药 品 名 称 通 用 名 : 商 品 名 : 英 文 名 : 注 射 用 曲 妥 珠 单 抗 赫 赛 汀 Herceptin Trastuzumab Injection 汉 语 拼 音 : Zhusheyong Qutuozhu Dankang 成 份 活 性 成 份 : 曲 妥 珠 单 抗 曲

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1 核 准 日 期 :2009 年 07 月 31 日 修 改 日 期 :2011 年 03 月 30 日 2011 年 12 月 13 日 2012 年 05 月 22 日 2012 年 08 月 15 日 2012 年 08 月 30 日 2012 年 11 月 29 日 2013 年 07 月 08 日 2015 年 01 月 26 日 2015 年 11 月 04 日 注 射 用 曲 妥 珠 单 抗 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 告 心 功 能 不 全, 输 注 反 应, 肺 部 反 应 和 胚 胎 毒 性 心 功 能 不 全 曲 妥 珠 单 抗 会 导 致 亚 临 床 和 临 床 心 力 衰 竭, 其 发 生 率 和 严 重 程 度 在 曲 妥 珠 单 抗 合 并 蒽 环 类 抗 生 素 治 疗 的 患 者 中 最 高 在 给 予 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 前 以 及 治 疗 过 程 中 需 对 左 心 室 功 能 进 行 评 估 在 临 床 显 著 的 左 心 室 功 能 下 降 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 和 辅 助 治 疗 患 者 中, 应 停 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 输 注 反 应 ; 肺 部 反 应 曲 妥 珠 单 抗 会 导 致 严 重 的 输 注 反 应 和 肺 部 反 应 有 报 道 发 生 致 命 的 输 注 反 应 大 多 数 情 况 下, 症 状 发 生 在 曲 妥 珠 单 抗 输 注 过 程 中 或 24 小 时 内 对 于 发 生 呼 吸 困 难 或 临 床 显 著 的 低 血 压 患 者, 应 当 立 即 停 止 输 注 曲 妥 珠 单 抗, 并 对 患 者 进 行 监 控 直 至 症 状 完 全 消 失 发 生 过 敏 血 管 性 水 肿 间 质 性 肺 炎 或 者 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 的 患 者 应 停 止 输 注 胚 胎 毒 性 孕 期 使 用 曲 妥 珠 单 抗 会 导 致 羊 水 过 少 及 其 造 成 肺 发 育 不 全 骨 骼 异 常 和 新 生 儿 死 亡 1 / 49

2 药 品 名 称 通 用 名 : 商 品 名 : 英 文 名 : 注 射 用 曲 妥 珠 单 抗 赫 赛 汀 Herceptin Trastuzumab Injection 汉 语 拼 音 : Zhusheyong Qutuozhu Dankang 成 份 活 性 成 份 : 曲 妥 珠 单 抗 曲 妥 珠 单 抗 是 一 种 重 组 DNA 衍 生 的 人 源 化 单 克 隆 抗 体, 是 由 悬 浮 培 养 于 无 菌 培 养 基 中 的 哺 乳 动 物 细 胞 ( 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 CHO) 生 产 的, 纯 化 过 程 包 括 特 定 的 病 毒 灭 活 和 去 除 步 骤, 采 用 的 是 用 亲 合 色 谱 法 和 离 子 交 换 法 稀 释 液 为 含 1.1% 苯 甲 醇 的 20ml 灭 菌 注 射 用 水 ( 以 下 称 稀 释 液 ) 赋 形 剂 :L- 盐 酸 组 氨 酸,L- 组 氨 酸,α,α- 海 藻 糖 二 水 合 物, 聚 山 梨 醇 酯 20 性 状 每 瓶 含 浓 缩 曲 妥 珠 单 抗 粉 末 440mg, 为 白 色 至 淡 黄 色 块 状 疏 松 体 溶 解 后 为 无 色 至 淡 黄 色, 澄 清 至 微 乳 光 溶 液, 供 静 脉 输 注 用 溶 解 后 曲 妥 珠 单 抗 的 浓 度 为 21mg/ml 适 应 症 转 移 性 乳 腺 癌 : 本 品 适 用 于 HER2 阳 性 的 转 移 性 乳 腺 癌 : 作 为 单 一 药 物 治 疗 已 接 受 过 1 个 或 多 个 化 疗 方 案 的 转 移 性 乳 腺 癌 ; 与 紫 杉 醇 或 者 多 西 他 赛 联 合, 用 于 未 接 受 化 疗 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 : 本 品 单 药 适 用 于 接 受 了 手 术 含 蒽 环 类 抗 生 素 辅 助 化 疗 和 放 疗 ( 如 果 适 用 ) 后 的 HER2 阳 性 乳 腺 癌 的 辅 助 治 疗 转 移 性 胃 癌 : 本 品 联 合 卡 培 他 滨 或 5- 氟 尿 嘧 啶 和 顺 铂 适 用 于 既 往 未 接 受 过 针 对 转 移 性 疾 病 治 疗 2 / 49

3 的 HER2 阳 性 的 转 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 管 交 界 腺 癌 患 者 曲 妥 珠 单 抗 只 能 用 于 HER2 阳 性 的 转 移 性 胃 癌 患 者,HER2 阳 性 的 定 义 为 使 用 已 验 证 的 检 测 方 法 得 到 的 IHC3+ 或 IHC2+/FISH+ 结 果 规 格 440 mg(20 ml)/ 瓶 用 法 用 量 请 按 输 液 准 备 的 要 求 对 复 溶 后 药 品 进 行 充 分 稀 释 后 使 用 请 勿 静 推 或 静 脉 快 速 注 射 在 本 品 治 疗 前, 应 进 行 HER2 检 测 使 用 其 他 任 何 生 物 制 品 替 代 需 征 得 处 方 医 师 的 同 意 本 品 应 通 过 静 脉 输 注 给 药 转 移 性 乳 腺 癌 每 周 给 药 方 案 初 始 负 荷 剂 量 : 建 议 本 品 的 初 始 负 荷 剂 量 为 4mg/kg 静 脉 输 注 90 分 钟 以 上 维 持 剂 量 : 建 议 本 品 每 周 用 量 为 2mg/kg 如 果 患 者 在 首 次 输 注 时 耐 受 性 良 好, 则 后 续 输 注 可 改 为 30 分 钟 维 持 治 疗 直 至 疾 病 进 展 3 周 给 药 方 案 初 始 负 荷 剂 量 为 8mg/kg, 随 后 6mg/kg 每 三 周 给 药 一 次 且 重 复 6mg/kg 每 三 周 给 药 一 次 时 输 注 时 间 约 为 90 分 钟 如 果 患 者 在 首 次 输 注 时 耐 受 性 良 好, 后 续 输 注 可 改 为 30 分 钟 维 持 治 疗 至 疾 病 进 展 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 在 完 成 所 有 化 疗 后 开 始 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 曲 妥 珠 单 抗 的 给 药 方 案 为 :8 mg/kg 初 始 负 荷 剂 量 后 接 着 每 3 周 6 mg/kg 维 持 量, 静 脉 滴 注 约 90 分 钟 共 使 用 17 剂 ( 疗 程 52 周 ) 3 / 49

4 转 移 性 胃 癌 建 议 采 用 每 三 周 一 次 的 给 药 方 案, 初 始 负 荷 剂 量 为 8mg/kg, 随 后 6mg/kg 每 三 周 给 药 一 次 首 次 输 注 时 间 约 为 90 分 钟 如 果 患 者 在 首 次 输 注 时 耐 受 性 良 好, 后 续 输 注 可 改 为 30 分 钟 维 持 治 疗 直 至 疾 病 进 展 疗 程 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 直 至 疾 病 进 展 乳 腺 癌 早 期 患 者 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 1 年 或 至 疾 病 复 发 ( 视 何 者 为 先 ) 不 建 议 EBC 延 长 治 疗 超 过 1 年 转 移 性 胃 癌 患 者 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 至 疾 病 进 展 剂 量 调 整 输 注 反 应 对 发 生 轻 至 中 度 输 注 反 应 患 者 应 降 低 输 注 速 率 对 呼 吸 困 难 或 临 床 明 显 低 血 压 患 者 应 中 断 输 注 对 发 生 严 重 和 危 及 生 命 的 输 注 反 应 患 者 : 强 烈 建 议 永 久 停 止 曲 妥 珠 单 抗 的 输 注 心 脏 毒 性 曲 妥 珠 单 抗 开 始 治 疗 前 应 进 行 左 室 射 血 分 数 (LVEF) 的 检 测, 治 疗 期 间 也 须 经 常 密 切 监 测 LVEF 出 现 下 列 情 况 时, 应 停 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 至 少 4 周, 并 每 4 周 检 测 1 次 LVEF LVEF 较 治 疗 前 绝 对 数 值 下 降 16% LVEF 低 于 该 检 测 中 心 正 常 范 围 并 且 LVEF 较 治 疗 前 绝 对 数 值 下 降 10% 4~8 周 内 LVEF 回 升 至 正 常 范 围 或 LVEF 较 治 疗 前 绝 对 数 值 下 降 15%, 可 恢 复 使 用 曲 妥 珠 单 抗 LVEF 持 续 下 降 (>8 周 ), 或 者 3 次 以 上 因 心 脏 毒 性 而 停 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗, 应 永 久 停 止 使 用 曲 妥 珠 单 抗 减 量 临 床 试 验 中 未 减 量 使 用 过 曲 妥 珠 单 抗 在 化 疗 导 致 的 可 逆 的 骨 髓 抑 制 过 程 中 患 者 仍 4 / 49

