Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang DNA ( CHO) 1.1% 20ml L - L-α,α mg 21mg/ml HER2 1 HER2 5- HER2 2 / 52

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2 Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang DNA ( CHO) 1.1% 20ml L - L-α,α mg 21mg/ml HER2 1 HER2 5- HER2 2 / 52

3 HER2 HER2 IHC3+IHC2+/FISH+ 440 mg(20 ml)/ HER2 4mg/kg 90 2mg/kg mg/kg 6mg/kg 6mg/kg mg/kg 3 6 mg/kg / 52

4 8mg/kg 6mg/kg EBC 1 LVE LVEF 4 1 LVEF LVEF 16 LVEF LVEF LVEF LVEF 15 LVEF / 52

5 2 6 mg/kg mg/kg mg/kg8mg/kg mg/kg 6 mg/kg 21mg/ml, ph ml 5 4mg/kg 1 2mg/kg 5 / 52

6 = Kg 4mg/Kg 2mg/Kg 21mg/ml 8mg/kg 3 6mg/kg = Kg 8mg/Kg 6mg/Kg 21mg/ml 250ml 0.9% 5% % / / 6 / 52

7 5 1/10 1/100 <1/10 1/1,000 <1/100 1/10,000 <1/1,000 <1/10,000 1 * / 7 / 52

8 * +1 + () / 52

9 9 / 52 *

10 * ADR 2% ADRs SOC + 1 NYHA IIIV S3 4%+ 9% - 12% 6% 9%+ / 27% 7% 10% + 2.2% 79% (LVEF) BO NSABP B31 NCCTG N9831 AC-T 7.9 AC -TH 8.3 NSABP B31 NCCTG N9831 AC 6% AC (AC LVEF < LLN 16 %) NSABP B31 NCCTG N9831 BO AC-TH 2.0 AC - TH 64.5% 10 / 52

11 90.3% 2 a NSABP B31NCCTG N9831 BO16348 BCIRG006 LVEF LVEF <50% LVEF LVEF <50% 16% <20% 10% 10% 20% NSABP B31 NCCTG N9831 bc AC TH 23.1% 18.5% 11.2% 37.9% 8.9% n= AC T 11.7% 7.0% 3.0% 22.1% 3.4% n= BO16348 d 8.6% 7.0% 3.8% 22.4% 3.5% n= % 2.0% 1.2% 11.9% 1.2% n= BCIRG006 e a TCH 8.5% 5.9% 3.3% 34.5% 6.3% n= AC TH 17% 13.3% 9.8% 44.3% 13.2% n= AC T 9.5% 6.6% 3.3% 34% 5.5% n= NSABP B31NCCTG N9831 BO16348 BCIRG006 b NSABP B31 NCCTG N9831 AC TH c NSABP B31 NCCTG N9831 AC TH 8.3 d / 52

12 e BCIRG006 AC T AC THTCH 1 NSABP B31 NCCTG N9831 LVEF 10% 50% AC T AC T+H T: H 2 BO16348 LVEF 10% 50% / 52

13 0 3 BCIRG006LVEF 10% 50% 0 3/4 CHF % 2.0% 3 ACP + + H 3.2% ACP 0.8%5 5.5 ACD + ACDH + + DCarbH LVEF 1.0%2.3%1.1% CHFNCI -CTC 3-4 AC DACDHDCarbH 5 0.6%1.9%0.4%ACDDCarbH ACDDCarbH ACDH 13 / 52

14 LVEF 2.3% AC D DCarbH 1% 12 1 NYHA III-IV 0.6% 3.6 CHF 0.8%9.8% BO CHF NYHA -IV III 0.8% 4.6% 71.4 % CHF LVEF 50%79.5% 17% NSABP B-31 NCCTG N9831 ACPH ACPH 2.0 LVEF 18.5%ACPH LVEF 10%~ 50% ACPH 64.5% 90.3% LVEF MO16432 ( mg/m 2 ) 1.7% BO mg/m % BO18255 / FP / H FP LVEF 64 48~ ~86 1 LVEF BO18255 LVEF 3 LVEF BO / 52

