對 有 嚴 重 ( 第 3 級 ) 皮 膚 反 應 的 病 患 使 用 時, 可 能 必 須 調 整 Vectibix 的 劑 量 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ) 特 殊 族 群 尚 未 針 對 腎 功 能 或 肝 功 能 不 全 的 病 患 進 行 Vectibix 的 安 全 性 與 療 效

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1 維 必 施 注 射 劑 Vectibix solution for infusion 衛 署 菌 疫 輸 字 第 號 本 藥 限 由 醫 師 使 用. 藥 品 名 稱 維 必 施 (Vectibix) 注 射 劑 濃 縮 液 (20 毫 克 / 毫 升 ) 2. 定 性 與 定 量 成 分 每 毫 升 濃 縮 液 含 有 20 毫 克 panitumumab 每 一 瓶 5 毫 升 濃 縮 液 中 含 00 毫 克 panitumumab 根 據 第 6.6 節 的 說 明 製 備 時,panitumumab 的 最 終 濃 度 不 可 超 過 0 毫 克 / 毫 升 Panitumumab 係 以 重 組 DNA 技 術, 使 用 哺 乳 類 細 胞 株 (CHO) 生 產 的 全 人 類 IgG2 單 株 抗 體 含 有 已 知 作 用 的 賦 形 劑 每 毫 升 濃 縮 液 含 有 0.50 mmol 的 鈉, 相 當 於 3.45 毫 克 的 鈉 完 整 的 賦 形 劑 清 單, 請 詳 見 第 6. 節 3. 劑 型 注 射 劑 濃 縮 液 ( 無 菌 濃 縮 液 ) 可 能 含 有 肉 眼 可 見 半 透 明 至 白 色 非 晶 形 之 panitumumab 蛋 白 質 顆 粒 的 無 色 溶 液 4. 臨 床 特 性 4. 適 應 症 Vectibix 適 合 在 以 下 狀 況, 用 於 治 療 RAS 基 因 正 常 之 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 (mcrc) 成 人 病 患 : 與 FOLFOX 併 用 做 為 第 一 線 療 法 在 接 受 含 有 fluoropyrimidine oxaliplatin 與 irinotecan 之 化 學 療 法 治 療 失 敗 後, 做 為 單 一 療 法 使 用 4.2 用 法 用 量 Vectibix 治 療 必 須 在 具 有 使 用 抗 癌 療 法 經 驗 的 醫 生 監 督 下 進 行, 且 在 開 始 進 行 Vectibix 治 療 之 前, 必 須 先 確 認 其 RAS(KRAS 與 NRAS) 基 因 為 正 常 型 突 變 狀 態 應 由 有 經 驗 的 實 驗 室, 使 用 經 確 效 的 KRAS( 外 顯 子 [exon] 2 3 與 4) 與 NRAS( 外 顯 子 2 3 與 4) 突 變 檢 測 方 法 決 定 ( 詳 見 5. 藥 效 學 性 質 ) 用 量 Vectibix 的 建 議 劑 量 為 每 2 週 一 次, 每 一 次 6 毫 克 / 公 斤 體 重 在 輸 注 之 前, 應 先 以 注 射 用 氯 化 鈉 (9 毫 克 / 毫 升,0.9%) 溶 液 將 Vectibix 稀 釋 至 最 終 濃 度 不 超 過 0 毫 克 / 毫 升 ( 製 備 方 法, 請 詳 見 第 6.6 節 )

2 對 有 嚴 重 ( 第 3 級 ) 皮 膚 反 應 的 病 患 使 用 時, 可 能 必 須 調 整 Vectibix 的 劑 量 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ) 特 殊 族 群 尚 未 針 對 腎 功 能 或 肝 功 能 不 全 的 病 患 進 行 Vectibix 的 安 全 性 與 療 效 研 究 尚 無 臨 床 資 料 顯 示 老 年 人 必 須 調 整 劑 量 兒 童 族 群 尚 無 兒 童 族 群 使 用 Vectibix 治 療 大 腸 直 腸 癌 的 相 關 經 驗 用 法 Vectibix 必 須 使 用 輸 注 幫 浦, 以 低 蛋 白 質 結 合 力 的 0.2μm 或 0.22μm 內 建 濾 膜 (in-line filter), 透 過 周 邊 靜 脈 導 管 或 建 置 的 靜 脈 導 管 進 行 靜 脈 輸 注, 建 議 的 輸 注 時 間 約 60 分 鐘 若 劑 量 高 於 000 毫 克, 則 應 將 輸 注 時 間 延 長 至 大 約 90 分 鐘 ( 操 作 說 明, 請 詳 見 第 6.6 節 ) 在 施 用 Vectibix 之 前 與 之 後, 應 以 氯 化 鈉 溶 液 沖 洗 輸 注 導 管, 並 避 免 與 其 他 藥 品 或 靜 脈 輸 注 液 混 合 若 發 生 輸 注 相 關 反 應, 可 能 必 須 降 低 Vectibix 的 輸 注 速 度 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ) Vectibix 不 可 利 用 靜 脈 推 注 方 式 施 打 施 用 前 的 藥 品 稀 釋 說 明, 請 詳 見 第 6.6 節 4.3 禁 忌 狀 況 曾 對 本 活 性 物 質 或 第 6. 節 所 列 之 任 何 賦 形 劑 發 生 嚴 重, 或 可 能 危 及 性 命 之 過 敏 的 病 患 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ) 有 間 質 性 肺 炎 或 肺 纖 維 化 的 病 患 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ) Vectibix 不 可 與 含 有 oxaliplatin 之 化 療 合 併, 用 於 治 療 RAS 突 變 陽 性 或 RAS 狀 態 不 明 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ) 4.4 特 殊 警 語 與 注 意 事 項 皮 膚 反 應 及 軟 組 織 毒 性 幾 乎 所 有 接 受 Vectibix 治 療 的 病 患 ( 約 90%) 都 會 出 現 皮 膚 相 關 反 應 ( 此 為 使 用 上 皮 生 長 因 子 受 體 [EGFR] 抑 制 劑 時 會 觀 察 到 的 藥 理 作 用 ) 在 接 受 Vectibix 併 用 化 療 的 病 患 (n=536) 中, 有 34% 出 現 嚴 重 (NCI-CTC 第 3 級 ) 皮 膚 反 應, 而 出 現 可 危 及 性 命 (NCI-CTC 第 4 級 ) 之 皮 膚 反 應 者 低 於 %( 請 參 閱 第 4.8 節 ) 若 病 患 出 現 第 3 級 (CTCAE 第 4.0 版 ) 或 更 高 等 級 的 皮 膚 反 應 時, 或 該 反 應 被 視 為 無 法 耐 受 時, 建 議 應 調 整 劑 量 如 下 : 2