5 可 继 续 使 用 本 品, 是 否 减 少 或 持 续 使 用 化 疗 药 剂 量 需 特 别 指 导, 在 此 期 间 应 密 切 监 测 患 者 是 否 出 现 中 性 粒 细 胞 减 少 并 发 症 漏 用 如 果 患 者 漏 用 曲 妥 珠 单 抗 未 超 过 一 周, 应 尽 快 对 其 给 予 常 规 维 持 剂 量 的 曲 妥 珠 单 抗 ( 每 周 一 次 的 给 药 方 案 :2 mg/kg; 每 三 周 一 次 的 给 药 方 案 :6 mg/kg), 不 需 等 待 至 下 一 治 疗 周 期 此 后, 对 于 每 周 一 次 或 每 三 周 一 次 的 给 药 方 案 应 分 别 在 7 天 或 者 21 天 后 给 予 维 持 剂 量 的 曲 妥 珠 单 抗 如 果 患 者 漏 用 曲 妥 珠 单 抗 已 超 过 一 周, 应 尽 快 重 新 给 予 初 始 负 荷 剂 量 的 曲 妥 珠 单 抗 ( 每 周 一 次 的 给 药 方 案 :4mg/kg; 每 三 周 一 次 的 给 药 方 案 :8mg/kg), 输 注 时 间 约 为 90 分 钟 以 上 此 后, 对 于 每 周 一 次 或 每 三 周 一 次 的 给 药 方 案 应 分 别 在 7 天 或 者 21 天 后 给 予 维 持 剂 量 的 曲 妥 珠 单 抗 ( 每 周 一 次 的 给 药 方 案 :2 mg/kg; 每 三 周 一 次 的 给 药 方 案 :6 mg/kg) 输 液 准 备 配 置 过 程 中, 应 当 仔 细 处 理 曲 妥 珠 单 抗 避 免 产 生 过 多 的 泡 沫, 不 要 摇 晃 配 好 的 曲 妥 珠 单 抗 溶 液, 以 免 影 响 从 药 瓶 中 吸 取 的 曲 妥 珠 单 抗 的 剂 量 溶 液 配 制 应 采 用 正 确 的 无 菌 操 作 每 瓶 注 射 用 曲 妥 珠 单 抗 应 由 同 时 配 送 的 稀 释 液 稀 释, 配 好 的 溶 液 可 多 次 使 用, 曲 妥 珠 单 抗 的 浓 度 为 21mg/ml, ph 值 约 6.0 配 制 成 的 溶 液 为 无 色 至 淡 黄 色 的 透 明 液 体 溶 液 注 射 前 应 目 测 有 无 颗 粒 产 生 和 变 色 点 配 制 好 的 溶 液 超 过 28 天 应 丢 弃 注 射 用 水 ( 未 提 供 ) 也 可 以 用 于 单 剂 量 输 液 准 备 其 它 液 体 不 能 用 于 配 制 溶 液 应 避 免 使 用 配 送 的 稀 释 液 之 外 的 溶 剂, 除 非 有 禁 忌 症 对 苯 甲 醇 过 敏 的 患 者, 曲 妥 珠 单 抗 必 须 使 用 无 菌 注 射 用 水 配 制 用 无 菌 注 射 器 将 20mL 注 射 用 水 在 装 有 赫 赛 汀 冻 干 粉 的 西 林 瓶 中 缓 慢 注 入, 直 接 注 射 在 冻 干 药 饼 中 轻 轻 旋 动 药 瓶 以 帮 助 复 溶 不 得 震 摇! 配 制 好 的 溶 液 可 能 会 有 少 量 泡 沫, 将 西 林 瓶 静 止 大 约 5 分 钟 配 置 溶 液 的 稀 释 5 / 49

6 根 据 曲 妥 珠 单 抗 初 始 负 荷 剂 量 4mg/kg 或 之 后 每 1 周 2mg/kg 维 持 剂 量 计 算 所 需 溶 液 的 体 积 : 所 需 溶 液 的 体 积 = 体 重 (Kg) 剂 量 (4mg/Kg 负 荷 量 或 2mg/Kg 维 持 量 ) 21(mg/ml, 配 置 好 溶 液 的 浓 度 ) 根 据 曲 妥 珠 单 抗 初 始 负 荷 剂 量 8mg/kg 或 之 后 每 3 周 6mg/kg 维 持 剂 量 计 算 所 需 溶 液 的 体 积 : 所 需 溶 液 的 体 积 = 体 重 (Kg) 剂 量 (8mg/Kg 负 荷 量 或 6mg/Kg 维 持 量 ) 21(mg/ml, 配 置 好 溶 液 的 浓 度 ) 所 需 的 溶 液 量 从 小 瓶 中 吸 出 后 加 入 250ml 0.9% 氯 化 钠 输 液 袋 中, 不 可 使 用 5% 的 葡 萄 糖 液 ( 见 配 伍 禁 忌 ) 输 液 袋 轻 轻 翻 转 混 匀, 防 止 气 泡 产 生 所 有 肠 外 用 药 均 应 在 使 用 前 肉 眼 观 察 有 无 颗 粒 产 生 或 变 色 一 旦 输 注 液 配 好 应 立 即 使 用 如 果 在 无 菌 条 件 下 稀 释 的, 可 在 2~8 冷 藏 保 存 24 小 时 配 伍 禁 忌 使 用 聚 氯 乙 烯 聚 乙 烯 或 聚 丙 烯 袋 未 观 察 到 本 品 失 效 不 能 使 用 5% 的 葡 萄 糖 溶 液, 因 其 可 使 蛋 白 聚 集 本 品 不 可 与 其 它 药 混 合 或 稀 释 未 使 用 的 药 品 / 过 期 药 品 的 处 理 应 最 大 程 度 地 减 少 药 品 在 环 境 中 的 释 放 不 可 将 药 物 丢 弃 于 废 水 或 生 活 垃 圾 中 如 当 地 具 备 药 物 回 收 系 统, 应 使 用 该 系 统 对 未 使 用 的 药 品 或 过 期 药 品 进 行 回 收 应 根 据 当 地 的 要 求 处 理 未 使 用 / 过 期 药 品 不 良 反 应 以 下 不 良 反 应 会 在 说 明 书 的 其 他 部 分 进 行 更 详 细 的 讨 论 : 心 功 能 不 全 ( 见 注 意 事 项 ) 输 注 反 应 ( 见 注 意 事 项 ) 胚 胎 毒 性 化 疗 引 起 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 加 重 ( 见 注 意 事 项 ) 6 / 49

7 肺 部 反 应 ( 见 注 意 事 项 ) 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 乳 腺 癌 及 用 于 转 移 性 乳 腺 癌 治 疗 中 最 的 不 良 反 应 是 : 发 热 恶 心 呕 吐 输 注 反 应 腹 泻 感 染 咳 嗽 加 重 头 痛 乏 力 呼 吸 困 难 皮 疹 中 性 粒 细 胞 减 少 症 贫 血 和 肌 痛 需 要 中 断 或 停 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 不 良 反 应 包 括 : 充 血 性 心 力 衰 竭 左 心 室 功 能 明 显 下 降 严 重 的 输 注 反 应 和 肺 部 反 应 曲 妥 珠 单 抗 用 于 胃 癌 治 疗 中, 最 的 不 良 反 应 ( 10%), 即 与 化 疗 组 相 比 曲 妥 珠 单 抗 组 增 加 5% 的 不 良 反 应 是 : 中 性 粒 细 胞 减 少 症 腹 泻 乏 力 贫 血 口 腔 炎 体 重 减 轻 上 呼 吸 道 感 染 发 热 血 小 板 减 少 症 粘 膜 炎 症 鼻 咽 炎 和 味 觉 障 碍 除 了 疾 病 进 展 外, 最 的 导 致 停 止 治 疗 的 不 良 反 应 是 感 染 腹 泻 和 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 临 床 试 验 中 的 不 良 反 应 本 部 分 采 用 下 列 发 生 率 分 类 : ( 1/10) ( 1/100 至 <1/10) 不 常 见 ( 1/1,000 至 <1/100) 罕 见 ( 1/10,000 至 <1/1,000) 极 罕 见 (<1/10,000) 未 知 ( 无 法 从 现 有 数 据 估 测 ) 在 每 种 发 生 率 分 类 内, 不 良 反 应 按 发 生 率 由 高 到 低 的 顺 序 列 出 下 列 不 良 反 应 一 览 表 是 在 关 键 临 床 试 验 中 曲 妥 珠 单 抗 单 用 或 与 其 他 化 疗 药 物 联 用 所 报 告 的 不 良 反 应 所 有 术 语 都 基 于 关 键 临 床 试 验 中 的 最 高 发 生 率 由 于 曲 妥 珠 单 抗 常 与 其 他 化 疗 和 放 疗 联 合 使 用, 因 此 很 难 确 定 不 良 事 件 与 特 定 药 物 / 放 疗 的 因 果 关 系 表 1 药 物 不 良 反 应 器 官 系 统 分 类 不 良 反 应 * 发 生 率 感 染 及 侵 染 类 疾 病 鼻 咽 炎 感 染 流 感 咽 炎 鼻 窦 炎 鼻 炎 上 呼 吸 道 感 染 尿 道 感 染 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 贫 血 血 小 板 减 少 症 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 7 / 49