15 LVEF : * LVEF 10% <50% / (N = 290) ( ) / (N = 294) ( ) 1.1% 4.6% <50% 1.1% 5.9% * LVEF 10% 11.8% 16.5% 50% * LVEF LVEF F n=187 HFPn=237 4 BO18255 / (N = 290) ( ) 6% 6% / (N = 294) ( ) 3 NCI CTCAE 3.0 *3% **1% * 9 9 ** 4 5 IRR/ IRR/ / IRR IRR IRR 49%54% 36%58% IRR3 5%7% 5%6% IRR 18%54% 6%50% IRR 3 0.5%6% 0.3%5% 15 / 52

16 BO22227 IRR 37.2% IRR3 2.0% 4 5 IRR WHO 3 1% WHO 4 WHO % 21% % 22%NCI-CTC 23% 17% NCI-CTC BO % % 30 vs21[bo16348] NCI-CTC 2~ vs6.7[ NSABP B31]0.1 vs0[ncctg N9831] H0649g NCI-CTC 3 < BO % 28%21%NCI CTC 3/4 12.2%10.3% NCI-CTC vs 0.8[NCCTG N9831] vs 4.3[ NSABP B31] NCI-CTC 3/4 32vs 22 vs 17 BO / 52

17 NCI 3/4 CTC 36.8% 28.9% 5.1%2.8% 12% WHO % WHO vs 15 WHO BO18255 NCI-CTC AE3.0 3 FPH FP 3 2 NCI-CTC AE3.0 3 SOC FPH 1 <1 46vs 30 [H0648g]NCI -CTC 2-5 / vs13.4 [NSABP B31] 3-5 / vs 1.4 [NCCTG N9831] BCIRG006 AC-T TCH [44% AC -TH37%TCH38%AC -T ] NCI-CTC 3-4 [25% AC -TH21% TCH23% AC -T ] 17 / 52

18 NCI-CTC 25 14vs 5[ NSABP B31]NCI-CTC vs 1[NCCTG N9831] NCI -CTC 25 12vs 4[ NSABP B31]NCI -CTC vs 0.1[NCCTG N9831] / / 2.6 vs 1.5[NSABP B31]2.5%3.7% vs 2.2 [BCIRG006] 2.1vs 0[H0648g] NCI-CTC vs 5.4[ NSABP B31]NCI-CTC / 52

19 2.2vs 0[NCCTG N9831]NCI-CTC 14 7vs 1 [BO16348] BCIRG [5.7% AC-TH 5.5% TCH vs. 3.0% AC-T]1-4 [51% -TH AC63% TCH vs. 43% AC-T] 25 BO % 80 (28%) NCI-CTCAE 3.0 FP FP+H 4%9% 3 EBC 8.1%24/ [pcr] ARRs 5 19 / 52

20 20 / 52 6

21 21 / 52 ( CHF [NYHA]II -IV CHF

22 7 7 ECG/ MUGA CHF LVEF 10 50% 3 LVEF CHF 6-8 HF ACEARB β MBC EBC EBC LVEF 22 / 52

23 CHF NYHA IV II EBC LVEF LVEF < 55% LVEF BMI >25kg/m 2 EBC 180 mg/m mg/m 2 65 MUGA LVEF LVEF 3 LVEF 6 LVEF 4 LVEF 23 / 52

24 NSABP B31 AC-TH 15%158/ LVEF BO %44/1678 BCIRG006 TCH 2.9%31/ % 1.4% AC-TH 5.7%61/ % 4.2% 64 NSABP NCCTG B31 N % 50% 7 7 NSABP B31& AC b + 3.2%64/2000 c 1.3% 21/1655 NCCTG N9831 a BO16348 d 2% 30/ % 5/1708 BCIRG006 AC b + 2% 20/ % 3/1050 BCIRG % 4/ % 3/1050 a NSABP B31 2 AC TH 8.3 b c 1 1 d 12.6 NYHA III & IV BO NYHA III IV 0.8% 4.6% 8 a 24 / 52

25 NYHA I-IV NYHA III-IV H0648g 28% 7% 19% 3% AC b H0648g 11% 1% 4% 1% c H0649g 7% N/A 5% N/A a LVEF b c 1 BCIRG006 NCI-CTC 3/4 / AC -TH 0.3% (3/1068)TCH0.2%(2/1056) AC-T(0 ) IRR IRR IRR IRR IRR IRR β- / 25 / 52

