4074 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 11 月第 8 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2014,Vol.8,No.22 (EGFR) 抑制剂, 抗血管生存因子, 细胞周期抑 制剂凋亡催化剂 在国际随

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1 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 11 月第 8 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2014,Vol.8,No 进展期胃癌的分子靶向治疗 综述 汪兵张义胜 摘要 过去的二十年里, 进展期胃癌患者通过治疗后可以改善生活质量及延长生存期, 但是其治疗方法并没有获得显著进展 虽然胃癌的中位生存期大约在 7~11 个月, 且存活超过 2 年的已经 >10%, 但是, 对于进展期胃癌患者来说, 其最合适的一线化疗方案一直存在争议, 且大多数人对化疗仍持有偏见 最近, 肿瘤生物学的显著进展促进了靶向致癌关键途径的新药物研究 在国际随机研究中, 对进展期胃癌来说, 多数分子靶向因子被证实有效, 一种抗 HER-2 单克隆抗体 ( 曲妥珠单抗 ) 显示在抗 HER-2 阳性的进展期胃癌方面有抗肿瘤活性 然而, 只有 20% 的 HER-2 阳性的进展期胃癌患者在此获益 因此, 发展更有效的因子和鉴别预测及预后的标记物因子来选择哪些患者能从特定的化疗方案和靶向治疗中获益显得至关重要 本文就进展期胃癌的靶向治疗作一综述 关键词 胃肿瘤 ; 药物治疗 ; 靶向药物 Molecular targeted therapy for advanced gastric cancer Wang Bing, Zhang Yisheng. Department of Gastrointestinal Surgery No.3, Yijishan Hospital of Wannan Medical Collge, Wuhu , China Corresponding author: Zhang Yisheng, zys_1964@sina.com Abstract Although medical treatment has been shown to improve quality of life and prolong survival, no significant progress has been made in the treatment of advanced gastric cancer (AGC) within the last two decades. Thus the optimum standard first-line chemotherapy regimen for AGC remains debatable: and most responses to chemotherapy are partial and of short duration; the median survival is approximately 7 to 11 months, and survival rate at 2 years is exceptionally>10%. Recently, remarkable progress in tumor biology has led to the development of new agents that target critical aspects of oncogenic pathways. For AGC, many molecular targeting agents have been evaluated in international randomized studies, and trastuzumab (an anti-her-2 monoclonal antibody) has shown antitumor activity against HER-2-positive AGC. However, this benefit is limited to only 20% patients with AGC (patients with HER-2-positive AGC). Therefore, there remains a critical need for both the development of more effective agents and the identification of molecular predictive and prognostic markers to select those