乳腺癌内科治疗策略

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1 乳腺癌内科治疗策略 上海长海医院肿瘤科 王雅杰

2 乳腺癌内科治疗 乳腺癌 ER/PR % HER % Luminal A ER+ PR>20% Her2- Ki67<14% Luminal B ER+ 或 PR<20% 或 Her2+ 或 Ki67>4% Her2-enriched ER-/PR- TNM 分期时代 分子分型时代 TNBC 10-15% Basal-like CAP/ASCO:TNBC 定义 Vanderfilt LB1 BL2 IM M MSL LAR UNS TNBC BRCA1/2+ Basal-like

3 如何规范乳腺癌治疗 综合分析乳腺癌相关指南 权衡了不同临床治疗方案的风险和受益后作出对病人相对有益的选择 NCCN 指南 St.Gallen 指南 ESMO 指南 ASCO 指南 CACA 指南

4 小肿瘤辅助治疗原则 HR+.HER2-/ N0 可考虑 HT (2B) 不考虑化疗 HR+.HER2+/ N0 HT ±CT±Trast(2B) T: 0.5 cm or 微浸润 HR-.HER2+/ N0 HR-.HER2-/ N0 CT+Trast(2B) 不建议辅助治疗 HR+.HER2-/ N1mi HR-.HER2+/ N1mi HT(2B) ±CT(2B) CT+Trast HR+.HER2+/ N1mi HT + C T+ Trast 或 HT+Trast HR-.HER2-/ N1mi CT

5 小肿瘤辅助治疗原则 T: cm HR+.HER2-/ N0 HR+.HER2-/ N1mi HR+.HER2+/ N0 HR+.HER2+/ N1mi HR-.HER2+/ N0 HR-.HER2+/ N1mi 21 基因检测 CT + Trast HT ±CT±Trast 21 基因检测 :RS < 18 HT RS HT± CT RS 31 HT + CT Trast: 1 年 Vs 2 年 (hela) 0.5 年 Vs 1 年 (phare) Trast 1 年 + Neratinib 1 年?(extnet) HR-.HER2-/ N0 HR-.HER2-/ N1mi CT 三阴性乳腺癌辅助治疗

6 乳腺癌辅助治疗原则 < 1cm 不建议辅助治疗 HER2 的影响? ER+,PR+,N cm 建议 HT KI67? 或 N1mi 3cm HT 4 腋窝 N+ 胸壁 (I 类 )+ 锁骨区 + 建议内乳区 2B) 改良根治术后 化疗后放疗 1-3 腋窝 N+ ALN-,T >5cm, 或切缘 <1mm 强烈建议 : 胸壁 + 锁骨区 + 内乳区 (2B) 强烈建议 : 胸壁 ± 锁骨区 ± 内乳区 (2B) ALN-,T 5cm, 切缘 1mm 不建议辅助放疗

7 乳腺癌内分泌治疗 绝经前 E2 主要来源 : 卵巢 卵巢去势 药物 / 手术 / 放疗 Tamoxifen SERMs :Selective Estrogen Receptor Modulators Estrogen ER X ER Cancer Cell 绝经后 E2 主要来源 : 肾上腺 肝 肌肉和脂肪 Aromatase Inhibitors Tamoxifen Fulvestrant ERDs :Estrogen Receptor Downregulators

8 辅助内分泌治疗 绝经前 Tam 5 年 (1 类 )±OFS( 卵巢功能抑制 )(2B) 绝经前 绝经后 +AI 5 年 (1 类 ) 或 +Tam 5 年 Tam 5 年或观察 绝经后 ( 符合绝经标准 ) Tam 5 年 AI 5 年 (1 类 ) Tam 2-3 年 +AI 2-3 年 +AI 5 年 (1 类 ) 或 +Tam 5 年 +AI 至 5 年 (1 类 ) 或 +AI 5 年 (2B)

9 绝经后 ER + 辅助内分泌治疗 5 years AI vs tamoxifen

10 绝经期 ER + BC Tam 治疗时间 继续治疗组 (3470) 停药组 (3486) P 值 子宫内膜癌 < 子宫内膜癌导致死亡

11 % 无事件发生率 (4 年 ) AI 后续强化 :MA 17 研究 MA 17:Tam 5 年 + AI 5 年 Vs Tam 5 年 + 安慰剂 HR=0.25 P< HR=0.69 P= HR=0.42 P=0.03 HR=0.65 P=0.02 HR=0.36 P=0.19 HR=0.85 P= DFS DDFS 2.8% OS % 3.3% 4.8% 2.5% 绝经前 vs 绝经后 HR=0.39 P= 绝经前 绝经后 绝经前绝经后绝经前绝经后 N = 来曲唑 安慰剂 绝经前妇女获益更多