3 發 生 皮 膚 症 狀 : 第 3 級 施 用 Vectibix 結 果 劑 量 調 整 初 次 發 生 暫 停 或 2 劑 改 善 (< 第 3 級 ) 使 用 00% 的 原 始 劑 量 繼 續 輸 注 未 復 原 中 斷 用 藥 第 二 次 發 生 時 暫 停 或 2 劑 改 善 (< 第 3 級 ) 使 用 80% 的 原 始 劑 量 繼 續 輸 注 未 復 原 中 斷 用 藥 第 三 次 發 生 時 暫 停 或 2 劑 改 善 (< 第 3 級 ) 使 用 60% 的 原 始 劑 量 繼 續 輸 注 未 復 原 中 斷 用 藥 第 四 次 發 生 時 中 斷 用 藥 - - 高 於 或 等 於 第 3 級 定 義 為 嚴 重 或 危 及 性 命 曾 有 臨 床 試 驗 報 告 指 出, 有 在 出 現 嚴 重 皮 膚 反 應 ( 包 括 口 腔 炎 ) 之 後 發 生 感 染 性 併 發 症 ( 包 括 敗 血 症 與 壞 死 性 筋 膜 炎 ), 亦 有 少 數 導 致 死 亡 的 病 例, 以 及 需 要 切 除 與 排 膿 液 之 局 部 膿 腫 的 案 例 應 監 測 有 嚴 重 皮 膚 反 應 或 軟 組 織 毒 性 之 病 患, 或 在 接 受 Vectibix 期 間 皮 膚 反 應 惡 化 之 病 患, 是 否 出 現 發 炎 性 或 感 染 性 後 遺 症 ( 包 括 蜂 窩 性 組 織 炎 與 壞 死 性 筋 膜 炎 ), 並 及 時 啟 動 適 當 的 治 療 曾 在 接 受 Vectibix 治 療 之 病 患 中 觀 察 到 危 及 性 命 與 致 命 的 感 染 併 發 症 ( 包 括 壞 死 性 筋 膜 炎 與 敗 血 症 ), 若 發 生 伴 隨 嚴 重 或 危 及 性 命 之 發 炎 性 或 感 染 性 併 發 症 的 皮 膚 或 軟 組 織 毒 性 事 件 時, 必 須 暫 時 停 用 或 終 止 使 用 Vectibix 上 市 後 曾 有 Stevens-Johnson syndrome 及 toxic epidermal necrolysis 之 罕 見 案 例 報 告 皮 膚 反 應 必 須 根 據 嚴 重 程 度 治 療, 包 括 在 患 部 塗 抹 潤 膚 乳 防 曬 乳 (SPF>5,UVA 與 UVB) 和 外 用 類 固 醇 藥 膏 ( 強 度 不 超 過 % hydrocortisone), 及 / 或 口 服 抗 生 素 建 議 出 現 皮 疹 / 皮 膚 毒 性 的 病 患 塗 抹 防 曬 乳 與 戴 帽 子 以 減 少 陽 光 曝 曬, 因 為 陽 光 會 讓 可 能 發 生 的 任 何 皮 膚 反 應 惡 化 潤 膚 乳 防 曬 乳 (SPF>5,UVA 與 UVB) 與 外 用 類 固 醇 藥 膏 ( 強 度 不 超 過 % hydrocortisone) 與 口 服 抗 生 素 ( 例 如 doxycycline) 等 積 極 的 皮 膚 治 療, 可 能 有 助 於 處 理 皮 膚 反 應 在 治 療 期 間, 請 病 患 每 天 早 上 在 臉 部 手 腳 頸 部 背 部 與 胸 部 塗 抹 潤 膚 乳 或 防 曬 乳, 晚 上 則 塗 抹 外 用 類 固 醇 藥 膏 肺 部 併 發 症 臨 床 試 驗 未 納 入 有 間 質 性 肺 炎 或 肺 纖 維 化 病 史 或 證 據 的 受 試 者 曾 有 日 本 病 患 發 生 致 命 性 與 非 致 命 性 間 質 性 肺 疾 病 (interstitial lung disease, 簡 稱 ILD) 的 病 例 報 告, 若 發 生 急 性 肺 部 症 狀 或 症 狀 惡 化, 即 必 須 暫 時 中 斷 Vectibix 治 療, 並 應 立 即 檢 視 這 些 症 狀, 當 證 實 發 生 間 質 性 肺 疾 病, 即 必 須 永 久 終 止 Vectibix 治 療, 並 給 予 適 當 的 治 療 應 針 對 有 間 質 性 肺 炎 或 肺 纖 維 化 病 史 的 病 患, 謹 慎 衡 量 panitumumab 治 療 的 益 處 與 肺 部 併 發 症 的 風 險 電 解 質 失 衡 部 分 病 患 之 血 清 中 的 鎂 濃 度 逐 漸 降 低, 導 致 出 現 嚴 重 的 ( 第 4 級 ) 低 血 鎂 症 應 在 開 始 Vectibix 治 療 之 前 及 之 後, 定 期 監 測 病 患 是 否 出 現 低 血 鎂 症 與 伴 隨 發 生 的 低 血 鈣 症, 至 治 療 結 束 後 8 週 為 止 ( 請 參 閱 第 4.8 節 ), 並 建 議 視 需 要 補 充 鎂 同 時 觀 察 到 其 他 電 解 質 失 衡 狀 況 ( 包 括 低 血 鉀 症 ), 建 議 應 依 上 述 進 行 監 測, 並 視 需 要 補 充 這 些 電 解 質 3

4 輸 注 相 關 反 應 在 單 一 療 法 與 合 併 療 法 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 臨 床 試 驗 中 (n = 2588), 接 受 Vectibix 治 療 的 受 試 者 約 有 4% 發 生 輸 注 相 關 反 應 ( 於 輸 注 後 24 小 時 內 發 生 者 ), 其 中 < % 是 屬 於 嚴 重 反 應 (NCI-CTC 第 3 級 與 第 4 級 ) 上 市 後 曾 有 嚴 重 輸 注 相 關 反 應 的 通 報, 包 括 極 少 數 的 上 市 後 致 命 病 例 報 告 若 在 輸 注 期 間 或 輸 注 後 任 何 時 間 發 生 嚴 重 或 危 及 性 命 的 反 應 ( 例 如, 出 現 支 氣 管 痙 攣 血 管 性 水 腫 低 血 壓 需 要 注 射 治 療, 或 全 身 性 過 敏 反 應 ), 即 應 永 久 終 止 Vectibix 治 療 ( 請 參 閱 第 4.3 與 4.8 節 ) 出 現 輕 度 或 中 度 (CTCAE 第 4.0 版 第 級 與 第 2 級 ) 輸 注 相 關 反 應 的 受 試 者, 應 於 該 次 輸 注 期 間 降 低 輸 注 速 度 50%, 並 建 議 之 後 的 所 有 輸 注 均 應 使 用 此 較 低 的 輸 注 速 度 曾 有 輸 注 後 超 過 24 小 時 發 生 過 敏 反 應 的 報 告, 包 括 一 例 在 輸 注 後 超 過 24 小 時 發 生 的 致 命 性 血 管 性 水 腫 應 告 知 病 患 可 能 會 發 生 遲 發 性 反 應, 並 請 病 患 於 發 生 過 敏 反 應 症 狀 時, 立 即 與 醫 生 聯 絡 急 性 腎 衰 竭 曾 有 嚴 重 腹 瀉 與 脫 水 的 病 患 發 生 急 性 腎 衰 竭 應 告 知 病 患, 出 現 嚴 重 腹 瀉 時, 應 立 即 就 醫 Vectibix 與 irinotecan 推 注 劑 型 之 5-fluorouracil 及 leucovorin (IFL) 化 療 併 用 接 受 Vectibix 與 IFL 合 併 療 法 [ 推 注 劑 型 5-fluorouracil(500 毫 克 / m 2 ) leucovorin(20 毫 克 / m 2 與 irinotecan(25 毫 克 /m 2 )] 治 療 者 的 嚴 重 腹 瀉 發 生 率 高 ( 請 參 閱 第 4.8 節 ), 因 此 應 避 免 併 用 Vectibix 與 IFL( 請 參 閱 第 4.5 節 ) Vectibix 與 bevacizumab 及 化 療 之 療 法 併 用 一 項 以,053 位 受 試 者 為 對 象, 評 估 單 獨 使 用 bevacizumab 及 oxaliplatin 或 含 irinotecan 之 化 療 的 組 合 療 法, 或 與 Vectibix 併 用, 做 為 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 第 一 線 療 法 時 之 療 效 的 隨 機 分 組 開 放 標 示 多 中 心 試 驗, 發 現 接 受 Vectibix 併 用 bevacizumab 及 化 療 之 受 試 者 的 無 惡 化 存 活 時 間 縮 短, 且 死 亡 病 例 增 加, 而 接 受 Vectibix 併 用 bevacizumab 及 化 療 之 治 療 組 的 肺 栓 塞 感 染 ( 主 要 為 皮 膚 感 染 ) 腹 瀉 電 解 質 失 衡 噁 心 嘔 吐 與 脫 水 的 發 生 頻 率 亦 較 高 依 據 KRAS 狀 態 額 外 進 行 的 療 效 分 析, 未 找 到 任 何 病 患 子 群 可 因 Vectibix 併 用 含 有 oxaliplatin 或 irinotecan 之 化 療 及 bevacizumab 的 療 法 而 受 益 在 bevacizumab 加 oxaliplatin 群 組 的 正 常 型 KRAS 子 集 病 患 中, 使 用 Vectibix 者 的 存 活 狀 況 有 惡 化 的 趨 勢, 而 在 bevacizumab 加 irinotecan 組, 無 論 KRAS 突 變 狀 態 為 何, 使 用 Vectibix 者 的 存 活 狀 況 皆 有 惡 化 的 趨 勢, 因 此,Vectibix 不 可 與 含 有 bevacizumab 的 化 療 併 用 ( 請 參 閱 第 4.5 與 5. 節 ) Vectibix 與 含 有 oxaliplatin 之 化 療 的 合 併 療 法 對 突 變 型 RAS 或 RAS 狀 態 不 明 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 之 效 用 Vectibix 與 含 有 oxaliplatin 之 化 療 的 合 併 療 法, 不 可 用 於 治 療 突 變 型 RAS 或 RAS 狀 態 不 明 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 ( 請 參 閱 第 4.3 與 5. 節 ) 一 項 評 估 panitumumab 與 輸 注 劑 型 之 5-fluorouracil leucovorin 及 oxaliplatin(folfox) 併 用, 相 較 於 單 獨 使 用 FOLFOX 做 為 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 第 一 線 療 法 之 試 驗 (N = 83, 腫 瘤 KRAS 正 常 之 656 位 受 試 者 [ 外 顯 子 2] 與 440 位 突 變 型 KRAS 腫 瘤 受 試 者 ) 的 主 要 分 析 發 現, 相 較 於 單 獨 使 用 FOLFOX(n = 29), 併 用 panitumumab 與 FOLFOX 之 突 變 型 KRAS 腫 瘤 患 者 (n = 22) 的 無 惡 化 存 活 (PFS) 與 整 體 存 活 (OS) 時 間 皆 縮 短 4