8 器 官 系 统 分 类 不 良 反 应 * 发 生 率 白 细 胞 计 数 减 少 / 白 细 胞 减 少 症 中 性 粒 细 胞 减 少 症 免 疫 系 统 疾 病 超 敏 反 应 代 谢 与 营 养 类 疾 病 体 重 下 降 体 重 增 加 食 欲 下 降 精 神 病 类 失 眠 抑 郁 焦 虑 各 类 神 经 系 统 疾 病 头 晕 头 痛 感 觉 异 常 感 觉 减 退 味 觉 障 碍 张 力 亢 进 周 围 神 经 病 嗜 睡 眼 器 官 疾 病 多 泪 结 膜 炎 心 脏 器 官 疾 病 射 血 分 数 下 降 +1 室 上 性 快 速 性 心 律 失 常 + 心 力 衰 竭 ( 充 血 性 ) 心 肌 病 1 心 悸 血 管 与 淋 巴 管 类 疾 病 淋 巴 水 肿 呼 吸 系 统 胸 及 纵 隔 疾 病 潮 热 +1 低 血 压 高 血 压 血 管 扩 张 + 呼 吸 困 难 鼻 衄 口 咽 疼 痛 咳 嗽 鼻 漏 哮 喘 肺 病 + 胸 腔 积 液 感 染 性 肺 炎 非 感 染 性 肺 炎 哮 鸣 不 不 胃 肠 系 统 疾 病 腹 泻 呕 吐 8 / 49

9 器 官 系 统 分 类 不 良 反 应 * 发 生 率 恶 心 腹 痛 消 化 不 良 便 秘 口 腔 炎 胰 腺 炎 不 皮 肤 与 皮 下 组 织 类 疾 病 红 斑 肌 肉 骨 骼 与 结 缔 组 织 疾 病 全 身 性 疾 病 与 给 药 部 位 各 种 反 应 皮 疹 脱 发 手 足 综 合 征 指 甲 病 变 痤 疮 皮 炎 皮 肤 干 燥 多 汗 症 斑 丘 疹 瘙 痒 甲 折 断 荨 麻 疹 关 节 痛 肌 痛 关 节 炎 背 痛 骨 痛 肌 痉 挛 颈 痛 肢 体 疼 痛 乏 力 胸 痛 寒 战 疲 劳 流 感 样 症 状 输 注 相 关 反 应 疼 痛 发 热 外 周 性 水 肿 粘 膜 炎 水 肿 不 适 损 伤 中 毒 及 手 术 并 发 症 指 甲 毒 性 不 肝 胆 系 统 疾 病 肝 细 胞 损 伤 黄 疸 罕 见 9 / 49

10 器 官 系 统 分 类 不 良 反 应 * 发 生 率 耳 与 迷 路 类 疾 病 耳 聋 不 * + 药 物 不 良 反 应 (ADR) 确 定 为 在 至 少 一 项 主 要 随 机 临 床 试 验 中 与 对 照 组 相 比 发 生 率 相 差 至 少 为 2% 的 不 良 事 件 此 表 中 的 ADRs 是 按 其 在 所 有 主 要 临 床 试 验 中 的 最 高 发 生 率 归 入 到 适 当 的 系 统 器 官 分 类 (SOC) 分 类 中 表 示 已 有 报 道 这 些 不 良 反 应 与 死 亡 结 局 有 关 1 表 示 不 良 反 应 主 要 与 输 注 相 关 反 应 有 关 尚 未 获 得 这 些 不 良 反 应 的 具 体 百 分 比 心 功 能 不 全 充 血 性 心 力 衰 竭 (NYHA 分 级 II-IV) 是 曲 妥 珠 单 抗 不 良 反 应, 会 导 致 致 命 结 果 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 患 者 中, 观 察 到 心 功 能 不 全 的 体 征 和 症 状, 如 呼 吸 困 难 端 坐 呼 吸 咳 嗽 增 加 肺 水 肿 S3 奔 马 律 或 心 室 射 血 分 数 减 少 ( 参 见 注 意 事 项 ) 转 移 性 乳 腺 癌 在 关 键 性 转 移 性 试 验 中, 根 据 以 往 心 功 能 不 全 定 义 的 标 准, 与 紫 杉 醇 单 药 治 疗 组 (1% 4%) 相 比, 曲 妥 珠 单 抗 + 紫 杉 醇 组 中 患 者 的 发 病 率 为 9% - 12%, 在 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 组 中, 发 病 率 为 6% 9% 曲 妥 珠 单 抗 + 蒽 环 类 抗 生 素 / 环 磷 酰 胺 治 疗 组 (27%) 中 患 者 出 现 心 功 能 不 全 的 比 率 最 高, 并 显 著 高 于 蒽 环 类 抗 生 素 / 环 磷 酰 胺 治 疗 组 (7% 10%) 在 对 心 功 能 前 瞻 性 监 测 的 后 续 试 验 中, 与 多 西 他 赛 单 药 治 疗 组 (0%) 相 比, 曲 妥 珠 单 抗 + 多 西 他 赛 治 疗 组 中 患 者 出 现 有 症 状 的 心 力 衰 竭 的 发 病 率 为 2.2% 这 些 试 验 中, 出 现 心 功 能 不 全 的 大 部 分 患 者 (79%) 接 受 充 血 性 心 力 衰 竭 标 准 治 疗 后 均 有 所 改 善 早 期 乳 腺 癌 ( 辅 助 治 疗 ) 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 临 床 试 验 中, 连 续 监 测 心 功 能 (LVEF) 在 BO16348 试 验 中, 中 位 随 访 时 间 为 12.6 个 月 ( 观 察 组 12.4 个 月, 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 1 年 组 12.6 个 月 ); 在 NSABP B31 和 NCCTG N9831 中, AC-TH 组 中 位 随 访 时 间 分 别 为 23 个 月 和 24 个 月 在 NSABP B31 和 NCCTG N9831 中,6% 的 患 者 在 AC 方 案 化 疗 后 因 出 现 心 功 能 不 全 (AC 方 案 化 疗 结 束 时 LVEF < 50% 或 相 对 基 线 值 降 低 15 %) 而 没 有 开 始 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 在 NSABP B31 和 NCCTG N9831 中, 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 开 始 后, 曲 妥 珠 单 抗 + 紫 杉 醇 组 的 新 发 的 剂 量 限 制 性 心 功 能 不 全 发 生 率 高 于 紫 杉 醇 单 药 组, 在 BO16348 试 验 中, 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 时 剂 量 限 制 性 心 功 能 不 全 发 生 率 高 于 安 慰 剂 组 ( 见 表 2, 图 1 图 2) 10 / 49

11 表 2 NSABP B31 NCCTG N9831 和 BO16348 试 验 中 心 功 能 不 全 ( 检 测 指 标 LVEF) 的 患 者 比 例 NSABP B31 和 NCCTG BO16348 试 验 N9831 标 准 AC-TH (n=1606) AC-T (n=1488) 曲 妥 珠 单 抗 (n=1678) 观 察 (n=1708) 基 线 后 LVEF <50% 22.8%(366) 9.1%(136) 8.6%(144) 2.7%(46) <50% 且 相 对 基 线 降 低 10% 18.3%(294) 5.4%(81) 7.0%(118) 2.0%(35) <50% 且 相 对 基 线 降 低 16% 11.7%(188) 2.2%(33) 3.8%(64) 1.2%(20) LVEF 相 对 基 线 绝 对 降 低 值 10% 且 <20% 33.4%(536) 18.3%(272) 22.4%(376) 11.9%(204) LVEF 绝 对 降 低 值 20% 9.2%(148) 2.4%(36) 3.5%(59) 1.2%(21) 图 1 NSABP B31 和 NCCTG N9831: 首 次 出 现 LVEF 较 基 线 下 降 10% 并 且 绝 对 值 低 于 50% 的 累 积 发 生 率, 死 亡 为 竞 争 性 风 险 事 件 开 始 紫 杉 醇 + 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 时 间 ( 月 ) AC T AC T+H T: 紫 杉 醇 H: 曲 妥 珠 单 抗 11 / 49