26 / 440 mg 3 1 IRR NCI CTC / 52

27 HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 HercepTest TM CONFIRM anti-her-2/neu (4B5) Primary AntibodyHER -2/NEU IHC HER2 FISH pharmdx TM INFORM HER2 DNA ProbeHER2 DNA Rabbit anti-dnp AntibodyDNP INFORM Chromosome 17 Probe 17 DDISH HER2 ProbeDDISH HER2 (FISH ) IHC FISH FISH HER2 H0648g IHC FISH 12 NCCTG N9831 BO16348IHC FISH 9 HER2 HER2 HER2 BO18255 HER2 BO18255 IHC 15 HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 IHC HER2 CISH HER2 3+ IHC FISH CISH 27 / 52

28 IHC 0 < 10% HER2 1+ > 10% / 2+ > 10% 3+ > 10% HER HER2 4 FISH 50 %HER2 5 CISH FISH CISH HER2 HER HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 IHC HER2 SISH FISH SISH HER2 HER2 BO18255IHC3+ FISH HER2 HER2 IHC 3+ IHC 2+ FISH 28 / 52

29 D SISH FISH HER2>95% IHC ISHHER2 IHC - - HER2 0 <10% 1+ 10%/ / % 3+ 10% HER SISH FISH / 52

30 1 2mg/kg 25, HER IgG mg/kg / 52

31 [H0648g H0649g][NSABP B31 NCCTG N9831] α POH DOL D7D D7D PK 5-FU 31 / 52

32 mg/kg NSABP B31 NCCTG N BO BCIRG HER2 NSABP B31 NCCTG N9831 HER2 IHC 3 FISH HER2 NCCTG N9831 NSABP B31 >100mmHg >200mmHg 11 AC AC mg/m mg/m 2 NSABP B31 80 mg/m mg/m 2 12 NCCTG N9831 4mg/kg 2mg/kg / 52

33 / ER /PR DFS AC + DFS OS AC NSABP B31 NCCTG N9831 DFS % > 65 84%7% 4% 4%/ 90% 38% T191%27% 66%53% ER+/ PR+ 8.3 AC + BO16348 HER2 IHC 3+ FISH LVEF <55% ECG ( > 180 mm Hg > 100 mm Hg) BO16348 HER2 1:1:1 ER+/ PgR+ 8 mg/kg 6 mg/kg DFS NSABP B31 NCCTG N / 52

34 12.6 DFS n = % 13% 94%50% ER+/ PgR+57% 32% 11% 96%1055/ %543 ER- PgR-47%512 ER / PgR + 2 cm 2-3 < 94% 35 DFS 8 [ITT DFS= % CI p = 0.90 OS= p 0.78] BCIRG006 BCIRG006 HER2 FISH+ ER/PR >2 < cm35 / > 100 mmhg T4 N2 N3 M1 1:1:1 -T AC-TH 34 / 52

35 TCHAC-T AC-TH 3 60 mg/m mg/m mg/m 2 TCH 3 75 mg/m 2 AUC 6 mg/ml/min mg/kg 2 T TC mg/kg ER+/ PR % 65 54%ER+/ PR+71% DFS NSABP B31 NCCTG N9831 BO16348 BCIRG006 OS NSABP B31 NCCTG N9831 BO NSABP B31 NCCTG N ACTH ACTH 5 BCIRG006 6 DFS / />65 NSABP B31 NCCTG N9831 OS % CI: [ACTH] ACTH 86.9%ACT 79.4% NSABP B31 NCCTG N9831 OS / OS 50 n=2197 OS % CI: >50 n=1866 OS % CI: ER / PR n= % CI: ER / PR n= % CI: n=1604 cm % CI: >2 cm n= / 52

36 0.6795% CI: NSABP B31 NCCTG N9831 NSABP B31 NCCTG N9831 a BO16348 BCIRG006 DFS DFS OS OS p 95% CI p ACTH 133 b 0.48 b,d 289 c 0 64 c,d n =1872 b 0.39, , 0.74 n = 2031 c p< e p< e ACT 261 b 418 c n = 1880 b n = 2032 c BO16348 f , 0.67 p=ns h n =1693 p< g n = 1693 BCIRG006 i TCH n= p= e, j ACTH n= p< e,i ACT n=1073 CI = a b c d e f g h i NSABP B31 NCCTG N9831 T ACTH AC TH 2.0 DFS 707 AC TH 8.3 OS Cox 12.6 DFS NS= BCIRG006 AC 36 / 52