12 SOFT:SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL 绝经前激素 ER+ 和 / 或 PR+ 乳腺癌 ITT 人群随机入组了 3047 例患者,2003 年 12 月 年 1 月主要分析 (n=2033); 中位随访 5.6 年 两个患者队列 ( 分层 ) 无化疗 (47%) 绝经前, 术后 12 周内 ( 中位自手术时间 1.8 个月 ) 既往化疗 (53%) 完成化疗后仍为绝经前 * 完成化疗 8 周内随机 ( 中位自手术时间 8.0 个月 ) * 根据本地评估的绝经前水平 随机分组 他莫昔芬 5 年 (n=1018) 他莫昔芬 5 年 +OFS 5 年 (n=1015) 依西美坦 5 年 +OFS 5 年 (n=1014) 主要终点 :DFS 浸润性复发 ( 局部 / 区域 / 远处 ) 浸润性对侧乳腺癌 二次非乳腺浸润性恶性肿瘤 非既往肿瘤事件引起的死亡 次要终点 : 无乳腺癌间期 (BCFI): 浸润性复发或对侧乳腺癌 无远处复发间期 (DRFI) OS OFS= 卵巢功能抑制 (GnRHa: 曲普瑞林 ; 卵巢切除术或放疗 ) Francis P, et al SABCS S3-08.

13 无疾病生存率 (%) 主要终点 :DFS 中位随访 5.6 年 T (n=1018) 事件数 =160 5 年 DFS=84.7% T+OFS (n=1015) 事件数 =139 5 年 DFS=86.6% HR=0.83 (95%CI: ) P= 自随机化后时间 ( 年 ) 多变量 COX 模型 :HR=0.78; 95%CI: ; P=0.03 Francis P, et al SABCS S3-08.

14 无疾病生存率 (%) 无乳腺癌百分比 (%) 次要终点 DFS BCFI T T+OFS E+OFS T T+OFS E+OFS N 事件数 5 年 % HR 95%CI T T+OFS E+OFS 自随机化后时间 ( 年 ) 自随机化后时间 ( 年 ) T+OFS vs. T: 乳腺癌复发风险相对降低 19%, P=0.09 E+OFS vs. T: 乳腺癌复发风险相对降低 36%,5 年 BCFI>90% N 事件数 5 年 % HR 95%CI T T+OFS E+OFS Francis P, et al SABCS S3-08.

15 无乳腺癌百分比 (%) <35 岁亚组 T T+OFS E+OFS N 事件数 5 年 % 95%CI T T+OFS E+OFS 自随机化后时间 ( 年 ) 11.5% 的患者 (350 例 )<35 岁, 其中 94% 接受了化疗 Francis P, et al SABCS S3-08.

16 绝经前 BC 是否 HT+OFS: St.Gallent 投票 4 ALN+ Yes No Abstain 0.0% 10.3% 89.7% 分化 3 级或 <35 岁 Yes 55.9% No 38.2% Abstain 0.0% 化疗结束后 E2 水平仍很高 Yes No Abstain 0.0% 26.3% 73.7% 2015 St.Gallent

17 ER + BC 辅助 TH:TAM+AI? TAM+AI 无协同作用!

18 内分泌敏感性 LUM A ER LUM B IHC4 要素 (CUT-OFF?) PR HER2 Ki-67 内分泌敏感人群 Hormone-sensitive 单纯内分泌治疗

19 ER+ BC 内分泌治疗的耐药性 Meta-analysis of ATAC (anastrazole) and BIG 1-98 (letrozole) trials, n = 9,856 mean FU 5.8 yrs 5 年 Tam vs. 5 年 AI 耐药性! Δ=3.0% Δ=3.9% Δ=0.5% Primary benefit of upfront AI over Tam is in recurrence rates, with minimal survival benefit Dowsett et al. JCO 2010