5 針 對 此 項 試 驗 中 腫 瘤 KRAS 正 常 之 656 位 受 試 者 中 的 64 人, 進 行 之 預 先 指 定 的 回 溯 性 子 集 (subset) 分 析, 在 6%(n = 08) 之 受 試 者 中 找 到 額 外 的 RAS(KRAS [ 外 顯 子 3 與 4] 或 NRAS [ 外 顯 子 2 3 與 4]) 突 變 相 較 於 單 獨 使 用 FOLFOX(n = 57), 併 用 panitumumab 與 FOLFOX 之 突 變 型 RAS 腫 瘤 患 者 (n = 5) 的 無 惡 化 存 活 (PFS) 與 整 體 存 活 (OS) 時 間 皆 縮 短 RAS 突 變 狀 態 應 由 具 有 經 驗 的 實 驗 室 使 用 經 確 效 的 檢 測 方 法 測 定 ( 請 參 閱 第 4.2 節 ), 若 欲 併 用 Vectibix 與 FOLFOX, 則 建 議 應 由 參 與 KRAS 外 部 品 質 保 證 (KRAS External Quality Assurance) 計 畫 的 實 驗 室 檢 測 腫 瘤 的 基 因 突 變 狀 態, 或 正 常 型 狀 態 則 必 須 經 重 複 的 檢 測 證 實 眼 睛 毒 性 上 市 後 曾 出 現 少 數 嚴 重 角 膜 炎 與 潰 瘍 性 角 膜 炎 的 病 例 報 告 出 現 角 膜 炎 病 徵 與 症 狀 ( 例 如 急 性 或 症 狀 惡 化 之 眼 睛 發 炎 流 淚 對 光 敏 感 視 力 模 糊 眼 睛 疼 痛 與 / 或 眼 睛 發 紅 ) 的 病 患, 應 立 即 轉 診 給 眼 科 醫 師 若 已 確 診 患 有 潰 瘍 性 角 膜 炎 急 性 角 膜 炎 或 角 膜 炎 惡 化, 應 暫 時 或 永 久 停 止 Vectibix 治 療 讓 具 有 角 膜 炎 潰 瘍 性 角 膜 炎 或 嚴 重 乾 眼 症 病 史 的 病 患 使 用 Vectibix 時, 應 特 別 謹 慎, 而 使 用 隱 形 眼 鏡 亦 為 角 膜 炎 與 潰 瘍 的 危 險 因 子 ECOG 體 能 狀 態 分 數 2 的 病 患 接 受 Vectibix 併 用 化 療 治 療 建 議 ECOG 體 能 狀 態 分 數 2 的 病 患, 應 在 開 始 以 Vectibix 併 用 化 療 治 療 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 之 前, 先 評 估 益 處 - 風 險 狀 況 目 前 尚 無 紀 錄 顯 示 此 療 法 對 ECOG 體 能 狀 態 分 數 2 的 病 患, 具 有 正 面 的 益 處 - 風 險 平 衡 ( 請 參 閱 第 5. 節 ) 老 年 病 患 整 體 而 言, 針 對 接 受 Vectibix 單 一 療 法 治 療 的 老 年 病 患 ( 65 歲 ) 觀 察 到 的 安 全 性 或 療 效 無 差 異, 但 是 相 較 於 單 獨 接 受 化 療, 接 受 Vectibix 併 用 FOLFIRI 或 FOLFOX 化 療 治 療 的 老 年 病 患 出 現 嚴 重 不 良 事 件 的 人 數 增 加 ( 請 參 閱 第 4.8 節 ) 其 他 注 意 事 項 正 在 控 制 鈉 飲 食 攝 取 量 的 病 患, 必 須 考 量 本 藥 品 每 毫 升 濃 縮 液 中 含 有 0.50 mmol( 亦 即 3.45 毫 克 ) 的 鈉 4.5 與 其 他 藥 品 的 交 互 作 用 及 其 他 形 式 的 交 互 作 用 一 項 針 對 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 進 行 的 Vectibix 與 irinotecan 交 互 作 用 研 究 顯 示, 同 時 使 用 這 兩 種 藥 物 時, 不 會 改 變 irinotecan 與 其 活 性 代 謝 物 SN-38 的 藥 物 動 力 學 性 質, 且 一 項 交 叉 研 究 比 較 的 結 果 顯 示, 含 irinotecan 的 療 法 (IFL 或 FOLFIRI) 對 panitumumab 的 藥 物 動 力 學 性 質 無 影 響 Vectibix 不 可 與 IFL 化 療 或 與 含 有 bevacizumab 的 化 療 併 用 Panitumumab 與 IFL 併 用 時, 嚴 重 腹 瀉 的 發 生 率 高 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ), 且 當 panitumumab 與 bevacizumab 及 化 療 併 用 時, 毒 性 與 死 亡 病 例 亦 皆 增 加 ( 請 參 閱 第 4.4 與 5. 節 ) 突 變 型 RAS 或 RAS 狀 態 不 明 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者, 不 可 使 用 Vectibix 與 含 oxaliplatin 之 化 療 的 合 併 療 法 在 臨 床 試 驗 中, 突 變 型 RAS 腫 瘤 患 者 併 用 panitumumab 與 FOLFOX 時, 無 惡 化 存 活 與 整 體 存 活 時 間 皆 已 縮 短 ( 請 參 閱 第 4.4 與 5. 節 ) 5

6 4.6 生 育 力 懷 孕 與 授 乳 懷 孕 目 前 尚 無 懷 孕 婦 女 使 用 Vectibix 的 相 關 資 料, 雖 然 動 物 研 究 顯 示 Vectibix 具 有 生 殖 毒 性 ( 請 參 閱 第 5.3 節 ), 但 是 對 人 體 的 潛 在 風 險 仍 不 明 研 究 顯 示,EGFR 與 嬰 兒 出 生 前 的 發 育 有 關, 且 是 胚 胎 發 育 中 之 器 官 形 成 細 胞 增 殖 與 分 化 時, 不 可 或 缺 的 物 質, 因 此, 懷 孕 婦 女 使 用 Vectibix 可 能 會 對 胎 兒 造 成 傷 害 已 知 人 類 IgG 可 通 過 胎 盤 屏 障, 因 此 panitumumab 可 能 會 從 母 體 傳 遞 給 發 育 中 的 胎 兒 具 生 育 能 力 的 婦 女, 應 在 接 受 Vectibix 治 療 期 間 及 使 用 最 後 一 劑 Vectibix 後 2 個 月 內, 使 用 適 當 的 避 孕 措 施, 因 此, 應 告 知 在 懷 孕 期 間 使 用 Vectibix, 或 於 接 受 本 藥 品 期 間 懷 孕 的 婦 女, 可 能 會 有 流 產 或 胎 兒 受 到 傷 害 的 風 險 在 接 受 Vectibix 治 療 期 間 懷 孕 的 婦 女, 最 好 能 登 記 參 加 Amgen 懷 孕 監 測 計 畫 (Amgen s Pregnancy Surveillance Program) 哺 乳 目 前 尚 不 清 楚 panitumumab 是 否 會 分 泌 至 人 乳 中, 但 是 已 知 人 類 IgG 會 分 泌 至 人 乳, 因 此 panitumumab 也 可 能 會 分 泌 至 人 乳 服 用 後,panitumumab 是 否 會 被 吸 收 並 對 嬰 兒 造 成 傷 害, 目 前 尚 不 明, 因 此 建 議 婦 女 在 接 受 Vectibix 治 療 期 間 以 及 使 用 最 後 一 劑 Vectibix 之 後 2 個 月 內, 不 要 餵 哺 母 乳 在 接 受 Vectibix 治 療 期 間 餵 哺 母 乳 的 婦 女, 最 好 能 登 記 參 加 Amgen 懷 孕 監 測 計 畫 (Amgen s Pregnancy Surveillance Program) 生 育 力 動 物 研 究 顯 示,Panitumumab 對 月 經 週 期 具 有 可 逆 的 影 響, 亦 會 降 低 母 猴 的 生 育 力 ( 請 參 閱 第 5.3 節 ), 因 此 Panitumumab 可 能 會 影 響 婦 女 的 受 孕 能 力 4.7 對 開 車 與 操 作 機 器 的 影 響 若 出 現 影 響 視 力 及 / 或 注 意 力 與 反 應 力 的 治 療 相 關 症 狀 時, 在 影 響 消 失 之 前, 病 患 不 可 開 車 或 操 作 機 器 4.8 不 良 作 用 安 全 性 狀 況 總 結 針 對 接 受 Vectibix 單 一 療 法 及 Vectibix 併 用 化 療 的 合 併 療 法 治 療 之 所 有 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 臨 床 試 驗 受 試 者 (n = 2588) 進 行 的 一 項 分 析 顯 示, 最 常 通 報 的 不 良 反 應 為 有 93% 受 試 者 發 生 的 皮 膚 反 應 這 些 反 應 與 Vectibix 的 藥 理 作 用 有 關, 大 部 分 是 屬 輕 度 至 中 度 反 應, 其 中 有 25% 的 受 試 者 出 現 重 度 反 應 (NCI-CTC 第 3 級 ),< % 出 現 危 及 性 命 的 反 應 (NCI-CTC 第 4 級 ) 皮 膚 反 應 的 臨 床 處 置 方 法 ( 包 括 劑 量 調 整 建 議 ), 請 詳 見 第 4.4 節 發 生 率 20% 的 極 常 見 不 良 反 應, 包 括 腸 胃 疾 患 [ 腹 瀉 (50%) 噁 心 (4%) 嘔 吐 (27%) 便 秘 (23%) 與 腹 痛 (23%)]; 全 身 性 疾 患 [ 疲 勞 (37%) 發 燒 (20%)]; 代 謝 與 營 養 疾 患 [ 食 慾 不 振 (27%)]; 感 染 與 寄 生 蟲 病 [ 甲 溝 炎 (20%)]; 以 及 皮 膚 與 皮 下 組 織 疾 患 [ 皮 疹 (45%) 痤 瘡 性 皮 膚 炎 (39%) 搔 癢 (35%) 紅 斑 (30%) 與 皮 膚 乾 燥 (22%)] 6