12 图 2 BO16348 试 验 : 首 次 出 现 LVEF 较 基 线 下 降 10% 并 且 绝 对 值 低 于 50% 的 累 积 发 生 率, 死 亡 为 竞 争 性 风 险 事 件 随 机 开 始 时 间 ( 月 ) 观 察 曲 妥 珠 单 抗 1 年 治 疗 时 间 0 表 示 随 机 分 组 时 的 日 期 在 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 三 项 关 键 性 临 床 试 验 中, 单 独 化 疗 患 者 中 3/4 级 心 功 能 不 全 ( 有 症 状 的 充 血 性 心 力 衰 竭 (CHF)) 发 生 率 与 紫 杉 烷 类 序 贯 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 相 似 ( %) 紫 杉 烷 加 曲 妥 珠 单 抗 联 合 治 疗 患 者 发 生 率 最 高 (2.0%) 第 3 年, 接 受 AC P( 多 柔 比 星 + 环 磷 酰 胺 之 后 用 紫 杉 醇 治 疗 )+ H( 曲 妥 珠 单 抗 ) 治 疗 患 者 心 脏 不 良 事 件 发 生 率 达 3.2%, 而 AC P 治 疗 组 患 者 为 0.8% 5 年 随 访 期 未 见 累 计 心 脏 不 良 事 件 发 病 率 增 加 在 5.5 年 时,AC D( 多 柔 比 星 + 环 磷 酰 胺 之 后 用 多 西 他 赛 ) AC DH( 多 柔 比 星 + 环 磷 酰 胺, 之 后 用 多 西 他 赛 + 曲 妥 珠 单 抗 ) 和 DCarbH( 多 西 他 赛 卡 铂 和 曲 妥 珠 单 抗 ) 治 疗 组 有 症 状 的 心 脏 事 件 或 LVEF 事 件 分 别 为 1.0% 2.3% 和 1.1% 对 于 有 症 状 的 CHF(NCI-CTC 3-4 级 ),AC D AC DH 和 DCarbH 治 疗 组 5 年 发 生 率 分 别 为 0.6% 1.9% 和 0.4% AC D 与 DCarbH 组 患 者 发 生 有 症 状 的 心 脏 事 件 的 整 体 风 险 较 低 并 且 相 似 ; 相 对 AC D 和 DCarbH 治 疗 组,AC DH 治 疗 组 发 生 有 症 状 的 心 脏 不 良 事 件 的 风 险 增 加, 表 现 为 有 症 状 的 心 脏 不 良 事 件 或 LVEF 事 件 累 计 发 生 率 持 续 增 至 2.3%, 而 两 个 对 照 治 疗 组 (AC D 和 DCarbH) 约 为 1% 12 / 49

13 中 位 随 访 期 12 个 月 的 结 果 在 1 年 治 疗 组 中, 完 成 辅 助 化 疗 后 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 出 现 NYHA III-IV 级 心 力 衰 竭 的 比 率 为 0.6% 中 位 随 访 期 3.6 年 后, 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 一 年 后 的 重 度 CHF 和 左 心 室 功 能 不 全 发 生 率 分 别 为 0.8% 和 9.8% 在 研 究 BO16348 中, 中 位 随 访 期 8 年 的 结 果, 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 一 年 后 的 重 度 CHF(NYHA III-IV 级 ) 发 生 率 为 0.8%, 轻 度 症 状 性 和 无 症 状 性 心 室 功 能 不 全 发 生 率 为 4.6% 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 患 者 中,71.4% 重 度 CHF 可 逆 ( 定 义 为 事 件 发 生 后 至 少 连 续 两 次 测 定 LVEF 值 50%);79.5% 轻 症 和 无 症 状 的 左 室 功 能 不 全 的 患 者 为 可 逆 约 17% 心 功 能 不 全 相 关 的 不 良 事 件 终 点 发 生 于 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 结 束 后 在 研 究 NSABP B-31 和 NCCTG N9831 研 究 的 联 合 分 析 中, 对 AC PH 组 ( 多 柔 比 星 + 环 磷 酰 胺, 之 后 用 紫 杉 醇 + 曲 妥 珠 单 抗 ) 中 位 随 访 8.1 年, 与 AC PH 组 中 位 随 访 2.0 年 进 行 的 分 析 相 比, 新 发 心 功 能 不 全 的 发 病 率 ( 检 测 指 标 LVEF) 无 变 化 :18.5% 的 AC PH 病 人 LVEF 值 降 低 10%~ 50% 在 AC PH 组 出 现 过 有 症 状 的 充 血 性 心 力 衰 竭 的 病 人, 有 64.5% 的 病 人 左 心 室 功 能 不 全 可 逆, 在 最 近 一 次 随 访 时 无 症 状,90.3% 的 病 人 完 全 或 部 分 LVEF 恢 复 早 期 乳 腺 癌 ( 新 辅 助 疗 法 ) 在 关 键 性 临 床 试 验 MO16432 中, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 新 辅 助 化 疗 ( 包 括 3 个 周 期 的 多 柔 比 星, 其 累 计 剂 量 180 mg/m 2 ), 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 组 中 有 症 状 的 心 功 能 不 全 发 生 率 达 1.7% 但 是, 在 关 键 性 临 床 试 验 BO22227, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 新 辅 助 化 疗 ( 包 括 4 个 周 期 的 表 柔 比 星, 其 累 积 剂 量 300mg/m 2 ) 中 位 随 访 40 个 月, 静 脉 注 射 曲 妥 珠 单 抗 发 生 充 血 性 心 衰 的 发 生 率 为 0% 转 移 性 胃 癌 在 BO18255 试 验 中, 筛 选 期 时, 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 (FP) 组 和 曲 妥 珠 单 抗 + 氟 尿 嘧 啶 / 13 / 49

14 顺 铂 (H +FP) 组 的 中 位 LVEF 值 分 别 为 64%( 范 围 48%~90%) 和 65%( 范 围 50% ~86%) 除 含 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 组 中 1 名 患 者 ( 其 LVEF 的 下 降 伴 有 心 力 衰 竭 ) 外,BO18255 试 验 中 记 录 的 多 数 LVEF 下 降 均 无 临 床 症 状 表 3 LVEF 相 对 于 筛 选 期 的 变 化 情 况 总 结 (BO18255 试 验 ) LVEF 下 降 : 筛 选 期 后 最 低 值 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 (N = 290) ( 各 治 疗 组 患 者 百 分 比 ) 曲 妥 珠 单 抗 / 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 (N = 294) ( 各 治 疗 组 患 者 百 分 比 ) * LVEF 下 降 10%, 降 至 <50% 绝 对 值 <50% * LVEF 下 降 10%, 降 至 1.1% 4.6% 1.1% 5.9% 11.8% 16.5% 50% * 仅 包 括 随 访 时 所 接 受 的 LVEF 检 查 方 法 与 初 次 接 受 的 LVEF 检 查 方 法 相 同 的 患 者 (FP, n=187 与 H+FP,n=237) 表 4 心 脏 不 良 事 件 (BO18255 试 验 ) 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 (N = 290) ( 各 治 疗 组 患 者 百 分 比 ) 曲 妥 珠 单 抗 / 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 (N = 294) ( 各 治 疗 组 患 者 百 分 比 ) 全 部 心 脏 不 良 事 件 3 级 NCI CTCAE 3.0 版 6% 6% *3% **1% * 9 名 患 者 发 生 9 例 事 件 ** 4 名 患 者 发 生 5 例 事 件 总 体 而 言, 心 功 能 不 全 事 件 在 治 疗 组 和 对 照 组 之 间 未 出 现 显 著 性 差 异 输 注 相 关 反 应 (IRR)/ 超 敏 反 应 14 / 49

15 在 所 有 曲 妥 珠 单 抗 的 临 床 试 验 中 都 监 测 到 静 脉 输 注 曲 妥 珠 单 抗 发 生 IRR/ 超 敏 反 应, 如 寒 战 和 / 或 发 热 呼 吸 困 难 低 血 压 哮 鸣 支 气 管 痉 挛 心 动 过 速 血 氧 饱 和 度 下 降 和 呼 吸 窘 迫 ( 参 见 注 意 事 项 ) IRR 临 床 上 很 难 与 超 敏 反 应 相 区 分 根 据 不 同 适 应 症 曲 妥 珠 单 抗 与 化 疗 联 合 治 疗 或 单 药 治 疗 不 同 的 数 据 采 集 方 法, 各 研 究 之 间 的 各 级 IRR 的 发 生 率 有 所 不 同 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 中, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 治 疗 组 IRR 发 生 率 在 49% 至 54% 之 间, 而 对 照 药 治 疗 组 在 36% 至 58% 之 间 ( 可 能 包 含 其 他 化 疗 ) 曲 妥 珠 单 抗 联 合 治 疗 组, 重 度 IRR(3 级 及 以 上 ) 达 5% 至 7%, 对 照 药 治 疗 组 达 5% 至 6% 早 期 乳 腺 癌 患 者 中, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 治 疗 组 IRR 发 生 率 在 18% 至 54% 之 间, 而 对 照 药 治 疗 组 在 6% 至 50% 之 间 ( 可 能 包 含 其 他 化 疗 ) 曲 妥 珠 单 抗 联 合 治 疗 组, 重 度 IRR (3 级 及 以 上 ) 达 0.5% 至 6%, 对 照 药 治 疗 组 达 0.3% 至 5% 在 早 期 乳 腺 癌 新 辅 助 疗 法 方 案 下 (BO22227), IRR 发 生 率 与 上 述 临 床 试 验 结 果 一 致, 静 脉 输 注 组 是 37.2%, 严 重 的 IRR(3 级 ) 发 生 率 是 2.0%, 没 有 发 生 4 级 和 5 级 IRR 在 个 别 病 例 中 观 察 到 过 敏 样 反 应 血 液 学 毒 性 乳 腺 癌 血 液 学 毒 性 在 接 受 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 的 转 移 性 患 者 中 不,WHO 分 级 3 级 的 白 细 胞 减 少 症 血 小 板 减 少 症 和 贫 血 发 生 率 低 于 1% 未 观 察 到 WHO 分 级 4 级 的 毒 性 曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 醇 治 疗 WHO 分 级 3 级 或 4 级 的 血 液 学 毒 性 高 于 紫 杉 醇 单 药 治 疗 的 患 者 (34% 比 21%) 曲 妥 珠 单 抗 联 合 多 西 他 赛 治 疗 3 级 或 4 级 的 血 液 学 毒 性 高 于 多 西 他 赛 单 药 治 疗 的 患 者 ( 中 性 粒 细 胞 减 少 症 发 生 率 32% 比 22%, 用 NCI-CTC 标 准 ) 曲 15 / 49

