广发报告

Transcription

1 Table_Excel1 213A 渐 飞 研 究 报 告 - 公 司 深 度 研 究 化 学 制 剂 证 券 研 究 报 告 恒 瑞 医 药 (6276.SH) Tabl e_title 国 内 研 发 标 杆, 从 本 土 创 新 到 全 球 创 新 Table_Summary 核 心 观 点 : Table_Grade 公 司 评 级 当 前 价 格 前 次 评 级 买 入 元 买 入 报 告 日 期 公 司 建 立 了 完 善 的 创 新 药 研 发 体 系, 管 线 进 入 收 获 期 公 司 在 9 年 代 末 开 启 创 新 药 研 发, 经 过 了 十 多 年 的 积 累, 逐 渐 建 立 了 完 善 的 创 新 药 研 发 体 系, 在 团 队 素 质 技 术 资 金 上 都 处 于 国 内 领 先 地 位 ; 同 时 公 司 的 新 药 管 线 经 过 多 年 经 营 步 入 收 获 期, 有 望 形 成 每 年 1~2 个 新 药 上 市 的 良 好 局 面 小 分 子 与 生 物 药 并 进, 布 局 肿 瘤 肿 瘤 辅 助 治 疗 和 慢 病 领 域 目 前 申 报 临 床 及 以 上 的 创 新 药 有 22 个, 其 中 小 分 子 化 药 占 17 个 :1 肿 瘤 药 领 域 1 个 创 新 药, 早 期 布 局 国 内 高 发 癌 症, 后 期 快 速 跟 进 全 球 最 新 靶 点, 肿 瘤 辅 助 治 疗 3 个 创 新 药, 布 局 升 白 升 血 小 板 镇 痛 等 领 域, 共 同 组 成 13 个 创 新 药 的 抗 癌 药 集 群 2 糖 尿 病 4 个 创 新 药 覆 盖 全 球 最 新 靶 点, 风 免 领 域 前 瞻 布 局 4 个 创 新 药, 慢 病 管 线 小 分 子 与 单 抗 协 同 并 进 后 期 储 备 管 线 偏 重 新 型 单 抗 等 生 物 药, 前 瞻 布 局 心 血 管 病 公 司 12 年 开 始 涉 足 抗 体 药 物, 起 步 晚, 但 是 15 年 即 完 成 国 内 首 个 PD-1 单 抗 的 海 外 授 权, 进 步 飞 快 : 公 司 后 期 储 备 管 线 2/3 是 生 物 药, 策 略 上 选 择 避 开 国 内 竞 争 激 烈 的 单 抗 仿 制 药 领 域, 而 布 局 ADC 技 术 平 台 免 疫 疗 法 最 新 上 市 单 抗, 同 时 前 瞻 布 局 心 血 管 领 域 热 门 靶 点, 有 望 占 据 未 来 国 内 心 血 管 市 场 的 制 高 点 吡 咯 替 尼 海 外 开 展 临 床, 国 际 化 战 略 持 续 推 进 吡 咯 替 尼 优 于 来 那 替 尼 和 拉 帕 替 尼, 目 前 进 入 海 外 I 期 临 床, 未 来 有 望 成 为 乳 腺 癌 小 分 子 中 的 Best in Class, 同 时 公 司 开 始 进 入 海 外 密 集 布 局 期, 有 望 打 开 千 亿 市 值 的 天 花 板 : 口 服 GLP-1, 免 疫 疗 法 ADC 平 台 均 具 有 一 定 的 国 际 竞 争 力 盈 利 预 测 与 投 资 评 级 公 司 是 国 内 研 发 实 力 最 强 的 医 药 上 市 公 司, 仿 制 药 业 务 增 速 逐 步 回 升, 创 新 药 和 国 际 化 业 务 保 持 快 速 推 进, 长 期 增 长 稳 健 我 们 维 持 公 司 年 EPS 至 1.9/1.43/1.86 元, 对 应 PE44/34/26 倍, 维 持 买 入 评 级 风 险 提 示 奥 沙 利 铂 等 主 要 产 品 招 标 降 价 ;19K 等 新 药 研 发 风 险 盈 利 预 测 : 214A 215E 216E 217E 营 业 收 入 ( 百 万 元 ) 6,23.7 7, , , , 增 长 率 (%) 14.13% 2.14% 28.85% 27.23% 28.66% EBITDA( 百 万 元 ) 1, , , , , 净 利 润 ( 百 万 元 ) 1, , , , ,65.37 增 长 率 (%) 14.92% 22.41% 41.23% 3.95% 3.24% EPS( 元 / 股 ) 市 盈 率 (P/E) 市 净 率 (P/B) EV/EBITDA 数 据 来 源 : 公 司 财 务 报 表, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 1 / 75 Table_Baseinfo 基 本 数 据 总 股 本 / 流 通 股 本 ( 百 万 股 ) 1,956/1,949 流 通 A 股 市 值 ( 百 万 元 ) 92,53 每 股 净 资 产 ( 元 ) 5.27 资 产 负 债 率 (%) 8.77 一 年 内 最 高 / 最 低 ( 元 ) 67.25/35.67 Tabl e_chart 相 对 市 场 表 现 19% 66% 23% Table_Aut hor 分 析 师 : Table_Report 相 关 研 究 : 张 其 立 S zql5@gf.com.cn 恒 瑞 医 药 (6276.SH): 业 绩 符 合 预 期, 创 新 国 际 化 战 略 快 速 推 进 恒 瑞 医 药 (6276.SH): 携 手 Tesaro 公 司, 引 进 止 吐 专 利 药 恒 瑞 医 药 沪 深 3-2% 广 发 证 券 - 恒 瑞 医 药 (6276):19K 即 将 现 场 检 查, 生 物 药 梯 队 蔚 然 成 形 Table_Contacter 联 系 人 : 冯 鹏 fengpeng@gf.com.cn

2 目 录 索 引 恒 瑞 医 药 : 国 内 研 发 标 杆, 从 本 土 创 新 到 全 球 创 新... 8 公 司 创 新 概 览 : 逐 步 建 设 完 善 国 内 领 先 的 创 新 药 研 发 体 系... 8 恒 瑞 医 药 创 新 药 布 局 十 余 年, 目 前 管 线 步 入 收 获 期... 9 在 研 管 线 : 小 分 子 和 生 物 药 齐 头 并 进, 走 向 全 球 创 新... 1 肿 瘤 和 慢 病 为 主, 小 分 子 和 生 物 药 齐 头 并 进... 1 生 物 药 起 步 晚, 起 点 高, 未 来 是 管 线 主 要 方 向 公 司 未 来 有 望 实 现 本 土 创 新 到 全 球 创 新 肿 瘤 药 : 兼 顾 靶 点 和 适 应 症 空 间, 精 准 治 疗 最 佳 标 的 恒 瑞 医 药 肿 瘤 药 管 线 兼 顾 靶 点 和 适 应 症 空 间 恒 瑞 医 药 肿 瘤 药 管 线 : 布 局 未 来, 精 准 治 疗 国 内 最 佳 标 的 阿 帕 替 尼 : 专 为 中 国 高 发 癌 症 研 发, 胃 癌 肝 癌 适 应 症 潜 力 巨 大 法 米 替 尼 : 覆 盖 结 直 肠 癌 肾 癌 等 适 应 症 的 多 靶 点 广 谱 肿 瘤 药 吡 咯 替 尼 有 望 打 入 美 国 创 新 药 市 场, 成 为 1 亿 美 金 新 药 HAO-472: 天 然 单 体 1 类 新 药,AML 中 的 伊 马 替 尼 环 咪 德 吉 : 新 一 代 HEDGEHOG 抑 制 剂, 适 应 症 不 限 于 基 底 细 胞 癌 SHR368:AR 受 体 抑 制 剂, 前 列 腺 癌 1 类 新 药 SHR639:CDK 抑 制 剂 1 类 新 药, 预 计 在 221 年 上 市 SHR739:MEK 激 酶 抑 制 剂, 预 计 223 年 上 市 SHR-121: 国 内 首 个 PD-1 单 抗, 与 INCYTE 签 署 合 作 协 议... 4 SHR-A121:ADC 平 台 首 个 新 药, 立 足 单 抗 行 业 制 高 点 肿 瘤 辅 助 治 疗 : 放 化 疗 衍 生 的 新 蓝 海 K: 自 主 创 新 长 效 GSF, 升 白 药 市 场 中 重 磅 产 品 海 曲 泊 帕 : 艾 曲 波 帕 的 ME-BETTER,1 亿 元 级 别 的 TPO 新 药 罗 拉 吡 坦 : 独 家 负 责 中 国 区 开 发 销 售, 有 望 成 为 止 吐 药 重 磅 炸 弹 M6G: 强 效 吗 啡 衍 生 物, 新 一 代 镇 痛 药... 5 糖 尿 病 : 小 分 子 与 胰 岛 素 全 覆 盖, 糖 尿 病 领 域 隐 形 龙 头 瑞 格 列 汀 : 内 资 首 家 上 市 的 DPP-IV 新 药, 市 场 空 间 超 过 1 亿 恒 格 列 净 :SGLT-2 抑 制 剂, 最 新 的 口 服 降 糖 药, 市 场 空 间 1 亿 元 呋 格 列 泛 : 收 益 与 风 险 并 存, 靶 点 最 新 的 口 服 降 血 糖 药 INS61: 德 谷 胰 岛 素 的 ME-BETTER, 第 四 代 胰 岛 素 类 似 物 口 服 GLP-1: 糖 尿 病 领 域 的 颠 覆 性 药 物, 国 际 化 业 务 潜 在 的 重 磅 炸 弹 风 湿 免 疫 : 新 靶 点 快 速 跟 进, 布 局 新 兴 慢 病 市 场... 6 艾 瑞 昔 布 : 心 血 管 安 全 性 高 于 塞 来 昔 布, 有 望 成 为 5 亿 级 品 种 SHR32:JAK 抑 制 剂, 修 美 乐 之 外 的 口 服 新 选 择 SHR1314: ANTI-IL17 抗 体, 风 湿 免 疫 新 型 抗 体 SHR464: URATI 抑 制 剂 1 类 新 药, 主 要 治 疗 痛 风 其 它 在 研 创 新 药 : 老 靶 点 布 局 大 适 应 症 甲 苯 磺 酸 瑞 马 唑 仑 : 麻 醉 管 线 首 个 1 类 新 药, 临 床 试 验 同 丙 泊 酚 头 对 头 后 期 储 备 创 新 药 : 生 物 药 为 主, 布 局 心 血 管 等 慢 病 领 域 / 75

3 从 行 业 格 局 看 恒 瑞 市 值 天 花 板 如 何 打 开... 7 从 国 内 市 场 来 看, 品 种 为 王, 创 新 药 企 业 受 益 于 市 场 集 中 度 的 提 升... 7 从 全 球 市 场 格 局 来 看, 创 新 药 国 际 化 有 望 打 开 A 股 市 值 的 天 花 板... 7 恒 瑞 医 药 立 足 国 内 市 场, 走 向 海 外 创 新 市 场 / 75

4 图 表 索 引 图 1: 恒 瑞 医 药 创 新 药 研 发 体 系 布 局... 8 图 2: 恒 瑞 多 元 化 的 外 部 合 作 模 式 是 创 新 体 系 中 的 重 要 部 分... 9 图 3:A 股 化 药 上 市 公 司 研 发 支 出 (top1)... 9 图 4:A 股 化 药 上 市 公 司 研 发 支 出 / 收 入 比... 9 图 5: 新 药 管 线 逐 渐 步 入 收 获 期... 1 图 6: 公 司 22 个 创 新 药 分 布... 1 图 7: 预 计 公 司 每 年 上 市 新 药 数 目... 1 图 8: 恒 瑞 医 药 在 研 新 药 概 览 图 9: 恒 瑞 医 药 后 期 储 备 新 药 概 览 图 1: 恒 瑞 医 药 管 线 发 展 趋 势 图 11:214 年 全 球 最 畅 销 的 生 物 药 图 12: 新 技 术 单 抗 全 球 销 售 额 预 测 图 13: 新 技 术 单 抗 分 类 销 售 额 预 测 图 14: 恒 瑞 海 外 创 新 的 三 个 阶 段 图 15: 中 国 肿 瘤 药 样 本 医 院 规 模 图 16: 中 国 肿 瘤 药 用 药 结 构 的 改 变 图 17: 恒 瑞 医 药 肿 瘤 药 管 线 图 18: 国 内 肿 瘤 死 亡 率 (1/1 万 ) 图 19: 国 内 肿 瘤 发 病 率 (1/1 万 ) 图 2: 小 分 子 靶 向 药 物 国 内 月 均 疗 程 费 用 图 21: 公 司 有 望 成 为 精 准 治 疗 国 内 最 佳 标 的 图 22: 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 产 品 基 本 介 绍 图 图 23: 胃 癌 肝 癌 位 列 国 内 死 亡 率 最 高 的 癌 症 图 24: 全 球 胃 癌 发 病 率... 2 图 25: 全 球 肝 癌 发 病 率... 2 图 26: 两 种 晚 期 胃 癌 新 药 在 III 期 mos 情 况 图 27: 胃 癌 VEGFR 单 抗 Cyramza 季 度 销 售 额 图 28: 索 拉 非 尼 全 球 销 售 情 况 图 29: 三 种 TKI 在 肝 癌 适 应 症 的 mos 对 比 图 3: 法 米 替 尼 与 索 坦 化 学 结 构 对 比 图 31: 舒 尼 替 尼 的 作 用 机 制 图 32: 法 米 替 尼 临 床 前 药 效 显 著 强 于 舒 尼 替 尼 图 33: 结 直 肠 领 域 的 超 级 重 磅 炸 弹 - 阿 瓦 斯 汀 图 34: 西 妥 昔 单 抗 全 球 销 售 额 图 35: 帕 尼 单 抗 全 球 销 售 额 图 36: 国 内 结 直 肠 癌 重 磅 药 品 样 本 销 售 额 ( 百 万 元 ) 图 37: 瑞 格 非 尼 全 球 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 图 38:II 期 临 床 法 米 替 尼 达 到 主 要 终 点 -mpfs 图 39: 舒 尼 替 尼 样 本 医 院 销 售 额 / 75

5 图 4: 舒 尼 替 尼 全 球 销 售 额 图 41: 结 构 较 拉 帕 替 尼 做 出 大 的 创 新, 吡 咯 替 尼 更 接 近 来 那 替 尼 图 42: 全 球 乳 腺 癌 发 病 率 分 布 图 图 43:HER2 靶 向 药 物 在 乳 腺 癌 化 疗 市 场 占 有 一 席 之 地 图 44: 乳 腺 癌 领 域 的 超 级 重 磅 炸 弹 - 赫 赛 汀 ( 曲 妥 珠 单 抗 ) 销 售 额... 3 图 45: 新 型 HER-2 抗 体 药 物 销 售 额... 3 图 46: 拉 帕 替 尼 销 售 额... 3 图 47: 不 可 逆 pan-her 抑 制 剂 来 那 替 尼... 3 图 48:ExteNET Trial 实 验 设 计 图 49: 来 那 替 尼 效 果 达 到 主 要 终 点 图 5: 吡 咯 替 尼 临 床 前 激 酶 抑 制 效 果 最 好 图 51: 吡 咯 替 尼 腹 泻 发 生 频 率 低 于 来 那 替 尼 图 52: 拉 帕 替 尼 目 前 处 于 国 内 市 场 快 速 导 入 期 图 53: 第 二 代 EGFR 抑 制 剂 阿 法 替 尼 是 肺 癌 一 线 用 药 图 54:HAO-472 结 构 图 55: 中 国 白 血 病 发 病 率 分 布 图 56:AML 分 型 概 率 分 布 图 57: 原 研 药 伊 马 替 尼 中 国 样 本 医 院 销 售 额 图 58: Erivedge(vismodegib) 上 市 后 销 售 情 况 图 59:Zytiga 阿 比 特 龙 季 度 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 图 6:Xtandi 恩 扎 鲁 胺 季 度 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 图 61:CDK4/6 是 涉 及 细 胞 周 期 调 控 的 靶 点 图 62: 上 市 B-Raf 特 异 性 抑 制 剂 销 售 额 图 63:Trametinib 全 球 季 度 销 售 额 额 图 64:SHR739 是 Pimasertib 的 类 似 物 图 65:SHR739 使 肿 瘤 体 积 减 少 超 过 5%... 4 图 66: 免 疫 检 查 点 单 抗 发 展 历 程 图 67: 主 要 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 销 售 额 预 测 图 68: 首 个 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 销 售 额 图 69:T-DM1(Kadcyla) 结 构 图 7:Kadcyla 全 球 销 售 额 图 71: 齐 鲁 制 药 多 个 肿 瘤 辅 助 治 疗 品 种 图 72: 国 内 止 吐 药 的 市 场 份 额 分 布 图 73: 恒 瑞 医 药 肿 瘤 辅 助 治 疗 在 研 新 药 概 览 图 74: G-CSF 中 肽 链 分 子 三 维 结 构 图 图 75: G-CSF 的 升 白 作 用 机 制 图 76: 长 短 效 G-CSF 作 用 持 续 效 果 比 较 图 77: 长 短 效 G-CSF 预 防 FN 的 疗 效 比 较 图 78: 年 全 球 G-CSF 市 场 规 模 及 长 效 G-CSF 市 场 占 比 变 化 情 况 图 79: 年 我 国 G-CSF 市 场 规 模 及 长 效 G-CSF 市 场 占 比 变 化 情 况 图 8: 化 疗 导 致 血 小 板 下 降 图 81: 沈 阳 三 生 TPO 样 本 医 院 销 售 收 入 图 82: 齐 鲁 制 药 IL-11 样 本 医 院 销 售 收 入 / 75

6 图 83: 艾 曲 波 帕 罗 米 司 亭 全 球 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 图 84: 止 吐 药 全 国 样 本 医 院 销 售 额... 5 图 85: 阿 瑞 匹 坦 全 球 销 售 额... 5 图 86: 国 内 镇 痛 药 样 本 医 院 市 场 规 模 ( 百 万 元 ) 图 87:M6G 结 构 式 图 88: 糖 尿 病 样 本 医 院 市 场 规 模 ( 亿 元 ) 图 89: 胰 岛 素 样 本 医 院 用 药 结 构 图 9: 恒 瑞 医 药 在 研 新 药 概 览 图 91:II 型 糖 尿 病 治 疗 路 径 图 92:Me-too 药 物 瑞 格 列 汀 图 93: 阿 卡 波 糖 样 本 医 院 收 入 ( 百 万 元 ) 图 94: 西 格 列 汀 样 本 医 院 收 入 ( 百 万 元 ) 图 95:SGLT2 抑 制 剂 优 势 图 96: 卡 格 列 净 零 售 总 额 图 97: 达 格 列 净 零 售 总 额 图 98:Fasiglifam 在 III 期 临 床 试 验 降 糖 效 果 突 出 图 99:HS61 起 效 时 间 长 于 德 谷 胰 岛 素 图 1: 利 拉 鲁 肽 全 球 销 售 收 入 ( 百 万 美 元 )... 6 图 11: 诺 和 诺 德 的 口 服 技 术 SNAC 促 吸 收 剂... 6 图 12: 恒 瑞 医 药 在 研 风 湿 免 疫 新 药 概 览... 6 图 13: 非 甾 体 抗 炎 药 国 内 样 本 医 院 数 额 图 14: 塞 来 昔 布 全 球 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 图 15: 塞 来 昔 布 样 本 医 院 销 售 额 图 16: 艾 瑞 昔 步 样 本 医 院 季 度 销 售 额 图 17: 修 美 乐 全 球 销 售 收 入 ( 百 万 美 元 ) 图 18:Tofacitinib 季 度 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 图 19: 依 那 西 普 全 球 销 售 额 图 11: 优 特 克 单 抗 全 球 销 售 额 图 111: 抗 痛 风 药 国 内 样 本 医 院 销 售 额 图 112: 国 内 抗 痛 风 药 市 场 格 局 图 113: 苯 溴 马 隆 样 本 医 院 销 售 额 图 114: 非 布 司 他 全 球 销 售 额 图 115:214 年 样 本 医 院 全 麻 药 各 品 种 市 场 规 模 ( 百 万 元 ) 图 116: 恒 瑞 医 药 在 研 新 药 概 览 ( 其 它 创 新 药 ) 图 117: 瑞 马 唑 仑 跟 咪 达 唑 仑 结 构 比 较 图 118: 阿 斯 利 康 丙 泊 酚 全 球 销 售 额 图 119: 丙 泊 酚 中 国 样 本 医 院 销 售 额 图 122: 恒 瑞 医 药 后 期 储 备 新 药 概 览 图 123:SFDA 历 年 批 准 药 品 数 量... 7 图 124:214 年 全 球 制 药 巨 头 市 值 ( 亿 美 金 ) 图 125:214 年 全 球 生 物 医 药 新 贵 市 值 图 126: 日 本 公 司 研 发 的 超 级 重 磅 炸 弹 - 阿 立 哌 唑 图 127: 恒 瑞 医 药 创 新 药 梯 队 / 75

7 表 1: 恒 瑞 生 物 药 研 发 策 略 表 2: 恒 瑞 生 物 药 研 发 方 向 表 3: 早 期 的 替 尼 药 物 研 发 策 略 表 4: 阿 帕 替 尼 临 床 研 究 进 展 情 况... 2 表 5: 法 米 替 尼 研 发 上 市 进 展 情 况 表 6: 结 直 肠 癌 领 域 国 内 竞 争 临 床 研 究 进 展 情 况 表 7: 吡 咯 替 尼 临 床 研 究 进 展 情 况 表 8: 来 那 替 尼 临 床 试 验 设 计 和 进 展 情 况 表 9: Erivedge 全 球 研 发 上 市 进 展 情 况 表 1: CDK 抑 制 剂 抑 制 剂 全 球 研 发 上 市 进 展 情 况 表 11: 国 内 长 效 G-CSF 研 发 上 市 进 展 情 况 表 12: 国 内 样 本 医 院 214 年 止 吐 药 按 药 品 销 售 金 额 排 名... 5 表 13: 国 内 样 本 医 院 214 年 镇 痛 药 按 药 品 销 售 金 额 排 名 表 14: 全 球 SGLT-2 抑 制 剂 研 发 上 市 进 展 情 况 表 15: 全 球 GPR4 抑 制 剂 研 发 上 市 进 展 情 况 表 16: 全 球 GLP-1 抑 制 剂 研 发 上 市 进 展 情 况 表 17: 艾 瑞 昔 步 临 床 效 果 优 于 塞 来 昔 布 表 18: Tofacitinib 全 球 研 发 进 展 情 况 表 19: JAK 抑 制 剂 全 球 研 发 上 市 进 展 情 况 表 2: 全 球 瑞 马 唑 仑 研 发 上 市 进 展 情 况 表 21: 日 本 仿 创 策 略 诞 生 的 重 磅 Me-too/Me-Better 药 物 / 75