7 不 良 反 應 摘 要 表 下 表 為 在 臨 床 試 驗 中 接 受 panitumumab( 單 一 療 法 或 與 化 療 併 用 ) 之 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 報 告 的 不 良 反 應 (n = 2588), 或 自 行 通 報 的 不 良 反 應 每 一 個 發 生 頻 率 組 別 內 的 不 良 反 應, 均 係 依 據 嚴 重 程 度 排 列 不 良 反 應 MedDRA 系 統 器 官 類 別 極 常 見 ( /0) 常 見 ( /00 至 < /0) 不 常 見 ( /000 至 < /00) 罕 見 ( /0,000 至 < /000) 頻 率 不 明 * 感 染 與 寄 生 蟲 病 甲 溝 炎 膿 包 性 皮 疹 蜂 窩 性 組 織 炎 毛 囊 炎 局 部 感 染 血 液 與 淋 巴 系 貧 血 白 血 球 減 少 統 疾 患 免 疫 系 統 疾 患 過 敏 代 謝 與 營 養 疾 患 低 血 鉀 症 食 慾 不 振 低 血 鎂 症 低 血 鈣 症 脫 水 高 血 糖 低 磷 酸 鹽 血 症 眼 睛 發 炎 眼 瞼 發 炎 精 神 疾 患 失 眠 焦 慮 神 經 系 統 疾 患 頭 痛 暈 眩 眼 睛 疾 患 結 膜 炎 瞼 緣 炎 (blepharitis) 眼 睫 毛 生 長 流 淚 增 加 眼 睛 充 血 乾 眼 症 眼 睛 癢 眼 睛 刺 激 不 適 眼 瞼 刺 激 不 適 角 膜 炎 心 臟 疾 患 心 跳 過 速 發 紺 血 管 疾 患 深 層 靜 脈 血 栓 形 成 低 血 壓 高 血 壓 臉 潮 紅 呼 吸 道 胸 腔 呼 吸 困 難 肺 栓 塞 支 氣 管 痙 攣 與 縱 隔 膜 疾 患 咳 嗽 鼻 出 血 鼻 子 乾 燥 全 身 性 過 敏 症 (anaphylactic reaction) 潰 瘍 性 角 膜 炎 間 質 性 肺 疾 病 腸 胃 疾 患 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 腹 痛 口 腔 炎 便 秘 直 腸 出 血 口 乾 消 化 不 良 口 瘡 性 口 腔 炎 唇 炎 (cheilitis) 胃 食 道 逆 流 嘴 唇 乾 裂 7

8 不 良 反 應 MedDRA 系 統 器 官 類 別 極 常 見 ( /0) 常 見 ( /00 至 < /0) 不 常 見 ( /000 至 < /00) 罕 見 ( /0,000 至 < /000) 頻 率 不 明 * 皮 膚 與 皮 下 組 織 疾 患 肌 肉 骨 骼 與 結 締 組 織 疾 患 全 身 性 疾 患 與 用 藥 部 位 狀 況 痤 瘡 性 皮 膚 炎,2 皮 疹 紅 斑 搔 癢 皮 膚 乾 燥 皮 膚 裂 痤 瘡 禿 頭 背 痛 疲 勞 發 燒 無 力 (asthenia) 黏 膜 發 炎 周 邊 水 腫 肢 端 紅 腫 症 (Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) 皮 膚 潰 瘍 疥 癬 多 毛 症 指 甲 斷 裂 指 甲 疾 患 肢 端 疼 痛 胸 痛 疼 痛 寒 顫 血 管 性 水 腫 多 毛 症 嵌 甲 甲 床 剝 離 (Onycholysis) 輸 注 相 關 反 應 皮 膚 壞 死 檢 查 體 重 下 降 血 中 鎂 濃 度 降 低 請 參 閱 以 下 特 定 不 良 反 應 說 明 一 節 2 皮 疹 包 括 皮 膚 毒 性 脫 皮 脫 皮 性 皮 疹 丘 疹 搔 癢 性 皮 疹 紅 疹 全 身 性 皮 疹 斑 疹 丘 斑 疹 皮 膚 病 灶 等 常 用 語 * 發 生 頻 率 無 法 從 既 有 資 料 估 計 Vectibix 與 化 療 併 用 的 安 全 性 狀 況, 包 括 Vectibix( 單 一 療 法 ) 的 不 良 反 應 與 背 景 化 療 療 法 的 毒 性 除 了 預 期 的 加 成 作 用 外, 無 新 的 毒 性 或 先 前 已 獲 確 認 之 毒 性 惡 化 的 情 形, 而 皮 膚 反 應 為 併 用 panitumumab 及 化 療 的 病 患 最 常 發 生 的 不 良 反 應 發 生 率 高 於 單 一 療 法 的 其 他 毒 性, 包 括 低 血 鎂 症 腹 瀉 與 口 腔 炎, 在 這 些 毒 性 中 有 極 少 數 導 致 Vectibix 或 化 療 治 療 中 斷 特 定 不 良 反 應 說 明 腸 胃 疾 患 報 告 的 腹 瀉 主 要 為 輕 度 或 中 度 接 受 Vectibix 單 一 療 法 治 療 者 與 接 受 Vectibix 併 用 化 療 治 療 者, 分 別 有 2% 與 7% 出 現 嚴 重 腹 瀉 (NCI-CTC 第 3 與 4 級 ) 曾 有 腹 瀉 與 脫 水 的 病 患 發 生 急 性 腎 衰 竭 的 報 告 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ) 輸 注 相 關 反 應 在 各 項 單 一 療 法 與 合 併 療 法 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 臨 床 試 驗 中 (n = 2588), 接 受 Vectibix 治 療 的 受 試 者 約 有 4% 出 現 輸 注 相 關 反 應 ( 在 接 受 任 何 輸 注 後 24 小 時 內 發 生 者, 包 括 寒 顫 發 燒 或 呼 吸 困 難 ), 其 中 有 < % 屬 於 重 度 反 應 (NCI-CTC 第 3 與 4 級 ) 有 一 位 在 臨 床 試 驗 中 接 受 Vectibix 治 療 的 復 發 性 轉 移 性 頭 頸 部 鱗 狀 細 胞 癌 患 者, 發 生 了 致 命 的 血 管 性 水 腫, 此 致 命 事 件 是 在 先 前 發 生 一 次 血 管 性 水 腫 後 再 次 用 藥 時 發 生, 這 兩 次 發 作 皆 是 在 輸 注 後 超 過 24 小 時 發 生 ( 請 參 閱 第 4.3 與 4.4 節 ) 上 市 後, 亦 有 在 輸 注 後 超 過 24 小 時 發 生 的 過 敏 反 應 報 告 8