16 妥 珠 单 抗 联 合 多 西 他 赛 治 疗 的 患 者 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 或 中 性 粒 细 胞 减 少 性 脓 毒 症 高 于 多 西 他 赛 单 药 治 疗 的 患 者 (23% 比 17%) 用 NCI-CTC 标 准, 在 BO16348 试 验 中, 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 组 0.4% 患 者 从 基 线 水 平 上 升 3 或 4 级, 对 照 组 为 0.6% 贫 血 随 机 对 照 的 临 床 试 验 中, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 患 者 高 于 单 独 化 疗 的 患 者, 贫 血 的 总 体 发 生 率 (30%vs21%[BO16348 试 验 ]) NCI-CTC 2~5 级 贫 血 的 总 体 发 生 率 (12.5% vs 6.6%[NSABP B31]), 和 需 要 输 血 的 贫 血 总 体 发 生 率 (0.1%vs0[NCCTG N9831]), 曲 妥 珠 单 抗 单 药 (H0649g 中 ) 治 疗 后,NCI-CTC 3 级 贫 血 发 生 率 < 1% 中 性 粒 细 胞 减 少 症 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 的 随 机 对 照 临 床 试 验 中, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 组 高 于 单 独 化 疗 的 患 者,NCI-CTC 4~5 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 (2%vs 0.7%[NCCTG N9831]) 和 2~5 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 (7.1%vs4.5%[NSABP B31]) 转 移 性 乳 腺 癌 的 随 机 对 照 临 床 试 验 中, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 患 者 也 高 于 单 独 化 疗 的 患 者,NCI-CTC 3/4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 (32%vs 22%) 和 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 (23%vs 17%) 转 移 性 胃 癌 根 据 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 SOC 中 的 分 类 方 法, 对 报 告 最 多 的 不 良 事 件 ( 3 级, 在 各 组 中 发 生 率 1%) 总 结 见 下 表 表 5 血 液 与 淋 巴 系 统 疾 病 SOC 中 3 级 的 AE 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 (N = 290) ( 各 治 疗 组 患 者 百 分 比 ) 曲 妥 珠 单 抗 / 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 (N = 294) ( 各 治 疗 组 患 者 百 分 比 ) 中 性 粒 细 胞 减 少 症 贫 血 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 血 小 板 减 少 症 30% 27% 10% 12% 3% 5% 3% 5% 16 / 49

17 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 组 和 曲 妥 珠 单 抗 / 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 组 中 出 现 的 3 级 (NCI-CTCAE 3.0 版 ) 不 良 事 件 ( 在 此 SOC 分 类 下 ) 的 患 者 比 例 分 别 为 38% 和 40% 总 体 而 言, 血 液 学 毒 性 反 应 在 治 疗 组 和 对 照 组 之 间 未 出 现 显 著 性 差 异 肝 脏 和 肾 脏 毒 性 乳 腺 癌 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 转 移 癌 患 者 时, 有 12% 患 者 会 出 现 WHO3 或 4 级 肝 脏 毒 性, 该 毒 性 与 其 中 60% 患 者 的 肝 脏 疾 病 进 展 有 关 与 紫 杉 醇 单 药 治 疗 患 者 相 比, 使 用 曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 醇 治 疗 的 患 者 发 生 WHO3 或 4 级 肝 毒 性 的 频 率 更 低 (7% vs 15%) 并 且 没 有 观 察 到 WHO3 或 4 级 肾 脏 毒 性 的 发 生 上 市 后, 经 病 理 证 实 有 肾 小 球 病 变 的 肾 病 综 合 征 鲜 有 报 告 肾 病 发 生 的 时 间 在 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 开 始 4 个 月 到 大 约 18 个 月 间 肾 脏 的 病 理 表 现 有 : 膜 性 肾 小 球 肾 炎 局 灶 性 肾 小 球 硬 化 纤 维 样 肾 小 球 肾 炎 肾 病 的 并 发 症 有 容 量 负 荷 过 重 和 充 血 性 心 力 衰 竭 转 移 性 胃 癌 在 BO18255 试 验 中, 未 观 察 到 两 治 疗 组 在 肝 脏 和 肾 脏 毒 性 方 面 出 现 显 著 性 差 异 NCI-CTC AE(3.0 版 ) 3 级 肾 脏 毒 性 反 应 在 FP+H 组 中 的 发 生 率 未 显 著 高 于 FP 组 ( 两 组 发 生 率 分 别 为 3% 和 2%) NCI-CTC AE(3.0 版 ) 3 级 不 良 事 件 (SOC 中 所 收 录 的 肝 胆 疾 病 不 良 事 件 ): 报 告 的 唯 一 不 良 事 件 为 高 胆 红 素 血 症, 其 在 FP+H 组 中 的 发 生 率 未 显 著 高 于 FP 组 ( 两 组 发 生 率 分 别 为 1% 和 <1%) 感 染 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 患 者, 高 于 单 独 化 疗 的 患 者 感 染 的 总 体 发 生 率 (46%vs 30% [H0648g]) NCI-CTC 2-5 级 感 染 / 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 总 体 发 生 率 (22%vs 14% [NSABP B31]) 和 3-5 级 感 染 / 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 总 体 发 生 率 (3.3%vs 1.4% [NCCTG N9831]) 辅 助 治 疗 中 感 染 发 生 的 最 部 位 有 : 上 呼 吸 道 皮 肤 和 尿 道 治 疗 转 移 性 乳 腺 癌 的 随 机 对 照 临 床 试 验 中, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 骨 髓 抑 制 的 化 疗 药 物 组 患 者 报 告 的 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 高 于 (23%vs 17%) 单 独 化 疗 的 患 者 17 / 49

18 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 观 察 到 感 染 的 发 生 率 增 加, 主 要 是 临 床 意 义 较 小 的 轻 度 上 呼 吸 道 感 染 或 尿 道 感 染 肺 部 反 应 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 的 女 性 患 者 中, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 患 者 高 于 单 独 化 疗 的 患 者, NCI-CTC 2~5 级 肺 部 反 应 的 发 生 率 (14%vs 5%[NSABP B31]), NCI-CTC 3~5 级 肺 部 反 应 和 自 发 报 道 的 2 级 呼 吸 困 难 发 生 率 (3.4%vs 1%[NCCTG N9831]), 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 和 单 独 化 疗 的 患 者 最 的 肺 部 反 应 为 呼 吸 困 难 (NCI-CTC 2~5 级 :12%vs 4% [NSABP B31];NCI-CTC 2~5 级 :2.5%vs 0.1%[NCCTG N9831]) 肺 炎 / 肺 浸 润 的 发 生 率, 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 为 0.7%, 单 独 化 疗 的 患 者 为 0.3% 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中,3 例 发 生 致 死 性 呼 吸 衰 竭, 其 中 1 例 表 现 为 多 脏 器 功 能 衰 竭 综 合 征 单 独 化 疗 的 患 者 中,1 例 发 生 致 死 性 呼 吸 衰 竭 转 移 性 乳 腺 癌 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 转 移 性 乳 腺 癌 女 性 患 者 肺 部 毒 性 的 发 生 率 也 有 增 加 肺 部 的 不 良 事 件 作 为 输 注 反 应 的 一 部 分 在 上 市 后 有 报 道 肺 不 良 事 件 包 括 : 支 气 管 痉 挛 低 氧 血 症 呼 吸 困 难 肺 浸 润 胸 腔 积 液 非 心 源 性 肺 水 肿 和 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 具 体 描 述 见 注 意 事 项 血 栓 / 栓 塞 在 三 项 随 机 对 照 的 临 床 试 验 中, 两 项 试 验 发 现, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 患 者 血 栓 形 成 的 发 生 率 高 于 单 独 化 疗 的 患 者 (3.0%vs 1.3%[NSABP B31] 和 2.1%vs 0%[H0648g]) 腹 泻 乳 腺 癌 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 的 女 性 患 者, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 患 者 高 于 单 独 化 疗 的 患 者,NCI-CTC 2~5 级 腹 泻 发 生 率 (6.2%vs 4.8%[NSABP B31]) NCI-CTC 3~5 级 腹 泻 发 生 率 (1.6%vs 0%[NCCTG N9831]) NCI-CTC 1~4 级 腹 泻 发 生 率 (7%vs 1%[BO16348]) 18 / 49