8 恒 瑞 医 药 : 国 内 研 发 标 杆, 从 本 土 创 新 到 全 球 创 新 公 司 创 新 概 览 : 逐 步 建 设 完 善 国 内 领 先 的 创 新 药 研 发 体 系 公 司 是 国 内 规 模 最 大 的 研 发 型 企 业 之 一 恒 瑞 医 药 始 建 于 197 年,2 年 在 上 海 证 券 交 易 所 上 市, 公 司 致 力 于 在 抗 肿 瘤 药 手 术 用 药 造 影 剂 电 解 质 输 液 心 血 管 药 及 抗 感 染 药 等 领 域 的 创 新 发 展 214 年 公 司 实 现 收 入 74.5 亿 元, 净 利 润 15 亿 元, 目 前 是 国 内 最 大 的 抗 肿 瘤 药 和 手 术 用 药 的 研 究 和 生 产 基 地, 也 是 国 内 最 具 创 新 能 力 的 大 型 制 药 企 业 之 一 公 司 已 建 立 连 云 港 上 海 美 国 成 都 四 大 研 发 中 心 和 上 海 医 学 部, 自 主 研 发 体 系 基 本 建 立 公 司 目 前 基 本 建 立 了 集 新 药 发 现 筛 选 评 价 临 床 前 研 究 临 床 开 发 到 中 试 研 究 工 艺 验 证 等 为 一 体 的 创 新 药 物 研 发 体 系 公 司 在 1994 年 就 建 立 了 连 云 港 化 学 药 研 究 中 心 ;2 年 公 司 在 上 海 建 立 创 新 药 物 研 究 中 心, 主 要 从 事 创 新 药 和 生 物 医 药 研 究 ;25 年 公 司 在 美 国 设 立 创 新 药 研 究 中 心, 投 资 建 立 两 个 实 验 室 ;211 年 3 月, 恒 瑞 医 药 在 成 都 高 新 区 设 立 成 都 盛 迪 医 药 有 限 公 司, 主 要 从 事 创 新 药 物 后 续 研 发 工 作, 并 于 212 年 4 月 投 资 5 亿 元 设 立 创 新 药 物 成 都 生 产 基 地 此 外, 公 司 成 立 上 海 医 学 部, 负 责 新 药 的 临 床 研 究 图 1: 恒 瑞 医 药 创 新 药 研 发 体 系 布 局 创 新 药 工 艺 质 量 标 准 的 制 定 新 化 合 物 发 现 的 上 游 工 作 国 际 前 沿 有 潜 力 靶 点 的 研 究 高 活 性 激 素 造 影 剂 药 物 研 发 上 海 医 学 部 负 责 新 药 临 床 研 究 数 据 来 源 : 恒 瑞 医 药, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 公 司 一 直 重 视 与 外 部 资 源 的 密 切 合 作, 与 自 主 研 发 互 补, 形 成 完 善 创 新 体 系 早 期 创 新 管 线 中 的 艾 瑞 昔 步 由 协 和 药 物 所 郭 宗 儒 课 题 组 研 发, 阿 帕 替 尼 由 Advenchen 研 发, 中 期 管 线 中 的 HAO-472 由 公 司 同 上 海 瑞 金 医 院 血 液 病 科 合 作, 215 年 公 司 从 Tesaro 引 入 止 吐 专 利 药 Rolapitant, 向 INCYTE 许 可 合 作 开 发 PD-1 抗 体 -SHR121 同 时 公 司 也 注 重 在 合 作 中 学 习, 从 引 进 消 化 中 最 终 提 高 自 己 的 技 术 水 平, 青 出 于 蓝 1 仿 制 药 时 期 : 恒 瑞 的 第 一 个 抗 肿 瘤 新 药 异 环 磷 酰 胺 是 在 1992 年 花 费 12 万 从 科 研 院 所 引 进 的, 在 小 样 品 的 基 础 上, 自 己 建 立 了 药 物 研 究 所, 开 发 了 工 艺 路 线, 最 终 在 1995 年 上 市 之 后 恒 瑞 医 药 构 建 了 自 己 的 仿 制 药 研 发 体 系, 研 发 成 功 多 个 重 磅 仿 制 药 产 品, 包 括 多 西 他 赛 奥 沙 利 铂 伊 立 替 康 2 第 一 个 小 分 子 靶 向 药 物 阿 帕 替 尼 是 引 进 的, 但 公 司 管 线 中 目 前 至 少 有 6 个 自 主 研 发 的 小 分 子 靶 向 药 物, 布 局 不 同 的 靶 点, 包 括 进 入 美 国 临 床 - 有 望 成 为 重 磅 炸 弹 的 吡 咯 替 尼 3 生 物 药 领 域, 8 / 75

9 恒 瑞 起 步 较 晚,212 年 在 外 界 帮 助 建 立 抗 体 药 物 研 发 平 台 后, 进 步 迅 速, 布 局 新 靶 点 ADC 双 抗 PD-1 等 前 沿 领 域, 领 跑 国 内 药 企 研 发, 并 成 为 首 个 完 成 海 外 生 物 创 新 药 授 权 的 中 国 公 司 图 2: 恒 瑞 多 元 化 的 外 部 合 作 模 式 是 创 新 体 系 中 的 重 要 部 分 数 据 来 源 : 恒 瑞 医 药, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 公 司 研 发 队 伍 规 模 齐 备, 素 质 优 良, 投 入 远 高 于 国 内 同 行 公 司 目 前 拥 有 13 多 人 的 研 发 队 伍, 其 中 海 归 47 人, 博 士 9 人, 硕 士 超 过 4 人, 千 人 计 划 引 进 人 才 5 人, 上 海 浦 江 人 才 1 人, 闵 行 领 军 2 人 恒 瑞 医 药 近 几 年 研 发 投 入 占 销 售 收 入 比 重 不 低 于 8%, 远 高 于 国 内 同 行 平 均 水 平,214 年 累 计 投 入 研 发 资 金 6.52 亿 元, 占 销 售 收 入 比 重 近 9% 图 3:A 股 化 药 上 市 公 司 研 发 支 出 (top1) 图 4:A 股 化 药 上 市 公 司 研 发 支 出 / 收 入 比 % 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % 数 据 来 源 :Wind, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ; 单 位 : 亿 元 数 据 来 源 :Wind, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ; 海 思 科 按 终 端 计 算 恒 瑞 医 药 创 新 药 布 局 十 余 年, 目 前 管 线 步 入 收 获 期 公 司 第 一 个 1 类 新 药 艾 瑞 昔 步 在 1999 年 开 始 研 发,23 年 申 报 临 床,211 年 获 批 上 市 目 前 公 司 已 经 形 成 2 多 个 1 类 新 药 申 报 临 床 上 市 的 良 好 局 面, 管 线 阵 容 整 齐, 在 经 历 过 新 药 断 档 之 后, 在 214 年 第 二 个 新 药 阿 帕 替 尼 上 市, 未 来 5 年 有 望 保 持 每 年 1~2 个 创 新 药 上 市 的 局 面 尽 管 新 药 研 发 风 险 大, 公 司 也 经 历 过 非 洛 他 赛 乌 咪 德 吉 等 研 发 失 败 的 挫 折, 但 是 庞 大 的 管 线 分 散 了 风 险, 公 司 凭 借 完 善 的 体 系, 整 体 研 发 情 况 依 然 稳 步 向 前 9 / 75

10 图 5: 新 药 管 线 逐 渐 步 入 收 获 期 风 湿 性 关 节 炎 新 药 - 艾 瑞 昔 步 降 糖 药 -DPP-4 抑 制 剂 瑞 格 列 汀 阿 帕 替 尼 ( 主 打 胃 癌 肝 癌 ) 法 米 替 尼 ( 主 打 结 直 肠 癌 肾 癌 ) 3 个 (HAO-472, 呋 格 列 泛 M6G) 8 个 (INS61 SHR 等 ) 升 白 药 -19K SGLT-2 恒 格 列 净 3 个 ( 海 曲 泊 帕 吡 咯 替 尼 瑞 马 唑 仑 ) 个 ( 环 咪 德 吉 SHR32) 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 在 研 管 线 : 小 分 子 和 生 物 药 齐 头 并 进, 走 向 全 球 创 新 肿 瘤 和 慢 病 为 主, 小 分 子 和 生 物 药 齐 头 并 进 公 司 目 前 以 抗 肿 瘤 药 手 术 用 药 心 脑 血 管 药 内 分 泌 药 及 常 见 病 和 多 发 病 治 疗 药 物 为 重 点 科 研 方 向, 基 本 上 以 肿 瘤 和 慢 病 为 主, 形 成 了 庞 大 的 管 线 目 前 有 2 个 创 新 药 上 市,2 个 创 新 药 申 报 生 产,13 个 创 新 药 分 别 处 于 I-III 期 临 床,5 个 创 新 药 申 报 临 床, 共 计 22 个 创 新 药 此 外 公 司 有 多 个 重 磅 创 新 药 处 于 临 床 前 研 究 或 准 备 申 报 临 床 阶 段 图 6: 公 司 22 个 创 新 药 分 布 图 7: 预 计 公 司 每 年 上 市 新 药 数 目 上 市 申 报 生 产 临 床 申 报 临 床 预 计 每 年 新 药 上 市 个 数 23% 9% 59% 9% 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ; 截 止 到 221 年 小 分 子 创 新 药 管 线 是 公 司 传 统 强 项, 管 线 布 局 国 内 遥 遥 领 先 公 司 管 线 中 大 部 分 是 小 分 子 化 药, 主 要 分 布 在 肿 瘤 (8/1) 肿 瘤 辅 助 治 疗 (2/3) 糖 尿 病 (3/4) 风 湿 免 疫 (3/4) 领 域 麻 醉 用 药 (1/1), 执 行 全 球 热 门 靶 点 快 速 跟 进 的 策 略, 目 前 研 发 进 度 在 国 内 处 于 领 先 的 位 臵 生 物 药 管 线 是 未 来 公 司 的 主 要 方 向 恒 瑞 的 生 物 创 新 药 药 正 式 申 报 临 床 和 处 于 试 验 中 的 有 5 个 早 期 的 管 线 中 主 要 是 重 组 蛋 白 药 物 19K( 长 效 GSK), 靶 点 比 较 老 但 是 适 应 症 很 大, 用 于 肿 瘤 化 疗 引 起 的 粒 细 胞 下 降 后 期 管 线 主 要 是 免 疫 治 疗 单 抗 1 / 75

11 第 四 代 胰 岛 素 和 新 靶 点 单 抗, 目 前 进 度 在 国 内 遥 遥 领 先 图 8: 恒 瑞 医 药 在 研 新 药 概 览 管 线 药 物 结 构 靶 点 / 机 制 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 阿 帕 替 尼 化 药 VEGFR 抑 制 剂 胃 癌 肝 癌 为 主 214 法 米 替 尼 化 药 多 靶 点 抑 制 剂 结 直 肠 癌 为 主, 肾 癌 鼻 咽 癌 等 吡 咯 替 尼 化 药 EGFR 和 HER-2 抑 制 剂 乳 腺 癌 为 主 HAO-472 化 药 AML1-ETO 靶 向 药 物 急 性 髓 性 白 血 病 肿 瘤 药 环 咪 德 吉 化 药 Hedgehog 抑 制 剂 基 底 细 胞 癌 为 主 SHR368 片 化 药 雄 激 素 受 体 抑 制 剂 前 列 腺 癌 SHR639 片 化 药 CDK 抑 制 剂 乳 腺 癌 为 主 SHR739 片 化 药 MEK 激 酶 抑 制 剂 黑 色 素 瘤 为 主 注 射 用 SHR121 生 物 药 PD-1 单 抗 非 小 细 胞 肺 癌 为 主, 多 个 适 应 症 潜 力 SHR-A121 生 物 药 ADC 单 抗 HER2- 阳 性 乳 腺 癌 肿 瘤 辅 助 治 疗 19K 生 物 药 长 效 G-CSF 粒 细 胞 减 少 或 贫 血 海 曲 泊 帕 化 药 小 分 子 TPO 血 小 板 减 少 症 M6G 化 药 吗 啡 的 活 性 代 谢 产 物 癌 痛 和 术 后 疼 痛 磷 酸 瑞 格 列 汀 化 药 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 Ⅱ 型 糖 尿 病 糖 尿 病 脯 氨 酸 化 药 SGLT-2 抑 制 剂 Ⅱ 型 糖 尿 病 恒 格 列 净 呋 格 列 泛 化 药 GPR4 激 动 剂 Ⅱ 型 糖 尿 病 INS61 生 物 药 长 效 ( 第 四 代 ) 胰 岛 素 I 型 和 II 型 糖 尿 病 艾 瑞 昔 布 化 药 COX-2 选 择 性 抑 制 剂 骨 关 节 炎 211 风 湿 免 疫 SHR32 化 药 JAK3 抑 制 剂 风 湿 关 节 炎 SHR1314 注 射 生 物 药 Anti-IL17 抗 体 风 湿 免 疫 性 疾 病 液 SHR464 片 化 药 URATI 抑 制 剂 痛 风 手 术 用 药 瑞 马 唑 仑 化 药 GABA 受 体 激 动 剂 静 脉 麻 醉 等 多 个 适 应 症 数 据 来 源 :SFDA, Clinicaltrial, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 11 / 75

12 图 9: 恒 瑞 医 药 后 期 储 备 新 药 概 览 管 线 药 物 结 构 靶 点 / 机 制 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 人 松 弛 素 类 似 物 生 物 药 serelaxin 的 心 脏 效 应 急 性 心 衰 心 血 管 hab7 生 物 药 anti-pcsk9 单 抗 高 血 脂 SHR2469 化 药 选 择 性 活 化 Ⅹ 因 子 抑 制 剂 抗 凝 血 SHR2856 生 物 药 CETP 抑 制 剂 高 血 脂 糖 尿 病 口 服 GLP-1 化 药 GLP-1 糖 尿 病 眼 科 anti-vegf/pdg FR 双 靶 点 单 抗 生 物 药 anti-vegf/pdgfr 双 抗 视 网 膜 黄 斑 区 病 变 Anti-PD-L1 单 抗 生 物 药 PD-L1 多 个 肿 瘤 肿 瘤 SHR15324 等 多 个 ADC 单 抗 生 物 药 ADC 单 抗 乳 腺 癌 肿 瘤 辅 助 罗 拉 吡 坦 化 药 NK-1 受 体 拮 抗 剂 恶 心 呕 吐 数 据 来 源 :Clinicaltrial, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ; 注 : 口 服 GLP-1 在 糖 尿 病 领 域 介 绍 图 1: 恒 瑞 医 药 管 线 发 展 趋 势 22s 21s 199s 引 进 2s 自 主 创 新 法 米 替 尼 吡 咯 替 尼 1+NME 小 分 子 单 抗 ADC 小 分 子 FIC/BIC ADC 平 台 免 疫 治 疗 ( 检 查 点 单 抗 细 胞 ) 阿 帕 替 尼 FIC First in Class BIC Best in Class 数 据 来 源 : 恒 瑞 医 药, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 生 物 药 起 步 晚, 起 点 高, 未 来 是 管 线 主 要 方 向 生 物 药 起 步 晚, 起 点 高, 后 期 储 备 管 线 三 分 之 二 是 生 物 药 恒 瑞 的 生 物 药 在 国 内 起 步 晚, 大 概 在 212 年 初 才 组 建 生 物 药, 落 后 于 国 内 同 行 尽 管 如 此, 公 司 生 物 药 的 进 展 非 常 迅 速, 后 期 研 发 管 线 中 大 约 三 分 之 二 都 是 生 物 药 目 前 建 立 了 15 多 人 的 研 发 团 队, 建 设 了 5L 和 1L 的 抗 体 生 产 车 间, 同 时 在 苏 州 投 资 8.5 亿 元 建 设 了 生 产 基 地, 未 来 有 望 成 为 国 内 生 物 药 的 龙 头 研 发 策 略 主 要 是 积 极 布 局 新 靶 点 和 新 型 抗 体 考 虑 到 目 前 单 抗 6 朵 金 花 只 有 4 个 靶 点, 国 内 市 场 却 有 大 概 5 个 企 业 申 报,22 年 前 后 集 中 上 市, 市 场 竞 争 十 分 激 烈, 所 以 公 司 的 研 发 避 开 国 内 竞 争 激 烈 的 Biosimilar, 除 了 癌 症 的 单 抗, 比 如 申 报 贝 伐 单 抗 (24 FDA 批 准 ) 帕 妥 珠 单 抗 (213 FDA 批 准 ) 补 充 结 直 肠 癌 和 乳 腺 癌 管 线, 其 余 全 部 选 择 跟 踪 国 际 上 最 新 的 技 术 和 靶 点, 如 新 技 术 抗 体 药 物 ADC 单 抗 双 抗, 以 及 最 新 的 靶 点, 抗 肿 瘤 的 PD-1 PD-L1, 风 湿 免 疫 药 物 anti-il17 抗 体 和 高 血 脂 药 物 12 / 75

13 anti-pcsk9 单 抗 图 11:214 年 全 球 最 畅 销 的 生 物 药 214 年 全 球 销 售 额 ( 亿 美 金 ) 修 美 乐 类 克 恩 利 美 罗 华 阿 瓦 斯 汀 赫 赛 汀 来 得 时 数 据 来 源 :Bloomberg,PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ; 来 得 时 为 胰 岛 素 表 1: 恒 瑞 生 物 药 研 发 策 略 名 称 适 应 症 靶 点 国 内 样 本 医 院 销 售 额 原 研 厂 家 国 内 申 报 厂 家 恒 瑞 策 略 修 美 乐 ( 阿 达 木 单 抗 ) 类 克 ( 英 夫 利 西 单 抗 ) 恩 利 ( 依 那 西 普 ) 类 风 关 强 直 性 脊 柱 炎 和 银 屑 病 类 风 关 强 直 性 脊 柱 炎 和 银 屑 病 类 风 关 强 直 性 脊 柱 炎 和 银 屑 病 肿 瘤 坏 死 因 子 TNF-α 肿 瘤 坏 死 因 子 TNF-α 肿 瘤 坏 死 因 子 TNF-α 23 百 万 元 艾 伯 维 1 百 万 元 强 生 / 默 克 23.5 百 万 元 安 进 辉 瑞 中 信 国 健 ( 益 赛 普 ) 上 市, 13 家 申 报 临 床 未 申 报, 申 请 最 新 的 IL-17 单 抗, 进 度 最 快 美 罗 华 ( 利 妥 昔 单 抗 ) 非 霍 奇 金 氏 淋 巴 瘤 白 细 胞 分 化 抗 原 CD 百 万 元 罗 氏 12 家 申 报 临 床 ( 信 达 丽 珠 海 正 上 药 等 ), 中 信 国 健 申 报 生 产 未 申 报 阿 瓦 斯 汀 ( 贝 伐 单 抗 ) 结 直 肠 癌 血 管 内 皮 生 长 因 子 (VEGF) 264 百 万 元 罗 氏 13 家 申 报 临 床 ( 正 大 天 晴 华 兰 信 达 先 声 齐 鲁 等 ) 参 与 申 报 赫 赛 汀 ( 曲 妥 珠 单 抗 ) Her2 阳 性 的 乳 腺 癌 表 皮 生 长 因 子 受 体 (HER-2) 577 百 万 罗 氏 11 家 申 报 ( 正 大 天 晴 等 ), 中 信 国 健 申 报 生 产 未 申 报, 申 报 最 新 的 T-DM1 和 帕 妥 珠 单 抗, 国 内 进 度 最 快 来 得 时 ( 甘 精 胰 岛 素 ) 糖 尿 病 第 三 代 胰 岛 素, 补 充 人 体 激 素 427 百 万 赛 诺 菲 8 家 申 报 ( 海 正 通 化 东 宝 联 邦 制 药 等 ) 未 申 报, 申 报 最 新 的 第 四 代 胰 岛 素 INS61, 国 内 独 家 数 据 来 源 : 恒 瑞 医 药 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 13 / 75

14 表 2: 恒 瑞 生 物 药 研 发 方 向 治 疗 领 域 方 向 全 球 研 究 进 展 市 场 空 间 恒 瑞 进 展 风 湿 免 疫 IL-17 诺 华 的 Cosentyx( 通 用 名 secukinumab) 在 215 年 上 市, 用 于 治 疗 成 人 的 中 重 度 银 屑 病, 是 美 国 FDA 批 准 上 市 的 第 一 个 抗 IL17A 单 抗 214 年, 相 关 药 物 修 美 乐 实 现 收 入 125 亿 美 金, 英 夫 利 昔 单 抗 实 现 92 亿 美 金, 恩 利 实 现 85 亿 美 金 SHR-1314 是 国 内 首 个 申 报 临 床 的 Anti-IL17 抗 体 PD-1/ PD-L1 214 年 抗 PD-1 药 物 的 Opdivo(nivolumab) 和 Keytruda(pembrolizumab) 获 批, 目 前 关 于 PD-1,PD-L1,PD-L2 的 相 关 研 发 有 5 多 个 全 球 免 疫 疗 法 预 计 有 3 亿 美 金 空 间 SHR-121 与 INCYTE 合 作 开 发, 国 内 率 先 申 报 临 床, 海 外 已 经 进 入 I 期 后 续 PD-L1 抗 体 也 将 申 报 临 床 213 年 罗 氏 的 T-DM1 在 美 国 上 市, 治 疗 肿 瘤 ADC HER-2 阳 性 的 乳 腺 癌, 成 为 第 一 个 治 疗 实 体 瘤 的 ADC 单 抗 ; 目 前 该 领 域 已 经 有 2 个 新 药 上 ADC 药 物 213 年 大 概 实 现 5 亿 美 金 左 右, 预 计 221 年 实 现 25 SHR-121 是 ADC 平 台 首 个 新 药, 也 是 国 内 第 一 个 申 市, 有 45 个 公 司 进 行 ADC 类 药 物 研 发, 大 于 亿 美 金 的 销 售 额 报 临 床 的 ADC 新 药 39 个 药 物 处 在 临 床 阶 段 双 抗 214 年 FDA 批 准 安 进 的 Blincyto 治 疗 前 体 B-cell ALL, 是 第 一 个 被 批 准 的 双 抗 新 药 多 抗 221 年 有 望 实 现 15 亿 美 金 的 市 场 空 间 anti-vegf/pdgfr 双 靶 点 单 抗, 主 要 用 于 AMD 治 疗 高 血 脂 PSCK9 214 年 7 月, 安 进 的 PCSK9 抑 制 剂 Repatha (evolocumab) 在 欧 洲 获 批, 赛 诺 菲 的 PCSK9 抑 制 剂 Praluent 在 美 国 获 批 213 年 全 球 调 血 脂 药 市 场 规 模 为 亿 美 元,PCSK9 抑 制 剂 被 认 为 是 继 他 汀 类 药 物 后 的 新 一 代 降 脂 药 物 恒 瑞 PSCK9 单 抗 已 经 完 成 临 床 前, 准 备 申 报 临 床, 在 国 内 进 度 最 快 数 据 来 源 : 恒 瑞 医 药 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 12: 新 技 术 单 抗 全 球 销 售 额 预 测 图 13: 新 技 术 单 抗 分 类 销 售 额 预 测 新 型 单 抗 全 球 销 售 额 ( 亿 美 金, 预 测 ) ADC 多 抗 ( 包 括 双 抗 ) 工 程 抗 体 E 221E E 221E 数 据 来 源 :Nature, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :Nature, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 公 司 未 来 有 望 实 现 本 土 创 新 到 全 球 创 新 恒 瑞 医 药 早 期 尝 试 过 瑞 格 列 汀 海 曲 泊 帕 呋 格 列 泛 的 美 国 I 期 临 床, 但 后 来 考 虑 的 研 发 费 用 和 商 业 前 景 后, 放 弃 了 进 一 步 开 发, 但 积 累 了 宝 贵 的 经 验 14 / 75