9 輸 注 相 關 反 應 的 臨 床 處 置 方 法, 請 詳 見 第 4.4 節 皮 膚 與 皮 下 組 織 疾 患 皮 疹 最 常 發 生 於 臉 部 上 胸 部 與 背 部, 但 是 會 擴 及 四 肢 曾 有 在 形 成 嚴 重 皮 膚 與 皮 下 反 應 後, 發 生 感 染 性 併 發 症 的 報 告, 包 括 敗 血 症 ( 有 極 少 數 致 死 病 例 ) 蜂 窩 性 組 織 炎 以 及 需 要 切 開 排 膿 液 的 局 部 膿 腫 首 次 出 現 皮 膚 反 應 症 狀 的 時 間 中 位 數 為 0 天, 症 狀 在 最 後 一 劑 Vectibix 後 消 失 的 時 間 中 位 數 為 28 天 甲 溝 發 炎 時, 腳 趾 與 手 指 側 邊 的 甲 摺 (nail folds) 會 腫 大 針 對 接 受 Vectibix 或 其 他 EGFR 抑 制 劑 治 療 者 觀 察 到 的 皮 膚 反 應 ( 包 括 指 甲 影 響 ), 皆 已 知 與 治 療 的 藥 物 作 用 有 關 在 所 有 的 臨 床 試 驗 中, 接 受 Vectibix 單 一 療 法 或 併 用 化 療 治 療 的 受 試 者, 有 93% 發 生 皮 膚 反 應 (n = 2588), 這 些 事 件 主 要 為 皮 疹 與 痤 瘡 性 皮 膚 炎, 且 大 部 分 屬 於 輕 度 至 中 度 事 件 接 受 Vectibix 併 用 化 療 的 受 試 者 (n = 536) 有 34% 出 現 嚴 重 (NCI-CTC 第 3 級 ) 皮 膚 反 應,<% 出 現 危 及 性 命 (NCI-CTC 第 4 級 ) 的 皮 膚 反 應, 而 接 受 Vectibix 治 療 的 受 試 者, 曾 出 現 危 及 性 命 與 致 命 的 感 染 性 併 發 症 ( 包 括 壞 死 性 筋 膜 炎 與 敗 血 症 )( 請 參 閱 第 4.4 節 ) 皮 膚 反 應 的 臨 床 處 置 方 法 ( 包 括 劑 量 調 整 建 議 ), 請 詳 見 第 4.4 節 上 市 後, 曾 有 皮 膚 壞 死 Stevens-Johnson syndrome 及 toxic epidermal necrolysis 的 病 例 報 告 眼 睛 毒 性 臨 床 試 驗 受 試 者 中 有 0.2 至 0.7% 發 生 不 嚴 重 的 角 膜 炎, 上 市 後 則 有 極 少 數 的 嚴 重 角 膜 炎 與 潰 瘍 性 角 膜 炎 病 例 報 告 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ) 其 他 特 殊 族 群 在 老 年 病 患 ( 65 歲 ) 接 受 Vectibix 單 一 療 法 治 療 時, 未 觀 察 到 整 體 安 全 性 或 療 效 與 較 年 輕 者 有 差 異, 但 相 較 於 僅 接 受 化 療 者, 接 受 Vectibix 併 用 FOLFIRI(45% 相 較 於 37%) 或 FOLFOX (52% 相 較 於 37%) 治 療 的 老 年 病 患 發 生 嚴 重 不 良 事 件 的 比 例 增 加 ( 請 參 閱 第 4.4 節 ) 接 受 Vectibix 併 用 FOLFOX 或 FOLFIRI 時, 增 加 最 多 的 嚴 重 不 良 事 件 為 腹 瀉, 接 受 Vectibix 併 用 FOLFIRI 治 療 時 則 為 脫 水 與 肺 栓 塞 尚 未 針 對 腎 功 能 或 肝 功 能 不 全 的 病 患 進 行 Vectibix 的 安 全 性 研 究 不 良 反 應 疑 似 病 例 的 通 報 在 藥 品 取 得 藥 證 後 之 不 良 反 應 疑 似 病 例 的 通 報 極 為 重 要, 因 為 可 藉 此 持 續 監 測 藥 品 的 益 處 / 風 險 平 衡 醫 護 人 員 必 須 透 過 全 國 通 報 系 統 通 報 任 何 不 良 反 應 疑 似 病 例 4.9 用 藥 過 量 臨 床 試 驗 中 檢 測 的 劑 量 最 高 為 9 毫 克 / 公 斤 體 重 在 使 用 約 兩 倍 建 議 劑 量 (2 毫 克 / 公 斤 ) 的 用 藥 過 量 報 告 中, 觀 察 到 的 不 良 事 件 包 括 皮 膚 毒 性 腹 瀉 脫 水 及 疲 勞, 其 安 全 性 與 使 用 建 議 劑 量 時 的 安 全 性 狀 況 一 致 9

10 5. 藥 理 性 質 5. 藥 效 學 性 質 藥 物 類 別 : 抗 癌 藥 物, 單 株 抗 體,ATC 代 碼 :L0XC08 作 用 機 轉 Panitumumab 為 基 因 重 組 的 全 人 類 IgG2 單 株 抗 體, 可 與 人 類 上 皮 生 長 因 子 受 體 (EGFR) 形 成 高 親 和 力 及 專 一 性 的 結 合 EGFR 為 穿 膜 醣 蛋 白, 是 屬 於 第 一 型 受 體 酪 氨 酸 激 酶 中 一 個 亞 型 ( 包 括 EGFR [HER/c-ErbB-] HER2 HER3 與 HER4) 的 成 員, 可 促 進 正 常 上 皮 組 織 ( 包 括 皮 膚 與 毛 囊 ) 的 細 胞 生 長, 並 在 各 種 腫 瘤 細 胞 上 表 現 Panitumumab 會 與 EGFR 的 配 體 結 合 區 結 合, 抑 制 所 有 已 知 由 EGFR 配 體 誘 發 的 受 體 自 動 磷 酸 化 作 用 Panitumumab 與 EGFR 結 合 會 產 生 受 體 內 移 進 入 細 胞 (internalization) 抑 制 細 胞 生 長 誘 發 細 胞 凋 亡 減 少 介 白 素 8(IL-8), 以 及 血 管 內 皮 生 長 因 子 KRAS(Kirsten 大 鼠 肉 瘤 2 病 毒 致 癌 基 因 同 源 體 ) 與 NRAS( 神 經 母 細 胞 瘤 RAS 病 毒 致 癌 基 因 同 源 體 ) 為 高 度 相 關 的 RAS 致 癌 基 因 家 族 成 員,KRAS 與 NRAS 的 基 因 產 物, 為 參 與 訊 號 傳 遞 的 小 型 GTP 結 合 蛋 白 KRAS 與 NRAS 可 在 各 種 刺 激 ( 包 括 來 自 EGFR 者 ) 下 活 化, 進 而 刺 激 細 胞 內 的 其 他 蛋 白 質 來 促 進 細 胞 增 生 細 胞 存 活 與 血 管 新 生 RAS 基 因 的 活 化 性 突 變 經 常 在 各 種 人 類 腫 瘤 中 發 生, 而 形 成 癌 症 及 造 成 腫 瘤 惡 化 藥 效 學 作 用 體 外 的 檢 測 與 體 內 的 動 物 研 究 皆 顯 示,panitumumab 能 抑 制 表 現 EGFR 之 腫 瘤 細 胞 的 生 長 與 存 活, 而 腫 瘤 異 種 移 植 (xenograft) 實 驗 則 指 出,panitumumab 對 無 EGFR 表 現 的 人 類 腫 瘤 不 具 抗 腫 瘤 效 果 在 動 物 研 究 中, 放 射 治 療 化 療 或 其 他 標 靶 療 法 藥 物 中 添 加 panitumumab 時, 抗 腫 瘤 效 果 高 於 這 些 療 法 單 獨 使 用 時 針 對 接 受 Vectibix 或 其 他 EGFR 抑 制 劑 治 療 之 病 患 觀 察 到 的 皮 膚 反 應 ( 包 括 對 指 甲 的 影 響 ), 已 知 皆 與 此 療 法 的 藥 理 作 用 有 關 ( 交 叉 參 考 第 4.2 與 4.8 節 ) 免 疫 生 成 性 如 同 所 有 的 治 療 用 蛋 白 質 藥 物,Vectibix 也 可 能 具 有 免 疫 生 成 性 在 形 成 抗 -panitumumab 抗 體 的 相 關 資 料 中, 係 使 用 兩 種 偵 測 結 合 性 抗 -panitumumab 抗 體 的 不 同 篩 檢 用 免 疫 檢 測 法 ( 偵 測 高 親 和 力 抗 體 的 ELISA 與 偵 測 高 親 和 力 與 低 親 和 力 抗 體 的 Biosensor 免 疫 檢 測 法 ) 進 行 評 估 使 用 任 一 篩 檢 用 免 疫 檢 測 法 進 行 血 清 檢 測, 結 果 為 陽 性 的 病 患, 再 以 體 外 生 物 檢 測 法 偵 測 中 和 性 抗 體 做 為 單 一 療 法 使 用 時 : 結 合 性 抗 體 的 發 生 率 ( 排 除 用 藥 前 與 暫 時 性 的 陽 性 病 患 ): 以 酸 解 離 ELISA 檢 測 法 偵 測 者 為 < %, 以 Biacore 檢 測 法 偵 測 者 為 3.8% 中 和 性 抗 體 的 發 生 率 ( 排 除 用 藥 前 與 暫 時 性 的 陽 性 病 患 )< % 相 較 於 未 形 成 抗 體 的 病 患, 具 有 抗 -panitumumab 抗 體, 與 藥 物 動 力 學 療 效 及 安 全 性 之 間 無 關 聯 性 與 含 irinotecan 或 oxaliplatin 的 化 療 併 用 : 結 合 性 抗 體 的 發 生 率 ( 排 除 用 藥 前 的 陽 性 病 患 ): 以 酸 解 離 ELISA 檢 測 法 偵 測 者 為.0%, 以 Biacore 檢 測 法 偵 測 者 為 < % 中 和 性 抗 體 的 發 生 率 ( 排 除 用 藥 前 的 陽 性 病 患 )< % 0