patients who will benefit most from specific chemotherapeutic regimens and targeted therapies. This article reviewed the targeted therapy for advanced gastric cancer. Key words Stomach neoplasms; Drug therapy; Targeted agents 胃癌患者的生存期短于其他恶性实体肿瘤患者的生存期, 而且其唯一的可能治疗方法就是肿瘤的完整切除 然而, 因为在胃癌的早期阶段没有任何症状, 所以超过一半的患者被诊断出来的时候已经是进展期 ( 晚期胃癌,advanced gastric cancer,agc) 阶段了, 在此时, 肿瘤的完整切除已不再可能 虽然内科治疗可以明显改善患者的生活质量并可以延长患者的生存期, 但是, 过去的二十年里, 在治疗 AGC 的方法上并没有获得显著进展 虽然最合适 DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 安徽芜湖, 皖南医学院弋矶山医院胃肠三科通讯作者 : 张义胜, zys_1964@sina.com 的一线化疗方案一直存在争论, 但是氟尿嘧啶加铂元素药物的双重方案或者外加表柔比星或多烯紫杉醇的三重方案是最常被使用的化疗方案 [1] 大多数化疗是局部的且作用时间较短, 目前平均生存时间大约 7~11 个月, 生存超过 2 年者仅 >10% [2] 在过去的几十年中, 肿瘤生物学方面的显著进步促进研究新的致瘤通路的关键因子 在各种肿瘤类型中, 包括恶性血液病 结直肠癌 乳腺癌 肾癌 胃肠道间质瘤, 许多分子靶向因子已经表现出显著的抗肿瘤活性 对细胞生长 细胞周期 细胞凋亡 血管生成和浸润分子通道的认识提供了在癌症治疗的新靶点 这些治疗策略包括表皮生长因子受体

2 4074 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 11 月第 8 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2014,Vol.8,No.22 (EGFR) 抑制剂, 抗血管生存因子, 细胞周期抑 制剂凋亡催化剂 在国际随机研究中, 对 AGC 来说, 多数分子靶向因子被证实有效, 一种抗 HER-2 单克 隆抗体曲妥珠单抗显示在抗 HER-2 阳性 AGC 方面 有抗肿瘤活性 因此, 本文综述了近年来生物因子在治疗 AGC 的基础上可用的最好证据 一 EGFR 抑制剂 EGFR 存在于细胞表面并被特定配体激活, 这些配体包括表皮生长因子和转化生长因子 α EGFR 存在于细胞内酪氨酸激酶区, 激活下游信号, 可能启动最终导致 DNA 合成和细胞增殖 EGFR 家族的成员包括四个 :HER-1( 也称 EGFR-1) HER-2 HER-3 和 HER-4 其中, 在治疗胃癌的靶向药物中, HER-1 和 HER-2 是代表药物 1. 抗 EGFR 单克隆抗体 ( 西妥昔单抗或帕尼单抗 ):EGFR 通常在胃肠道恶性肿瘤中被过度表达 肿瘤的更具浸润性和低生存期与这种过度表达是有关联的, 这表明 EGFR 可能是一个合理的治疗靶点 在一些报道中酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 吉非替尼和埃罗替尼在胃癌症治疗中效果不佳, 而单克隆抗体 ( 主要是西妥昔单抗 ) 在一些已发表的实验研究中证实有效 [3-4] 在一项 Ⅱ 期临床试验 (n= 38) 中, 入组的胃癌占 89%, 胃食管结合部 (gastroesophageal junction,gej) 癌占 11%, 使用西妥昔单抗联合氟尿嘧啶 甲酰四氢叶酸 伊立替康化疗 AGC 或 GEJ 癌, 客观反应率为 44%, 肿瘤恶化的平均时间是 8 个月 [4] 类似的结果在结直肠癌患者,EGFR 的表达水平与治疗疗效并不相关 [3] 与此同时, 在 Han 等的一项生物标记物分析试验中, 证实在胃癌的发展过程中 kras 突变或 EGFR 基因复制数目的增加是罕见的 研究还表明,EGFR 表达与患者低水平的主要配体 EGF 和肿瘤生长因子 α 有 100% 的反应率, 这些发现值得在前瞻性试验中得到确认 虽然在西妥昔单抗联合传统化疗的 Ⅱ 期临床试验和单独传统化疗的反应应答率的比较有很好对照 [1], 但平均生存时间却类似于先前发表的 Ⅱ 期临床试验研究结果 一项随机 Ⅲ 期试验中西妥昔单抗联合卡培他滨及顺铂与单独化疗 (EXPAND) 的比较最近被报道, 西妥昔单抗联合化疗的患者无进展生存期 (progression-free survival,pfs) 和总生存期 (overall survival,os) 分别为 4.4 和 9.4 个月, 而单独化疗的患者 