15 今 年 是 公 司 创 新 药 全 球 化 取 得 突 破 的 一 年 1215 年 通 过 与 INCYTE 签 署 SHR121 合 作 协 议, 首 付 达 到 25 万 美 金, 里 程 金 合 计 7.7 亿 美 金, 并 且 有 未 来 销 售 分 成, 是 恒 瑞 医 药 走 向 全 球 创 新 的 里 程 碑 2 未 来 借 助 于 国 内 临 床 出 色 的 数 据, 治 疗 乳 腺 癌 的 吡 咯 替 尼 有 可 能 成 为 在 美 国 上 市 的 首 个 创 新 药 3 同 时, 公 司 在 口 服 GLP-1,ADC 单 抗 都 有 自 身 创 新 的 技 术, 也 有 望 实 现 创 新 药 的 国 际 化 图 14: 恒 瑞 海 外 创 新 的 三 个 阶 段 22s 215s SHR121 吡 咯 替 尼 ADC 新 型 单 抗 口 服 GLP-1 FIC/BIC 小 分 子 21s 瑞 格 列 汀 海 曲 泊 帕 呋 格 列 泛 数 据 来 源 : 恒 瑞 医 药, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 肿 瘤 药 : 兼 顾 靶 点 和 适 应 症 空 间, 精 准 治 疗 最 佳 标 的 恒 瑞 医 药 肿 瘤 药 管 线 兼 顾 靶 点 和 适 应 症 空 间 全 球 癌 症 未 来 呈 现 迅 速 增 长 之 势, 市 场 预 计 超 千 亿 美 金 WHO 预 计 全 球 癌 症 病 例 呈 现 迅 速 增 长 的 势 头, 有 望 从 212 年 的 14 万 人, 增 长 到 225 年 的 19 万 人, 到 235 年 增 长 到 24 万 人 213 年 肿 瘤 药 市 场 为 65 亿 美 金, 预 计 218 年 肿 瘤 药 物 市 场 有 望 达 到 1 亿 美 金, 增 幅 达 5% 中 国 肿 瘤 药 市 场 216 年 预 计 超 过 1 亿 元, 并 保 持 1%~15% 的 增 速 目 前 全 球 一 半 的 新 增 癌 症 患 者 出 现 在 亚 洲, 大 部 分 在 中 国, 中 国 新 增 癌 症 病 例 高 达 第 一 位, 新 增 癌 症 患 者 37 万, 并 造 成 约 22 万 人 死 亡, 占 全 球 21.9% 和 26.8% ( 注 : 肿 瘤 药 市 场 统 计 不 纳 入 中 药 类 用 药, 如 康 艾 苦 参 等 ) 中 国 肿 瘤 药 市 场 迎 来 新 药 的 升 级 换 代 的 机 遇 国 内 肿 瘤 药 市 场 主 流 用 药 由 新 一 代 金 属 铂 类 植 物 药 抗 代 谢 类 构 成, 都 是 在 国 外 9 年 代 上 市 的 药 物, 目 前 进 入 成 熟 期, 市 场 份 额 在 不 断 下 降 未 来 国 内 肿 瘤 市 场 用 药 结 构 迎 来 升 级 换 代 的 历 史 机 遇 欧 美 在 2~21 年 兴 起 的 靶 向 药 物 ( 小 分 子 替 尼 类 和 单 抗 ) 会 步 入 快 速 成 长 期, 欧 美 21s 之 后 新 兴 的 免 疫 疗 法 (PD-1 和 细 胞 治 疗 ) 在 国 内 会 进 入 一 个 导 入 阶 段 15 / 75

16 图 15: 中 国 肿 瘤 药 样 本 医 院 规 模 图 16: 中 国 肿 瘤 药 用 药 结 构 的 改 变 抗 肿 瘤 药 同 比 增 长 率 % 35% 3% 25% 2% 15% 1% 5% % 1% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % 靶 向 小 分 子 药 物 生 物 药 物 烷 化 剂 激 素 植 物 药 放 化 疗 增 敏 剂 放 化 疗 保 护 剂 抗 生 素 类 抗 代 谢 药 其 它 抗 肿 瘤 药, 其 它 光 动 力 疗 法 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 恒 瑞 医 药 肿 瘤 药 管 线 分 为 三 大 部 分 : 早 期 的 替 尼 药 物 后 期 的 靶 向 化 药 生 物 药 目 前 管 线 大 概 有 1 个 新 药, 其 中 前 三 个 品 种 : 阿 帕 替 尼 已 经 上 市, 法 米 替 尼 吡 咯 替 尼 等 都 是 老 靶 点 药 物 后 续 的 靶 向 化 药 跟 进 速 度 非 常 快, 基 本 上 都 是 这 两 年 才 刚 刚 上 市 的 新 药 生 物 药 也 是 布 局 新 靶 点 药 物 图 17: 恒 瑞 医 药 肿 瘤 药 管 线 管 线 药 物 靶 点 / 机 制 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 FIC 创 新 药 上 市 阿 帕 替 尼 VEGFR 抑 制 剂 胃 癌 肝 癌 为 主 214 贝 伐 单 抗 24 早 期 替 尼 法 米 替 尼 多 靶 点 抑 制 剂 结 直 肠 癌 为 主, 肾 癌 鼻 咽 癌 等 舒 尼 替 尼 26 类 吡 咯 替 尼 EGFR/HER-2 抑 制 剂 乳 腺 癌 为 主 拉 帕 替 尼 27 吉 非 替 尼 23 HAO-472 AML1-ETO 靶 向 急 性 髓 性 白 血 病 无, 类 似 青 蒿 素 的 FIC 后 期 替 尼 药 物 环 咪 德 吉 Hedgehog 抑 制 剂 基 底 细 胞 癌 为 主 Erivedge,212 SHR368 片 雄 激 素 受 体 抑 制 剂 前 列 腺 癌 恩 扎 鲁 胺,212 SHR639 片 CDK 抑 制 剂 乳 腺 癌 为 主 Palbociclib,215 SHR739 片 MEK 激 酶 抑 制 剂 黑 色 素 瘤 为 主 Trametinib,213 注 射 用 非 小 细 胞 肺 癌 为 Nivolumab,214 生 物 PD-1 单 抗 SHR121 主, 多 个 适 应 症 药 SHR-A121 ADC 单 抗 HER2- 阳 性 乳 腺 癌 T-DM1,214 数 据 来 源 :clinicaltral, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ;FIC 为 First in class 药 物 早 期 的 替 尼 药 物 重 在 适 应 症 选 择 和 实 验 设 计 阿 帕 替 尼 法 米 替 尼 吡 咯 替 尼 尽 管 都 是 老 靶 点, 而 且 Me-too 竞 争 比 较 激 烈, 恒 瑞 医 药 应 对 方 法 是 除 了 在 国 内 进 展 速 度 基 本 最 快, 在 适 应 症 选 择 和 临 床 实 验 设 计 上 做 了 扎 实 的 研 究 简 单 讲 :1 公 司 选 择 了 胃 癌 肝 癌 结 直 肠 癌 适 应 症, 绕 开 了 竞 争 激 烈 的 非 小 细 胞 肺 癌 领 域 2 在 16 / 75

17 临 床 设 计 上 没 有 选 择 冒 进, 阿 帕 替 尼 是 胃 癌 三 线 用 药, 上 市 之 后 根 据 临 床 效 果 再 开 始 二 线 联 合 用 药 的 临 床 试 验, 肝 癌 设 计 的 是 二 线 用 药, 我 们 估 计 上 市 之 后 一 线 联 合 用 药 临 床 试 验 也 有 望 开 展 3 结 直 肠 癌 乳 腺 癌 领 域 竞 争 稍 激 烈, 但 该 领 域 是 恒 瑞 传 统 重 磅 仿 制 药 ( 奥 沙 利 铂 伊 立 替 康 卡 培 他 滨 多 西 他 赛 等 等 ) 集 中 的 领 域, 并 布 局 了 CDK 抑 制 剂, 以 及 贝 伐 单 抗 T-DM1 等 单 抗 作 为 管 线 强 有 力 补 充 图 18: 国 内 肿 瘤 死 亡 率 (1/1 万 ) 图 19: 国 内 肿 瘤 发 病 率 (1/1 万 ) 肺 癌 肝 癌 胃 癌 食 管 癌 结 直 肠 癌 肺 癌 乳 腺 癌 胃 癌 肝 癌 食 管 癌 乳 腺 癌 胰 腺 癌 白 血 病 脑 肿 瘤 子 宫 颈 癌 结 直 肠 癌 子 宫 颈 癌 子 宫 体 癌 卵 巢 癌 脑 肿 瘤 死 亡 率 (%) 死 亡 率 (%) 数 据 来 源 :Wind, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :Wind, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 表 3: 早 期 的 替 尼 药 物 研 发 策 略 适 应 症 恒 瑞 该 领 域 主 要 仿 制 药 上 市 替 尼 上 市 替 尼 类 药 物 恒 瑞 小 分 子 在 研 上 市 单 抗 上 市 单 抗 恒 瑞 单 抗 在 研 肺 癌 多 西 他 赛, 长 春 瑞 滨 5 吉 非 替 尼 埃 克 替 尼 厄 洛 替 尼 阿 法 替 尼 克 唑 替 尼,III 代 在 研 竞 争 激 烈, 未 参 与 2 Opdivo(214), Keytruda (214) PD-1 PD-L1 单 抗, 肝 癌 无 1 索 拉 非 尼 阿 帕 替 尼 无 无 替 吉 奥, 左 亚 叶 酸 钙, 奥 沙 利 海 外 没 有 治 疗 胃 癌 的 小 分 子 药 曲 妥 珠 单 抗 ( 治 疗 胃 癌 铂, 多 西 他 赛 伊 立 替 康, 卡 物 上 市, 阿 帕 替 尼 是 First in 阿 帕 替 尼 2 Her-2 阳 性 ), 雷 莫 芦 未 参 与 培 他 滨 indication 单 抗 结 直 肠 癌 奥 沙 利 铂, 伊 立 替 康 左 亚 叶 酸 钙, 卡 培 他 滨 1 瑞 格 非 尼, 全 球 唯 一 上 市 的 小 分 子,212 年 获 得 FDA 批 准 法 米 替 尼 3 贝 伐 单 抗 西 妥 昔 单 抗 帕 尼 单 抗 贝 伐 单 抗 肾 癌 卡 培 他 滨 1 舒 尼 替 尼 法 米 替 尼 1 贝 伐 单 抗 贝 伐 单 抗 乳 腺 癌 多 西 他 赛 卡 培 他 滨 来 曲 唑 环 磷 酰 胺 1 拉 帕 替 尼,Palbociclib 吡 咯 替 尼, SHR639, 3 曲 妥 珠 T-DM1(213) 帕 妥 珠 (212) SHR-A121 帕 妥 珠, 新 ADC 数 据 来 源 :SFDA,PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 17 / 75

18 图 2: 小 分 子 靶 向 药 物 国 内 月 均 疗 程 费 用 舒 尼 替 尼 ( 肾 癌 ) 索 拉 非 尼 ( 肝 癌 ) 厄 洛 替 尼 ( 肺 癌 ) 吉 非 替 尼 ( 肺 癌 ) 埃 克 替 尼 ( 肺 癌 ) 非 肺 癌 实 体 瘤 替 尼 类 药 物 价 格 昂 贵, 进 口 替 代 优 势 更 大 舒 尼 替 尼 ( 肾 癌 ) 索 拉 非 尼 ( 肝 癌 ) 厄 洛 替 尼 ( 肺 癌 ) 吉 非 替 尼 ( 肺 癌 ) 埃 克 替 尼 ( 肺 癌 ) 数 据 来 源 : 恒 瑞 医 药, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 后 期 的 靶 向 化 药 快 速 跟 进, 竞 争 格 局 好 这 些 靶 向 药 物 基 本 是 对 国 际 上 的 靶 点 有 的 取 舍, 对 最 新 最 具 有 潜 力 的 靶 点 做 到 国 内 最 领 先 的 水 平, 竞 争 格 局 较 好 适 应 症 方 面 公 司 主 要 布 局 了 前 列 腺 癌 乳 腺 癌 皮 肤 癌 等 领 域 生 物 药 方 面 主 要 是 适 应 症 和 靶 点 兼 顾 1 对 于 非 小 细 胞 肺 癌 这 个 最 大 的 市 场, 吉 非 替 尼 和 埃 克 替 尼 等 占 据 了 先 发 优 势, 恒 瑞 医 药 没 有 放 弃, 主 要 布 局 了 PD-1 单 抗 去 抢 占 这 一 个 市 场, 目 前 国 内 进 展 最 快, 未 来 INCYTE 也 帮 公 司 得 到 欧 美 市 场 认 证, 未 来 在 国 内 招 标 中 优 势 显 著, 有 望 成 为 公 司 的 超 级 重 磅 产 品 2 在 乳 腺 癌 领 域, T-DM1 和 后 续 ADC 单 抗 达 到 国 际 水 平, 国 内 进 展 最 快, 同 时 最 新 的 抗 癌 药 - 帕 妥 珠 单 抗 仿 制 药 也 在 国 内 申 报 临 床 3 对 于 结 直 肠 癌, 公 司 选 择 了 贝 伐 单 抗 仿 制 恒 瑞 医 药 肿 瘤 药 管 线 : 布 局 未 来, 精 准 治 疗 国 内 最 佳 标 的 在 药 品 研 发 上, 布 局 诊 断 试 剂 和 细 胞 治 疗 组 建 精 准 治 疗 国 内 最 佳 标 的 在 精 准 治 疗 布 局 上, 恒 瑞 医 药 拥 有 国 内 最 全 的 肿 瘤 药 管 线, 创 新 药 仿 制 药 基 本 覆 盖 大 部 分 肿 瘤 适 应 症, 同 时 公 司 相 继 与 杭 州 数 问 生 物 深 圳 源 正 细 胞 合 作, 借 助 诊 断 试 剂 细 胞 治 疗 搭 建 国 内 精 准 治 疗 最 佳 平 台 图 21: 公 司 有 望 成 为 精 准 治 疗 国 内 最 佳 标 的 免 疫 治 疗 靶 向 化 疗 传 统 化 疗 ; 肿 瘤 药 本 土 龙 头, 1 个 创 新 肿 瘤 药 涉 及 乳 腺 癌 肠 癌 诊 断 试 剂 盒 研 发 生 产, 以 及 EGFR/ KRAS/ BRAF/ EML4-ALK 基 因 检 测 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 精 准 治 疗 最 佳 标 的 MASCTTM(DC-CTL 细 胞 疗 法 );CAR-T 细 胞 技 术 18 / 75

19 阿 帕 替 尼 : 专 为 中 国 高 发 癌 症 研 发, 胃 癌 肝 癌 适 应 症 潜 力 巨 大 阿 帕 替 尼 在 214 年 底 上 市, 专 为 中 国 高 发 癌 症 研 发, 预 计 市 场 空 间 2 亿 元 阿 帕 替 尼 是 恒 瑞 医 药 投 资 研 制 的 小 分 子 血 管 内 皮 生 长 因 子 ( Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF, 早 期 ) 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 的 衍 生 化 合 物, YN968D1 早 期 开 发 工 作 由 Advenchen Laboratories LLC 曾 负 责, 是 安 进 / 武 田 Motesanib(AMG76) 的 衍 生 物 214 年 12 月 13 日, 阿 帕 替 尼 获 得 国 家 食 品 药 品 监 管 局 批 准 上 市, 作 为 晚 期 胃 癌 三 线 治 疗 药 物 阿 帕 替 尼 专 为 中 国 高 发 癌 症 研 发, 胃 癌 肝 癌 竞 争 格 局 好 阿 帕 替 尼 主 要 治 疗 中 国 人 高 发 的 胃 癌 肝 癌, 这 两 个 癌 症 在 欧 美 发 病 率 远 远 低 于 中 国, 欧 美 跨 国 巨 头 在 这 两 个 适 应 症 开 发 较 少 国 内 市 场 上, 靶 向 药 物 方 面 只 有 赫 赛 汀 用 于 HER-2 阳 性 的 胃 癌 治 疗, 小 分 子 索 拉 非 尼 用 于 肝 癌 一 线 治 疗, 雷 莫 芦 单 抗 尚 未 进 入 国 内, 可 以 选 择 的 新 药 相 当 少 结 合 阿 帕 替 尼 适 应 症 空 间 和 新 药 竞 争 格 局, 我 们 认 为 阿 帕 替 尼 未 来 市 场 空 间 在 2 亿 元 左 右 图 22: 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 产 品 基 本 介 绍 图 图 23: 胃 癌 肝 癌 位 列 国 内 死 亡 率 最 高 的 癌 症 数 据 来 源 : 药 品 说 明 书, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :212 中 国 肿 瘤 登 记 年 报, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 阿 帕 替 尼 多 个 适 应 症 稳 步 推 进, 晚 期 胃 癌 率 先 获 批 作 为 VEGF 抑 制 剂, 阿 帕 替 尼 具 有 多 个 适 应 症 拓 展 潜 力 阿 帕 替 尼 是 VEGF 抑 制 剂 VEGF 是 抗 血 管 形 成 机 制 中 的 重 要 因 子, 通 过 抑 制 VEGF 可 以 抑 制 肿 瘤 新 生 血 管 的 生 成, 阻 止 其 为 新 生 肿 瘤 提 供 营 养 迄 今 已 发 现 了 VEGF 的 三 种 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体, 分 别 是 VEGFR-1(flt-1) VEGFR-2(flk-1, 也 称 KDR) VEGFR-3(flt-4) 阿 帕 替 尼 主 要 是 通 过 抑 制 VEGFR-2 的 酪 氨 酸 激 酶 活 性 而 达 到 抑 制 VEGF 通 路 的 效 果 VEGF 抑 制 剂 可 以 用 于 胃 癌 肝 癌 肾 癌 肺 癌 乳 腺 癌 结 直 肠 癌 等 多 种 肿 瘤 的 治 疗 目 前, 阿 帕 替 尼 多 个 适 应 症 正 在 稳 步 推 进, 市 场 潜 力 有 望 不 断 释 放 阿 帕 替 尼 已 被 配 准 用 于 治 疗 晚 期 胃 癌 与 此 同 时, 还 有 多 个 适 应 症 在 开 发, 肝 癌 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 正 处 于 三 期 临 床 阶 段, 结 直 肠 癌 三 阴 性 乳 腺 癌 也 将 完 成 二 期 临 床 研 究 19 / 75

20 表 4: 阿 帕 替 尼 临 床 研 究 进 展 情 况 药 物 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 阿 帕 替 尼 胃 癌 肝 癌 非 小 细 胞 肺 癌 三 阴 性 乳 腺 癌 结 直 肠 瘤 数 据 来 源 :SFDA,Clinicaltrial, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 国 内 胃 癌 肝 癌 高 发, 阿 帕 替 尼 竞 争 环 境 良 好 从 癌 症 的 世 界 分 布 情 况 看, 胃 癌 和 肝 癌 在 亚 太 地 区 的 发 病 率 都 远 高 于 世 界 其 他 国 家, 表 现 出 明 显 的 地 域 性 疾 病 特 点 : 全 球 每 年 胃 癌 发 病 人 数 超 过 1 万, 胃 癌 在 欧 洲 是 罕 见 病,212 年 法 国 德 国 意 大 利 西 班 牙 和 英 国 新 发 胃 癌 总 例 数 约 为 5 万 人, 中 国 则 是 发 病 率 最 高 的 国 家, 每 年 发 病 人 数 近 45 万, 死 亡 人 数 达 3 万 ; 同 理, 肝 癌 在 我 国 也 是 高 发 癌 症, 我 国 每 年 肝 癌 发 病 人 数 近 4 万, 占 世 界 总 发 病 人 数 的 5% 左 右, 死 亡 人 数 更 达 35 万 图 24: 全 球 胃 癌 发 病 率 图 25: 全 球 肝 癌 发 病 率 数 据 来 源 :GloboCan 28, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ; 每 1 万 数 据 来 源 :Globocan 212; 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 胃 癌 缺 乏 TKI 药 物, 阿 帕 替 尼 是 全 球 唯 一 口 服 胃 癌 靶 向 新 药 目 前 针 对 胃 癌 的 化 疗 药 物 多 数 为 传 统 细 胞 毒 性 药 物 胃 癌 传 统 化 疗 药 物 有 铂 类 紫 衫 类 喜 树 碱 类 蒽 环 类 等 等, 均 是 细 胞 毒 药 物, 疗 效 差 且 副 作 用 强, 新 一 代 细 胞 毒 性 化 疗 药 物 只 有 卡 培 他 滨 奥 沙 利 铂 替 吉 奥 等 为 数 不 多 的 几 种 晚 期 胃 癌 的 最 主 要 治 疗 方 法 是 化 疗, 一 线 化 疗 失 败 后 有 15%-4.8% 的 患 者 进 行 二 线 化 疗 铂 类 与 5-Fu 类 是 比 较 公 认 的 一 线 治 疗 晚 期 进 展 期 胃 癌 的 化 疗 药 物, 紫 杉 类 与 伊 立 替 康 为 推 荐 的 二 线 治 疗 方 案 目 前 常 见 的 这 些 细 胞 毒 性 药 物 对 晚 期 胃 癌 的 治 疗 效 果 并 不 理 想, 晚 期 胃 癌 的 平 均 总 生 存 期 不 到 1 年,5 年 存 活 率 仅 为 5%~2%, 尤 其 当 标 准 治 疗 失 败 后, 几 乎 没 有 有 效 的 治 疗 手 段 欧 美 晚 期 胃 癌 批 准 的 靶 向 新 药 有 赫 赛 汀 和 雷 莫 芦 单 抗, 均 为 单 抗 注 射 药 物 欧 美 晚 期 胃 癌 批 准 的 新 药 主 要 有 赫 赛 汀 和 Cyramza( 雷 莫 芦 单 抗 ) 2 / 75