20 内分泌治疗策略 PI3K 抑制剂 pictilisib 芳香化酶抑制剂 载体类来曲唑 / 阿那曲唑非载体类依西美坦 ER 下调剂 氟维司群 mtor 抑制剂依维莫司 Temsirolimis CDK4/6 抑制剂 Palbociclib ER 调节剂 三苯氧胺 托瑞米酚 HDAC 抑制剂 Entinostat

21 ER + BC: 联合内分泌治疗机制 非基因途径

22 耐药后对策 :2 药联合 AI+ mtor 抑制剂 Everolimus PFS

23 PFS (%) PFS (%) BOLERO-2: 内脏转移患者 依维莫司 (n=271) 中位 :6.83 个月依维莫司 + 依西美坦 (n=135) 中位 :2.76 个月 HR= %CI= 依维莫司 (n=214) 中位 :9.86 个月依维莫司 + 依西美坦 (n=104) 中位 :4.21 个月 HR= %CI= 有内脏转移 60 无内脏转移 时间 ( 周 ) 时间 ( 周 ) Gnant M, et al. J Natl Cancer Inst May 1;105(9):654-63

24 mbc 内分泌 : 来曲唑 ±CDK4/6 抑制剂 PALOMA-1 研究 : 一线治疗 绝经后 HR +,HER2 - 进展期乳腺癌 未接受过针对进展期的全身治疗 Pts:450 随机 1:1 Palbociclib 125 mg QD a + Let 2.5 mg QD Letrozole 2.5 mg QD CIP/KIP CDK4/6 Cyclin D PFS INK4 RB P CDK4/6 E2F E2F Cyclin D RB CDK4/6 与 cyclin D 结合后, 使 RB 磷酸化后, 释放 E2F, 刺激细胞进入周期活性 Palbo+Let Letrozole Palbo 抑制 RB 磷酸化, 使 RB 结合 E2F, 负调控细胞周期

25 mbc 内分泌联合治疗 : 氟维司群 ±CDK4/6 抑制剂 PALOMA-3 研究 : 二线治疗 HR+,HER2- 的 ABC 绝境前或者绝经后 先前内分泌治疗进展后 - 辅助治疗 12 个月内 - ABC 治疗患者 : 之前用过的晚期化疗方案 1 个 Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

26 mbc 内分泌耐联合治疗 : 氟维司群 ±CDK4/6 抑制剂 根据中期分析的结果 : 联合组 PFS 较单药组延长 2 倍以上 这项试验提早终止!!! 在入组的患者中,60% 伴有内脏转移!!! Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

27 抗 HER-2 靶向治疗 1998 年上市 2012 年上市 2013 年上市 2005 年上市 PAM inhibitor

28 曲妥株单抗辅助治疗 HER2 + EBC 的共识 辅助治疗 推荐的患者群 St. Gallen 1 ESMO 2 NCCN 3 1 年曲妥珠 1 年曲妥珠 1 年曲妥珠 HER2 阳性肿瘤 1cm HER2 阳性淋巴结阴性肿瘤 cm (pt1b) 排除 HER2 阳性淋巴结阴性肿瘤 cm (pt1a) HER2 阳性肿瘤 1 cm 淋巴结阴性 HER2 阳性小肿瘤乳腺癌使用曲妥珠单抗需要和患者讨论 1 类推荐 :HER2 阳性肿瘤患者 1cm 2A 类推荐 :HER2 阳性淋巴结阴性肿瘤患者 cm (HER2 阳性淋巴结阴性 pt1a 或 pt1b 肿瘤 : 曲妥珠单抗的使用基于个体的获益 : 风险比 ) 常用方案 :EC-DH TCH HER2+ BC: 蒽环类疗效与 Topo2α 扩增 Topo2α 扩增人群可从蒽环类化疗受益 1. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22: Aebi S, Ann Oncol 2011; 22(S6):vi12-vi NCCN 2012.v1.