11 無 證 據 顯 示 抗 -Vectibix 抗 體 為 陽 性 之 病 患 的 安 全 性 狀 況 改 變 是 否 能 偵 測 到 抗 體 形 成, 取 決 於 檢 測 法 的 靈 敏 度 與 專 一 性 使 用 某 種 檢 測 法 觀 察 到 的 抗 體 陽 性 率, 可 能 受 以 下 因 素 影 響, 包 括 檢 測 方 法 檢 體 處 理 檢 體 採 集 時 間 併 用 的 藥 物 與 潛 在 的 疾 病, 因 此 將 本 藥 品 的 抗 體 陽 性 率 與 其 他 藥 品 比 較, 可 能 會 產 生 誤 導 單 一 療 法 的 臨 床 療 效 有 一 項 隨 機 對 照 試 驗 (463 位 受 試 者 ) 及 一 些 開 放 標 示 的 單 組 試 驗 ( 總 共 384 位 受 試 者 ), 針 對 先 前 曾 於 化 療 期 間 或 化 療 後 發 生 疾 病 惡 化 之 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者, 使 用 Vectibix 單 一 療 法 的 療 效 進 行 研 究 針 對 463 位 具 有 EGFR 表 現, 且 已 證 實 先 前 以 含 oxaliplatin 與 irinotecan 療 法 治 療 失 敗 之 轉 移 性 大 腸 或 直 腸 癌 患 者, 進 行 的 多 國 隨 機 對 照 試 驗, 係 將 受 試 者 以 : 比 例 隨 機 分 派 接 受 Vectibix (6 毫 克 / 公 斤, 兩 週 一 次 ) 加 上 最 佳 支 持 照 護 ( 不 含 化 療 )(best supportive care, 簡 稱 BSC), 或 單 獨 接 受 最 佳 支 持 照 護, 且 讓 受 試 者 接 受 治 療 直 至 疾 病 惡 化 或 發 生 無 法 接 受 的 毒 性 當 疾 病 惡 化 時, 單 獨 接 受 最 佳 支 持 照 護 的 受 試 者 可 交 叉 轉 入 另 一 項 伴 隨 進 行 的 試 驗 中, 接 受 Vectibix (6 毫 克 / 公 斤, 兩 週 一 次 ) 治 療 在 463 位 受 試 者 中,63% 為 男 性, 年 齡 中 位 數 為 62 歲 ( 範 圍 27 至 83 歲 ),99% 為 白 種 人 其 中 有 396 位 (86%) 受 試 者 的 基 準 點 ECOG 體 能 狀 態 分 數 為 0 或, 且 有 67% 的 受 試 者 有 大 腸 癌,33% 有 直 腸 癌 主 要 評 估 指 標 為 無 惡 化 存 活 (PFS) 在 一 項 校 正 非 預 先 排 定 之 評 估 可 能 產 生 之 偏 倚 的 分 析 中, 接 受 Vectibix 治 療 者 發 生 疾 病 惡 化 或 死 亡 的 比 例, 較 僅 接 受 最 佳 支 持 照 護 的 受 試 者 降 低 40%( 危 險 比 = 0.60,95% 信 賴 區 間 :0.49 至 0.74, 分 層 之 對 數 等 級 檢 定 p<0.000), 但 是 兩 組 的 無 惡 化 存 活 時 間 中 位 數 無 差 異, 因 為 兩 治 療 組 皆 有 超 過 50% 之 受 試 者 的 疾 病, 在 排 定 的 第 一 次 回 診 之 前 已 惡 化 此 項 試 驗 進 行 了 正 常 型 KRAS 狀 態 與 突 變 型 KRAS 狀 態 相 較 的 回 溯 性 分 析 KRAS 突 變 狀 態 係 使 用 保 存 的 石 臘 包 埋 腫 瘤 組 織 進 行 分 析 決 定 此 試 驗 使 用 對 偶 基 因 專 一 性 之 聚 合 酶 鏈 反 應 (allele-specific polymerase chain reaction), 分 析 在 初 次 切 除 大 腸 直 腸 癌 時 取 得 之 腫 瘤 檢 體 的 KRAS 基 因 之 密 碼 子 (codon)2 與 3, 是 否 存 有 7 種 最 常 見 的 活 化 性 突 變 (Gly2Asp Gly2Ala Gly2Val Gly2Ser Gly2Arg Gly2Cys 與 Gly3Asp), 並 評 估 了 427 位 (92%) 受 試 者 的 KRAS 狀 態, 其 中 有 84 人 存 有 突 變 一 項 校 正 非 預 先 排 定 之 評 估 可 能 產 生 之 偏 倚 的 分 析, 療 效 結 果 如 下 表 所 示, 並 顯 示 在 任 一 組 觀 察 到 的 整 體 存 活 (OS) 狀 況, 皆 無 差 異 正 常 型 KRAS( 外 顯 子 2) 族 群 Vectibix 加 BSC BSC (n=9) (n=24) 突 變 型 KRAS( 外 顯 子 2) 族 群 Vectibix 加 BSC BSC (n=00) (n=84) 客 觀 反 應 率 n (%) 7% 0% 0% 0% 反 應 率 ( 由 試 驗 主 持 人 評 22% 0% 估 ) a (95% CI) (4, 32) (0, 4) 疾 病 穩 定 34% 2% 2% 8% 無 惡 化 存 活 危 險 比 (95% CI) 0.49 (0.37,0.65), p< (0.77,.48), p = 中 位 數 ( 週 ) 差 異 中 位 數 ( 週 )

12 CI = 信 賴 區 間 (confidence interval) a 單 獨 使 用 最 佳 支 持 照 護 者 在 疾 病 惡 化 之 後 轉 用 panitumumab 的 受 試 者 (95% 信 賴 區 間 ) 無 惡 化 存 活 (PFS)- 具 有 突 變 型 與 正 常 型 KRAS( 外 顯 子 2) 的 受 試 者 PFS- 具 有 正 常 型 KRAS 的 受 試 者 Proportion Event-Free 無 事 件 比 例 00% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 0% 數 Treatment Group Median 週 內 的 治 療 組 Events 事 件 /N / N (%) in 中 Weeks 位 數 Vectibix+BSC 5 /24 ( 93 ) 6.0 僅 BSC BSC Alone 4 / 9 ( 96 ) 8.0 危 險 比 = 0.49 (95% CI: 0.37, 0.65) 分 層 之 對 數 等 級 檢 測 p < Subjects 風 險 主 題 at : risk: Vectibix+BSC BSC 僅 Alone BSC 0% 將 非 預 先 排 定 的 腫 瘤 評 估 移 至 最 接 近 的 預 先 排 定 時 間 點 PFS- 具 有 突 變 型 KRAS 的 受 試 者 Weeks 週 Proportion Event-Free 無 事 件 比 例 00% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 0% Treatment 治 療 組 數 週 內 的 Group Median Events 事 件 /N / N (%) in 中 Weeks 位 數 Vectibix+BSC 76 / 84 ( 90 ) 8.0 僅 BSC BSC Alone 95 / 00 ( 95 ) 8.0 危 險 比 =.07 (95% CI: 0.77,.48) Subjects 風 險 主 題 at : risk: Vectibix+BSC BSC 僅 Alone BSC 0% Weeks 週 將 非 預 先 排 定 的 腫 瘤 評 估 移 至 最 接 近 的 預 先 排 定 時 間 點 針 對 此 項 試 驗 之 庫 存 腫 瘤 檢 體 進 行 的 探 索 性 分 析 中, 在 接 受 panitumumab 治 療 之 72 位 具 有 正 常 型 RAS 腫 瘤 的 受 試 者 中, 有 人 (5%) 具 有 客 觀 的 反 應, 在 具 有 突 變 型 RAS 腫 瘤 狀 態 的 95 位 受 試 者 中, 則 僅 有 位 (%) 此 外, 相 較 於 最 佳 支 持 照 護,panitumumab 治 療 可 改 善 正 常 2