21 赫 赛 汀 主 要 治 疗 乳 腺 癌, 在 胃 癌 领 域, 其 覆 盖 患 者 HER-2 患 者 比 例 为 2%, 主 要 用 作 一 线 的 联 合 化 疗 礼 来 的 Cyramza(Ramucirumab, 又 称 雷 莫 芦 单 抗 ) 是 一 种 全 人 源 化 IgG1 单 克 隆 抗 体, 是 一 种 VEGF 受 体 拮 抗 剂, 在 214 年 4 月 份 获 得 FDA 批 准, 主 要 用 于 晚 期 胃 癌 二 线 化 疗, 目 前 销 售 状 况 良 好, 预 计 215 年 实 现 销 售 额 3 亿 美 金 Cyramza 单 抗 的 III 期 数 据 显 示, 二 线 单 药 治 疗 延 长 mos1.4 个 月 Cyramza 用 于 晚 期 胃 癌 的 申 请 是 基 于 一 项 全 球 随 机 双 盲 III 期 临 床 研 究 (REGARD 试 验,355 人 参 与 ) 研 究 结 果 证 明, 治 疗 组 患 者 有 较 长 的 中 位 OS(5.2 个 月 vs 3.8 个 月 ) 和 较 长 的 中 位 PFS 阿 帕 替 尼 是 晚 期 胃 癌 靶 向 用 药 唯 一 的 口 服 制 剂 阿 帕 替 尼 是 全 球 首 个 被 证 实 对 晚 期 胃 癌 安 全 有 效 的 小 分 子 抗 血 管 生 成 靶 向 药 物, 也 是 晚 期 胃 癌 标 准 化 治 疗 失 败 后 疗 效 最 好 的 单 药 作 为 唯 一 的 口 服 制 剂, 阿 帕 替 尼 能 极 大 提 高 患 者 治 疗 的 依 从 性 阿 帕 替 尼 的 III 期 数 据 显 示, 三 线 单 药 治 疗 延 长 mos1.8 个 月 在 III 期 (273 人 入 组 ) 临 床 结 果 显 示, 阿 帕 替 尼 组 相 比 于 对 照 组, 中 位 总 生 存 期 (mos) 明 显 延 长 (195 天 vs. 14 天,p<.16) 同 时 安 全 性 良 好 图 26: 两 种 晚 期 胃 癌 新 药 在 III 期 mos 情 况 图 27: 胃 癌 VEGFR 单 抗 Cyramza 季 度 销 售 额 新 药 ( 月 ) 安 慰 剂 ( 月 ) Cy ramza( 胃 癌 ) 阿 帕 替 尼 ( 胃 癌 ) Cy ramza 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 同 比 增 长 率 % % 8% % 4% 2% % 214Q3 214Q4 215Q1 215Q2 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ;mos 为 中 位 OS 数 据 来 源 :Eli Lilly, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 肝 癌 领 域 目 前 缺 少 靶 向 药 物, 索 拉 非 尼 独 占 市 场 目 前 针 对 晚 期 肝 癌 的 化 疗 药 物 效 果 多 数 不 佳 在 晚 期 肝 癌 治 疗 上, 由 于 耐 药 性 问 题, 传 统 化 疗 药 物 预 后 效 果 不 佳, 国 内 目 前 主 要 采 用 手 术 切 除 介 入 治 疗 放 疗 或 中 药 保 守 治 疗 的 方 式 进 行 欧 美 晚 期 肝 癌 领 域 靶 向 新 药 只 有 Bayer 的 索 拉 非 尼 上 市 索 拉 非 尼 是 VEGFR,PDGFR,Flt-3c,-Kit 多 靶 点 抑 制 剂, 同 时 抑 制 RAF-MEK-ERK 通 路 在 亚 太 地 区 开 展 的 临 床 数 据 显 示, 与 安 慰 剂 相 比, 其 中 位 OS 为 1.2 个 月 鉴 于 其 良 好 的 疗 效, 国 际 抗 癌 组 织 于 28 年 正 式 推 荐 索 拉 非 尼 为 不 能 手 术 的 肝 细 胞 癌 的 一 线 用 药 213 年 索 拉 非 尼 在 全 球 销 售 额 达 到 1.2 亿 美 元, 在 国 内 样 本 医 院 的 销 售 额 也 达 到 1.5 亿 元 阿 帕 替 尼 有 望 成 为 晚 期 肝 癌 患 者 的 一 线 疗 法 阿 帕 替 尼 肝 癌 II 期 试 验 (121 人 入 组 )mos 为 9.8 个 月, 与 索 拉 非 尼 1.2 个 月 接 近, 高 于 舒 尼 替 尼 7.9 个 月 (Ⅲ 期 SUN117 试 验 ) 考 虑 到 多 吉 美 ( 索 拉 非 尼 ) 为 单 月 2.5~5 万 的 费 用, 阿 帕 替 尼 单 月 2 万, 我 们 预 计 阿 帕 替 尼 有 望 在 肝 癌 领 域 同 索 拉 非 尼 展 开 有 力 竞 争 21 / 75

22 图 28: 索 拉 非 尼 全 球 销 售 情 况 图 29: 三 种 TKI 在 肝 癌 适 应 症 的 mos 对 比 25 销 售 额 ( 百 万 元 ) 增 速 16% 中 位 OS( 月 ) % 8% 4% % -4% 索 拉 非 尼 舒 尼 替 尼 阿 帕 替 尼 数 据 来 源 :PDB 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ; 阿 帕 替 尼 胃 II 期 数 据 阿 帕 替 尼 15 年 预 计 收 入 超 过 2 亿 元, 长 期 潜 在 空 间 在 2 亿 元 阿 帕 替 尼 适 应 症 潜 在 患 者 基 数 大 阿 帕 替 尼 在 胃 癌 三 线 治 疗 中 取 得 了 良 好 表 现 研 究 统 计 数 据 表 明, 胃 癌 组 织 中 VEGF 表 达 阳 性 率 约 为 42.%, 肝 癌 组 织 中 VEGF 表 达 阳 性 率 约 为 68.6% 由 于 阿 帕 替 尼 针 对 VEGF 阳 性 的 胃 癌 和 肝 癌 具 有 疗 效, 这 说 明 阿 帕 替 尼 可 能 对 5% 左 右 的 胃 癌 和 肝 癌 患 者 有 一 定 的 治 疗 效 果 我 国 胃 癌 肝 癌 每 年 新 增 患 者 45 万 和 4 万, 初 诊 多 为 晚 期 : 早 期 胃 癌 诊 断 率 低 于 15%, 晚 期 胃 癌 6~8%; 肝 癌 患 者 晚 期 比 例 超 过 5% 阿 帕 替 尼 作 为 晚 期 胃 癌 三 线 和 肝 癌 二 线 用 药, 预 计 胃 癌 和 肝 癌 目 标 患 者 超 过 1 万 人, 潜 在 的 用 户 规 模 很 大 随 着 多 个 适 应 症 获 批, 阿 帕 替 尼 长 期 潜 在 空 间 在 2 亿 元 阿 帕 替 尼 14 年 12 月 获 批,15 年 预 计 收 入 就 超 过 2 亿 元, 创 造 了 小 分 子 靶 向 药 物 国 内 销 售 记 录 同 时 16 年 有 望 进 入 江 苏 省 医 保, 存 在 进 一 步 放 量 的 机 会 长 期 来 看, 阿 帕 替 尼 单 月 费 用 大 概 在 2 万 元 左 右, 买 三 送 三, 疗 程 费 用 在 5~6 万 鉴 于 目 前 胃 癌 肝 癌 治 疗 药 物 巨 大 的 市 场 规 模 和 良 好 的 竞 争 环 境, 我 们 预 计 胃 癌 肝 癌 两 个 适 应 症 收 入 均 有 望 超 1 亿 元, 总 收 入 将 超 过 2 亿 元 法 米 替 尼 : 覆 盖 结 直 肠 癌 肾 癌 等 适 应 症 的 多 靶 点 广 谱 肿 瘤 药 法 米 替 尼 是 恒 瑞 医 药 自 主 研 发 的 具 有 重 磅 炸 弹 潜 力 的 化 学 类 抗 肿 瘤 新 药, 早 期 代 码 SHR12 我 们 预 计 在 216 年 有 望 上 市, 市 场 潜 力 空 间 预 计 在 2 亿 元 不 同 于 VEGFR 抑 制 剂 阿 帕 替 尼, 法 米 替 尼 是 一 个 多 靶 点 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂, 是 一 个 广 谱 肿 瘤 药 法 米 替 尼 对 于 c-kit PDGFR VEGFR-2 VEGFR-3 Flt1 Ret Flt3 c-src 等 激 酶 均 有 明 显 的 抑 制 作 用, 具 有 抑 制 肿 瘤 组 织 内 血 管 形 成 和 直 接 攻 击 肿 瘤 细 胞 的 双 重 抗 肿 瘤 作 用 机 制, 且 比 单 靶 点 药 物 更 不 易 产 生 耐 药 性, 药 效 更 好 法 米 替 尼 有 望 成 为 辉 瑞 舒 尼 替 尼 (Sunitinib, 索 坦 ) 的 Me-Better 药 物 法 米 替 尼 的 结 构 跟 索 坦 相 近, 法 米 替 尼 在 作 用 靶 点 和 作 用 机 理 上 也 一 脉 相 承 从 临 床 前 效 果 来 看, 法 米 替 尼 IC5 等 指 标, 在 各 种 靶 点 的 抑 制 率 上 全 面 优 于 索 坦 22 / 75

23 图 3: 法 米 替 尼 与 索 坦 化 学 结 构 对 比 图 31: 舒 尼 替 尼 的 作 用 机 制 数 据 来 源 : MedKoo 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 : 索 坦 说 明 书 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 32: 法 米 替 尼 临 床 前 药 效 显 著 强 于 舒 尼 替 尼 舒 尼 替 尼 法 米 替 尼 起 效 剂 量 (IC5:nM) KDR c-kit PDGFR-β Flt-1 VEGFR-3 Ret Flt-3 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 法 米 替 尼 目 前 多 个 适 应 症 临 床 推 进 顺 利, 预 计 216 年 在 国 内 上 市 法 米 替 尼 是 广 谱 抗 肿 瘤 药, 在 结 直 肠 癌 肾 癌 等 多 个 适 应 症 上 推 进 顺 利 目 前, 法 米 替 尼 正 进 行 多 个 适 应 症 的 开 发, 其 中 结 直 肠 癌 肾 癌 正 在 进 行 三 期 临 床, 鼻 咽 癌 的 二 期 临 床 试 验 也 已 完 成, 非 小 细 胞 肺 癌 等 正 在 进 行 二 期 临 床 根 据 目 前 肾 癌 结 直 肠 癌 的 临 床 进 度, 预 计 法 米 替 尼 最 快 将 于 216 年 在 国 内 上 市 表 5: 法 米 替 尼 研 发 上 市 进 展 情 况 药 物 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 法 米 替 尼 结 直 肠 癌 癌 肾 癌 鼻 咽 癌 乳 腺 癌 胃 肠 道 间 质 瘤 神 经 内 分 泌 瘤 非 小 细 胞 肺 癌 数 据 来 源 :Clinicaltrial 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 23 / 75

24 结 直 肠 癌 是 恒 瑞 的 强 势 领 域, 法 米 替 尼 有 望 实 现 1 亿 元 销 售 额 结 直 肠 癌 领 域 是 一 个 很 大 的 市 场, 诞 生 了 多 个 重 磅 炸 弹 结 直 肠 癌 (CRC) 是 第 三 大 常 见 的 癌 症, 在 中 国 癌 症 死 亡 的 原 因 中 排 第 五 位 肠 癌 在 国 内 是 年 发 病 人 数 近 4 万 的 高 发 癌 症, 但 目 前 国 内 传 统 治 疗 效 果 不 佳,5 年 生 存 率 仅 31% 对 于 二 线 治 疗 失 败 后 的 晚 期 CRC 患 者 目 前 没 有 标 准 的 治 疗 方 案 国 内 结 直 肠 癌 领 域 诞 生 了 奥 沙 利 铂, 伊 立 替 康, 贝 伐 单 抗 等 重 磅 炸 弹 靶 向 用 药 主 要 有 单 抗 ( 贝 伐 单 抗 西 妥 昔 单 抗 帕 尼 单 抗 ) 和 小 分 子 瑞 格 非 尼, 贝 伐 单 抗 已 经 成 为 超 级 重 磅 炸 弹 贝 伐 单 抗 是 第 一 个 获 得 批 准 的 VEGF 靶 向 药 物, 为 结 直 肠 癌 领 域 单 抗 药 物 的 标 杆 贝 伐 单 抗 是 VEGF 抑 制 剂, 在 24 年 获 批, 目 前 主 要 用 于 转 移 性 结 直 肠 癌 的 一 二 线 治 疗 214 年, 贝 伐 单 抗 实 现 7 亿 美 金 的 收 入 以 EGFR 为 靶 点 的 单 抗 - 西 妥 昔 单 抗 帕 尼 单 抗 也 被 用 于 结 直 肠 癌 的 治 疗,214 年 分 别 实 现 收 入 19.2 亿 美 金 6.8 亿 美 金 瑞 格 非 尼 是 第 一 个 被 证 明 对 转 移 性 结 直 肠 癌 有 效 的 小 分 子 激 酶 抑 制 剂 瑞 格 非 尼 作 为 多 靶 点 抑 制 剂,212 年 9 月 获 FDA 批 准 用 于 转 移 性 结 直 肠 癌 二 线 治 疗, 但 是 存 在 黑 框 警 告, 指 出 可 能 有 严 重 或 致 命 性 的 肝 毒 性, 导 致 其 销 售 收 到 影 响 此 外 在 214 年 7 月 获 批 用 于 晚 期 胃 肠 间 质 瘤 的 二 线 治 疗,214 年 实 现 销 售 额 3 亿 美 金, 同 比 实 现 14% 的 增 长 图 33: 结 直 肠 领 域 的 超 级 重 磅 炸 弹 - 阿 瓦 斯 汀 贝 伐 单 抗 x 全 球 销 售 额 ( 亿 美 金 ) 同 比 增 长 率 % 8% 6% 4% 2% % -2% 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 24 / 75

25 图 34: 西 妥 昔 单 抗 全 球 销 售 额 图 35: 帕 尼 单 抗 全 球 销 售 额 西 妥 昔 单 抗 全 球 销 售 额 ( 亿 美 金 ) 同 比 增 长 率 帕 尼 单 抗 单 抗 全 球 销 售 额 ( 亿 美 金 ) 同 比 增 长 率 % 3% 2% 1% % -1% -2% % 8% 6% 4% 2% % 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 36: 国 内 结 直 肠 癌 重 磅 药 品 样 本 销 售 额 ( 百 万 元 ) 图 37: 瑞 格 非 尼 全 球 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 奥 沙 利 铂 伊 立 替 康 贝 伐 单 抗 西 妥 昔 单 抗 瑞 格 非 尼 增 长 率 % 3% 2% 1% % -1% -2% -3% -4% 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :Bloomberg, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 法 米 替 尼 不 劣 于 瑞 格 非 尼, 预 计 成 为 全 球 第 二 个 上 市 的 肠 癌 小 分 子 药 物 法 米 替 尼 用 于 结 直 肠 癌 的 二 线 治 疗, 其 154 例 患 者 II 期 临 床 结 果 在 ASCO 上 得 到 了 展 示 跟 安 慰 剂 比 较, 中 位 无 进 展 生 存 期 (mpfs) 分 别 为 2.8 个 月 和 1.5 个 月 (P =.34; HR=.58), 达 到 主 要 终 点, 在 二 级 终 点 总 生 存 期 OS 指 标 中 亚 组 有 效 参 考 获 得 FDA 批 准 的 瑞 格 非 尼 的 III 期 (CORRECT 试 验 ) 结 果 : 跟 安 慰 剂 比 较, 中 位 无 进 展 生 存 期 分 别 为 2. vs 1.7 个 月 (HR 为.493,P<.1), 我 们 认 为 法 米 替 尼 在 结 直 肠 癌 II 期 药 效 达 到 目 标, 有 望 成 为 全 球 第 二 个 上 市 的 结 直 肠 癌 小 分 子 药 物 结 直 肠 癌 领 域 国 内 竞 争 比 阿 帕 激 烈, 我 们 认 为 恒 瑞 医 药 在 市 场 推 广 上 占 优 和 黄 正 大 天 晴 也 分 别 有 创 新 药 进 入 II/III 期, 预 计 跟 恒 瑞 上 市 时 间 接 近 考 虑 在 结 肠 癌 领 域 恒 瑞 医 药 销 售 实 力 强 劲, 我 们 认 为 恒 瑞 医 药 在 市 场 推 广 上 占 优 : 公 司 不 仅 拥 有 奥 沙 利 铂, 伊 立 替 康 左 亚 叶 酸 钙 三 个 重 磅 首 仿 品 种, 还 有 重 磅 仿 制 药 卡 培 他 滨 上 市, 贝 伐 单 抗 仿 制 药 申 报 临 床, 在 结 直 肠 癌 领 域 实 力 雄 厚 25 / 75

26 图 38:II 期 临 床 法 米 替 尼 达 到 主 要 终 点 -mpfs 法 米 替 尼 安 慰 剂 数 据 来 源 :ASCO, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 表 6: 结 直 肠 癌 领 域 国 内 竞 争 临 床 研 究 进 展 情 况 适 应 症 药 物 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 瑞 格 非 尼 ( 拜 耳 ) 212 结 直 肠 癌 法 米 替 尼 ( 恒 瑞 医 药 ) 216 呋 喹 替 尼 ( 和 黄 ) NA 安 罗 替 尼 ( 正 大 天 晴 ) NA 数 据 来 源 :Clinicaltrial 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 肾 癌 领 域, 作 为 舒 尼 替 尼 的 同 靶 点 药 物, 法 米 替 尼 预 计 实 现 5 亿 元 收 入 肾 癌 国 内 每 年 发 病 人 数 约 4~5 万, 适 应 症 较 小 目 前 的 靶 向 药 物 主 要 是 索 坦 ( 舒 尼 替 尼 ) 舒 尼 替 尼 于 26 年 获 美 国 FDA 批 准 上 市, 已 被 多 个 国 家 和 地 区 的 医 学 指 南 推 荐 作 为 晚 期 肾 细 胞 癌 的 一 线 治 疗 药 物 ( 如 美 国 加 拿 大 欧 洲 中 国 等 ) 28 年, 索 坦 作 为 进 口 药 物 在 国 内 上 市 213 年, 索 坦 在 全 球 取 得 了 12 亿 美 元 销 售 额 214 年, 索 坦 在 国 内 样 本 医 院 销 售 额 为.58 亿 元 考 虑 到 舒 尼 替 尼 价 格 昂 贵, 单 月 疗 程 费 用 5 万 元, 我 们 认 为 作 为 晚 期 肾 癌 一 线 用 药 舒 尼 替 尼 的 me-too 药 物, 法 米 替 尼 如 果 采 用 阿 帕 替 尼 的 定 价 方 式, 则 替 代 优 势 明 显, 有 望 在 该 适 应 症 实 现 5 亿 元 的 市 场 销 售 额 26 / 75

27 图 39: 舒 尼 替 尼 样 本 医 院 销 售 额 图 4: 舒 尼 替 尼 全 球 销 售 额 舒 尼 替 尼 样 本 医 院 销 售 额 ( 百 万 元 ) 同 比 增 长 率 舒 尼 替 尼 全 球 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 同 比 增 长 率 7 5% 14 15% 6 5 4% 3% % 4 3 2% 1% 8 6 5% 2 1 % -1% 4 2 % % % 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 假 设 多 个 适 应 症 推 进 顺 利, 法 米 替 尼 收 入 预 计 超 过 2 亿 元 法 米 替 尼 其 适 应 症 肠 癌 除 外, 还 有 肾 癌 和 鼻 咽 癌, 上 市 之 后 有 望 成 为 2 亿 级 的 重 磅 产 品 其 中, 大 肠 癌 国 内 约 4 万 人, 作 为 二 线 用 药, 法 米 替 尼 预 计 上 市 后 针 对 肠 癌 适 应 症 的 销 售 收 入 将 达 1 亿 ; 肾 癌 国 内 每 年 发 病 人 数 约 4~5 万, 鼻 咽 癌 约 5 万, 预 计 针 对 这 两 个 适 应 症 的 销 售 收 入 也 都 将 达 5 亿 吡 咯 替 尼 有 望 打 入 美 国 创 新 药 市 场, 成 为 1 亿 美 金 新 药 吡 咯 替 尼 是 恒 瑞 第 三 个 小 分 子 靶 向 抑 制 剂, 主 要 用 于 乳 腺 癌 的 治 疗 吡 咯 替 尼 早 期 代 码 为 SHR1258 我 们 预 计 吡 咯 替 尼 有 望 在 218 年 上 市, 未 来 有 望 成 为 公 司 第 一 个 出 口 到 美 国 的 创 新 药 吡 咯 替 尼 是 EGFR (HER-1) 和 HER-2 双 靶 点 抑 制 剂, 具 有 乳 腺 癌 非 小 细 胞 肺 癌 多 个 适 应 症 潜 力 首 先,EGFR (HER-1) 和 HER-2 是 表 皮 生 长 因 子 受 体 (HER) 家 族 成 员, 分 别 由 原 癌 基 因 erb-b1 和 erb-b2 编 码, 在 细 胞 增 殖 分 化 等 生 理 过 程 发 挥 重 要 作 用 在 乳 腺 癌 等 多 类 实 体 瘤 中,EGFR 或 HER-2 常 常 过 表 达, 引 起 细 胞 增 殖 失 控 吡 咯 替 尼 能 抑 制 EGFR 和 HER-2 的 功 能, 从 而 达 到 抗 肿 瘤 的 治 疗 效 果 代 表 性 EGFR 抑 制 剂 有 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 的 易 瑞 沙, 代 表 性 HER-2 抑 制 剂 有 拉 帕 替 尼 和 赫 赛 汀 分 子 结 构 较 拉 帕 替 尼 做 出 大 的 创 新, 吡 咯 替 尼 更 接 近 来 那 替 尼 跟 拉 帕 替 尼 相 比, 吡 咯 替 尼 做 了 3 个 小 部 位 的 基 团 更 换, 并 在 一 条 侧 链 上 使 用 全 新 的 分 子 结 构 吡 咯 替 尼 结 构 上 更 像 来 那 替 尼 是 Me-too, 只 有 一 个 含 氮 集 团 不 同, 因 此 在 疗 效 上 更 接 近 来 那 替 尼 27 / 75

