美罗华注射液

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1 MabThera Rituximab Injection Lituoxi Dankang Zhusheye 1 37

2 80 B C D B CD20 III-IV CD20 B DLBCL CHOP / /50 0.9% 5% 1mg/ml 2 37

3 24 X 375 mg/m 2 BSA mg/m mg/m 2 BSA B CHOP 375mg/m 2 BSA 50 mg/h mg/h 400 mg/h 3 37

4 100 mg/h mg/h 400 ADRs 2% 1/10 1/100--<1/10 1/1000--<1/100 / R-CHOP R-CVP R-FCM N=356 N=671 10% 1 % - < 10% 0.1%- < 1% LDH 4 37

5 IgG + 3 NCI NHL CLL 2 / / 202 R-CHOP DLBLC R-CHOP R-CVP 397 CLL 274 / CLL R -FC 5 37

6 2. R-CHOP DLBCL N=202 N=234 R-CVP N=162 R-FC CLL N 397 / CLL N % % 1- <10% * * R-FC / CLL 3 NCI # / R-FC <2% MCP CHVP-IFN CVP CHOP FC -4 50% NHL R-CVP DLBCL R-CHOP CLL R-FC 6 37

7 12% 1% 90 f-nhl R-CVP DLBCL R-CHOP 90 U4391g / % 95 % CI [0.3%, 2.8%] % 95 % CI [1.3%, 5.0%] -4 70% 80 % B % 3.9% 3/ 4 2 NHL / NHL R-CVP DLBCL R-CHOP CLL R-FC -CVP 12.3% CVP 16.4% R -CVP 4.3% CVP 4.4% R-CHOP R -CHOP % CHOP 42.3% R-CHOP 2-4 R -CHOP 4.5% vs CHOP 2.6% R-CHOP % 7 37

8 CHOP 1.5 % 2-4 / R-CHOP 55.4% CHOP 51.5% CLL 3 4 R-FC FC 2% 0% % % 1.7% 2 NHL 3-4 2% vs 5% 4% vs 10% 3-4 1% vs <1% / B B 12 NHL R-CVP DLBCL R-CHOP CLL R-FC 3/4 R -CHOP 88% CHOP 79% R -FC 23% FC 12% ( R-CVP 24% CVP 14% R-CHOP 97% CHOP 88%, R-FC 30% FC 19%) FC 3-4 CLL 4% R-FC 7% FC 3/4 7% R-FC 10% FC 3/4 / CLL R -FC 3/4 12% FC 13% R-FC 3/4 11% FC 9% 8 37

9 % NHL 3-4 <1 % 3% 1% % <1% <1% NHL R-CVP DLBCL R-CHOP CLL R-FC R-CHOP R-CHOP 6.9% 3-4 CHOP 1.5 % /, 3 4 R-CHOP CHOP CLL 3 4 R-FC 4% FC 3% / R -FC 4% FC 4% IgG 2 NHL IgG < 7g/L IgG 2 IgG 60% 2 36% NHL R-CVP DLBCL R-CHOP CLL R-FC R-CHOP 2% 1.5% CLL 34 R-FC4% FC4% / R -FC3% FC3% 9 37

10 % 92.0% % 18.1% 65 CLL / CLL 65 3/ % vs 15.4% 92.3 % vs 89.2% 95.0 % vs 89.7% % vs 14.8% / / mg 2 500mg mg/ 3 2% 3 1/10 1/100 <1/10 1/1,000 1/

11 * /./ 2 % * 6 / 3095 / % 1 CTC1 2 / RA 1% 14/3095 CTC 4 CTC % 11 37

12 / / 97/100 4/ % / 0.8/100 GPA MPA GPA MPA 99 / 375 2, mg/m 4 4 / 10 % 4 1/ / GPA MPA 10% * n =99 a 61 (61.6%) 46 (46.9%) 18 (18.2%) 20 (20.4%) 17 (17.2%) 12 (12.2%) 17 (17.2%) 19 (19.4%) 17 (17.2%) 15 (15.3%) 13 (13.1%) 9 (9.2%) 16 (16.2%) 20 (20.4%) 10 (10.1%) 26 (26.5%) 16 (16.2%) 13 (13.1%) 6 (6.1%) 21 (21.4%) n =