13 型 RAS 腫 瘤 患 者 的 無 惡 化 存 活 (PFS) 狀 況 (HR = 0.38,95% 信 賴 區 間 :0.27 至 0.56), 而 具 有 RAS 突 變 的 受 試 者, 則 不 具 有 此 效 果 (HR = 0.98,95% 信 賴 區 間 :0.73 至.3) 與 化 療 併 用 的 臨 床 療 效 與 FOLFOX 併 用 做 為 第 一 線 療 法 一 項 以 83 位 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 為 對 象 的 隨 機 對 照 試 驗, 曾 針 對 Vectibix 併 用 oxaliplatin 5-fluorouracil(5-FU) 及 leucovorin(folfox) 的 療 效 進 行 評 估, 主 要 評 估 指 標 為 無 惡 化 存 活 (PFS), 其 他 重 要 評 估 指 標 包 括 整 體 存 活 (OS) 客 觀 反 應 率 (ORR) 至 出 現 反 應 之 時 間 至 疾 病 惡 化 之 時 間 (TTP) 與 反 應 持 續 時 間 此 項 試 驗 係 依 腫 瘤 的 KRAS( 外 顯 子 2) 狀 態 進 行 回 溯 性 分 析, 有 93% 的 受 試 者 可 接 受 評 估 針 對 正 常 型 KRAS( 外 顯 子 2) 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 進 行 的 預 先 排 定 最 終 分 析 的 療 效 結 果, 如 下 表 所 示, 本 表 亦 列 出 隨 後 接 受 化 療 (irinotecan oxaliplatin 或 fluoropyrimidine) 與 抗 -EGFR 療 法 的 受 試 者 比 例 目 前 尚 不 清 楚 隨 後 的 抗 -EGFR 療 法 或 化 療, 在 估 計 之 OS 治 療 效 果 上 扮 演 的 角 色 客 觀 反 應 率 (ORR) % (95% CI) 第 一 線 mcrc 正 常 型 KRAS( 外 顯 子 2) 族 群 Vectibix 加 FOLFOX FOLFOX (n=33) (n=325) 第 一 線 mcrc 突 變 型 KRAS( 外 顯 子 2) 族 群 Vectibix 加 FOLFOX FOLFOX (n=29) (n=22) 57% (5%, 63%) 48% (42%, 53%) 40% (33%, 47%) 4% (34%, 48%) 勝 算 比 (95% CI).47 (.07, 2.04) 0.98 (0.65,.47) 反 應 持 續 時 間 中 位 數 ( 月 ) 0.9 (9.5, 3.3) 8.8 (7.7, 9.6) 7.4 (5.9, 8.3) 8.0 (6.7, 9.6) (95% CI) 無 惡 化 存 活 (PFS) 中 位 數 ( 月 )(95% CI) 0.0 (9.3,.4) 8.6 (7.5, 9.5) 7.4 (6.9, 8.) 9.2 (8., 9.9) 差 異 中 位 數 ( 月 ) 危 險 比 (95% CI),p- 值 0.80 (0.67, 0.95); p = (.04,.55); p = 第 2 個 月 時 的 比 例 估 計 (95% CI) 44% (38%, 49%) 32% (27%, 38%) 24% (8%, 30%) 30% (24%, 37%) 接 受 治 療 者 的 PFS 危 險 比.32 (.05,.65); p = (95% CI) a,p- 值 至 疾 病 惡 化 之 時 間 (TTP) 中 位 數 ( 月 )(95% CI) 0.8 (9.4,2.5) 9.2 (7.7, 0.0) 7.5 (7.3, 8.9) 9.2 (8.0, 9.7) 危 險 比 (95% CI) 0.76 (0.62, 0.92).24 (0.98,.58) 整 體 存 活 (OS) 中 位 數 ( 月 )(95% CI) 23.9 (20.3, 27.7) 9.7 (7.6, 22.7) 5.5 (3., 7.6) 9.2 (6.5, 2.7) 差 異 中 位 數 ( 月 ) 危 險 比 (95% CI),p- 值 0.88 (0.73,.06); p = (0.95,.45); p = 第 24 個 月 時 的 比 例 估 計 (95% CI) 50% (44%, 55%) 4% (36%, 47%) 29% (23%, 36%) 39% (32%, 45%) 於 研 究 計 畫 之 治 療 期 後 接 受 59% 65% 60% 70% 化 療 的 受 試 者 -(%) 於 研 究 計 畫 之 治 療 期 後 接 受 抗 -EGFR 的 受 試 者 -(%) 3% 25% 7% 6% 3

14 CI = 信 賴 區 間 (confidence interval) a 設 限 的 (censoring) 死 亡 事 件, 若 發 生 在 最 後 一 次 可 評 估 之 腫 瘤 評 估 點 或 隨 機 分 組 日 期 ( 視 何 者 後 發 生 ) 後 > 60 天 依 ECOG 狀 態, 為 正 常 型 KRAS( 外 顯 子 2) 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 進 行 探 索 性 共 變 量 分 析 的 結 果, 如 下 表 所 示 : ECOG PS 分 數 為 0 或 (n=66) Vectibix 加 FOLFOX FOLFOX (n=3) (n=305) ECOG PS 分 數 為 2(n=40) Vectibix 加 FOLFOX FOLFOX (n=20) (n=20) 無 惡 化 存 活 時 間 中 位 數 ( 月 ) 差 異 中 位 數 ( 月 ) PFS 危 險 比 (95% CI),p- 值 0.76 (0.64, 0.9); p = (0.88, 3.69); p = 整 體 存 活 時 間 中 位 數 ( 月 ) 差 異 中 位 數 ( 月 ) OS 危 險 比 (95% CI),p- 值 0.84 (0.69,.02); p = (0.80, 3.6); p = CI = 信 賴 區 間 (confidence interval),ps = 體 能 狀 態 (Performance Status) 在 一 項 事 後 分 析 中, 基 準 點 時 僅 有 肝 臟 癌 轉 移 之 正 常 型 KRAS 受 試 者 的 完 全 切 除 率 :panitumumab 併 用 FOLFOX 組 為 27.9%(95% 信 賴 區 間 :7.2 至 40.8),FOLFOX 組 為 7.5%(95% 信 賴 區 間 :8.8 至 29.9) 依 RAS( 亦 即 KRAS 與 NRAS) 與 RAS/BRAF 生 物 標 記 狀 態 進 行 預 先 指 定 的 回 溯 性 療 效 與 安 全 性 子 集 分 析 針 對 656 位 正 常 型 KRAS( 外 顯 子 2) 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 中 的 64 人, 進 行 預 先 指 定 的 回 溯 性 子 集 分 析, 以 檢 測 具 有 正 常 型 KRAS 外 顯 子 2( 密 碼 子 2/3) 狀 態 之 受 試 者 的 腫 瘤 檢 體, 在 KRAS 外 顯 子 3( 密 碼 子 6) 與 外 顯 子 4( 密 碼 子 7/46), 以 及 NRAS 外 顯 子 2( 密 碼 子 2/3) 外 顯 子 3( 密 碼 子 6) 與 外 顯 子 4( 密 碼 子 7/46) 方 面, 是 否 有 其 他 RAS 突 變 野 生 型 KRAS 外 顯 子 2 族 群 之 其 他 RAS 突 變 的 發 生 率 約 為 6% 正 常 型 RAS 與 突 變 型 RAS 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 的 主 要 分 析 結 果, 如 下 表 所 示 : 4

15 正 常 型 RAS 族 群 無 惡 化 存 活 (PFS) Vectibix 加 FOLFOX ( 月 ) 中 位 數 (95% CI) 0. (9.3, 2.0) 整 體 存 活 (OS) 26.0 (2.7, 30.4) 突 變 型 RAS 族 群 無 惡 化 存 活 7.3 (PFS) (6.3, 7.9) 整 體 存 活 (OS) 5.6 (3.4, 7.9) CI = 信 賴 區 間 (confidence interval) FOLFOX ( 月 ) 中 位 數 (95% CI) 7.9 (7.2, 9.3) 20.2 (7.7, 23.) 8.7 (7.6, 9.4) 9.2 (6.7, 2.8) 差 異 ( 月 ) 危 險 比 (95% CI) (0.58, 0.90) (0.62, 0.99) (.07,.60) (.02,.55) 隨 後 在 KRAS 與 NRAS 之 外 顯 子 3( 密 碼 子 59) 確 認 出 其 他 突 變 (n = 7) 有 一 項 探 索 性 分 析 的 結 果 與 前 一 個 表 中 顯 示 的 分 析 相 近 在 這 些 分 析 中 發 現, 發 生 在 BRAF 外 顯 子 5 的 突 變 為 會 出 現 較 差 結 果 的 預 後 因 子, 但 是 其 並 非 為 panitumumab 治 療 之 負 面 結 果 的 預 測 因 子 與 bevacizumab 及 含 oxaliplatin 或 irinotecan 之 化 療 併 用 做 為 第 一 線 療 法 在 一 項 隨 機 分 組 開 放 標 示 有 對 照 組 的 臨 床 試 驗 中, 單 獨 使 用 化 療 (oxaliplatin 或 irinotecan) 加 bevacizumab 療 法 或 與 panitumumab 併 用, 做 為 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 的 第 一 線 療 法 (n = 053 [oxaliplatin 組 n = 823,irinotecan 組 n = 230]) 由 於 在 中 期 分 析 時 發 現 接 受 panitumumab 者 的 無 惡 化 存 活 (PFS) 時 間 顯 著 縮 短 ( 具 統 計 顯 著 性 ), 因 此 終 止 panitumumab 治 療 此 項 試 驗 之 主 要 目 的 為 比 較 oxaliplatin 組 的 無 惡 化 存 活 (PFS) 狀 況, 最 後 結 果 顯 示, 無 惡 化 存 活 (PFS) 的 危 險 比 為.27(95% 信 賴 區 間 :.06 至.52) Panitumumab 組 與 非 panitumumab 組 的 無 惡 化 存 活 (PFS) 時 間 中 位 數, 分 別 為 0.0(95% 信 賴 區 間 :8.9 至.0) 與.4(95% 信 賴 區 間 :0.5 至.9) 個 月,Panitumumab 組 的 死 亡 率 增 高 整 體 存 活 的 危 險 比 為.43(95% 信 賴 區 間 :. 至.83),Panitumumab 組 與 非 panitumumab 組 的 整 體 存 活 時 間 中 位 數, 分 別 為 9.4(95% 信 賴 區 間 :8.4 至 20.8) 與 24.5(95% 信 賴 區 間 :20.4 至 24.5) 個 月 依 KRAS( 外 顯 子 2) 狀 態 額 外 進 行 的 療 效 資 料 分 析 中, 未 找 到 可 受 益 於 panitumumab 併 用 含 oxaliplatin 或 irinotecan 之 化 療 及 bevacizumab 的 病 患 子 群 在 oxaliplatin 群 組 中, 正 常 型 KRAS 子 集 病 患 之 無 惡 化 存 活 (PFS) 的 危 險 比 為.36(95% 信 賴 區 間 :.04 至.77), 突 變 型 KRAS 子 集 則 為.25(95% 信 賴 區 間 :0.9 至.7) 在 oxaliplatin 組 中, 正 常 型 KRAS 子 集 觀 察 到 對 照 組 有 較 佳 的 整 體 存 活 趨 勢 ( 危 險 比 =.89;95% 信 賴 區 間 :.30 至 2.75), 而 在 irinotecan 群 組, 觀 察 到 接 受 panitumumab 之 受 試 者 ( 無 論 KRAS 突 變 狀 態 為 何 ) 的 存 活 狀 況 較 差 整 體 而 言, 無 論 KRAS 突 變 狀 態 為 何,panitumumab 併 用 化 療 及 bevacizumab 的 益 處 - 風 險 狀 況 皆 較 差 兒 童 族 群 歐 洲 藥 品 局 已 免 除 製 藥 商 提 交 對 所 有 大 腸 直 腸 癌 兒 童 族 群 子 集 之 Vectibix 試 驗 結 果 的 責 任 ( 兒 童 使 用 的 相 關 資 訊, 請 詳 見 第 4.2 節 ) 5.2 藥 物 動 力 學 性 質 5