28 图 41: 结 构 较 拉 帕 替 尼 做 出 大 的 创 新, 吡 咯 替 尼 更 接 近 来 那 替 尼 数 据 来 源 :EP A1, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 吡 咯 替 尼 海 内 外 临 床 试 验 同 时 推 进, 预 计 218 年 在 国 内 上 市 212 年 5 月, 吡 咯 替 尼 针 对 乳 腺 癌 的 临 床 申 请 获 CFDA 批 准, 目 前 联 合 卡 培 他 滨 治 疗 转 移 性 乳 腺 癌 的 二 线 疗 法, 与 拉 帕 替 尼 头 对 头 一 期 / 二 期 临 床 正 在 招 募 中, 预 计 218 年 能 在 国 内 上 市 同 时 美 国 临 床 一 期 在 215 年 开 展, 鉴 于 其 在 国 内 临 床 研 究 中 已 经 积 累 较 丰 富 的 基 础 数 据, 而 且 表 现 出 疗 效 好 且 不 良 反 应 少 的 特 点, 预 计 本 次 海 外 临 床 成 功 率 高 此 外, 吡 咯 替 尼 治 疗 HER-2 阳 性 晚 期 胃 癌 非 小 细 胞 肺 癌 的 一 期 临 床 也 正 在 进 行 表 7: 吡 咯 替 尼 临 床 研 究 进 展 情 况 药 物 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 乳 腺 癌 ( 国 内 ) 乳 腺 癌 ( 海 外 ) 吡 咯 替 尼 非 小 细 胞 肺 癌 胃 癌 数 据 来 源 :Clinicaltrial 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 乳 腺 癌 领 域 是 吡 咯 替 尼 最 大 的 看 点, 潜 在 市 场 空 间 不 低 于 1 亿 美 金 全 球 范 围 内, 乳 腺 癌 主 要 集 中 在 欧 美 国 家, 我 国 发 病 率 目 前 也 快 速 上 升 全 世 界 每 年 约 有 14 万 人 被 诊 断 为 乳 腺 癌, 而 大 约 有 5 万 人 死 于 该 病, 美 国 每 年 约 有 2 万 乳 腺 癌 新 发 病 例 在 世 界 上 我 国 虽 属 女 性 乳 腺 癌 的 低 发 地 区, 但 发 病 率 在 近 几 年 呈 逐 年 递 增 之 势, 目 前 乳 腺 癌 在 国 内 也 是 第 二 高 发 的 癌 症, 女 性 乳 腺 癌 发 病 率 全 国 合 计 为 22/1 万, 每 年 约 3 万 人 28 / 75

29 图 42: 全 球 乳 腺 癌 发 病 率 分 布 图 数 据 来 源 :International Agency for Research on Cancer 21, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 HER2 靶 向 药 物 在 乳 腺 癌 化 疗 市 场 规 模 巨 大,214 年 收 入 达 88 亿 美 金 (+17%) 乳 腺 癌 主 要 分 为 三 种 类 型, 其 中 HER2 阳 性 乳 腺 癌 在 所 有 乳 腺 癌 患 者 中 约 25% 由 于 HER2 促 进 了 癌 细 胞 分 裂 生 长,HER2 阳 性 乳 腺 癌 更 容 易 复 发, 更 难 治 愈 第 一 个 靶 向 HER2 的 人 源 化 单 克 隆 抗 体 - 曲 妥 珠 单 抗 用 于 HER2 阳 性 患 者 的 一 线 化 疗 在 HER-2 单 抗 的 帮 助 下, 早 期 乳 腺 癌 可 以 治 愈, 而 晚 期 转 移 性 乳 腺 癌 长 期 可 控, 成 为 需 要 多 年 服 药 的 慢 性 病, 其 市 场 空 间 则 会 较 一 般 化 疗 药 物 大 许 多 214 年,Her-2 药 物 合 计 收 入 88 亿 美 金, 同 比 增 长 17% 乳 腺 癌 HER2 单 抗 药 物 领 域 诞 生 了 多 个 重 磅 炸 弹, 罗 氏 是 绝 对 的 王 者 乳 腺 癌 领 域 诞 生 了 曲 妥 珠 单 抗 帕 妥 珠 单 抗 等 重 磅 新 药,T-DM1 预 计 会 成 为 重 磅 炸 弹, 这 些 产 品 均 为 罗 氏 所 有 靶 向 HER-2 和 EGFR 治 疗 乳 腺 癌 的 的 小 分 子 抑 制 剂 主 要 是 拉 帕 替 尼 27 年 上 市 的 GSK 的 拉 帕 替 尼 (Lapatinib) 主 要 用 于 HER-2 转 移 性 乳 腺 癌 的 二 线 治 疗,213 年 实 现 2.8 亿 美 元 销 售 额, 其 余 的 小 分 子 还 有 阿 法 替 尼 尽 管 早 期 小 分 子 销 售 不 佳, 但 是 后 期 的 来 那 替 尼 还 是 有 重 磅 炸 弹 的 潜 力 图 43:HER2 靶 向 药 物 在 乳 腺 癌 化 疗 市 场 占 有 一 席 之 地 HER2 阳 性 乳 腺 癌 其 他 乳 腺 癌 以 靶 向 治 疗 药 物 赫 赛 汀 \ 拉 帕 为 基 础 数 据 来 源 :Roche, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 以 化 疗 / 内 分 泌 药 物 为 基 础 29 / 75

30 图 44: 乳 腺 癌 领 域 的 超 级 重 磅 炸 弹 - 赫 赛 汀 ( 曲 妥 珠 单 抗 ) 销 售 额 曲 妥 珠 单 抗 ( 亿 美 元 ) 同 比 增 长 率 % 3% 25% 2% 15% 1% 5% % 图 45: 新 型 HER-2 抗 体 药 物 销 售 额 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 46: 拉 帕 替 尼 销 售 额 帕 妥 珠 单 抗 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 拉 帕 替 尼 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 同 比 增 长 率 T-DM1 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) % 8% 6% 4% 2% % -2% 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 来 那 替 尼 有 望 成 为 后 期 HER-2 抑 制 剂 中 最 具 潜 力 的 小 分 子, 预 计 成 为 1 亿 美 金 级 别 的 重 磅 炸 弹 Neratinib (PB-272, HKI-272), 美 国 Puma Biotechnolog11 年 从 辉 瑞 惠 氏 收 购 ) 是 一 款 EGFR, HER2, HER4 多 靶 点 的 口 服 小 分 子, 预 计 在 216 年 申 请 上 市 跟 以 往 拉 帕 替 尼 显 著 不 同 的 是, 它 是 一 种 不 可 逆 pan-her 抑 制 剂 图 47: 不 可 逆 pan-her 抑 制 剂 来 那 替 尼 曲 妥 珠 单 抗 HER2 ErbB3 IGF-1R P 吉 非 替 尼 (or 厄 洛 替 尼 ) 可 逆 来 那 替 尼 不 可 逆 抑 制 ( 拉 帕 替 尼 可 逆 ) 数 据 来 源 :West Virginia University, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 3 / 75

31 表 8: 来 那 替 尼 临 床 试 验 设 计 和 进 展 情 况 疗 法 赫 赛 汀 / 拉 帕 替 尼 参 与 方 式 目 的 试 验 试 验 进 展 晚 期 转 移 性 乳 腺 癌 患 者, 赫 赛 汀 单 提 高 晚 期 患 者 生 存 周 期 (OS 无 无 一 线 化 疗 药 或 联 合 化 疗, 用 于 一 线 治 疗 或 者 mpfs) 二 线 化 疗 对 于 接 受 过 赫 赛 汀 治 疗 过 的 患 者, 使 用 拉 帕 替 尼 进 行 二 线 化 疗 提 高 晚 期 患 者 生 存 周 期 (OS 或 者 mpfs) 与 拉 帕 替 尼 的 III 期 头 对 头 试 验 正 在 进 行, NCT188573, NALA 辅 助 治 疗 接 受 了 手 术 的 早 期 乳 腺 癌 患 者 进 行 一 年 赫 赛 汀 化 疗 术 后 治 疗, 减 少 复 发 率, 提 高 无 病 生 存 率 (DFS) ExteNET TrialIII 期 试 验, 赫 赛 汀 辅 助 化 疗 1 年 后, 来 那 替 尼 将 乳 腺 癌 复 发 率 降 低,DFS 33% 新 辅 助 治 疗 术 前 乳 腺 癌 患 者, 应 用 赫 赛 汀 使 肿 块 缩 小 杀 灭 看 不 见 的 转 移 细 胞, 利 于 后 续 的 手 术 数 据 来 源 :Clinicaltrial, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 II 期 试 验 (I-SPY2) 完 全 缓 解 率, 优 于 赫 赛 汀 在 术 后 辅 助 治 疗, 局 部 复 发 通 常 是 乳 腺 癌 手 术 治 疗 失 败 的 第 一 征 象, 其 发 病 率 为 4%~32%, 且 多 出 现 在 初 次 治 疗 后 的 2 年 以 内 赫 赛 汀 在 辅 助 治 疗 一 年 减 少 术 后 复 发, 但 再 延 长 治 疗 被 试 验 证 明 已 经 没 有 用 了, 所 以 存 在 治 疗 的 空 白 期 来 那 替 尼 看 点 在 于 III 期 试 验 证 明 了 用 于 赫 赛 汀 辅 助 化 疗 1 年 之 后, 来 那 替 尼 可 以 进 一 步 将 乳 腺 癌 复 发 率 降 低, 无 疾 病 生 存 率 提 高 33%, 这 样 在 该 适 应 症 上 有 较 大 的 市 场 空 间, 有 助 于 与 赫 赛 汀 形 成 类 似 的 序 贯 治 疗 : III 试 验 与 安 慰 剂 对 比, 主 要 终 点 为 无 疾 病 生 存 率 (DFS,disease free survival) 此 项 III 期 试 验 (28 人 参 与 ) 已 经 进 行 2 年,DFS 相 对 安 慰 剂 提 高 33%(hazard ratio.67, P=.46), 绝 对 值 提 高 2.3%, 但 不 良 反 应 中 95% 发 生 腹 泻, 其 中 4% 达 到 3 级 腹 泻 或 以 上 ( 一 周 腹 泻 7 次 ), 尽 管 服 用 抗 腹 泻 药 后 3 级 腹 泻 达 到 17%, 这 可 能 影 响 来 那 替 尼 的 进 一 步 应 用, 参 见 ExteNET Trial 在 晚 期 转 移 性 乳 腺 癌 二 线 化 疗, 来 那 替 尼 另 外 一 个 关 键 III 期 正 在 进 行, 来 那 替 尼 与 拉 帕 替 尼 各 自 联 合 卡 培 他 滨 头 对 头 该 项 III 期 的 主 要 终 点 为 OS 和 独 立 评 估 无 进 展 生 存 期, 目 前 正 在 进 展 阶 段, 参 见 NCT188573, NALA; 在 术 前 新 辅 助 治 疗 适 应 症, 目 前 来 看 来 那 替 尼 治 疗 HER-2 阳 性 疗 效 优 于 赫 赛 汀 在 临 床 前 试 验 中, 来 那 替 尼 克 服 了 肿 瘤 细 胞 对 赫 赛 汀 的 耐 药 性 在 后 续 II 期 试 验 (I-SPY2) 主 要 终 点 乳 腺 癌 完 全 缓 解 率, 优 于 赫 赛 汀, 有 利 于 成 为 乳 腺 癌 新 辅 助 疗 法 中 的 重 磅 药 物 31 / 75

32 图 48:ExteNET Trial 实 验 设 计 图 49: 来 那 替 尼 效 果 达 到 主 要 终 点 完 成 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 一 年 后 来 那 替 尼 每 天 口 服 安 慰 剂 每 天 口 服 1 年 主 要 终 点 : 评 价 DFS ( 无 疾 病 生 存 率 ) 数 据 来 源 :West Virginia University, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :West Virginia University, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 吡 咯 替 尼 I 期 试 验 数 据 : 有 效 性 和 安 全 性 优 于 来 那 替 尼 吡 咯 替 尼 I 期 临 床 数 据 显 示 器 ORR( 客 观 缓 解 率 ) 达 到 47%, 高 于 单 药 的 来 那 替 尼 (4%) 和 拉 帕 替 尼 (2%), 同 时 腹 泻 较 来 那 替 尼 (24mg) 大 幅 下 降,32mg 组 (11%) 只 比 拉 帕 略 高 具 体 参 见 ASCO215(e11596) 和 NCT 表 3: 吡 咯 替 尼 I 期 试 验 数 据 有 效 性 和 安 全 性 优 于 来 那 替 尼 药 品 ORR( 客 观 缓 解 率 ) ORR( 未 用 过 曲 妥 珠 ) ORR( 曲 妥 珠 耐 药 ) 腹 泻 3 级 腹 泻 来 那 替 尼 单 药 4% 56% 26% 95% 4% 拉 帕 替 尼 单 药 2% 35% 5% 42% 9% 吡 咯 替 尼 ( 全 剂 量 组 ) 47% NA NA 42% 8.3% 吡 咯 替 尼 高 剂 量 组 理 论 上 大 于 47% NA NA 大 于 42% 11% 到 25% 数 据 来 源 : EGF1584;JCO 21;28: ;ASCO215; 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 5: 吡 咯 替 尼 临 床 前 激 酶 抑 制 效 果 最 好 图 51: 吡 咯 替 尼 腹 泻 发 生 频 率 低 于 来 那 替 尼 HER-2 靶 标 IC5(nm) EGFR 靶 标 IC5(nm) % 4% 3% 吡 咯 替 尼 3 级 腹 泻 4% 25% 来 那 替 尼 吡 咯 替 尼 拉 帕 替 尼 2% 1% % 11% 8mg 16mg 24mg 32mg 4mg 来 那 替 尼 数 据 来 源 :ASCO, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心, 吡 咯 替 尼 I 期 数 据 吡 咯 替 尼 II 期 临 床 : 头 对 头 有 望 击 败 拉 帕 替 尼 吡 咯 替 尼 和 来 那 替 尼 疗 效 都 有 望 击 败 拉 帕 替 尼 来 那 替 尼 另 外 一 个 关 键 III 期 正 在 进 行, 来 那 替 尼 与 拉 帕 替 尼 各 自 联 合 卡 培 他 滨 头 对 头 该 项 III 期 的 主 要 终 点 为 OS 和 独 立 评 估 无 进 展 生 存 期, 目 前 正 在 进 展 阶 段, 参 见 NCT188573, NALA; 吡 咯 替 尼 的 头 对 头 试 验 与 来 那 替 尼 一 样, 32 / 75

33 215 年 4 月 已 经 在 国 内 开 始 招 募 假 设 多 个 适 应 症 推 进 顺 利, 吡 咯 替 尼 国 内 市 场 空 间 预 计 2 亿 元, 海 外 1 亿 美 金 国 内 市 场 恒 瑞 在 乳 腺 癌 领 域 处 于 领 先 地 位 重 磅 首 仿 多 西 他 赛 来 曲 唑 都 是 乳 腺 癌 的 一 线 用 药, 此 外 还 拥 有 新 获 批 重 磅 仿 制 药 卡 培 他 滨, 乳 腺 癌 单 抗 T-DM1 也 在 申 报 国 内, 恒 瑞 医 药 和 上 海 艾 力 斯 处 于 乳 腺 癌 新 药 第 一 研 发 梯 队, 吡 咯 替 尼 乳 腺 癌 适 应 症 有 望 实 现 1 亿 在 研 的 靶 向 EGFR/HER-2 新 药 中, 上 海 艾 力 斯 恒 瑞 医 药 有 望 率 先 获 批 目 前 拉 帕 替 尼 刚 刚 进 入 中 国, 正 处 于 放 量 阶 段, 考 虑 到 国 内 每 年 新 增 乳 腺 癌 患 者 3 万 ( 暂 不 考 虑 乳 腺 癌 发 病 率 逐 年 上 升 的 现 状 ),HER2 阳 性 25%, 目 标 患 者 约 8 万 人, 作 为 二 线 疗 法, 拉 帕 替 尼 一 个 疗 程 费 用 1.3 万, 单 月 费 用 为 1.7 万, 整 个 费 用 大 概 为 3 万, 预 计 潜 在 市 场 空 间 约 1 亿 吡 咯 替 尼 有 望 在 头 对 头 大 概 率 击 败 拉 帕 替 尼, 我 们 认 为 吡 咯 替 尼 在 国 内 的 市 场 空 间 预 计 在 1 亿 左 右 除 乳 腺 癌 外, 吡 咯 替 尼 胃 癌 和 肺 癌 适 应 症 也 在 拓 展, 吡 咯 替 尼 市 场 空 间 在 1 亿 元 1 胃 癌 方 面,HER-2 阳 性 的 胃 癌 (45 万 ) 大 概 占 到 2%, 该 靶 点 适 应 症 同 VEFGR 抑 制 剂 阿 帕 替 尼 不 构 成 竞 争 关 系, 主 要 是 同 赫 赛 汀 竞 争 ;2 肺 癌 方 面,EGFR 阳 性 的 非 小 细 胞 肺 癌 (4~5 万 ) 也 是 很 大 的 适 应 症, 吡 咯 替 尼 来 那 替 尼 与 阿 法 替 尼 同 属 于 第 二 代 EGFR 抑 制 剂, 其 中 阿 法 替 尼 在 在 213 年 已 经 获 FDA 批 成 为 肺 癌 一 线 药 物, 而 第 一 代 的 易 瑞 沙 凯 美 纳 是 二 线 用 药, 易 产 生 耐 药 性 3 我 们 认 为 这 些 适 应 症 如 果 获 批, 有 助 于 让 吡 咯 替 尼 更 为 确 定 地 成 长 为 国 内 1 亿 级 别 的 药 物 海 外 市 场, 我 们 认 为 吡 咯 替 尼 理 论 上 是 来 那 替 尼 的 Me-Better, 有 可 能 实 现 1 亿 美 金 尽 管 I 期 的 样 本 较 小, 我 们 预 测 吡 咯 替 尼 有 望 在 疗 效 上 不 劣 于 来 那 替 尼, 在 安 全 性 优 于 来 那 替 尼 在 HER2 乳 腺 癌 的 二 线 治 疗 方 面, 吡 咯 替 尼 有 可 能 跟 来 那 替 尼 一 样 减 少 曲 妥 珠 化 疗 之 后 的 复 发 率, 对 HER-2 患 者 的 长 期 生 存 质 量 具 有 重 大 意 义 我 们 预 测 吡 咯 替 尼 未 来 有 可 能 成 为 一 个 1 亿 美 金 级 别 的 重 磅 新 药 表 3: 国 内 上 市 或 在 研 的 靶 向 EGFR/HER-2 治 疗 乳 腺 癌 的 小 分 子 药 物 研 发 及 审 批 进 度 厂 商 药 品 名 ( 暂 用 名 ) 药 品 类 别 申 报 审 评 临 床 Ⅰ 期 临 床 Ⅱ 期 临 床 Ⅲ 期 上 市 葛 兰 素 史 克 拉 帕 替 尼 进 口 药 上 海 艾 力 斯 艾 力 替 尼 新 药 (1.1) 恒 瑞 医 药 吡 咯 替 尼 新 药 (1.1) 齐 鲁 制 药 赛 拉 替 尼 新 药 (1.1) 峡 江 和 美 Hemay-22 新 药 (1.1) 豪 森 药 业 HS-1182 新 药 (1.1) 数 据 来 源 :PDB 数 据 库 各 药 品 说 明 书 各 省 招 标 数 据 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 33 / 75