29 小肿瘤 Her-2 阳性 :Trat 治疗 St.Gallen 专家投票 With T1a disease? Yes 20.7% No 79.3% Abstain 0.0% With T1b disease? Yes No Abstain 0.0% 18.6% 81.4% With T1c disease? Yes No Abstain 0.0% 0.0% 100.0% St.gallen

30 HER2 + mbc 治疗策略 蒽环类失败 : 优选曲妥珠 + 紫杉醇或多西他赛作为一线方案 H0648g M77001 BCIRG 007 US Oncology 紫杉类失败 : 曲妥珠 + 长春瑞滨 铂类 卡培他滨 吉西他滨 曲妥珠一线进展 : 继续曲妥珠 + 更换其他化疗药物 其他抗 HER2 药物 + 化疗 CHAT HERNATA HERMINE GBG-26.. BCIRG 007: DH vsdch 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志.2013;21(5):

31 BCIRG 007 研究 TH vstch TTP 263 例 mbc 一线患者随机分组, 接受 8 个周期治疗 OS 37.1 个月 vs 个月 P=0.99 TH: T = 100 mg/m 2 q3w TCH:T = 75 mg/m 2 / AUC 6 mg/ml min Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56

32 BCIRG 007 研究 TH vstch TH TH TCH TCH

33 曲妥珠治疗疗程? H0648g M77001 BCIRG 00 CHA HERNATA 一线研究 各方案按疗程 PD 或毒副作用不能耐受 跨线? 联合? 更换? Slamon D et al. N Engl J Med 2001; Marty M,et al. J Clin Oncol. 2005;Valero V, et al. J Clin Oncol. 2011

34 HERMINE:Trast 进展后再治疗 研究设计 HER2+ MBC 患者入组 (n=623) H 一线治疗 (n=221) H 二线治疗 (n=138) H 三线治疗 (n=243) 未知既往治疗 (n=21) 概率 中位 OS 中位随访 : 24.4 月 继续曲妥珠单抗治疗 中位 OS, 月 95% CI , NR 12.5, 19.4 n=107 p 值 < 停止曲妥珠单抗治疗 n= 月 Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):

35 分子分型 乳腺癌辅助化疗

36 Luminal A 是否辅助化疗 St.gallen 专家投票 只要 ALN+ Yes No Abstain 0.0% 38.7% 61.3% 4 个 ALN+ Yes 95.1% No Abstain 0.0% 4.9% 分化差 Yes No Abstain 2.6% 0.0% 97.4% St.gallen

37 LuminalA 是否辅助化疗 St.gallen 专家投票 < 35 岁 Yes 41.7% No 58.3% Abstain 0.0% ER 低表达 Yes 81.1% No Abstain 0.0% 18.9% St.gallen

38 DRFS DRFS DRFS 基因检测对 ER + BC 辅助化疗指导 NSABP B-20:ER+ and LN yr 96% 95% yr 89% 90% 0.6 Low Risk (RS < 18) 0.6 Intermediate Risk (RS 18-30) Tam + Chemo Tam N P = Tam + Chemo Tam N P = Years Years 10yr 88% 高危组 : 化疗 +Tam 明显好与单用 Tam High Risk (RS 31) Tam + Chemo Tam N P = % Years Paik S et al, J Clin Oncol 24: , 2006

39 ALN+ 辅助化疗 :BCIRG 个国家,112 个中心 可手术的腋淋巴结阳性的乳腺癌 N=1491 TAC Docetaxel 75 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Cyclophosphamide 500 mg/m 2 FAC Fluorouracil 500 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Cyclophosphamide 500 mg/m 2 Q3W, 共 6 疗程 地塞米松预出来, 8 mg bid, 3 天预防性环丙沙星 500 mg bid, 5 14 天 G-CSF 预防性应用是不允许的

40 高危 ALN - 辅助化疗 :GEICAM/ 研究 组织学确诊的浸润性单侧 BC 不累及腋窝 (T1-T3/N0) 已行一期手术治疗 存在 1 个高危因素 正常器官和骨髓功能, 育龄女性采取适当避孕 N=1,925 R FAC q3w 6 (n=974) FAC-wP FAC q3w 4 序贯紫杉醇周疗 8 (n=951) 主要终点 DFS 次要终点 OS, 安全性 FAC: 氟尿嘧啶 500mg/m 2, 多柔比星 50mg/m 2, 环磷酰胺 500mg/m 2 ; 紫杉醇 100mg/m 2 Martin M, et al. J Clin Oncol 2013;31: Martin M, et al. J Clin Oncol 2013;31:

41 TNBC 治疗 :St.gallen 专家投票 TNBC 是否需接受 E+ P 治疗 Yes No 2.6% Abstain 5.1% 92.3% TNBC 是否都需接受含铂方案化疗 Yes 7.1% No Abstain 0.0% 92.9% 伴有 BRCA1 突变的 TNBC 是否都需接受含铂方案化疗 Yes No Abstain 5.3% 36.8% 57.9% St.gallen