16 Vectibix 做 為 單 一 藥 物 或 併 用 化 療 時 顯 現 的 非 線 性 藥 物 動 力 學 在 輸 注 ( 小 時 ) 單 劑 panitumumab 之 後, 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC) 即 能 以 大 於 劑 量 比 例 關 係 的 方 式 增 加, 當 劑 量 從 0.75 增 至 9 毫 克 / 公 斤 時,panitumumab 的 清 除 率 (CL) 已 從 30.6 降 至 4.6 毫 升 / 天 / 公 斤, 但 是 在 高 於 2 劑 量 毫 克 / 公 斤 時,panitumumab 的 AUC 則 以 大 約 劑 量 比 例 關 係 的 方 式 增 加 在 使 用 建 議 劑 量 進 行 治 療 (6 毫 克 / 公 斤, 每 2 週 一 次, 小 時 輸 注 ) 之 後,panitumumab 濃 度 已 在 第 三 次 輸 注 時 達 到 穩 定 狀 態, 高 峰 與 谷 底 濃 度 平 均 值 (± 標 準 差 [SD]) 分 別 為 23 ± 59 與 39 ± 4 微 克 / 毫 升 AUC 0-tau 與 CL 平 均 值 (± 標 準 差 [SD]) 分 別 為 306 ± 374 微 克 天 / 毫 升 與 4.9 ±.4 毫 升 / 天 / 公 斤, 清 除 半 衰 期 約 為 7.5 天 ( 範 圍 :3.6 至 0.9 天 ) 有 一 項 族 群 藥 物 動 力 學 分 析, 探 討 了 共 變 量 對 panitumumab 藥 物 動 力 學 的 可 能 影 響, 結 果 顯 示, 年 齡 (2-88 歲 ) 性 別 人 種 肝 功 能 腎 功 能 化 療 藥 物 與 腫 瘤 細 胞 中 的 EGFR 細 胞 膜 染 色 強 度 ( ), 對 panitumumab 的 藥 物 動 力 學 無 明 顯 的 影 響 尚 無 臨 床 試 驗 檢 視 panitumumab 在 腎 功 能 或 肝 功 能 不 全 患 者 中 的 藥 物 動 力 學 5.3 臨 床 前 安 全 性 資 料 在 動 物 實 驗 中 使 用 與 臨 床 曝 藥 量 相 近 的 劑 量 時, 在 動 物 身 上 觀 察 到 可 能 與 臨 床 使 用 有 關 的 不 良 反 應, 如 下 : 在 針 對 食 蟹 猴 進 行 ( 最 久 26 週 ) 之 重 覆 劑 量 毒 性 研 究 中, 觀 察 到 的 主 要 不 良 反 應 為 皮 疹 與 腹 瀉, 這 些 不 良 反 應 是 在 使 用 大 約 等 於 人 體 建 議 劑 量 時 發 現, 且 可 在 終 止 使 用 panitumumab 後 恢 復 正 常 在 觀 察 猴 子 時 發 現 的 皮 疹 與 腹 瀉, 應 與 panitumumab 本 身 的 藥 理 作 用 有 關, 且 其 毒 性 與 使 用 其 他 抗 -EGFR 抑 制 劑 時 觀 察 到 的 一 致 尚 無 評 估 panitumumab 之 致 突 變 性 與 致 癌 性 的 試 驗 胚 胎 - 胎 兒 發 育 方 面 的 動 物 研 究 尚 不 足, 因 為 尚 未 檢 視 胎 兒 的 panitumumab 曝 藥 量 研 究 顯 示, 在 器 官 形 成 期 期 間 使 用, 約 等 於 人 體 建 議 劑 量 時,panitumumab 會 造 成 食 蟹 猴 流 產 及 / 或 胎 兒 死 亡 尚 未 進 行 男 性 生 育 力 研 究, 但 是 利 用 從 食 蟹 猴 之 重 覆 劑 量 毒 性 研 究 ( 以 毫 克 / 公 斤 表 示 的 劑 量 最 高 約 為 人 體 劑 量 的 5 倍 ) 取 得 之 雄 性 生 殖 器 官 組 織 病 理 鏡 檢 結 果 顯 示, 與 對 照 組 公 猴 無 差 異 針 對 母 食 蟹 猴 進 行 的 生 育 力 研 究 顯 示, 評 估 之 所 有 劑 量 的 panitumumab, 皆 會 導 致 月 經 週 期 延 長 與 / 或 無 月 經 以 及 懷 孕 率 降 低 尚 無 探 討 panitumumab 對 出 生 前 與 出 生 後 發 育 之 影 響 的 動 物 研 究 在 開 始 進 行 Vectibix 治 療 之 前, 應 先 告 知 所 有 病 患,panitumumab 對 出 生 前 與 出 生 後 之 發 育 的 可 能 風 險 6. 藥 物 特 性 6. 賦 形 劑 清 單 氯 化 鈉 三 水 醋 酸 鈉 冰 醋 酸 ( 用 於 調 整 ph) 注 射 用 水 6.2 不 相 容 性 6

17 除 第 6.6 節 所 述 者 外, 本 藥 品 不 可 與 任 何 其 他 藥 品 混 合 使 用 6.3 有 效 期 限 藥 瓶 3 年 稀 釋 的 溶 液 Vectibix 不 含 任 何 具 有 抗 微 生 物 作 用 的 防 腐 劑 或 抑 菌 劑, 本 藥 品 在 稀 釋 後 必 須 立 即 使 用, 若 未 立 即 使 用, 使 用 者 應 管 控 其 儲 存 時 間 與 狀 況, 且 不 可 在 2 C 至 8 C 下 放 置 超 過 24 小 時 稀 釋 後 的 藥 品 溶 液 不 可 冷 凍 6.4 特 殊 儲 存 注 意 事 項 請 儲 存 於 冰 箱 (2 C 8 C) 請 勿 冷 凍 請 儲 存 於 原 包 裝 盒 內, 以 免 光 照 本 藥 品 稀 釋 後 的 儲 存 條 件, 請 詳 見 第 6.3 節 6.5 容 器 性 質 與 內 容 物 容 器 為 附 有 彈 性 瓶 塞 密 封 鋁 皮 與 掀 開 型 塑 膠 蓋 的 第 一 類 玻 璃 小 瓶, 每 一 小 瓶 內 裝 含 有 00 毫 克 panitumumab 的 5 毫 升 輸 注 用 濃 縮 液 單 瓶 包 裝 6.6 棄 置 處 理 與 其 他 操 作 之 特 殊 注 意 事 項 Vectibix 為 單 次 使 用 產 品 本 藥 品 應 由 醫 護 人 員 採 用 無 菌 技 術 以 注 射 用 氯 化 鈉 (9 毫 克 / 毫 升,0.9%) 溶 液 稀 釋, 請 勿 用 力 搖 晃 或 劇 烈 攪 動 藥 瓶, 若 發 現 Vectibix 溶 液 變 色, 請 勿 使 用 依 據 6 毫 克 / 公 斤 的 劑 量, 抽 取 需 要 的 Vectibix 量, 稀 釋 至 總 體 積 為 00 毫 升, 且 最 終 濃 度 不 可 超 過 0 毫 克 / 毫 升, 而 高 於 000 毫 克 的 劑 量 應 於 50 毫 升 注 射 用 氯 化 鈉 (9 毫 克 / 毫 升,0.9%) 溶 液 中 稀 釋 ( 請 參 閱 第 4.2 節 ) 稀 釋 後 的 溶 液, 應 輕 輕 翻 轉 藥 瓶 使 其 混 勻, 不 可 用 力 搖 晃 裝 在 聚 氯 乙 烯 袋 子 或 聚 稀 烴 袋 子 的 Vectibix 與 注 射 用 氯 化 鈉 (9 毫 克 / 毫 升,0.9%) 溶 液 之 間 未 存 有 不 相 容 性 任 何 未 使 用 的 藥 品 或 廢 棄 物, 皆 應 依 照 當 地 法 規 之 要 求 處 置 版 本 編 號 :EMA PI 06/09/203 製 造 廠 :Amgen Manufacturing Limited 廠 址 :State Road 3, Kilometer 24.6 Juncos, , Puerto Rico 藥 商 : 荷 商 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 地 址 : 台 北 市 忠 孝 西 路 一 段 66 號 24 樓 7