34 图 52: 拉 帕 替 尼 目 前 处 于 国 内 市 场 快 速 导 入 期 图 53: 第 二 代 EGFR 抑 制 剂 阿 法 替 尼 是 肺 癌 一 线 用 药 拉 帕 替 尼 样 本 医 院 销 售 额 ( 万 元 ) 同 比 增 长 率 阿 法 替 尼 样 本 医 院 销 售 额 百 万 元 (AWP) 2 7% 同 比 增 长 率 Q3 214Q4 215Q1 215Q2 6% 5% 4% 3% 2% 1% % Q3 213Q4 214Q1 214Q2 214Q3 214Q4 215Q1 215Q2 6% 5% 4% 3% 2% 1% % 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :Bloomberg, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 HAO-472: 天 然 单 体 1 类 新 药,AML 中 的 伊 马 替 尼 HAO-472 在 恒 瑞 创 新 药 管 线 中 地 位 特 殊, 是 一 个 天 然 药 物 单 体, 是 冬 凌 草 甲 素 的 衍 生 物, 靶 向 AML1-ETO 蛋 白, 主 要 用 于 急 性 髓 性 白 血 病, 同 时 也 有 食 道 癌 胃 癌 原 发 性 肝 癌 胰 腺 癌 贲 门 癌 大 肠 癌 膀 胱 癌 乳 腺 癌 等 多 个 癌 症 治 疗 的 潜 力 恒 瑞 医 药 与 上 海 瑞 金 合 作 开 发 HAO-472, 目 前 处 于 I 期, 预 计 219 年 上 市, 未 来 有 望 成 为 1 亿 元 的 重 磅 炸 弹 HAO-472( 学 名 为 L- 丙 氨 酸 -(14- 冬 凌 草 甲 素 ) 酯 三 氟 乙 酸 盐 ) 是 一 个 冬 凌 草 甲 素 (II) 半 合 成 产 品, 在 化 合 物 属 性 上 跟 多 西 他 赛 ( 紫 杉 醇 衍 生 物 ) 类 似, 通 过 修 饰 改 变 了 天 然 产 物 的 水 溶 性 低 的 缺 点, 生 物 利 用 度 得 到 提 高 急 性 骨 髓 性 白 血 病 (AML) 是 成 年 人 最 常 见 的 急 性 白 血 病 我 国 AML 的 年 发 病 率 是 1.62/1 万, 高 于 其 他 三 种 类 型 白 血 病 (ALL,CLL,CML) 急 性 髓 系 白 血 病 (AML) 是 一 组 遗 传 学 异 常 治 疗 反 应 和 预 后 均 有 极 大 差 异 的 异 质 性 疾 病 AML 可 以 分 成 8 个 类 型 (M-M7), 其 中 M3 型 可 以 用 砷 剂 治 愈,M2 中 伴 有 t(8; 21) 染 色 体 易 位 的 AML 是 AML 中 最 常 见 的 一 种 类 型, 占 12%~2%, 目 前 主 要 以 蒽 环 类 和 阿 糖 胞 苷 化 疗 药 物 为 基 础 的 联 合 方 案 进 行 治 疗, 但 效 果 欠 佳, 患 者 中 位 生 存 期 仅 为 2 年,5 年 生 存 率 低 于 4% 中 科 院 院 士 陈 竺 和 中 国 工 程 院 院 士 陈 赛 娟 在 212 年 发 表 论 文, 发 现 冬 凌 草 甲 素 对 于 伴 有 t(8;21) 染 色 体 易 位 的 急 性 髓 系 白 血 病 (AML) 具 有 潜 在 的 靶 向 治 疗 作 用 HAO-472 有 望 成 为 AML 领 域 的 伊 马 替 尼 伊 马 替 尼 主 要 治 疗 费 城 染 色 体 阳 性 的 CML( 大 概 占 CML 的 95%,CML 发 病 率 占 白 血 病 13%),HAO-472 治 疗 AML 中 的 (8;21) 染 色 体 易 位 ( 平 均 占 AML 的 16%,AML 占 白 血 病 58%), 中 国 市 场 两 者 的 适 应 证 覆 盖 患 者 范 围 大 致 相 当 考 虑 到 原 研 药 伊 马 替 尼 214 年 在 中 国 已 经 实 现 超 过 2 亿 元 销 售, 我 们 认 为 HAO-472 作 为 该 领 域 的 First in Class 药 物, 未 来 有 望 成 为 1 亿 元 的 重 磅 炸 弹 34 / 75

35 图 54:HAO-472 结 构 图 55: 中 国 白 血 病 发 病 率 分 布 AML ALL CML CLL 其 它 人 工 修 饰 L- 丙 氨 酸 -(14- 冬 凌 草 甲 素 ) 酯 三 氟 乙 酸 盐 伊 马 替 尼 25% 2% 2% 13% 58% HAO-472 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 : 中 国 医 学 科 学 院 学 报, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 56:AML 分 型 概 率 分 布 图 57: 原 研 药 伊 马 替 尼 中 国 样 本 医 院 销 售 额 M1 M2a M2b M3 M4 M5 M6 其 它 中 国 样 本 医 院 销 售 额 ( 百 万 元 ) 6% 5% 1% 11% 23% 25% 19% 1% 数 据 来 源 : 中 国 医 学 科 学 院 学 报, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 环 咪 德 吉 : 新 一 代 Hedgehog 抑 制 剂, 适 应 症 不 限 于 基 底 细 胞 癌 环 咪 德 吉 是 Hedgehog 抑 制 剂, 主 要 用 于 治 疗 基 底 细 胞 癌 恒 瑞 医 药 的 环 咪 德 吉 在 214 年 进 入 了 I 期, 预 计 在 22 年 上 市, 市 场 空 间 有 望 达 到 1 亿 元 基 底 细 胞 癌 发 病 率 高, 是 最 常 见 的 皮 肤 癌 国 外 基 底 细 胞 癌 (basal cell carcinoma, 简 称 BCC) 占 皮 肤 癌 的 5%~65%, 其 次 是 鳞 状 细 胞 癌, 最 后 才 是 黑 色 素 瘤 基 底 细 胞 癌 偏 良 性, 转 移 率 低, 但 是 若 不 及 早 治 疗, 会 引 起 局 部 组 织 糜 烂, 最 后 导 致 毁 容 在 美 国 皮 肤 癌 患 者 每 年 超 过 1 万 人, 因 此 基 底 细 胞 癌 的 市 场 很 大 Hedgehog 抑 制 剂 是 治 疗 BCC 的 新 靶 点, 已 经 上 市 两 款 新 药 尽 管 PD-1 等 在 治 疗 黑 色 素 瘤 取 得 了 巨 大 突 破, 但 对 于 晚 期 基 底 细 胞 癌 患 者 来 说, 目 前 的 治 疗 选 择 非 常 有 限 Hedgehog 抑 制 剂 是 近 年 来 治 疗 BCC 的 新 靶 点 212 年 FDA 批 准 了 罗 氏 的 Hedgehog 抑 制 剂 新 药 Erivedge 用 来 治 疗 成 年 人 晚 期 基 底 细 胞 癌,214 年 Erivedge(vismodegib) 实 现 收 入 1.39 亿 美 金, 同 比 增 长 7% 215 年 诺 华 Odomzo (Sonidegib) 是 FDA 批 准 的 第 二 个 基 底 细 胞 癌 药 物 Hedgehog 抑 制 剂 具 有 多 个 适 应 症, 不 限 于 BCC Hedgehog 信 号 通 路 调 节 胚 胎 发 育 和 成 体 许 多 组 织 器 官 干 细 胞 的 自 我 更 新 与 增 殖 与 Hedgehog 通 路 的 异 常 激 活 密 切 相 关 的 癌 症 包 括 但 不 限 于 基 底 细 胞 癌 成 神 经 管 细 胞 瘤 与 横 纹 肌 瘤 前 列 腺 35 / 75

36 癌 乳 腺 癌 膜 腺 癌 消 化 道 肿 瘤 小 细 胞 肺 癌 非 小 细 胞 肺 癌 目 前 Erivedge 和 Odomzo 在 多 个 适 应 症 进 行 临 床 试 验 环 咪 德 吉 是 由 美 国 恒 瑞 Pamlico 开 发 的 新 结 构 分 子, 潜 在 市 场 空 间 2 亿 元 环 咪 德 吉 是 由 北 卡 州 罗 利 市 的 Pamlico Pharmaceutical Inc 早 期 开 发 的, 尽 管 同 Erivedge Odomzo 均 为 Hedgehog 抑 制 剂, 但 结 构 新 颖, 不 是 简 单 的 Me-too 药 物, 预 计 在 22 年 上 市, 未 来 也 有 望 开 展 多 个 适 应 症 的 临 床 试 验, 未 来 市 场 空 间 有 望 达 到 1 亿 元 图 58: Erivedge(vismodegib) 上 市 后 销 售 情 况 ERIVEDGE 季 度 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 增 长 率 Q1 213Q2 213Q3 213Q4 214Q1 214Q2 214Q3 214Q4 215Q1 215Q2 25% 2% 15% 1% 5% % -5% -1% 数 据 来 源 : 公 司 年 报, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 表 9: Erivedge 全 球 研 发 上 市 进 展 情 况 药 物 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 基 底 细 胞 癌 基 底 细 胞 痣 综 合 征 软 骨 肉 瘤 vismodegib 胃 癌 成 神 经 管 细 胞 瘤 胰 腺 癌 前 列 腺 癌 恶 性 间 叶 肿 瘤 数 据 来 源 :Clinicaltrial 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 SHR368:AR 受 体 抑 制 剂, 前 列 腺 癌 1 类 新 药 SHR368 是 恒 瑞 研 发 的 治 疗 前 列 腺 癌 的 1 类 新 药 SHR368 片 是 雄 激 素 受 体 抑 制 剂, 目 前 已 经 获 得 临 床 批 件, 我 们 预 计 在 221 年 有 望 上 市, 主 要 用 于 前 列 腺 癌 的 治 疗, 市 场 空 间 预 计 在 1 亿 元 前 列 腺 癌 是 欧 美 最 常 见 的 男 性 恶 性 肿 瘤, 发 病 率 与 老 龄 化 显 著 正 相 关 前 列 腺 癌 在 欧 美 发 病 率 已 超 过 肺 癌, 发 病 率 在 1/1 万 以 上, 是 第 一 大 癌 症, 死 亡 率 则 仅 次 于 肺 癌 中 国 212 年 我 国 肿 瘤 登 记 地 区 前 列 腺 癌 发 病 率 为 9.92/1 万, 年 新 发 病 人 数 约 13 万 人 前 列 腺 癌 发 病 率 随 着 年 龄 的 增 长 而 增 长, 高 峰 年 龄 是 7~8 岁 随 着 中 国 社 会 老 龄 化, 前 列 腺 癌 的 发 病 率 未 来 会 不 断 提 高 晚 期 前 列 腺 癌 药 物 研 发 成 为 热 点, 雄 激 素 受 体 抑 制 剂 表 现 突 出 对 激 素 敏 感 型 36 / 75

37 211Q2 211Q3 211Q4 212Q1 212Q2 212Q3 212Q4 213Q1 213Q2 213Q3 213Q4 214Q1 214Q2 214Q3 214Q4 215Q1 215Q2 渐 飞 研 究 报 告 - 晚 期 前 列 腺 癌 患 者 以 去 势 治 疗 ( 手 术 切 除 睾 丸 或 者 LHRH 激 素 类 似 物 ) 为 主, 但 几 乎 所 有 患 者 最 终 都 会 发 展 为 激 素 非 依 赖 性 前 列 腺 癌 或 激 素 抵 抗 性 前 列 腺 癌 对 激 素 非 依 赖 性 前 列 腺 癌 患 者 急 需 有 效 的 新 药 治 疗, 近 两 年 晚 期 前 列 腺 癌 药 物 研 发 进 入 了 黄 金 期, 年 有 5 种 前 列 腺 癌 药 物 获 得 欧 美 批 准, 包 括 卡 巴 他 赛 阿 比 特 龙 加 泼 尼 松,sipuleucel-T(Provenge 疫 苗 ) 以 及 镭 223 等 其 中 雄 激 素 受 体 抑 制 剂 Xtandi(enzalutamide, 恩 扎 鲁 胺 ) 表 现 突 出 Xtandi 是 雄 激 素 受 体 抑 制 剂 中 的 重 磅 炸 弹 FDA 212 年 8 月 批 准 安 斯 泰 来 的 Xtandi(enzalutamide, 恩 扎 鲁 胺 ) 治 疗 已 扩 散 或 复 发 的 晚 期 ( 转 移 性 ) 男 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌, 即 使 其 已 接 受 过 为 减 少 睾 酮 的 药 物 或 手 术 治 疗 III 期 试 验 中,Xtandi 相 比 安 慰 剂 使 放 射 学 恶 化 或 死 亡 风 险 降 低 81%, 使 死 亡 风 险 降 低 29%, 同 时 比 强 生 Zytiga 有 单 独 用 药 优 势, 市 场 前 景 更 为 光 明 214 年 Zytiga 实 现 22 亿 美 金 销 售 额, 同 比 +32%,Xtandi 实 现 13 亿 美 金 销 售 额, 同 比 +132%, 只 用 两 年 时 间 成 为 重 磅 炸 弹, 增 长 势 头 强 劲 SHR368 与 多 西 他 赛 形 成 晚 期 前 列 腺 癌 治 疗 梯 队, 未 来 市 场 空 间 在 1 亿 元 SHR368 是 恒 瑞 管 线 中 的 第 一 个 前 列 腺 癌 的 1 类 新 药, 是 Xtandi 的 Me-too 药 物 SHR368 主 要 是 在 多 西 他 赛 化 疗 前 用 药, 未 来 同 管 线 中 的 多 西 他 赛 有 望 在 晚 期 前 列 腺 癌 二 三 线 治 疗 中 形 成 梯 队, 我 们 认 为 未 来 市 场 空 间 在 1 亿 元 左 右 图 59:Zytiga 阿 比 特 龙 季 度 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 图 6:Xtandi 恩 扎 鲁 胺 季 度 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) ZYTIGA( 百 万 美 元 ) 增 长 率 XTANDI( 百 万 美 元 ) 增 长 率 % 25% 2% 15% 1% 5% % -5% % 15% 1% 5% % -5% 数 据 来 源 :Bloomberg, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :Bloomberg, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 SHR639:CDK 抑 制 剂 1 类 新 药, 预 计 在 221 年 上 市 SHR639 是 CDK 抑 制 剂 1 类 新 药, 具 有 治 疗 乳 腺 癌 等 肿 瘤 的 潜 力 我 们 预 计 SHR464 有 望 在 221 年 上 市, 市 场 空 间 大 概 在 2 亿 元 CDK 抑 制 剂 是 进 展 最 快 的 涉 及 细 胞 周 期 调 控 的 分 子 早 期 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 等 小 分 子, 包 括 EGFR,HER2 等, 涉 及 的 都 是 经 典 细 胞 信 号 传 导 通 路, 细 胞 周 期 调 控 是 一 种 尚 待 开 发 的 抗 癌 新 方 向 涉 及 细 胞 周 期 调 控 的 靶 点 主 要 有 Aurora 激 酶 CDK ChK 等, 都 可 以 影 响 细 胞 有 丝 分 裂 目 前 只 有 CDK 进 展 最 为 顺 利, 有 4 个 药 物 进 入 了 III 期 细 胞 周 期 细 胞 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶 (CDK) 共 有 13 个 成 员, 都 属 丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 家 族, 依 赖 与 细 胞 周 期 蛋 白 (cyclin) 的 结 合, 促 进 细 胞 周 期 时 相 转 变, 启 动 DNA 合 成 以 及 调 控 细 胞 转 录 等 关 键 功 能 目 前 针 对 CDK4/6 激 酶 靶 点 的 新 药 比 较 成 功, 进 入 III 期 的 有 3 个 37 / 75

38 辉 瑞 的 Palbociclib 第 一 个 获 批, 礼 来 诺 华 默 克 处 于 III 期 辉 瑞 的 Palbociclib 已 经 凭 借 II 期 临 床 数 据 在 215 年 2 月 获 得 FDA 批 准, 作 为 一 线 药 物 治 疗 ER 阳 性 HER2 阴 性 乳 腺 癌 后 续 研 发 巨 头 有 礼 来 诺 华 默 克 处 于 III 期 CDK 抑 制 剂 具 有 多 个 适 应 症 应 用 潜 力 从 机 理 上 讲,CDK 抑 制 剂 可 以 对 多 种 肿 瘤 产 生 应 答, 目 前 Palbociclib 正 在 开 展 乳 腺 癌 以 外 的 适 应 症 的 临 床 试 验, 我 们 预 计 年 销 售 峰 值 可 达 3-6 亿 美 金 SHR639 是 Palbociclib 的 同 靶 点 新 药, 市 场 空 间 有 望 达 到 2 亿 元 SHR639 作 为 CDK4/6 抑 制 剂, 应 该 是 恒 瑞 后 续 小 分 子 抗 癌 药 管 线 可 以 同 阿 帕 替 尼 等 媲 美 的 项 目, 按 照 目 前 进 度 看,SHR639 有 望 同 Palbociclib 等 一 起 成 为 国 内 市 场 首 批 CDK 抑 制 剂, 共 同 分 享 HER2 阴 性 乳 腺 癌 等 肿 瘤 市 场 我 们 预 计 SHR639 在 221 年 上 市 年 销 售 峰 值 可 达 2 亿 元 图 61:CDK4/6 是 涉 及 细 胞 周 期 调 控 的 靶 点 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 表 1:CDK 抑 制 剂 抑 制 剂 全 球 研 发 上 市 进 展 情 况 药 物 靶 点 公 司 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 乳 腺 癌 非 小 细 胞 肺 癌 Palbociclib CDK4/6 Onyx Pharmaceuticals; Pfizer 泌 尿 生 殖 癌 症 恶 性 黑 色 素 瘤 结 肠 直 肠 癌 套 细 胞 淋 巴 瘤 Abemaciclib CDK4/6 Eli Lilly 非 小 细 胞 肺 癌 乳 腺 癌 Dinaciclib CDK1/2/5/9 Merck & Co 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 Ribociclib CDK4/6 诺 华 乳 腺 癌 数 据 来 源 :Clinicaltrial 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 ; 诺 华 等 II 期 数 据 未 统 计 SHR739:MEK 激 酶 抑 制 剂, 预 计 223 年 上 市 SHR739 是 MEK 激 酶 抑 制 剂 1 类 新 药, 具 有 治 疗 黑 色 素 瘤 等 肿 瘤 的 潜 力 我 们 预 计 SHR464 有 望 在 223 年 上 市, 市 场 空 间 大 概 在 1 亿 元 38 / 75

39 Ras/Raf/MEK/ERK 途 径 是 最 重 要 的 信 号 转 导 途 径 之 一, 已 经 有 多 款 新 药 上 市 Raf 抑 制 剂 MEK 抑 制 剂 是 两 个 主 要 的 研 究 方 向 目 前 已 有 多 个 特 异 性 抑 制 Raf 和 MEK 活 性 的 化 合 物 处 于 临 床 和 上 市 阶 段 B-Raf 特 异 性 抑 制 剂 如 dabrafenib(tafinlar) 和 vemurafenib(zelboraf) 214 年 分 别 实 现 2.2 亿 美 元 3.3 亿 美 元 销 售 额 尽 管 两 者 都 显 示 良 好 的 临 床 效 果, 但 持 续 时 间 并 不 长 久, 同 时, 临 床 研 究 发 现, 接 受 ZELBORAF 有 效 治 疗 的 患 者, 其 症 状 大 部 分 复 发, 提 示 B-Raf 抑 制 剂 的 长 期 治 疗 会 导 致 患 者 产 生 获 得 性 耐 药 性, 对 B-Raf 抑 制 剂 不 再 敏 感 为 克 服 患 者 的 耐 药 性, 临 床 上 常 将 MEK 抑 制 剂 与 B-Raf 抑 制 剂 联 用 特 异 性 抑 制 MEK1/2 抑 制 剂 Trametinib(Mekirist) 由 GSK 公 司 开 发, 已 经 获 批, 214 年 实 现 1.1 亿 美 金 其 它 MEK1/2 抑 制 剂 Selumetinib(AZD-6422),Pimasertib hydrochloride(as-7326),tak-733 等 已 进 入 临 床 试 验 阶 段 SHR739 是 Pimasertib 的 类 似 物, 临 床 前 试 验 表 现 较 好 SHR636 是 AS7326(Pimasertib) 结 构 优 化 后 的 Me-too 药 物, 临 床 前 表 现 优 于 AS7326: IC5 低 于 Pimasertib, 同 时 在 动 物 模 型 显 示 出 了 很 好 的 抗 癌 效 果 SHR739 预 计 223 年 上 市, 市 场 空 间 有 望 达 到 1 亿 元 图 62: 上 市 B-Raf 特 异 性 抑 制 剂 销 售 额 图 63:Trametinib 全 球 季 度 销 售 额 额 TAFINLAR(DABRAFENIB, 百 万 美 元 ) Mekinist( 百 万 美 元 ) 同 比 增 长 率 ZELBORAF(Vemurafenib, 百 万 美 元 ) 213Q3 213Q4 214Q1 214Q2 214Q3 214Q Q3 213Q4 214Q1 214Q2 214Q3 214Q4 16% 14% 12% 1% 8% 6% 4% 2% % 数 据 来 源 :Bloomberg, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :Bloomberg, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 64:SHR739 是 Pimasertib 的 类 似 物 数 据 来 源 : 恒 瑞 医 药, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 39 / 75

40 图 65:SHR739 使 肿 瘤 体 积 减 少 超 过 5% 数 据 来 源 : 恒 瑞 医 药, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 SHR-121: 国 内 首 个 PD-1 单 抗, 与 INCYTE 签 署 合 作 协 议 SHR-121 是 PD-1 单 抗, 是 国 内 第 一 个 申 报 免 疫 检 查 点 单 抗 的 新 药 我 们 预 计 SHR121 可 能 在 221 年 前 后 上 市, 保 守 估 计 市 场 空 间 大 概 在 2 亿 元 肿 瘤 免 疫 治 疗 是 未 来 的 热 点, 市 场 空 间 预 计 在 3 亿 美 金 程 序 性 死 亡 分 子 1(programmed death-l,pd-l) 是 1992 年 发 现 的 表 达 在 T 细 胞 表 面 的 一 个 蛋 白 受 体, 参 与 到 细 胞 的 凋 亡 过 程 之 中 由 于 PD-L1 起 到 抑 制 T 细 胞 增 殖 的 作 用, 阻 断 PD-L1/PD-1 之 间 结 合 成 为 了 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域 一 个 非 常 有 潜 力 的 新 兴 靶 点 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 在 国 际 上 被 誉 为 是 最 有 潜 力 的 研 发 领 域 之 一, 在 过 去 的 5 年 里 取 得 了 长 足 的 进 步 :211 年 FDA 批 准 了 BMS 的 首 个 免 疫 检 查 点 CTLA-4 抑 制 剂 Yercoy, 适 应 症 为 黑 色 素 瘤 ; 随 后 Merck 的 PD-1 抑 制 剂 Keytruda 率 先 在 FDA 获 批 黑 色 素 瘤 适 应 症 ;Opdivo 相 继 在 日 本 美 国 获 批 黑 色 素 瘤 适 应 症 ;215 年 3 月 在 传 统 的 黑 色 素 瘤 领 域 之 外,Opdivo 获 批 鳞 状 非 小 细 胞 肺 癌 的 治 疗 从 市 场 潜 力 来 看, 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 有 望 产 生 多 个 重 磅 炸 弹 :1 首 个 CTLA-4 抑 制 剂 Yercoy 目 前 只 有 一 个 黑 色 素 瘤 适 应 症, 但 是 凭 借 高 价 策 略,211 年 上 市,214 年 销 售 额 已 经 达 到 13 亿 美 金, 预 计 22 年 有 望 实 现 销 售 额 22 亿 美 金 ;2 后 续 的 PD-1 抑 制 剂 更 被 市 场 看 好, 除 了 具 有 更 好 的 疗 效, 更 能 实 现 一 药 多 用, 在 非 小 细 胞 肺 癌 肾 癌 膀 胱 癌 卵 巢 癌 头 颈 癌 乳 腺 癌 等 领 域 都 存 在 疗 效,Opdivo \Keytruda 预 计 22 年 销 售 额 可 以 达 到 62 亿 美 金 和 36 亿 美 金 3PD-L1 抑 制 剂 MPDL328A( 罗 氏 ) 和 MEDI4736( 阿 斯 利 康 ) 临 床 进 展 也 很 顺 利, 预 计 未 来 销 售 额 达 到 29.3 亿 美 金 和 12 亿 美 金 公 司 公 告 与 INCY 达 成 里 程 金 协 议, 共 同 开 发 PD-1 单 抗 SHR121: 公 司 公 告 与 美 国 上 市 公 司 达 成 里 程 金 协 议, 共 同 开 发 PD-1 单 抗 SHR121 协 议 规 定 首 付 款 不 低 于 25 万 美 元, 同 时 总 里 程 金 不 低 于 7.7 亿 美 元 国 内 免 疫 检 查 点 疗 法 现 状 : 恒 瑞 上 海 君 实 百 济 神 州 位 于 第 一 梯 队, 有 望 与 外 企 共 享 市 场 恒 瑞 在 215 年 1 月 向 SFDA 提 交 了 PD-1 抑 制 剂 SHR121 的 临 床 试 验 申 请, 并 获 得 国 家 重 大 专 项 支 持, 在 215 年 5 月 份 成 为 卫 计 委 推 荐 的 优 先 审 评 品 种, 考 虑 到 其 临 床 批 件 下 达 较 快, 我 们 预 计 可 能 在 221 年 左 右 上 市 上 海 君 实 同 在 215 年 1 月 向 SFDA 提 交 了 PD-1 抑 制 剂 JS1 的 临 床 试 验 申 请, 预 4 / 75