37 j AC THTCH α / 52

38 4 NSABP B31 NCCTG N NSABP B31 NCCTG N BCIRG / 52

39 HER2 NCCTG N9831 BO16348 DFS 10 NCCTG N9831 IHC 3+/FISH+ 81% BO16348 IHC 3+/FISH FISH +/IHC DFS 10 NCCTG N9831 BO16348 HER2 NCCTG N9831 BO16348 c a HER2 DFS DFS IHC 3+ 95% CI 95% CI FISH , , 2.50 FISH , FISH , , 0.69 IHC < 3+ / FISH , b , 1.42 IHC / FISH , 0.93 a HercepTest IHC PathVysion FISHHER2/CEP b BO16348 IHC 2+ c / 52

40 BO % 50% 40% 10% 41%91% 26% BO16348 DFS %92.9% 1 (HR 0.29, 95% CI , p=0.0489) BO / 52

41 11 BO16348 BO16348 (n = 68) (n = 54) DFS 3 8 (95% CI) 0.29 (0.08, 1.08) p a OS % CI 0.30 p a b NS= NS b (H0648gn=469) H0649gn=222 2 HER2 2 3 HER2 03 H0648g H0648g 469 IHC CTA , mg/kg 2 mg/kg 175mg/m AC 60 mg/m 2 75mg/m mg/m / 52

42 ORR 12 AC b,c TTP 12 H0648g AC AC + (n=235) (n = 234) + (n = 92) (n=96) + AC a (n=143) (n=138) % 7, 8 4, 5 5, 10 2, 4 7, 9 5, 7 P d < < b % 39, 51 23, 35 28, 48 8, 22 42, 58 30, 46 P e <0.001 < () b,c %, 75%6, 15 4, 8 5,11 4, 7 6, 15 4, 8 () c % 22, 30 17, 24 17, 29 13, 24 23, 33 18, 27 P d a AC= () b c Kaplan-Meier d e χ 2 H0648g HER / 52

43 13 H0648g HER2 HER2 ** ** (N) (95% CI) (95% CI) CTA 2+ or (0.40, 0.61) 0.80 (0.64, 1.00) FISH (+)* (0.34, 0.57) 0.70 (0.53,0.91) FISH (-)* (0.42, 0.94) 1.06 (0.70,1.63) CTA (0.50, 1.15) 1.26 (0.82,1.94) FISH (+) (0.21, 1.35) 1.31 (0.53, 3.27) FISH (-) (0.48,1.25) 1.11 (0.68, 1.82) CTA (0.33, 0.54) 0.70 (0.51,0.90) FISH (+) (0.32, 0.55) 0.67 (0.51,0.89) FISH (-) (0.20, 0.94) 0.88 (0.39, 1.98) * FISH ** H0649g H0649g HER mg/kg 2 mg/kg ORR CTA CTA 2+ 6 (1:1) III BO FU HER % / 52

44 % % vs. vs. ECOG 0 1 vs. 2 vs. 5- HER2 FISH+ HER2 IHC 3+ LVEF > 50% 8 mg/kg 6 mg/kg mg/m 2 IV mg/m mg/m CIV mg/m 2 / % 53% 38% 5% 5%/ 91%ECOG PS 0 182% 18% 23% 7% /2% log-rank OS 351 OS OS BO18255 ITT FC N=296 FC + H N=298 ( ) (%) 95% CI () 95% CI p *, 184 (62.2%) 167 (56.0%) (9.4, 12.5) (11.7, 15.7) 0.73 (0.60, 0.91) (%) 95% CI () 227 (76.7%) (74.2%) / 52

45 95% CI (10.3, 13.0) (11.9, 15.1) 0.80 (0.67, 0.97) * ToG HER2 FISH IHC OS HER2 (IHC FISH+ 2+ IHC 3+) HR 0.65 (95 % CI ) HR 0.64 (95 % CI ) / 52