PFS 和 OS 分别是 5.6 和 10.7 个月 (PFS:P= ;OS: P= ) [5] 虽然对胃癌入组人群未进行筛选的 [6] [7] EXPEND 临床研究和 REAL3 临床研究都失败了, 但从中可以得知,EGFR 在 AGC 中可能并不是主要驱动基因, 合理的患者筛选是治疗的关键 帕尼单抗是完全人源化的靶向 EGFR 的 IgG2 单克隆抗体 一项 Ⅲ 期随机研究 (REAL-3) 比较帕尼单抗加联合化疗 ( 表柔比星 / 铂 / 卡培他滨,EOX 方案 ) 和单独化疗的 553 例未经治疗的食管腺癌 GEJ 癌和胃癌, 帕尼单抗组的成活率低于单独化疗组 (PFS:6.0 个月 vs. 7.4 个月,P=0.068;OS:8.8 个月 vs 个月,P=0.013) [8] 因此, 并没有计划进一步研究 AGC 患者的抗 EGFR 抗体 2. EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 ( 埃罗替尼和吉非替尼 ): 埃罗替尼在胃癌患者中没有显示抗肿瘤活性, 而在 GEJ 癌的患者中反应率达到 9% 胃癌和 GEJ 癌的 OS 分别是 3.5 和 6.7 个月,PFS 是 1.6 和 3 个月 [9] 在一项包括 70 例以前治疗的 AGC 患者的试验中, 虽然吉非替尼达到了阻止 EGFR 活化的足够有效浓度, 但并没有达到临床想要的疗效 [10] 此外, 吉非替尼联合 5-Fu+ 顺铂新辅助治疗和放疗作为新辅助治疗没有增加病理完全缓解率, 但与历史局部晚期食管癌和 GEJ 癌对照相比 3 年 OS 增加了 (42% vs. 28%) [11] 在这些胃癌患者中, 埃罗替尼和厄洛替尼活性的缺乏可能与不同部位肿瘤的不同病因有关 例如,GEJ 腺癌与 Barrett 食管相关, 而胃癌与幽门螺杆菌感染有关 在胃肠道近端腺癌和远端腺癌的分子靶向通道 EGFR 抑制剂的表达是不同的 3. 抗 HER-2 单克隆抗体 ( 曲妥珠单抗 ): 曲妥珠单抗是一种靶向 HER-2 的人源化单克隆抗体, 在 HER-2 阳性的乳腺癌患者中曲妥珠单抗已被认为是一线治疗 在胃癌患者中, 在一项国际随机试验的被评估, 比较氟尿嘧啶或卡培他滨或顺铂和氟尿嘧啶或者卡培他滨顺铂加曲妥珠单抗的胃癌组织中 HER-2 过度表达的情况 [12],3 807 例患者集中检测 HER-2 的状态,22.1% 患者 HER-2 阳性, 值得注意的是,GEJ 癌比胃癌的 HER-2 阳性表达率高 (33.2% vs. 20.9%,P<0.001), 而且, 肠癌的表达率比混合型癌中的高 (32.2% vs. 20.4%,P<0.001) 使用曲妥珠单抗的中位 OS 明显高于单独化疗的患者 (13.5 个月 vs 个月,P= ,HR 0.74, 95% CI 0.60~0.91) 在亚组分析中,HER-2 免疫组化 (++) 或荧光原位杂交 (+) 或 IHC(+++)

3 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 11 月第 8 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2014,Vol.8,No 的胃癌患者 OS 明显高于单独化疗组 (16 个月 vs 个月 ) 在曲妥珠单抗亚组中, 未发生意外的不良反应 因此对 HER-2 阳性的 AGC 患者来说, 曲妥珠单抗是一种新的 有效的和有很好耐受的药物 4. HER-2 酪氨酸激酶 ( 拉帕替尼 ): 拉帕替尼是一个影响三磷腺苷结合 HER-1 和 HER-2 的双重酪氨酸激酶抑制剂 对 HER-2 阳性的乳腺癌采用单独用拉帕替尼和联合卡倍他滨时表现出了很好的临床疗效 然而, 一项 Ⅱ 期研究显示未经选择的胃癌转移患者使用拉帕替尼的反应率仅为 5% [13] 另一项 Ⅱ 期研究显示对胃癌和 GEJ 癌采用卡倍他滨联合拉帕替尼治疗, 其中胃癌占 76%,GEJ 癌占 24%, 然而分别有 24% 和 36% 的患者达到了部分缓解和病情稳定 [14] 两项最新的研究都未得到阳性结果, 一项比较卡倍他滨或奥沙利铂联合或不联合拉帕替尼作为 AGC 一线治疗方案 [15] ; 另一项比较拉帕替尼联合紫杉醇和紫杉醇单独作为二线治疗 HER- 2 阳性的转移性胃癌 [16] 但亚组分析却发现中国大陆人群能够从拉帕替尼联合紫杉醇方案中显著获益, 其得到的数据值得进一步在 HER-2 阳性的亚洲 AGC 患者中进行前瞻性评估 [16] 二 血管生成抑制剂在大多数的实体肿瘤中肿瘤血管的生成和转移与血管的生成是强烈相关的, 对血管生成的关键调节器血管内皮生长因子 (VEGF) 的识别路径的认识促进了 VEGF 靶向药物的发展, 包括 VEGF 的中和抗体或其受体 (VEGFR) 和靶向 VEGFR 的酪氨酸激酶抑制剂 1. 