13 n =99 14 (14.1%) 12 (12.2%) ALT 13 (13.1%) 15 (15.3%) 13 (13.1%) 11 (11.1%) 10 (10.1%) 11 (11.2%) 6 (6.1%) 11 (11.2%) 12 (12.1%) 5 (5.1%) b 12 (12.1%) 11 (11.2%) 10 (10.1%) 17 (17.3%) n = 98 * 13 6 a b GPA MPA / 12% CTC / (95 % CI ) / 4% /

14 GPA MPA RA IgG IgM IgG IgM RA 0.94% 13/ % 2/ / /100 GPA MPA /Rituxan GPA MPA IgG IgM RTX 6 27% 58% 51% IgA IgG IgM CYC 25% 50% 46% IgA IgG IgM GPA MPA 24% 23% CTC 3 GPA MPA B 14 37

15 63 CD20 B CHOP CHOP mg/m 2 BSA 51.6% 50.0% 25% 20% 1 4 NCIC CTC : / : / : 15 37

16 : P RESRPL PRES/RPLS PRES/RPLS / : : CMV - JC PML Kaposi s Kaposi s HIV : RA GPA MPA / RA GPA / MPA PML 16 37

17 17 37 IgM IgM 4

18 g CD4 CD8 NYHA IV / / 30 2 > /L CLL 50% 100 mg/h 50 mg/h > /L CLL /L 18 37

19 / X- 1 2 CD20 TLS LDH > /L CLL TLS TLS

20 < /L / < /L CHOP CVP HBV PML PML -, ( ) / 20 37

21 NHL 16% vs 81% 4% vs 76% 2 A 6 RA GPA MPA GPA MPA / / / RA RA / 1% 50% 100 mg/h 50 mg/h GPA MPA RA GPA MPA 21 37

22 / 12 / Rituxan B CD4 CD8 / RA GPA MPA 22 37

23 / PML PML PML PML B RA 4 % vs 42% 43% vs 82% KLH 34% vs 80% 6 4 RA MTX RA : 23 37

24 : IgG B B B 12 IgG B 24 37

25 HAMA HACA 373 DMARD 240 DMARD DMARD 6.1/100, DMARD 4.9/ mg 5000mg 2250mg/m 2 B mg/m 2 BSA

26 48% CI 95% 41%-56% 6% 42% 13.0 IWF B C D ORR IWF A 58 % vs 12% 5cm 7cm 53% vs 38% 3 50% vs 22% 78% 43% LDH Fisher 40% 59% p= logistic logistic bcl B 375mg/m 2 BSA 8 57% CI 95% 41%-73% CR 14% PR 43% B 375mg/m 2 BSA 4 36% CI 95% 21%-51% CR 3 % PR 33% B 375mg/m 2 BSA % CI 95% 26%-51% CR 10% PR 28% 26 37

27 B CVP 750 mg/m mg/m mg mg/m 2 / mg/m 2 BSA CVP R -CVP R-CVP 159 CVP 53 R-CVP CVP 25.9 vs 6.7 p longrank CR Cru PR R-CVP 80.9 % CVP 57.2% R-CVP 33.6 CVP 14.7 p long-rank R-CVP 37.7 CVP 13.5 p longrank long-rank 53 R-CVP 80.9% vs CVP 71.1% 42 R-CVP CVP 5 5. CVP vs R-CVP 42 Kaplan-Meier + CVP R-CVP ( Log-Rank p < % < % NR NR % 57% 81% < ** 3.2 *** 27 37