19 接 受 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 腹 泻 发 生 率 为 27% 接 受 曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 醇 治 疗 较 仅 接 受 紫 杉 醇 治 疗 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 腹 泻 的 发 生 率 增 加, 主 要 是 轻 到 中 度 BO16348 试 验 中, 第 一 年 治 疗 期 内 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 组 腹 泻 发 生 率 为 8% 转 移 性 胃 癌 在 BO18255 试 验 中, 含 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 组 和 对 照 组 中 分 别 有 109 名 患 者 (37%) 和 80 名 患 者 (28%) 出 现 了 各 种 严 重 度 级 别 的 腹 泻 根 据 NCI-CTCAE 3.0 版 的 严 重 度 标 准, FP 组 和 FP +H 组 分 别 有 4% 和 9% 的 患 者 出 现 了 3 级 腹 泻 免 疫 原 性 在 新 辅 助 疗 法 试 验 的 早 期 乳 腺 癌 (EBC) 治 疗 组, 静 脉 注 射 组 有 8.1%(24/296) 的 患 者 产 生 了 抗 曲 妥 珠 单 抗 的 抗 体 ( 不 管 基 线 时 是 否 存 在 抗 体 ) 在 24 例 本 品 治 疗 的 患 者 中, 有 2 例 的 基 线 后 样 品 中 检 测 到 中 和 的 抗 曲 妥 珠 单 抗 的 抗 体 这 些 抗 体 的 临 床 相 关 性 尚 不 清 楚 但 是, 静 脉 注 射 曲 妥 珠 单 抗 组 的 药 代 动 力 学, 疗 效 [ 按 病 理 学 完 全 缓 解 率 (pcr) 评 价 ] 或 由 治 疗 相 关 的 反 应 (ARRs) 事 件 评 估 的 安 全 性 没 有 显 示 受 到 这 些 抗 体 的 不 良 影 响 抗 体 生 成 发 生 率 高 度 依 赖 于 检 测 方 法 的 灵 敏 性 和 特 异 性 另 外, 试 验 中 检 测 到 的 抗 体 阳 性 率 ( 包 括 中 和 抗 体 ) 还 会 受 到 其 它 因 素 影 响, 包 括 分 析 方 法 样 本 的 处 理 样 本 的 收 集 时 间 伴 随 的 药 物 治 疗 和 其 它 的 合 并 疾 病 由 于 这 些 原 因, 比 较 曲 妥 珠 单 抗 的 阳 性 率 和 其 它 产 品 抗 体 的 阳 性 率 可 能 会 使 人 误 解 上 市 后 经 验 曲 妥 珠 单 抗 批 准 上 市 后, 报 告 了 以 下 不 良 反 应 由 于 这 些 不 良 反 应 是 在 大 小 不 等 的 人 群 中 报 告 的, 因 此 无 法 准 确 估 计 其 发 生 率 或 确 定 与 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 之 间 的 因 果 关 联 表 6 上 市 后 治 疗 中 报 告 的 不 良 反 应 器 官 系 统 分 类 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 不 良 反 应 低 凝 血 酶 原 血 症 免 疫 性 血 小 板 减 少 症 免 疫 系 统 疾 病 过 敏 样 反 应 19 / 49

20 器 官 系 统 分 类 眼 器 官 疾 病 心 脏 器 官 疾 病 不 良 反 应 睫 毛 脱 落 心 源 性 休 克 心 动 过 速 呼 吸 系 统 胸 及 纵 隔 疾 病 支 气 管 痉 挛 血 氧 饱 和 度 下 降 呼 吸 衰 竭 间 质 性 肺 病 肺 浸 润 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 呼 吸 窘 迫 肺 纤 维 化 低 氧 喉 水 肿 肾 脏 及 泌 尿 系 统 疾 病 肾 小 球 性 肾 病 肾 功 能 衰 竭 妊 娠 期 产 褥 期 与 围 产 期 状 况 肺 发 育 不 全 肾 发 育 不 全 羊 水 过 少 不 良 事 件 下 表 给 出 了 以 往 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 所 报 告 的 不 良 事 件 由 于 没 有 证 据 表 明 曲 妥 珠 单 抗 与 这 些 事 件 之 间 存 在 因 果 关 系, 这 些 事 件 不 符 合 报 告 给 管 理 部 门 的 要 求 20 / 49

21 表 7 不 良 事 件 器 官 系 统 分 类 感 染 与 侵 染 类 疾 病 不 良 事 件 蜂 窝 织 炎 丹 毒 脓 毒 脑 膜 炎 支 气 管 炎 带 状 疱 疹 膀 胱 炎 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 免 疫 系 统 疾 病 白 血 病 过 敏 反 应 过 敏 性 休 克 精 神 病 类 疾 病 各 类 神 经 系 统 疾 病 思 维 异 常 共 济 失 调 轻 瘫 脑 血 管 疾 病 脑 水 肿 困 倦 昏 迷 耳 与 迷 路 类 疾 病 心 脏 器 官 疾 病 眩 晕 心 包 积 液 心 动 过 缓 21 / 49

22 心 包 炎 呼 吸 系 统 胸 及 纵 隔 疾 病 呃 逆 劳 力 性 呼 吸 困 难 胃 肠 系 统 疾 病 肝 胆 系 统 疾 病 肌 肉 骨 骼 与 结 缔 组 织 疾 病 肾 脏 及 泌 尿 系 统 疾 病 生 殖 系 统 与 乳 腺 疾 病 全 身 性 疾 病 及 给 药 部 位 各 种 反 应 胃 炎 肝 功 能 衰 竭 骨 骼 肌 肉 疼 痛 排 尿 困 难 乳 房 疼 痛 胸 部 不 适 禁 忌 禁 用 于 已 知 对 曲 妥 珠 单 抗 过 敏 或 者 对 任 何 本 品 辅 料 过 敏 的 患 者 本 品 使 用 苯 甲 醇 作 为 溶 媒, 禁 止 用 于 儿 童 肌 肉 注 射 注 意 事 项 一 般 情 况 为 了 提 高 生 物 制 品 的 可 追 溯 性, 患 者 文 件 中 应 清 晰 记 录 ( 或 声 明 ) 所 用 药 品 的 商 品 名 和 批 号 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 仅 在 有 癌 症 治 疗 经 验 的 医 生 监 督 下 进 行 心 功 能 不 全 一 般 考 虑 要 点 曲 妥 珠 单 抗 可 引 起 左 心 室 功 能 不 全 心 律 失 常 高 血 压 有 症 状 的 心 力 衰 竭 心 肌 病 和 心 源 性 死 亡, 也 可 引 起 有 症 状 的 左 心 室 射 血 分 数 (LVEF) 降 低 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 患 者 发 生 充 血 性 心 力 衰 竭 (CHF)( 纽 约 心 脏 病 协 会 [NYHA]II-IV 级 ) 或 无 症 状 心 功 能 不 22 / 49

23 全 的 风 险 增 加 这 些 事 件 可 见 于 接 受 曲 妥 珠 单 抗 单 药 或 含 蒽 环 类 ( 多 柔 比 星 或 表 柔 比 星 ) 化 疗 序 贯 曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 烷 类 治 疗 的 患 者 心 功 能 不 全 可 能 从 中 度 到 重 度 并 与 死 亡 事 件 相 关 另 外, 心 脏 风 险 高 ( 例 如 高 血 压 冠 状 动 脉 疾 病 CHF 舒 张 功 能 不 全 老 年 人 ) 的 患 者 慎 用 本 品 群 体 药 代 动 力 学 模 型 的 模 拟 显 示, 停 药 7 个 月 后, 血 液 循 环 中 仍 可 能 有 曲 妥 珠 单 抗 残 留 ( 参 见 [ 药 代 动 力 学 ]) 停 用 曲 妥 珠 单 抗 后, 接 受 蒽 环 类 抗 生 素 治 疗 患 者 的 心 功 能 不 全 风 险 仍 然 可 能 增 加 医 师 应 尽 可 能 避 免 在 停 用 曲 妥 珠 单 抗 后 7 个 月 内 给 予 蒽 环 类 抗 生 素 类 药 物 治 疗 若 需 要 使 用 蒽 环 类 抗 生 素 治 疗, 则 应 密 切 监 测 患 者 的 心 脏 功 能 给 予 首 剂 曲 妥 珠 单 抗 之 前, 特 别 是 先 前 有 过 蒽 环 类 抗 生 素 暴 露 的 患 者, 均 应 进 行 基 线 心 脏 评 估, 包 括 病 史 体 检 心 电 图 (ECG) 以 及 通 过 超 声 心 动 图 和 / 或 MUGA( 放 射 性 心 血 管 造 影 ) 扫 描 监 测 可 帮 助 识 别 出 现 心 功 能 不 全 的 患 者, 包 括 CHF 体 征 和 症 状 基 线 时 进 行 的 心 脏 评 估, 治 疗 期 间 每 3 个 月 重 复 一 次, 终 止 治 疗 后 每 6 个 月 重 复 一 次, 直 至 停 止 曲 妥 珠 单 抗 给 药 治 疗 后 24 个 月 若 LVEF 值 相 对 基 线 下 降 10 个 百 分 点, 并 且 下 降 至 50% 以 下, 则 应 暂 停 使 用 曲 妥 珠 单 抗, 并 在 约 3 周 内 重 复 评 估 LVEF 若 LVEF 无 改 善, 或 进 一 步 下 降, 或 出 现 有 临 床 意 义 的 CHF, 则 强 烈 建 议 终 止 曲 妥 珠 单 抗 用 药, 除 非 认 为 患 者 的 获 益 大 于 风 险 对 于 发 生 无 症 状 心 功 能 不 全 的 患 者, 应 频 繁 监 测 ( 如 每 6-8 周 一 次 ) 若 患 者 的 左 心 室 功 能 持 续 减 退, 但 仍 保 持 无 症 状, 在 观 察 不 到 曲 妥 珠 单 抗 临 床 获 益 时, 医 师 应 考 虑 终 止 治 疗 对 于 已 出 现 心 功 能 不 全 的 患 者 继 续 或 重 新 开 始 使 用 曲 妥 珠 单 抗 的 安 全 性, 目 前 尚 无 前 瞻 性 研 究 若 在 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 期 间 发 生 了 有 症 状 的 心 力 衰 竭, 则 应 使 用 心 力 衰 竭 (HF) 的 标 准 疗 法 进 行 治 疗 在 关 键 性 试 验 中, 大 多 数 发 生 心 力 衰 竭 或 无 症 状 的 心 功 能 不 全 的 患 者 给 予 标 准 治 疗 后 症 状 得 到 了 改 善 这 些 标 准 治 疗 包 括 血 管 紧 张 素 转 化 酶 (ACE) 抑 制 剂 或 血 管 紧 张 素 受 体 阻 滞 剂 (ARB) 和 β 阻 滞 剂 大 多 数 有 心 脏 症 状 的 曲 妥 珠 单 抗 临 床 获 益 的 患 者, 在 继 续 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 过 程 中, 未 出 现 其 它 临 床 心 脏 事 件 转 移 性 乳 腺 癌 (MBC) 23 / 49