42 新辅助治疗 pcr 与生存 Non-TNBC-pCR TNBC-pCR Non-TNBC-RD TNBC-RD

43 缓解率 (%) 病理缓解率 (%)±95%CI ER 受体状态与 pcr 关系 70 拉帕替尼 Neo-Altto P= NEOSPHERE ER+ 或 PR+ 60 曲妥珠单抗 联合 P=0.013 P= ER- 或 PR P= HR+ HR- 0 TH THP HP TP 6 ER 受体状态与联合抗 Her 靶向新辅助化疗 pcr 关系 :ER- 显著高于 ER SABCS ES2-2

44 TNBC-pCR 与卡铂

45 DNA 损伤与合成致死效应 Slide 11

46 TNBC-pCR 与卡铂 GeparSixto 研究 TNBC 亚组分析 ER/PR<1% ct2-4 ct1 N + 紫杉醇 + 脂质体阿霉素 + 贝伐株单抗 紫杉醇 + 脂质体阿霉素 + 贝伐株单抗 + 卡铂 Slide 4 卡铂加入 : 使有乳腺癌 - 卵巢癌家族史及 gbrca/rad 突变组 pcr 明显增高

47 TNBC-pCR 的预测因子 :HRD GeparSixto 研究 TNBC 亚组分析

48 HRD-pCR Geparsixto 研究 TNBC 亚组分析 无卡铂方案 含卡铂方案

49 蒽环 - 紫杉类治疗 BRCA1 突变 BC:pCR pcr BRCA 未突变者 患者数 总数 % 患者 数 BRCA1 总数 % P 值 A+T 方案 蒽环类 A : 表柔比星 T: 多西他赛 对于 AT 方案,BRCA1 突变患者的 pcr 率高于未突变患者 (46% vs 22%) 加入紫杉类增加 BRCA1 突变患者的 pcr 率 Arun B,et al. J Clin Oncol.2011;29:

50 无疾病进展率 (%) 生存率 (%) TNT 研究 : D vs C in TNBC BCRA 突变与卡铂疗效 ER-, PgR-/ 未知 & HER2- 或已知 BRCA1/2 转移性或复发的局部晚期 多西他赛 100mg/m2 q3w*6 卡铂 AUC 6 q3w*6 进展后 进展后 卡铂 AUC 6 q3w*6 多西他赛 100mg/m2 q3w*6 100 PFS 卡铂 (181/188) 多西他赛 (182/188) 100 OS 卡铂 (152/188) 多西他赛 (151/188) 中位 PFS 卡铂 :3.1 个月多西他赛 :4.5 个月 绝对差异 :-0.4 (95%CI ) P= 中位 OS 卡铂 :12.4 个月多西他赛 :12.3 个月 绝对差异 :-0.2 (95%CI ) P= 随机化后时间 ( 月 ) 随机化后时间 ( 月 ) Tutt A, et al SABCS S3-01.

51 无疾病进展率 (%) TNT 研究 : D vs C in TNBC BCRA 突变与卡铂疗效分析 mpfs 卡铂 +BRCA1/2 突变 =6.8 个月卡铂 +BRCA1/2 未突变 =3.1 个月多西他赛 +BRCA1/2 突变 =4.8 个月多西他赛 +BRCA1/2 未突变 =4.6 个月 卡铂 +BRCA1/2 未突变 卡铂 +BRCA1/2 突变 随机化后时间 ( 月 ) 随机治疗与 BCRA1/2 状态交互检验 ( 限制平均生存 ):P=0.03 Tutt A, et al SABCS S3-01.

52 TNBC Vanderfilt 分型及治疗策略 52

53 TNBC : 不同亚型对 DE 方案 pcr 率 含紫杉和蒽环类药物方案 EGFR MET 信号通路激活 AR 通路激活

54 IHC AR + >0% 即可入组 AR + TNBC: 恩杂鲁胺治疗 MDV II 期研究 晚期 AR + TNBC(AR>0%, IHC) N=614 ENZA, Dx+( 雄激素驱动基因标记阳性 ) ENZA, Dx-( 雄激素驱动基因标记阴性 ) Abs1003 MDV

55 AR + TNBC: 恩杂鲁胺治疗 MDV II 期研究

56 AR + TNBC: 恩杂鲁胺治疗 MDV II 期研究 :PFS

57

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