抗 VEGF 单克隆抗体 ( 贝伐单抗 ): 贝伐单抗是目前治疗胃癌的一种抗 VEGF 的单克隆抗体 几个 Ⅱ 期临床试验贝伐单抗联合不同化疗药物治疗曾治疗过或首次治疗的 AGC 或 GEJ 癌患者 [17-19] 其中一项总例数 47 例的 Ⅱ 期试验, 其中 AGC 占 51%, GEJ 癌占 49%, 贝伐单抗联合伊立替康和顺铂作为治疗 AGC 和 GEJ 癌的一线化疗药物, 总有效率是 65%, 肿瘤进展的平均时间是 8.3 个月, 平均生存时间为 12.3 个月 ; 尽管化疗相关的毒性发生的和预期一样, 但是, 贝伐单抗可以降低这种毒性 ;2 例发生胃穿孔,1 例是近端穿孔 ( 穿孔的总体发病率 6%), 静脉曲张的发生率是 25%, 出血的发生率是 4% [17] 在第二个 Ⅱ 期临床试验 (n=42) 使用修改后的多烯紫杉醇 顺铂 氟尿嘧啶方案结合贝伐单 抗治疗转移的胃癌或 GEJ 腺癌患者, 观察类似的结果疗效 Ⅲ/Ⅳ 级静脉血栓栓塞的发生率是 29%, 93% 的患者无症状 1 例发生胃肠道穿孔 [18] 因此, 胃肠穿孔和血栓栓塞事件可能是胃癌使用贝伐单抗的一个严重的风险, 这意味着, 在行随机试验时要小心分析风险 基于这些结果, 一个随机试验 (AVAGAST) 比较卡培他滨 / 顺铂单独与卡培他滨 / 顺铂联合贝伐单抗作为一线治疗 774 例胃癌或 GEJ 癌 [20], 尽管贝伐单抗组 PFS 和总体反应率有明显的改善, 但贝伐单抗组中位 OS 是 12.1 个月, 安慰剂组是 10.1 个月 (HR 0.87,P= ), 未达到预期效果 2. 抗 VEGFR 的单克隆抗体 :Ramucirumab 是一个完全人源化的靶向 VEGFR 的单克隆抗体, 几个临床试验正在进行, 一项对铂类和氟尿嘧啶作为一线治疗失败的转移性胃癌患者使用紫杉醇加或不加 Ramucirumab 的随机 Ⅲ 期研究显示 [21], Ramucirumab 能够使一线药物治疗失败后 AGC 的 mos(5.2 个月 vs. 3.8 个月,P=0.047) mpfs(2.1 个月 vs. 1.3 个月,P< ) 疾病控制率(49% vs. 23%, P < ) 均获益 另一项 Ⅲ 期 [22] RAINBOW 临床研究结果表明,Ramucirumab 联合化疗药在 AGC 一线治疗中能够使患者的 mos (9.63 个月 vs 个月,P= ) mpfs(4.40 个月 vs 个月,P< ) 疾病控制率(28% vs. 16%,P= ) 均明显获益 主要的不良反应包括中性粒细胞减少 白细胞减少 高血压与乏力 与贝伐珠单抗相比在胃癌治疗中的差别, 可能与入组人数有关 Ramucimmab 能否超越贝伐单抗, 成为第一个与化疗药物联合后能够显著提高胃癌疗效的 VEGF 通路靶向药物, 需要进一步研究 3. VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 ( 舒尼替尼 / 索拉非尼 / 西地尼布 / 阿帕替尼 ):( 1) 舒尼替尼 : 多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼展示了对 VEGFR Raf 血小板生长因子 β 受体 纤维母细胞生长因子受体以及 c-kit 均有抑制作用 目前, 舒尼替尼每天 50 mg 作为二线或三线方案治疗 AGC 患者的唯一用药的非随机 Ⅱ 期研究显示 [23-24], 共 72 例亚洲患者的部分缓解率达到 2.6%,>6 周的病情稳定率为 32.1%, 中位 PFS 是 2.3 个月, 中位 OS 是 6.8 个月 [23] 另一项 Ⅱ 期临床试验 [24], 舒尼替尼作为单药用于 52 例难治的 AGC 患者, 中位 OS 5.8 个月, 显示效果比预期差 尽管先前治疗过的患者对舒尼替尼表现

4 4076 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 11 月第 8 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2014,Vol.8,No.22 了良好的耐受性, 但研究显示舒尼替尼作为单药方面具有低的临床价值, 因此, 二线化疗加舒尼替尼与单独化疗的随机试验建立在经过预处理的对舒尼替尼治疗有益处的人群中是必要的 (2) 索拉非尼 : 索拉非尼是一种强效的 Raf 酪氨酸激酶抑制剂以及在 AGC 中的其他受体酪氨酸激酶抑制剂, 如 VEGFR-2 和 VEGFR-3 [25] 一项有 44 例患者的 Ⅱ 期临床研究显示 [26], 转移 (80%) 或局部晚期 (20%) 胃癌和 GEJ 癌患者, 使用口服索拉非尼 (400 mg 每天 2 次 ) 联合多西他赛和顺铂的 21 d 周期疗程, 中位 OS 是 13.6 个月, 中位 PFS 是 5.8 个月, 反应率 (response rate,rr) 是 41% 