24 在 转 移 性 乳 腺 癌 治 疗 中, 曲 妥 珠 单 抗 和 蒽 环 类 抗 生 素 不 能 合 并 使 用 早 期 乳 腺 癌 (EBC) 对 于 EBC 患 者, 基 线 时 进 行 心 脏 评 估, 治 疗 期 间 每 3 个 月 重 复 一 次, 终 止 治 疗 后 每 6 个 月 重 复 一 次, 直 至 停 止 曲 妥 珠 单 抗 给 药 治 疗 后 24 个 月 接 受 含 蒽 环 类 抗 生 素 化 疗 的 患 者 建 议 进 一 步 监 测, 并 且 应 每 年 一 次, 直 至 最 终 曲 妥 珠 单 抗 给 药 治 疗 后 5 年, 或 者 如 果 LVEF 持 续 下 降 那 么 监 测 时 间 更 长 曲 妥 珠 单 抗 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 临 床 试 验 排 除 有 心 肌 梗 死 (MI) 史 需 药 物 治 疗 的 心 绞 痛 CHF(NYHA II IV) 或 病 史 其 他 心 肌 病 需 药 物 治 疗 的 心 律 失 常 具 有 临 床 意 义 的 心 脏 瓣 膜 疾 病 或 病 史 高 血 压 控 制 不 佳 ( 标 准 药 物 控 制 好 的 高 血 压 可 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 ) 和 心 包 积 液 影 响 血 液 动 力 学 的 患 者 辅 助 治 疗 辅 助 治 疗 中, 曲 妥 珠 单 抗 和 蒽 环 类 抗 生 素 不 能 合 并 用 药 EBC 患 者 中, 与 联 合 多 西 他 赛 和 卡 铂 等 非 蒽 环 类 药 物 治 疗 相 比, 含 蒽 环 类 药 物 化 疗 后 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 患 者, 有 症 状 和 无 症 状 心 脏 事 件 发 生 率 增 加 曲 妥 珠 单 抗 与 紫 杉 烷 类 合 并 用 药 治 疗 中 有 症 状 和 无 症 状 心 脏 事 件 发 生 率 比 紫 杉 烷 序 贯 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 更 明 显 无 论 采 用 何 种 方 案, 大 部 分 有 症 状 心 脏 不 良 事 件 均 发 生 在 治 疗 的 前 18 个 月 内 4 项 大 型 辅 助 治 疗 研 究 显 示, 心 脏 事 件 风 险 因 素 包 括 高 龄 (> 50 岁 ) LVEF 基 线 水 平 低 和 LVEF 水 平 下 降 (< 55%) 紫 杉 醇 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 前 或 治 疗 后 LVEF 水 平 低 和 既 往 用 过 或 正 在 使 用 抗 高 血 压 药 物 治 疗 完 成 辅 助 化 疗 后 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 患 者 中, 心 功 能 不 全 风 险 与 曲 妥 珠 单 抗 开 始 治 疗 前 给 予 的 蒽 环 类 抗 生 素 治 疗 蓄 积 剂 量 较 高 和 体 重 指 数 (BMI>25kg/m 2 ) 高 有 关 24 / 49

25 新 辅 助 治 疗 在 新 辅 助 治 疗 的 EBC 患 者 中, 应 慎 用 曲 妥 珠 单 抗 与 蒽 环 类 抗 生 素 合 并 治 疗, 并 且 仅 用 于 初 次 接 受 化 疗 的 患 者 低 剂 量 蒽 环 类 抗 生 素 治 疗 方 案 的 最 大 蓄 积 剂 量 不 超 过 180 mg/m 2 ( 多 柔 比 星 ) 或 360 mg/m 2 ( 表 柔 比 星 ) 如 果 接 受 新 辅 助 治 疗 的 患 者 接 受 低 剂 量 蒽 环 类 抗 生 素 与 曲 妥 珠 单 抗 合 并 用 药 治 疗, 则 术 后 不 得 再 接 受 细 胞 毒 性 化 疗 65 岁 以 上 患 者 中 新 辅 助 治 疗 的 临 床 经 验 有 限 心 功 能 监 测 给 予 首 剂 曲 妥 珠 单 抗 之 前, 应 充 分 评 估 患 者 心 功 能, 包 括 病 史 体 格 检 查 并 通 过 超 声 心 动 图 或 MUGA( 放 射 性 心 血 管 造 影 ) 扫 描 检 查 测 定 LVEF 值 在 临 床 试 验 中, 按 下 述 时 间 安 排 进 行 心 功 能 监 测 : 开 始 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 前 测 量 LVEF 基 线 值 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 期 间 每 3 个 月 进 行 一 次 LVEF 测 量, 且 在 治 疗 结 束 时 进 行 一 次 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 结 束 后 至 少 两 年 内 每 6 个 月 进 行 一 次 LVEF 测 量 曲 妥 珠 单 抗 因 严 重 左 心 室 功 能 不 全 停 药 后, 每 4 周 进 行 一 次 LVEF 测 量 ( 见 用 法 用 量 ) 在 NSABP B31 中,16%(136/844) 的 患 者 由 于 心 功 能 不 全 或 严 重 的 LVEF( 左 室 射 血 分 数 ) 下 降 的 临 床 证 据 而 中 断 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 在 BO16348 试 验 中, 有 2.6%(44/1678 例 ) 的 患 者 因 心 脏 毒 性 停 止 使 用 曲 妥 珠 单 抗 在 BO16348 试 验 中 排 除 了 下 述 早 期 乳 腺 癌 患 者, 因 此 没 有 关 于 这 部 分 患 者 的 风 险 效 益 评 估 数 据, 所 以 不 推 荐 这 些 患 者 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 : 充 血 性 心 力 衰 竭 病 史 高 危 未 控 制 的 心 律 失 常 需 要 药 物 治 疗 的 心 绞 痛 有 临 床 意 义 的 瓣 膜 疾 病 心 电 图 显 示 透 壁 心 肌 梗 死 25 / 49

26 控 制 不 佳 的 高 血 压 在 32 位 接 受 辅 助 化 疗 出 现 充 血 性 心 力 衰 竭 (CHF) 的 患 者 中 (NSABP B31 NCCTG N9831), 1 位 患 者 死 于 心 肌 病, 所 有 其 他 患 者 在 后 来 的 随 访 中 接 受 了 心 脏 药 物 治 疗 生 存 患 者 继 续 药 物 治 疗, 约 半 数 在 末 次 随 访 时 LVEF 恢 复 正 常 ( 定 义 为 50%) 曲 妥 珠 单 抗 诱 导 的 左 室 功 能 不 全 的 患 者 继 续 或 恢 复 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 安 全 性 还 未 被 研 究 试 验 表 8 乳 腺 癌 的 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 试 验 中 充 血 性 心 力 衰 竭 的 发 生 率 不 良 事 件 曲 妥 珠 单 抗 组 发 生 率 对 照 组 NSABP B31 和 NCCTG N9831 充 血 性 心 力 衰 竭 * 2% (32/1677) 0.4% (7/1600) BO16348 充 血 性 心 力 衰 竭 2% (30/1678) 0.3% (5/1708) * 包 括 1 例 患 者 发 生 致 命 性 心 肌 病 试 验 H0648g (AC)** H0648g ( 紫 杉 醇 ) 表 9 转 移 性 乳 腺 癌 试 验 中 心 功 能 不 全 * 发 生 率 发 生 率 纽 约 心 脏 病 分 级 I-IV 级 纽 约 心 脏 病 分 级 III-IV 级 不 良 事 件 曲 妥 珠 单 抗 组 对 照 组 曲 妥 珠 单 抗 组 对 照 组 心 功 能 不 全 28% 7% 19% 3% 心 功 能 不 全 11% 1% 4% 1% H0649g 心 功 能 不 全 *** 7% N/A 5% N/A * 充 血 性 心 力 衰 竭 或 无 症 状 性 LVEF 显 著 降 低 ; ** 蒽 环 类 ( 多 柔 比 星 或 表 柔 比 星 ) 和 环 磷 酰 胺 类 ; *** 其 中 有 1 例 患 者 发 生 致 命 性 心 肌 病 ; 输 注 相 关 反 应 (IRR) 使 用 曲 妥 珠 单 抗 注 射 液 时 IRR IRR 临 床 上 很 难 与 超 敏 反 应 相 区 分 26 / 49