41 计 221 年 上 市 百 济 神 州 的 尽 管 在 国 内 进 度 慢 于 恒 瑞 君 实, 但 是 其 PD-1 抑 制 剂 BGB-A317 在 澳 大 利 亚 已 经 开 始 I 期 临 床 患 者 招 募 ( 澳 洲 临 床 试 验 是 备 案 制, 先 做 后 报 ), 同 时 其 PD-L1 新 药 目 前 正 处 于 临 床 前 阶 段 BMS 和 Merck 尽 管 在 全 球 进 度 领 先, 但 其 PD-1 药 物 尚 未 进 入 中 国 销 售 恒 瑞 君 实 等 国 内 研 发 进 度 与 BMS 等 处 于 同 一 梯 队, 有 望 共 同 分 享 免 疫 抑 制 剂 市 场 图 66: 免 疫 检 查 点 单 抗 发 展 历 程 Science 将 肿 瘤 免 疫 疗 法 作 为 年 度 六 大 科 技 突 破 之 一 PD-1 药 物 Keytruda 率 先 在 FDA 获 批 黑 色 素 瘤 适 应 症 ;Opdivo 相 继 在 日 本 美 国 获 批 黑 色 素 瘤 适 应 症 ; ASCO 年 会 肿 瘤 免 疫 Opdivo 在 欧 盟 获 批 黑 色 素 瘤, FDA 批 准 Yercoy 黑 成 为 焦 点,PD-1 药 物 美 国 获 批 鳞 状 NSCLC 二 线 治 色 素 瘤 适 应 症 成 为 明 星 疗, 领 先 Keytruda 数 据 来 源 : 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 67: 主 要 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 销 售 额 预 测 图 68: 首 个 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 销 售 额 22 年 销 售 额 预 测 ( 百 万 美 元 ) Yercoy 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) MEDI4736(AstraZeneca) MPDL328A(Roche) Yercoy(BMS) Key truda(merck) Opdiv o(bms) 数 据 来 源 :Evaluatepharm,, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :BMS, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 SHR-A121:ADC 平 台 首 个 新 药, 立 足 单 抗 行 业 制 高 点 SHR-A121 是 ADC 平 台 首 个 新 药, 也 是 国 内 第 一 个 申 报 临 床 的 ADC 新 药 我 们 预 计 SHR-A121 有 望 在 221 年 上 市, 市 场 空 间 大 概 在 1 亿 元 ADC 药 物 是 靶 向 化 疗 药 物, 目 前 有 两 个 新 药 处 于 上 市 状 态 抗 体 药 物 偶 联 物 (antibody drug conjugate,adc) 把 单 克 隆 抗 体 或 通 过 稳 定 的 化 学 接 头 化 合 物 细 胞 毒 素 相 连, 充 分 利 用 了 抗 体 对 正 常 细 胞 和 肿 瘤 细 胞 表 面 抗 原 结 合 的 特 异 性 和 细 胞 毒 素 的 高 效 性, 同 时 又 避 免 了 前 者 疗 效 偏 低 和 后 者 毒 副 作 用 过 大 等 缺 陷 2 年 第 一 个 ADC( 吉 妥 珠 单 抗 奥 唑 米 星, 惠 氏 公 司 ) 上 市, 是 一 个 人 源 CD33 抗 体 - 卡 利 奇 霉 素 偶 联 物, 主 要 治 疗 急 性 髓 细 胞 白 血 病 AML, 但 是 因 为 毒 副 作 用 大 在 41 / 75

42 21 年 由 辉 瑞 退 市 ; 211 年 第 二 款 ADC Adcetris(brentuximab vedotin, 西 雅 图 基 因 遗 传 公 司 ) 上 市, 主 要 治 疗 淋 巴 瘤 ; 213 年, 第 三 款 ADC 新 药 Kadcyla(ado- 曲 妥 珠 单 抗 emtansine,t-dm1, 罗 氏 公 司 ) 上 市, 主 要 治 疗 HER2- 阳 性, 晚 期 ( 转 移 ) 乳 腺 癌, 是 美 国 FDA 批 准 的 治 疗 固 体 肿 瘤 的 第 一 个 ADC 药 物 ADC 偶 联 技 术 高 门 槛, 制 备 成 本 高 ADCs 药 物 开 发 的 关 键 在 于 连 接 物 (linker) 的 构 建 第 一 代 ADC 如 T-DM1 采 用 的 是 随 机 偶 联 技 术, 导 致 ADC 单 抗 载 药 量 不 一, 从 而 对 疗 效 和 毒 性 产 生 影 响 因 此 ADC 的 偶 联 技 术 采 取 定 点 偶 联 是 未 来 趋 势 其 次 建 造 ADC 工 厂 成 本 也 非 常 高, 罗 氏 ADC 生 产 工 厂 造 价 达 到 2 亿 美 金 国 际 上,ADC 技 术 目 前 3 个 小 公 司 处 于 领 先 地 位 西 雅 图 遗 传 学 公 司 (Seattle Genetics) 和 ImmunoGen 是 ADC 领 域 的 先 驱,AMBRX 公 司 也 是 其 中 的 佼 佼 者 在 大 公 司 中, 罗 氏 ( 基 因 泰 克 ) 借 助 ImmunoGen 构 建 了 最 大 的 ADC 研 发 管 线, 辉 瑞 雅 培 从 Seattle Genetics 公 司, 礼 来 诺 华 从 ImmunoGen 公 司, 默 克 从 Ambrx 公 司 分 别 引 进 ADCs 药 物 开 发 技 术 国 内 ADC 平 台 恒 瑞 医 药 处 于 领 先 位 臵, 多 个 ADC 新 药 正 在 研 发 中 目 前 国 内 能 够 开 展 单 抗 仿 制 药 的 公 司 很 多, 但 是 能 够 有 实 力 构 建 ADC 平 台 的 极 少, 恒 瑞 医 药 目 前 处 于 国 内 领 先 地 位 公 司 有 多 个 ADC 新 药 正 在 储 备, 包 括 Pertuzumab-DM (MMAE/F) CD22-ADC 等, 在 单 抗 毒 束 选 择 上 跟 T-DM1 有 了 改 进, 在 偶 联 技 术 的 搭 建 上 也 申 请 自 己 的 全 球 专 利 WO SHR-A121 是 T-DM1 类 似 物, 主 要 用 于 治 疗 乳 腺 癌 T-DM1(Kadcyla) 是 目 前 ADC 药 物 的 标 杆, 是 第 一 个 用 于 实 体 瘤 治 疗 的 ADC 药 物,214 年 实 现 销 售 额 5.8 亿 美 金, 同 比 增 长 13%, 如 果 算 上 Chugai 的 日 本 部 分,214 年 实 现 销 售 额 6.2 亿 美 金 山 东 荣 昌 制 药 目 前 也 申 报 了 注 射 用 重 组 人 源 化 抗 HER2 单 抗 -MMAE 偶 联 剂 (RC48), 也 是 T-DM1 的 类 似 物 我 们 预 计 SHR121 有 望 在 221 年 上 市, 市 场 空 间 大 概 在 1 亿 元 图 69:T-DM1(Kadcyla) 结 构 赫 赛 汀 数 据 来 源 :Roche, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 美 登 毒 素 载 药 量 / 单 抗 42 / 75

43 图 7:Kadcyla 全 球 销 售 额 KADCYCLA( 百 万 美 元 ) 同 比 增 长 率 Q1 213Q2 213Q3 213Q4 214Q1 214Q2 214Q3 214Q4 215Q1 215Q2 35% 3% 25% 2% 15% 1% 5% % 数 据 来 源 :Roche 公 告 ( 不 包 括 chugai 部 分 ), 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 43 / 75

44 肿 瘤 辅 助 治 疗 : 放 化 疗 衍 生 的 新 蓝 海 肿 瘤 辅 助 治 疗 不 受 单 一 肿 瘤 适 应 症 限 制, 广 泛 使 用, 因 此 是 非 常 大 的 市 场 在 肿 瘤 的 放 化 疗 中, 病 人 难 免 会 产 生 副 作 用, 常 见 的 有 骨 髓 抑 制 呕 吐 癌 痛 等 等 这 些 副 作 用 不 仅 严 重 影 响 了 病 人 的 生 存 质 量, 也 也 是 限 制 剂 量 提 高 和 疗 程, 影 响 治 疗 效 果 的 主 要 原 因 考 虑 到 全 国 每 年 新 增 35 万 肿 瘤 患 者, 大 部 分 参 与 放 化 疗 的 患 者 都 会 用 到 肿 瘤 辅 助 用 药, 因 此, 肿 瘤 辅 助 治 疗 市 场 往 往 是 非 常 大 的 市 场, 我 们 预 计 市 场 空 间 在 2 亿 元 ( 注 : 不 计 入 中 药 辅 助 品 种, 如 康 艾 金 水 宝 等 ) 肿 瘤 辅 助 治 疗 是 恒 瑞 一 直 忽 略 的 市 场, 未 来 对 公 司 已 有 业 务 是 巨 大 的 增 量 作 为 国 内 肿 瘤 仿 制 药 龙 头, 公 司 一 直 没 有 进 入 辅 助 治 疗 这 一 领 域, 在 骨 髓 移 植 相 关 的 血 液 病 领 域 镇 痛 等 领 域 没 有 产 品, 在 止 吐 领 域 药 也 只 有 个 别 小 品 种, 管 线 亟 待 加 强 相 反, 国 内 齐 鲁 制 药 在 该 领 域 上 一 骑 绝 尘 : 公 司 在 CSF, 白 介 素 -11, 司 琼 类 止 吐 药 管 线 都 有 1 亿 级 别 的 体 量, 在 止 吐 药 的 市 场 份 额 有 29%, 而 恒 瑞 医 药 只 有 1% 图 71: 齐 鲁 制 药 多 个 肿 瘤 辅 助 治 疗 品 种 图 72: 国 内 止 吐 药 的 市 场 份 额 分 布 CSF 昂 丹 司 琼 托 烷 司 琼 帕 洛 诺 司 琼 白 细 胞 介 素 -11 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 2,1 2,11 2,12 2,13 2,14 1% 4% 3% 4% 4% 5% 5% 8% 29% 1% 齐 鲁 制 药 西 南 药 业 正 大 天 晴 九 源 基 因 北 京 华 素 山 东 瑞 阳 山 东 罗 欣 宁 夏 沙 赛 江 苏 恒 瑞 其 它 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 肿 瘤 辅 助 治 疗 管 线 梯 队 日 渐 成 熟 恒 瑞 医 药 目 前 有 4 个 1 类 新 药 在 研, 分 别 是 升 白 药 19K, 预 计 216 年 上 市, 升 血 小 板 药 物 海 曲 泊 帕, 止 吐 药 罗 拉 吡 坦 和 镇 痛 药 M6G 同 时 公 司 还 申 报 了 3.1 类 止 吐 新 药 昂 丹 司 琼 口 溶 膜 3.2 类 止 吐 新 药 奈 妥 匹 坦 帕 洛 诺 司 琼 胶 囊 作 为 仿 制 药 管 线 的 有 力 补 充 图 73: 恒 瑞 医 药 肿 瘤 辅 助 治 疗 在 研 新 药 概 览 管 线 药 物 结 构 靶 点 / 机 制 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 19K 生 物 药 长 效 G-CSF 粒 细 胞 减 少 或 贫 血 216 肿 瘤 辅 助 治 疗 海 曲 泊 帕 化 药 小 分 子 TPO 血 小 板 减 少 症 罗 拉 吡 坦 化 药 NK-1 受 体 拮 抗 剂 化 疗 所 致 的 恶 心 呕 吐 M6G 化 药 吗 啡 的 活 性 代 谢 产 物 癌 痛 和 术 后 疼 痛 数 据 来 源 :Clinicaltrial, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 44 / 75

45 19K: 自 主 创 新 长 效 GSF, 升 白 药 市 场 中 重 磅 产 品 G-CSF 的 长 效 剂 型 是 放 化 疗 升 白 药 未 来 发 展 方 向 HHPG-19K 是 恒 瑞 基 于 DNA 重 组 技 术 研 发 出 来 的 一 种 创 新 生 物 药, 其 本 质 是 一 种 长 效 的 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (G-CSF) G-CSF 能 有 效 提 升 白 细 胞 数 量 及 杀 伤 能 力 由 于 肿 瘤 放 化 疗 常 常 导 致 白 细 胞 减 少, 而 G-CSF 作 为 目 前 最 有 效 的 升 白 药 物 之 一, 在 临 床 的 肿 瘤 治 疗 中 被 广 泛 使 用 图 74:G-CSF 中 肽 链 分 子 三 维 结 构 图 图 75:G-CSF 的 升 白 作 用 机 制 数 据 来 源 :Protein Data Bank 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :NatureMedicine 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 目 前,G-CSF 市 场 中 存 在 两 种 类 型 的 产 品, 即 普 通 G-CSF( 短 效 G-CSF) 和 长 效 G-CSF, 即 PEG-G-CSF 由 于 短 效 G-CSF 血 液 内 的 半 衰 期 只 有 3.5h, 故 在 化 疗 周 期 内 需 每 日 给 药 1~2 次, 而 PEG-G-CSF 单 次 作 用 时 间 可 达 1~14 天, 故 在 一 个 化 疗 周 期 中 往 往 只 需 给 药 一 次 此 外,PEG-G-CSF 在 预 防 化 疗 引 起 的 相 关 并 发 症 上 比 短 效 G-CSF 的 疗 效 更 佳 图 76: 长 短 效 G-CSF 作 用 持 续 效 果 比 较 图 77: 长 短 效 G-CSF 预 防 FN 的 疗 效 比 较 单 位 :1 亿 / 升 3 A 方 案 : 从 第 3 天 开 始 ( 平 均 ) 连 续 使 用 11 天 G-CSF B 方 案 : 仅 在 第 3 天 使 用 1 次 PEG-G-CSF 4% PEG-G-CSF G-CSF 安 慰 剂 中 性 粒 细 胞 数 量 % 2% 1% 时 间 ( 天 ) % 因 化 疗 引 起 发 热 的 概 率 数 据 来 源 : 津 优 力 临 床 试 验 总 结 报 告 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :Oncology Reports 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 长 效 G-CSF 目 前 处 于 国 内 市 场 导 入 期, 未 来 市 场 潜 力 巨 大 升 白 药 的 市 场 空 间 巨 大 目 前 国 内 每 年 新 发 恶 性 肿 瘤 人 数 多 达 35 万, 其 中 有 超 过 一 半 的 肿 瘤 患 者 在 化 疗 过 程 中 将 出 现 较 严 重 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症, 对 化 疗 的 连 续 45 / 75

46 性 及 治 疗 效 果 产 生 明 显 影 响 目 前 针 对 放 化 疗 引 起 中 性 粒 细 胞 减 少, 尤 其 是 由 此 带 来 的 发 热 症 状 (FN), 国 内 外 临 床 指 南 首 推 的 升 白 药 就 是 G-CSF, 而 且 多 数 接 受 二 次 以 上 放 化 疗 患 者, 在 治 疗 前 往 往 都 会 预 防 性 注 射 G-CSF 长 效 G-CSF 在 国 际 市 场 已 经 成 为 主 流 升 白 药 年 期 间, 全 球 G-CSF 产 品 的 销 售 额 由 15.8 亿 美 元 快 速 增 加 到 61.5 亿 美 元 但 长 效 G-CSF 自 22 年 Amgen 公 司 开 发 的 世 界 首 款 长 效 G-CSF 产 品 Neulasta 上 市 以 来, 长 效 G-CSF 的 市 场 份 额 就 一 直 不 断 扩 大, 其 销 量 占 G-CSF 总 销 量 的 比 例 已 经 提 升 到 213 年 的 72%, 销 售 额 也 从 22 年 的 4.6 亿 美 元 增 加 到 213 年 的 43.9 亿 美 元, 年 复 合 增 速 达 22.7% 图 78: 年 全 球 G-CSF 市 场 规 模 及 长 效 G-CSF 市 场 占 比 变 化 情 况 单 位 : 亿 美 元 5 长 效 G-CSF 长 效 G-CSF 市 场 占 比 短 效 G-CSF 8% 4 6% 3 4% 2 1 2% % 数 据 来 源 : 公 司 年 报 PDB 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 从 市 场 规 模 上 看, 短 效 CSF 终 端 市 场 预 计 超 过 3 亿 元 25 到 214 年, 国 内 样 本 医 院 的 短 效 G-CSF 的 销 售 额 从 2.9 亿 元 增 加 到 7.1 亿 元, 年 复 合 增 速 为 1%,212 到 214 年, 国 内 样 本 医 院 长 效 G-CSF 的 销 售 额 从 2 万 增 加 到 1257 万, 年 复 合 增 速 达 到 696% 从 市 场 格 局 来 看, 短 效 G-CSF 齐 鲁 制 药 处 于 领 先 地 位 214 年, 短 效 G-CSF 在 样 本 医 院 的 销 售 占 比 达 到 98.3%, 其 中 齐 鲁 制 药 的 短 效 G-CSF 产 品 瑞 白 的 市 场 份 额 超 过 42%; 国 内 目 前 已 上 市 销 售 的 长 效 G-CSF 仅 有 石 药 百 克 生 产 的 津 优 力, 美 国 Amgen 因 其 自 身 战 略 考 虑, 其 长 效 G-CSF 产 品 Neulasta 未 在 中 国 注 册 214 年 津 优 力 在 样 本 医 院 的 销 售 占 样 本 医 院 G-CSF 总 销 售 额 的 比 例 仅 有 1.7% 从 国 外 发 展 经 验 看, 长 效 制 剂 替 代 短 效 是 未 来 主 流 长 效 G-CSF 以 其 显 著 的 治 疗 优 势 成 为 市 场 主 流, 国 内 G-CSF 市 场 正 面 临 升 级 换 代 的 机 遇, 未 来 长 效 G-CSF 的 市 场 占 比 将 显 著 扩 大, 提 前 抢 占 市 场 的 企 业 将 占 得 先 机 46 / 75

47 图 79: 年 我 国 G-CSF 市 场 规 模 及 长 效 G-CSF 市 场 占 比 变 化 情 况 短 效 G-CSF( 亿 元 ) PEG-G-CSF( 亿 元 ) PEG-G-CSF 占 比 % 2% 1% 1% 1% 1% 1% % % % 数 据 来 源 :PDB 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 恒 瑞 19K 疗 效 优 于 津 优 力 等 长 效 G-CSF 产 品, 未 来 是 1 亿 元 的 产 品 恒 瑞 19K 是 专 利 新 药, 疗 效 在 长 效 G-CSF 格 局 中 居 于 领 先 地 位 从 临 床 数 据 上 看, 恒 瑞 的 19K 做 到 了 对 惠 尔 血 的 优 效, 采 用 恒 瑞 的 19-K 进 行 晚 期 小 细 胞 肺 癌 化 疗 引 起 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症, 其 保 护 程 度 可 达 6 倍 以 上, 疗 效 显 著 强 于 短 效 G-CSF 产 品 及 石 药 百 克 的 长 效 G-CSF 产 品, 其 在 G-CSF 市 场 上 将 体 现 出 竞 争 优 势 此 外,19K 申 请 了 全 球 专 利, 是 名 副 其 实 的 1 类 新 药 恒 瑞 19K 疗 效 优 于 津 优 力 等 长 效 G-CSF 产 品, 未 来 是 1 亿 元 的 产 品 鉴 于 国 内 G-CSF 市 场 处 于 升 级 换 代 时 期, 目 前 石 药 百 克 的 津 优 力 销 售 还 未 形 成 规 模, 山 东 新 时 代 产 品 去 年 才 刚 获 批, 恒 瑞 的 19-K 预 计 今 年 获 批, 所 以 并 未 丧 失 争 夺 市 场 的 先 机 考 虑 到 恒 瑞 19-K 是 国 内 长 效 G-CSF 产 品 中 第 一 梯 队 中 疗 效 显 著 的 优 质 产 品, 我 们 预 期 其 将 占 据 较 大 市 场 份 额, 未 来 销 售 额 有 望 达 到 1 亿 元, 成 为 恒 瑞 又 一 个 支 柱 产 品 表 11: 国 内 长 效 G-CSF 研 发 上 市 进 展 情 况 企 业 药 品 类 型 临 床 获 批 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期 申 请 上 市 获 批 上 市 石 药 百 克 PEG-G-CSF 注 射 液 22/11 29/2 申 请 211/11 山 东 新 时 代 PEG-G-CSF 注 射 液 26/5 211/6 申 请 214/7 江 苏 恒 瑞 PEG-G-CSF 注 射 液 21/3 216 年 初 齐 鲁 制 药 PEG-G-CSF 注 射 液 28/1 212/12 申 请 北 京 双 鹭 PEG-G-CSF 注 射 液 29/4 厦 门 宝 特 Y 型 PEG-G-CSF 注 射 液 21/3 杭 州 九 源 PEG-G-CSF 注 射 液 211/4 天 津 派 格 PEG-G-CSF 注 射 液 211/1 江 苏 泰 康 注 射 用 HAS-G-CSF 融 合 蛋 白 212/12 健 能 隆 注 射 用 G-CSF-Fc 融 合 蛋 白 212/1 数 据 来 源 : 公 司 公 告 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 47 / 75