46 15 HER2 FC (N= 296) a FC+H (N=298) b FISH+ / IHC 0, 1+ (N=133) /n (%) OS ( ) 95% CI () 57/71 (80%) 8.8 (6.4, 11.7) (95% CI) 1.33 (0.92, 1.92) FISH+ / IHC2+ (N=160) /n (%) OS ( ) 95% CI () 65/80 (81%) 10.8 (6.8, 12.8) (95% CI) 0.78 (0.55, 1.10) FISH+ or FISH-/IHC3+ c /n (%) OS ( ) 95% CI () (N=294) 104/143 (73%) 13.2 ( ) (95% CI) 0.66 (0.50, 0.87) 56/62 (90%) 8.3 (6.2, 10.7) 64/80 (80%) 12.3 (9.5, 15.7) 96/151 (64%) 18.0 (15.5, 21.2) a FC FISH+ IHC b 5 FISH+ IHC c 6 10 FISH-IHC FISH IHC HER2 HER HER ECOG / 52

47 HER vs 9.7 ) FPH 28%HR 0.72; 95% CI [ ]) BO vs 11.1 HR 0.74; 95% CI [ ] FAS / N=48 / / N=36 28 (58.3%) 19 (52.8%) * 20 (41.7%) 17 (47.2%) # % CI# [6 ; 18] [10 ; 18] % CI [0.40 ; 1.29] 5- FU * # Kaplan-Meier ## = = FAS Kaplan-Meier Kaplan-Meier FAS 47 / 52

48 PFS TTP FAS / N = 48 // N = HR95% CI 0.69[0.41 ; 1.15] HR95% CI 0.67[0.39 ; 1.15] 2 (4.2%) 2 (5.6%) 14 (29.2%) 11 (30.6%) 13 (27.1%) 13 (36.1%) 9 (18.8%) 5 (13.9%) 10 (20.8%) 5 (13.9%) CR + PR 16 (33.3%) 13 (36.1%) CR + PR + SD 29 (60.4) 26 (72.2) 16 (100.0%) 13 (100.0%) HR95% CI 0.56[0.23 ; 1.35] 48 / 52

49 HER2 HER2 FP 34 FP+H 28 HER2 IHC 2+/FISH+IHC 3+ HER2 FPH HR CI [0.26; 1.18] HER2 BO (HER2) IgG 1 p185 HER2 HER2 HER2 C-erbB2 185kDa 25%~30% HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 ADCC ADCC HER2 HER2 Ames 5000μg/mL 118mg/kg 2mg/kg / 52

50 18 III III L/0.176 L/ max 8.81 mg/ Km 8.92 mg/l 2.62 AGC 3.63 L th - 95 th PK C max C min th - 95 th N C min µg/ml C max µg/ml AUC µg./ml 8mg/kg + 6mg/kg 3 4mg/kg + 2mg/kg MBC/EBC AGC MBC/EBC AGC 5 th - 95 th N C min,ss C max,ss AUC ss (µg/ml) (µg/ml) (µg./ml) CL (L/ () ) 8mg/kg + 6mg/kg MBC/ EBC (5-115) 3 AGC ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 4mg/kg + MBC/ 2mg/kg EBC ( ) 109 ( ) 1765 ( ) / 52

51 % / 1.1% 20ml / 52

52 JS S S J Roche Pharma (Schweiz) Ltd. Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland Genentech Inc. South San Francisco, CA 94080, USA F. Hoffmann -La Roche Ltd. Wurmisweg4303 Kaiseraugst Switzerland / 52

Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang DNA ( CHO) 1.1% 20ml L -L -α,α mg 21mg/ml HER2 1 HER2 5- HER2 HER2 HER2 IHC3+ IHC2+

Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang DNA ( CHO) 1.1% 20ml L -L -α,α mg 21mg/ml HER2 1 HER2 5- HER2 HER2 HER2 IHC3+ IHC2+ 2009 07 31 2011 03 30 2011 12 13 2012 05 22 2012 08 15 2012 08 30 2012 11 29 2013 07 08 2015 01 26 2015 11 04 2016 04 12 2017 05 11 2018 07 04 2018 07 31 24 1 / 45 Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong

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