该作者认为索拉非尼联合多西他赛和顺铂治疗胃癌或者 GEJ 是有效的, 并且有很好的耐受性 在韩国和日本, 正在进行索拉非尼联合卡培他滨或 S-1 加顺铂的 Ⅱ 或 Ⅲ 期研究 (3) 西地尼布 : 西地尼布是一种高效的 VEGFR-1 和 VEGFR-2 的抑制剂, 其显示了抗 c-kit 和血小板生长因子 β 受体的活性 [27] 日本做了一项对 14 例 AGC 患者使用西地尼布联合氟尿嘧啶 (S-1 或卡塔西滨 ) 和顺铂的 Ⅰ 期研究 [28], 最常见的不良反应是食欲下降 疲劳和恶心, 初步的疗效评价显示 : 一个确认部分缓解和三个未确认部分缓解, 调查将会继续下去 (4) 阿帕替尼 (YN968D1): 阿帕替尼是一种抑制 VEGFR-2 RET c-kit 和 c-src 酪氨酸激酶的小分子酪氨酸激酶抑制剂 [29] 一项评估 141 例 AGC 患者使用阿帕替尼作为三线治疗疗效的 Ⅱ 期研究显示 [30] : 安慰剂组 阿帕替尼 850 mg 一天 1 次组 阿帕替尼 425 mg 一天 2 次组中位 PFS 分别是 和 3.4 个月, 中位 OS 分别是 和 4.3 个月 常见的不良反应是高血压和手足综合征 在我国一项比较阿帕替尼和安慰剂组作为三线方案治疗 AGC 的 Ⅲ 期试验也在进行中 三 其他抑制剂 1. 依维莫司 : 依维莫司一种口服的哺乳动物西罗莫司靶蛋白的抑制剂, 它是蛋白激酶的下游通路 一项前期治疗过依维莫司的 53 例 AGC 的 Ⅱ 期研究结果显示 [31], 疾病控制率达到了 56.0%, 中位 PFS 2.7 个月, 平均随访时间 9.6 个月, 中位 OS 10.1 个月, 并且患者有很好的耐受性 在日本的一项有转移的胃癌患者使用依维莫司后取得明显效果的 Ⅰ/Ⅱ 期研究之后 [31-32], 另一项前瞻性随机安慰剂对 照研究评估 656 例胃癌患者使用依维莫司作为二线或三线治疗的疗效显示 [33], 尽管依维莫司明显提高了 PFS( 依维莫司组 1.7 个月 vs. 安慰剂组 1.4 个月,P< ), 但该研究的主要目的 OS 并没有明显差别 ( 依维莫司组 5.4 个月 vs. 安慰剂组 4.3 个月,P= ) 在一项 Ⅲ 期 GRANITE-1 的临床研究中显示 : 单药依维莫司用于 AGC 二 三线治疗, 并不能显著延长患者的生存期 [34] 说明单药 mtor 抑制药在 AGC 的二 三线药物治疗中无效 2. 伏立诺他 : 伏立诺他也称辛二酰苯胺异羟肟酸, 是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂 临床前研究显示 [35], 伏立诺他具有潜在的抗胃癌活性, 联合紫杉烷使用时具有协同作用 一项对 AGC 患者伏立诺他加卡培他滨和顺铂作为一线治疗的 Ⅰ/Ⅱ 期的研究正在开展 3. 卡妥索单抗 : 腹水的发展是临床上 AGC 患者碰到的主要问题 在胃癌和其他上皮癌中过高表达的上皮细胞黏附分子 (EpCAM) 是具有多功能双特异抗体卡妥索单抗的靶点 一项随机研究显示 [36], 向有恶性腹水的 EpCAM 阳性的上皮癌患者腹腔注射卡妥索单抗可显著增加患者的生存期, 副作用主要是细胞因子释放相关症状 ( 发热 恶心 呕吐 ) 和腹部疼痛, 通常为轻度至中度, 但完全可逆 四 总结从分子靶向因子在临床中的发展得到的数据, 为 AGC 患者的治疗提供了新的机会, 希望将其转化成临床效益 目前已确认了胃癌中有 22 个常见的基因组变化 [37], 但只有在 ToGA 最新研究成果显示增加曲妥珠单抗的联合化疗使 HER-2 阳性的 AGC 患者得到了显著的生存优势 但是, 这种优势只局限于 20% 的 AGC 患者, 即 HER-2 阳性的 AGC 患者 因此, 迫切需要开发更多有效的药物和识别预测预后的分子标记以选择哪些患者能够从特定的化疗方案中获益, 进一步提高胃癌患者的 OS 和生活质量 参考文献 [1] Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabineand oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer[j]. N Engl J Med, 2008, 358(18): [2] Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(18): [3] Han SW, Oh DY, Im SA, et al. Phase II study and biomarker analysis of cetuximab combined with modified FOLFOX6 in advanced gastric cancer[j]. Br J Cancer, 2009, 100(2):

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