48 海 曲 泊 帕 : 艾 曲 波 帕 的 Me-better,1 亿 元 级 别 的 TPO 新 药 海 曲 泊 帕 乙 醇 胺 是 恒 瑞 针 对 血 液 系 统 用 药 重 点 研 制 的 又 一 种 创 新 药, 作 为 一 种 血 小 板 生 成 素 受 体 激 动 剂, 主 要 针 对 肿 瘤 放 化 疗 骨 髓 移 植 慢 性 肝 病 等 原 因 引 起 的 或 原 发 性 的 血 小 板 减 少 症 血 小 板 减 少 症 是 临 床 上 常 见 症 状, 国 内 罹 患 血 小 板 减 少 症 的 人 数 近 5 万 国 内 患 者 据 临 床 统 计 显 示, 肿 瘤 放 化 疗 引 起 血 小 板 减 少 症 的 概 率 约 为 4%, 慢 性 乙 肝 患 者 发 生 血 小 板 减 少 症 的 概 率 约 为 14%, 慢 性 丙 肝 患 者 约 为 5%, 原 发 性 血 小 板 减 少 症 (ITP) 在 国 内 的 发 病 率 约 为 5~1 人 /1 万 人 据 此 估 计, 国 内 罹 患 血 小 板 减 少 症 的 人 数 近 5 万 目 前, 第 一 代 细 胞 因 子 治 疗 药 物 TPO IL11 市 场 规 模 合 计 在 2 亿 元 第 一 代 重 组 体 TPO 非 常 有 血 小 板 生 成 活 性 的 希 望, 但 由 于 免 疫 原 性 的 原 因, 美 国 临 床 开 发 被 中 断, 仅 在 中 国 获 批 ( 沈 阳 三 生 的 重 组 人 血 小 板 生 成 素 ) 其 他 促 血 小 板 生 成 类 细 胞 因 子, 主 要 有 IL-3 IL-6 IL-11, 由 于 没 有 研 究 证 实 可 以 提 供 一 个 具 有 高 治 疗 指 数 的 商 业 可 用 药 物,IL-11 等 主 要 在 中 国 大 规 模 使 用 目 前 国 内 升 血 小 板 药 物 主 要 是 第 一 代 药 物 现 有 重 组 人 血 小 板 生 成 素 (TPO) 白 介 素 -11 等 血 小 板 减 少 症 治 疗 药 物 是 目 前 国 内 的 主 流 升 血 小 板 药 物, 终 端 市 场 2 亿 元, 但 是 疗 效 限 制 了 市 场 发 展 第 二 代 TPO 产 品 艾 曲 波 帕 罗 米 司 亭 无 免 疫 原 性, 适 应 症 逐 步 拓 展, 优 于 第 一 代 TPO 产 品, 未 来 均 有 望 成 为 重 磅 炸 弹 第 2 代 TPO 分 子 艾 曲 波 帕 (GSK) 罗 米 司 亭 ( 安 进 ) 未 来 市 场 规 模 均 有 望 达 到 5~1 亿 美 金 艾 曲 波 帕 (GSK) 罗 米 司 亭 ( 安 进 ) 在 28 年 都 通 过 FDA 批 准 用 于 罕 见 病 免 疫 性 血 小 板 减 少 症 即 特 发 性 血 小 板 减 少 性 紫 癫 (ITP) 的 治 疗 考 虑 到 血 小 板 减 少 症 包 括 免 疫 性 与 非 免 疫 性 血 小 板 减 少 症,GSK 安 进 正 在 进 行 多 项 新 的 临 床 实 验, 拓 展 非 免 疫 性 血 小 板 减 少 症, 患 者 基 数 更 大, 针 对 的 肿 瘤 骨 髓 疾 病 肝 脏 疾 病 等 都 是 大 病 种 212 年 11 月 2 日, FDA 批 准 艾 曲 波 帕 用 于 治 疗 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 的 血 小 板 减 少 症 214 年 FDA 授 予 艾 曲 波 帕 突 破 性 疗 法 并 批 准 申 请 严 重 再 生 障 碍 性 贫 血 适 应 症, 214 年 艾 曲 波 帕 实 现 收 入 3.8 亿 美 金, 长 期 看 有 望 达 到 5~1 亿 美 金 恒 瑞 医 药 的 海 曲 泊 帕 乙 醇 胺 是 GSK 艾 曲 波 帕 同 类 药 物 药 物, 未 来 有 望 成 为 1 亿 元 的 重 磅 品 种 212 年 获 得 CFDA 临 床 批 件, 曾 经 在 美 国 中 国 同 时 开 展 一 期 临 床, 适 应 症 为 肝 脏 疾 病 和 肿 瘤 疾 病 引 起 的 血 小 板 减 少 症, 考 虑 到 白 介 素 -11 重 组 人 血 小 板 生 成 素 在 国 内 的 销 售 规 模 已 达 2 亿 元, 结 合 海 曲 泊 帕 的 良 好 效 果, 预 计 未 来 将 是 1 亿 的 大 品 种 48 / 75

49 图 8: 化 疗 导 致 血 小 板 下 降 图 81: 沈 阳 三 生 TPO 样 本 医 院 销 售 收 入 样 本 医 院 收 入 ( 百 万 元 ) 同 比 增 长 率 % 6% 5% 4% 3% 2% 1% % 数 据 来 源 : 齐 鲁 制 药, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 82: 齐 鲁 制 药 IL-11 样 本 医 院 销 售 收 入 图 83: 艾 曲 波 帕 罗 米 司 亭 全 球 销 售 额 ( 百 万 美 元 ) 样 本 医 院 收 入 ( 百 万 元 ) 同 比 增 长 率 艾 曲 波 帕 罗 米 司 亭 % 5% 4% 3% 2% 1% % 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 罗 拉 吡 坦 : 独 家 负 责 中 国 区 开 发 销 售, 有 望 成 为 止 吐 药 重 磅 炸 弹 罗 拉 吡 坦 是 新 一 代 的 神 经 激 肽 -1(NK-1) 受 体 拮 抗 剂, 主 要 用 于 化 疗 所 致 的 恶 心 呕 吐 公 司 公 告 称 与 美 国 Tesaro 达 成 协 议, 获 得 负 责 该 药 在 中 国 的 临 床 开 发 注 册 和 市 场 销 售 的 权 利 Rolapitant 由 Tesaro 开 发, 口 服 剂 型 目 前 在 美 国 获 批, 注 射 剂 型 目 前 正 在 美 国 开 展 I 期 临 床 罗 拉 吡 坦 预 计 在 219 年 在 国 内 上 市, 未 来 有 望 成 为 1 亿 元 级 别 的 重 磅 炸 弹 目 前 75% 的 化 疗 病 人 会 发 生 恶 心 呕 吐, 因 此 作 为 一 个 细 分 领 域, 在 美 国 化 疗 所 致 的 恶 心 呕 吐 (CINV) 的 市 场 空 间 较 大, 规 模 超 过 2 亿 美 金, 在 中 国 化 疗 止 吐 药 市 场 也 不 低 于 5 亿 元 罗 拉 吡 坦 未 来 是 国 内 CINV 市 场 的 独 家 高 端 产 品 目 前 恶 心 药 物 主 要 由 5-HT3 受 体 拮 抗 剂 和 NK-1 受 体 拮 抗 剂 构 成, 在 国 内 市 场 5-HT3 受 体 拮 抗 剂 仍 然 是 临 床 应 用 的 主 流, 并 诞 生 了 昂 丹 司 琼 格 拉 司 琼 帕 洛 诺 司 琼 等 5~1 亿 级 别 的 重 磅 产 品, 但 大 部 分 是 仿 制 药, 竞 争 十 分 激 烈 专 利 药 NK-1 受 体 拮 抗 剂 未 来 将 是 国 内 CINV 市 场 的 独 家 高 端 产 品, 市 场 份 额 未 来 有 望 会 达 到 一 半 罗 拉 吡 坦 是 重 磅 新 药 阿 瑞 匹 坦 的 同 靶 点 产 品 默 克 阿 瑞 匹 坦 口 服 剂 型 在 23 年 49 / 75

50 上 市 (215 年 专 利 到 期 ), 其 注 射 剂 型 福 沙 吡 坦 二 甲 葡 胺 在 28 年 上 市 (219 年 专 利 到 期 ), 阿 瑞 匹 坦 214 年 进 入 中 国 销 售 作 为 预 防 肿 瘤 化 疗 后 引 起 的 急 性 和 迟 发 性 恶 心 呕 吐 的 一 线 用 药, 已 进 入 美 国 与 中 国 肿 瘤 治 疗 指 南,214 年 实 现 全 球 销 售 额 6.4 亿 美 金, 预 计 未 来 随 着 新 适 应 症 的 获 批 和 注 射 剂 型 的 推 广, 未 来 销 售 额 有 望 达 到 1 亿 美 金 罗 拉 吡 坦 是 阿 瑞 匹 坦 的 Me-too 产 品, 半 衰 期 达 到 7 天, 止 吐 药 效 可 长 达 12 小 时, 是 新 一 代 的 NK-1 受 体 拮 抗 剂 恒 瑞 医 药 主 要 开 发 注 射 剂 型, 我 们 预 计 未 来 在 中 国 市 场 空 间 在 1 亿 元, 同 时 止 吐 药 在 恒 瑞 整 个 肿 瘤 管 线 的 具 有 重 要 的 战 略 意 义, 有 助 于 形 成 产 品 集 群 效 应 图 84: 止 吐 药 全 国 样 本 医 院 销 售 额 图 85: 阿 瑞 匹 坦 全 球 销 售 额 销 售 金 额 ( 亿 元 ) 3% 25% 2% 15% 1% 5% % 销 售 收 入 ( 百 万 美 元 ) 同 比 增 长 率 % 5% 4% 3% 2% 1% % 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 表 12: 国 内 样 本 医 院 214 年 止 吐 药 按 药 品 销 售 金 额 排 名 排 名 药 品 中 文 名 销 售 金 额 ( 亿 元 ) 同 比 增 速 竞 争 结 构 1 托 烷 司 琼 % 厂 家 较 多 2 帕 洛 诺 司 琼 % 厂 家 较 多 3 昂 丹 司 琼 % 厂 家 较 多 4 阿 扎 司 琼 % 厂 家 较 多 5 多 拉 司 琼 % 海 思 科 独 家 6 雷 莫 司 琼 % 厂 家 较 多 7 曲 美 布 汀 % 厂 家 较 多 8 格 拉 司 琼 % 厂 家 较 多 9 阿 瑞 匹 坦.2 默 沙 东 独 家 (14 年 进 入 中 国 ) 1 山 莨 菪 碱 % 厂 家 较 多 11 地 芬 尼 多. 14.% 厂 家 较 多 数 据 来 源 :PDB 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 M6G: 强 效 吗 啡 衍 生 物, 新 一 代 镇 痛 药 M6G 是 吗 啡 的 活 性 代 谢 产 物, 未 来 有 望 成 为 5 亿 元 的 新 型 镇 痛 药 物 恒 瑞 医 药 的 M6G 在 213 年 申 报 临 床, 目 前 进 入 了 I 期, 预 计 在 219 年 上 市, 作 为 新 一 代 镇 痛 药 物, 市 场 空 间 有 望 达 到 5 亿 元 中 国 镇 痛 药 市 场 规 模 超 过 1 亿 元, 强 阿 片 类 占 有 主 要 地 位 癌 痛 和 术 后 疼 痛 5 / 75

51 是 两 个 主 要 的 细 分 市 场 在 新 诊 断 的 癌 症 患 者 中, 约 25% 有 不 同 程 度 的 疼 痛, 其 中 晚 期 癌 症 患 者 疼 痛 的 发 生 率 约 为 6~8%, 其 中 1/3 为 重 度 疼 痛 根 据 WHO 三 阶 梯 止 痛 法, 阿 片 类 药 物 是 治 疗 癌 痛 最 重 要 的 一 道 防 线 在 术 后 疼 痛 中, 强 阿 片 类 药 物 是 治 疗 中 重 度 疼 痛 最 重 要 的 药 物 强 阿 片 类 药 物 如 吗 啡 氢 吗 啡 酮 芬 太 尼 羟 考 酮 和 地 佐 辛 等 在 我 国 都 是 销 售 额 过 亿 的 产 品 中 国 强 阿 片 类 药 物 未 来 仍 有 巨 大 空 间 全 世 界 范 围 内 阿 片 类 止 痛 药 物 的 使 用 仍 存 在 巨 大 的 不 均 衡,93% 集 中 在 高 收 入 国 家 目 前 我 国 每 年 的 吗 啡 用 量 约 为 253 千 克, 人 均 消 耗 量 为.23 毫 克, 在 123 个 向 联 合 国 国 际 麻 醉 品 管 制 局 报 送 吗 啡 医 疗 消 耗 量 的 国 家 中, 中 国 排 名 第 17 位 随 着 收 入 提 高, 观 念 改 变, 中 国 强 阿 片 类 药 物 未 来 仍 有 巨 大 空 间 M6G 是 一 种 新 的 u 受 体 激 动 剂, 优 于 吗 啡 在 中 重 度 外 科 手 术 镇 痛 中, 吗 啡 是 目 前 的 黄 金 标 准 在 癌 痛 领 域, 使 用 吗 啡 的 癌 痛 患 者 很 难 产 生 成 瘾 性, 吗 啡 是 WHO 推 荐 的 治 疗 重 度 癌 痛 的 代 表 药 物 然 而 吗 啡 的 应 用 有 一 些 缺 陷, 比 如 恶 心 呕 吐, 呼 吸 抑 制 吗 啡 主 要 在 肝 脏 进 行 生 物 转 化,6- 葡 糖 苷 酸 吗 啡 (M6G, Morphine-6-glucuronide) 约 占 代 谢 产 物 的 1%, 镇 痛 作 用 大 约 是 吗 啡 的 1 倍 同 吗 啡 相 比,M6G 能 够 显 著 降 低 副 反 应 如 术 后 呕 吐 呼 吸 抑 制 等 恒 瑞 医 药 的 M6G 目 前 进 入 了 临 床 I 期, 参 考 海 外, 预 计 未 来 会 做 与 吗 啡 的 头 对 头 试 验, 我 们 认 为 在 术 后 疼 痛 癌 痛 两 个 领 域 M6G 均 有 较 大 的 拓 展 空 间, 阿 片 类 1 类 新 药, 市 场 规 模 不 低 于 5 亿 元 附 M6G 海 外 资 料 :M6G 原 研 厂 家 为 英 国 的 CeNeS Pharmaceuticals,28 年 被 PAION 收 购 完 成 1 人 的 III 期 临 床 后,M6G 申 请 上 市, 被 FDA 要 求 补 充 实 验, 原 计 划 213 年 推 向 市 场, 但 后 来 一 直 停 滞 在 III 期 临 床 阶 段, 主 要 是 由 于 德 国 PAION 目 前 主 要 精 力 在 瑞 马 唑 仑 的 几 个 III 期 临 床 实 验 上, 开 发 M6G 的 试 验 搁 浅 214 年 9 月 人 福 药 业 与 PAION 达 成 协 议, 获 得 在 中 国 开 发 销 售 M6G 的 权 利, 预 付 款 约 16 万 欧 元 表 13: 国 内 样 本 医 院 214 年 镇 痛 药 按 药 品 销 售 金 额 排 名 排 名 药 品 中 文 名 销 售 金 额 ( 百 万 元 ) 同 比 增 速 竞 争 结 构 1 地 佐 辛 % 扬 子 江 独 家 2 帕 瑞 昔 布 % 美 国 辉 瑞 普 强 独 家 3 羟 考 酮 % Bard Pharmaceutical Limited (UK) Hamol Limited (UK) 两 家 4 丙 帕 他 莫 % 厂 家 较 多 5 芬 太 尼 % 厂 家 较 多 6 羟 考 酮 + 对 乙 酰 氨 基 酚, 复 方 % Mallinckrodt Medical Inc.(US) 独 家 7 曲 马 多 % 厂 家 较 多 8 布 洛 芬 + 可 待 因, 复 方 % 厂 家 较 多 9 吗 啡 % 厂 家 较 多 1 汉 防 己 甲 素 % 厂 家 较 多 数 据 来 源 :PDB 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 51 / 75

52 图 86: 国 内 镇 痛 药 样 本 医 院 市 场 规 模 ( 百 万 元 ) 图 87:M6G 结 构 式 国 内 样 本 医 院 销 售 额 ( 百 万 元 ) 同 比 增 长 率 % 5% 4% 3% 2% 1% % 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PAION, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 糖 尿 病 : 小 分 子 与 胰 岛 素 全 覆 盖, 糖 尿 病 领 域 隐 形 龙 头 中 国 糖 尿 病 发 病 率 高, 患 者 约 92 万 人 糖 尿 病 是 严 重 威 胁 人 类 健 康 的 慢 性 疾 病, 主 要 危 害 神 经 和 血 管 系 统 糖 尿 病 属 于 代 谢 紊 乱 疾 病, 其 中 由 于 人 体 无 法 有 效 利 用 胰 岛 素 所 导 致 的 II 型 糖 尿 病 占 9% 以 上 世 卫 组 织 211 年 的 统 计 数 据 显 示, 全 球 有 3.47 亿 人 患 有 糖 尿 病, 每 年 有 近 四 百 万 人 死 于 空 腹 高 血 糖 带 来 的 后 果 我 国 糖 尿 病 患 病 人 数 约 9,2 万 人, 居 世 界 首 位, 前 期 患 病 人 数 更 是 达 到 1.48 亿 人 中 国 糖 尿 病 市 场 目 前 规 模 在 3 亿 元 左 右, 未 来 1 年 可 达 1 亿 元 目 前 我 国 糖 尿 病 诊 疗 率 不 足 三 成, 达 到 理 想 治 疗 效 果 的 更 是 不 到 3.2%, 考 虑 到 农 村 人 口 对 糖 尿 病 用 药 的 逐 渐 重 视, 再 加 上 庞 大 的 糖 尿 病 前 期 人 群 等 因 素, 预 计 糖 尿 病 药 物 市 场 还 有 巨 大 的 增 量 空 间 214 年 样 本 医 院 糖 尿 病 药 物 市 场 规 模 在 36 亿 元, 考 虑 到 随 着 12 年 基 药 目 录 的 推 行, 胰 岛 素 和 阿 卡 波 糖 等 在 基 层 市 场 使 用 日 渐 增 多, 这 些 在 PDB 样 本 医 院 数 据 中 被 低 估 了, 预 计 终 端 大 约 有 3 亿 元, 胰 岛 素 / 口 服 降 糖 药 约 为 4 :6, 按 照 未 来 行 业 增 速 在 1~15%, 未 来 1 年 可 达 1 亿 元 未 来 糖 尿 病 用 药 会 向 新 型 口 服 降 血 糖 药 物 和 III 代 /IV 代 胰 岛 素 发 展 2 年 以 后, 全 球 糖 尿 病 创 新 领 域 产 生 了 一 波 研 发 高 潮, 包 括 DPP-4 抑 制 剂 GLP-1 SGLT-2 抑 制 剂 都 产 生 了 多 个 重 磅 炸 弹, 而 目 前 国 内 主 流 仍 然 是 阿 卡 波 糖 瑞 格 列 奈 等 美 国 9 年 代 后 期 上 市 药 物, 考 虑 到 新 型 口 服 药 良 好 的 疗 效 和 安 全 性, 我 们 认 为 未 来 国 内 降 糖 药 用 药 结 构 也 会 向 海 外 靠 近, 同 时 胰 岛 素 也 会 朝 III 代 /IV 代 等 高 端 产 品 发 展 公 司 研 发 管 线 几 乎 覆 盖 所 有 热 门 靶 点, 是 国 内 糖 尿 病 领 域 的 隐 形 龙 头 恒 瑞 医 药 是 国 内 糖 尿 病 领 域 的 隐 形 龙 头, 尽 管 自 己 没 有 一 款 国 内 目 前 主 流 用 药, 但 是 现 在 美 国 流 行 的 所 有 类 型 新 药 公 司 几 乎 全 部 覆 盖, 研 发 进 度 也 是 国 内 最 快 的,4 个 1 类 新 药 覆 盖 DPP-4 抑 制 剂,SGLT-2 抑 制 剂,IV 代 胰 岛 素,GLP-1 等 多 个 靶 点, 都 是 1 亿 级 别 的 重 磅 药 物, 其 中 口 服 GLP-1 有 一 定 可 能 成 为 该 领 域 的 Best in Class, 有 望 实 现 海 外 上 市 52 / 75

53 图 88: 糖 尿 病 样 本 医 院 市 场 规 模 ( 亿 元 ) 图 89: 胰 岛 素 样 本 医 院 用 药 结 构 口 服 降 血 糖 药 胰 岛 素 同 比 增 长 率 3% 2% 1% % % 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % 门 冬 胰 岛 素 赖 脯 胰 岛 素 谷 赖 胰 岛 素 胰 岛 素 精 蛋 白 锌 胰 岛 素 甘 精 胰 岛 素 地 特 胰 岛 素 单 组 分 胰 岛 素 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 数 据 来 源 :PDB, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 9: 恒 瑞 医 药 在 研 新 药 概 览 管 线 药 物 结 构 靶 点 / 机 制 适 应 症 临 床 前 I 期 II 期 III 期 上 市 瑞 格 列 汀 化 药 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 Ⅱ 型 糖 尿 病 糖 尿 病 恒 格 列 净 化 药 SGLT-2 抑 制 剂 Ⅱ 型 糖 尿 病 呋 格 列 泛 化 药 GPR4 激 动 剂 Ⅱ 型 糖 尿 病 INS61 生 物 药 长 效 ( 第 四 代 ) 胰 岛 素 I 型 和 II 型 糖 尿 病 口 服 GLP-1 化 药 GLP-1 糖 尿 病 数 据 来 源 :Clinicaltrial, 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 图 91:II 型 糖 尿 病 治 疗 路 径 数 据 来 源 : 中 国 2 型 糖 尿 病 防 治 指 南 (21 年 版 ) 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心, 绿 色 : 主 要 治 疗 路 径 ; 黄 色 : 备 选 治 疗 路 径 广 发 证 券 发 展 研 究 中 心 53 / 75