28 CR Cru PR * < % % < % + G * ** *** CR CRu NR Kaplan-Meier 50%PR R-CVP CVP p=0.02 log-rank R -CVP 3 93% CVP 85% M39021 CVP vs LDH b 2 - B < 5vs 5 12 g/dl vs >12 g/dlipi 1 vs > 1 FLIPI index 2 vs BNLI vs 60 > vs >1 CVP CHOP MCP CHVP/ III n % % TTF/PFS/EFS, M39021 CVP, TTP R-CVP, GLSG 00 CHOP, 205 R-CHOP, 223 OSHO-39 MCP 96 R-MCP, P< TTF 2.6 P <0.001 PFS 28.8 % P= P= P=

29 FL2000 CHVP-IFN, 183 R-MCP, P < EFS 36 P < P=0.029 TTP-, PFS-, -,OS TTF - rate 29 37

30 III 465 / 6 CHOP N=231 CHOP R -CHOP N= N= mg/m 2 BSA 2 31 R-CHOP CHOP / 7 7. CHOP R-CHOP 31 CHOP R-CHOP p % 87% % 29% % 58% % % 1 2 / p<

31 28 PFS p < log-rank PFS Cox 61% CI 95% 45%-72% 12 Kaplan- Meier PFS 78% 57% p= log-rank 56% CI 95% 22%-75% vs 20.1 p< log-rank 50% CI 95% 30%-64% CR CRu DFS 53.7 vs 16.5 p= logrank 8 CR 67% CI 95% 39%-82% 8. vs 28 Kaplan-Meier log-rank N=167 N=167 p < % % < % a % CHOP < % R-CHOP % % < % CHOP % R-CHOP % a 31 37

32 CHOP R-CHOP CR PR 8 CHOP PFS p< R-CHOP PFS p= PFS CHOP R-CHOP 60 >60 III IV WHO 0 vs >0B vs IPI 0-2 vs 3-5 FLIPI 0-1 vs vs >1 < 5 vs 5 1 vs 2 CR/PR vs [NC]/ [PD] < 12g/dl vs 12g/dl b 2 -< 3mg/l vs 3mg/l LDH B 399 B CHOP 750mg/m 2 50 mg/m mg/m 2 2mg mg/m 2 / mg/m 2 CHOP R -CHOP CHOP=197R -CHOP= R-CHOP p= R-CHOP K-M 35 CHOP 13 41% 24 R -CHOP 68.2% CHOP 57.4% p= R-CHOP CHOP R -CHOP 62.4% CHOP 50.8% p= % PFS DFS R-CHOP CHOP 8 R-CHOP CR 76.2% CHOP 62.4% p= % 51% 32 37

33 IPI Ann Arbor ECOG β 2 LDH B R -CHOP vs CHOP [IPI] R-CHOP B CD20 B CHOP CHOP mg/m 2 BSA CR29.0% PR54.9% 83.9% CR31.3% PR31.3% 62.5% CD20 CD20 B B B CD20 95 % B CD20 CD20 B CD20 B B CDC ADCC B 6 12, B B / B 2 67 HAMA 356 HACA % 33 37

34 B 298 CHOP NHL CL 1 B CL 2 V L/day 0.59 L/day 2.7 L mg/m 2 4 CD19 CL 2 CD -19 CL 2 CD-19 CL 2 V 1 BSA CHOP BSA m 2 CHOP V % 19.0% WHO 203 NHL 375 mg/m C max 486 µg/ml µg/ml CD-19 B B C D A NHL 375 mg/m 2 8 C max C max 243 µg/ml µg/ml 550µg/mL µg/mL mg/m 2 6 CHOP 34 37

35 mg L/day L/day 4.6 L L 0.26 L/ mg mg max mg/ml mg/mL mg 2 C max mg/ml 2 500mg mg/ml mg mg mg 1 2 max 16% 19% mg 1000mg max mg/ml 2 500mg mg/mL mg 2 C max 207mg/mL 2 500mg mg/ml mg mg mg PK

36 100 /10 1 / 2 / 500 /50 1 / 30 JS mg/10ml S S mg/50ml S S mg/10ml J mg/50ml J Roche Pharma (Schwe iz) Ltd. Schoenmattstrasse 2, -4153, CH Reinach, Switzerland Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116, Mannheim, Germany MabThera 36 37

37

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