27 可 采 取 预 治 疗 减 少 IRR 发 生 的 风 险 输 注 反 应 包 括 一 系 列 症 状, 表 现 为 发 热 寒 战, 偶 尔 会 有 恶 心 呕 吐 疼 痛 ( 某 些 病 例 在 肿 瘤 部 位 ) 头 痛 晕 眩 呼 吸 困 难 低 血 压 皮 疹 和 乏 力 ( 见 不 良 反 应 ) 使 用 曲 妥 珠 单 抗 发 生 的 严 重 的 IRR 包 括 呼 吸 困 难 低 血 压 哮 鸣 支 气 管 痉 挛 心 动 过 速 血 氧 饱 和 度 下 降 呼 吸 窘 迫 室 上 性 快 速 性 心 律 失 常 和 荨 麻 疹 ( 见 不 良 反 应 ) 应 监 测 患 者 是 否 有 IRR 的 发 生 中 断 静 脉 输 注 有 助 于 控 制 此 类 症 状, 症 状 减 轻 后, 可 恢 复 输 注 给 药 镇 痛 药 或 解 热 镇 痛 药 如 哌 替 啶 或 乙 酰 氨 基 酚, 或 抗 组 胺 药 如 苯 海 拉 明 可 治 疗 以 上 症 状 严 重 反 应 经 吸 氧 β- 受 体 兴 奋 剂 皮 质 激 素 等 支 持 疗 法 可 成 功 治 疗 在 某 些 罕 见 病 例 中, 这 些 反 应 可 能 与 患 者 死 亡 相 关 由 于 晚 期 恶 性 肿 瘤 并 发 症 或 合 并 症 导 致 静 息 状 态 下 呼 吸 困 难 的 患 者, 致 命 性 输 注 反 应 的 风 险 可 能 会 更 高 因 此, 对 这 些 患 者 的 治 疗 应 非 常 谨 慎, 并 考 虑 每 位 患 者 风 险 / 获 益 比 所 有 发 生 呼 吸 困 难 或 临 床 严 重 低 血 压 的 患 者, 曲 妥 珠 单 抗 输 注 应 该 中 断, 同 时 给 予 药 物 治 疗 药 物 包 括 肾 上 腺 素 皮 质 类 固 醇 激 素 苯 海 拉 明 支 气 管 扩 张 剂 和 氧 气 应 该 评 估 和 谨 慎 地 监 测 患 者 直 到 症 状 和 体 征 完 全 缓 解 所 有 发 生 严 重 输 注 反 应 的 患 者 应 考 虑 永 久 停 药 目 前 没 有 关 于 鉴 别 在 经 历 了 严 重 的 输 注 反 应 后 还 可 以 再 次 安 全 地 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 的 最 合 适 方 法 的 资 料 在 再 次 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 之 前, 经 历 了 严 重 输 注 反 应 的 患 者 预 防 性 应 用 抗 组 胺 药 和 / 或 糖 皮 质 激 素, 一 些 患 者 能 耐 受 再 次 曲 妥 珠 单 抗 治 疗, 而 另 一 些 患 者 尽 管 应 用 了 预 防 性 用 药 但 还 是 发 生 了 严 重 的 反 应 苯 甲 醇 用 作 440 mg 规 格 中 无 菌 注 射 用 水 防 腐 剂 的 苯 甲 醇 引 起 了 新 生 儿 和 3 岁 以 下 儿 童 的 毒 性 反 应 已 知 对 苯 甲 醇 过 敏 的 患 者 在 给 于 曲 妥 珠 单 抗 时 应 使 用 注 射 用 水 复 溶, 每 瓶 曲 妥 珠 单 抗 只 给 药 1 次 弃 去 未 使 用 部 分 胚 胎 毒 性 孕 期 妇 女 使 用 曲 妥 珠 单 抗 会 对 胎 儿 造 成 伤 害 上 市 后 报 道 中, 孕 期 使 用 曲 妥 珠 单 抗 会 导 致 羊 水 过 少 及 其 造 成 肺 发 育 不 全 骨 骼 异 常 和 新 生 儿 死 亡 应 告 知 患 者 孕 期 使 用 曲 妥 珠 单 抗 可 能 会 对 胎 儿 造 成 伤 害, 并 对 育 龄 患 者 提 供 避 孕 咨 询 服 务 ( 见 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ) 27 / 49

28 肺 部 反 应 在 上 市 后 曲 妥 珠 单 抗 的 临 床 应 用 中 有 报 道 严 重 肺 部 反 应 事 件, 这 些 事 件 偶 尔 会 导 致 死 亡, 也 可 能 是 IRR 的 部 分 表 现 或 延 迟 表 现 此 外, 已 报 道 病 例 有 间 质 性 肺 疾 病 ( 包 括 肺 浸 润 ) 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 肺 炎 非 感 染 性 肺 炎 胸 腔 积 液 呼 吸 窘 迫 急 性 肺 水 肿 和 呼 吸 功 能 不 全 导 致 间 质 性 肺 病 的 风 险 因 素 包 括 之 前 或 合 并 使 用 已 知 可 引 起 间 质 性 肺 病 的 其 他 抗 肿 瘤 治 疗, 如 紫 杉 烷 类 吉 西 他 滨 长 春 瑞 滨 和 放 疗 因 晚 期 恶 性 肿 瘤 并 发 症 和 合 并 疾 病 而 发 生 静 息 状 态 呼 吸 困 难 的 患 者 可 能 发 生 肺 部 反 应 的 风 险 更 高 因 此, 这 些 患 者 不 应 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 化 疗 诱 导 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 加 重 在 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 治 疗 转 移 性 乳 腺 癌 的 随 机 对 照 临 床 试 验 中, 联 合 骨 髓 抑 制 化 疗 药 物 治 疗 组 中 NCI CTC 3~4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 和 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生 率 比 单 纯 化 疗 组 高 因 败 血 症 死 亡 的 发 生 率 并 没 有 显 著 提 高 ( 见 不 良 反 应 ) HER2 检 测 检 测 HER2 阳 性 是 筛 选 适 合 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 所 必 须 的, 因 为 只 有 HER2 阳 性 的 患 者 被 证 明 能 从 治 疗 中 受 益 的 HER2 过 度 表 达 和 HER2 基 因 扩 增 的 检 测 应 该 由 被 认 证 精 通 此 项 特 殊 技 术 的 实 验 室 完 成 不 正 确 的 操 作, 包 括 使 用 未 达 最 佳 固 定 标 准 的 组 织 没 有 应 用 特 定 试 剂 背 离 特 定 技 术 指 南 和 没 有 包 括 合 适 的 实 验 对 照, 可 能 会 导 致 不 可 靠 的 结 果 一 些 已 获 批 准 的 商 业 检 测 有 助 于 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 患 者 的 选 择 这 些 方 法 包 括 HercepTest TM 和 CONFIRM anti-her-2/neu (4B5) Primary Antibody(HER-2/NEU 抗 体 ) (IHC 检 测 );HER2 FISH pharmdx TM INFORM HER2 DNA Probe(HER2 DNA 探 针 ) Rabbit anti-dnp Antibody(DNP 抗 体 试 剂 ) 和 INFORM Chromosome 17 Probe(17 号 染 色 体 探 针 ) 以 及 DDISH HER2 Probe(DDISH HER2 探 针 ) (FISH 检 测 ) 使 用 者 应 查 询 这 些 检 测 试 剂 盒 包 装 中 的 说 明 书, 以 了 解 每 项 检 测 的 验 证 结 果 和 操 作 方 法 检 验 精 确 性 ( 特 别 是 IHC 方 法 ) 的 限 制 检 测 结 果 和 曲 妥 珠 单 抗 靶 点 过 度 表 达 的 直 接 关 系 (FISH 方 法 ) 的 限 制, 使 得 仅 依 赖 一 个 方 法 排 除 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 潜 在 受 益 不 可 28 / 49

29 取 FISH 阴 性 结 果 不 能 排 除 HER2 过 度 表 达 和 从 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 中 潜 在 受 益 的 可 能 转 移 性 乳 腺 癌 (H0648g) 治 疗 中 IHC 和 FISH 检 测 与 治 疗 结 果 的 关 系 见 表 13 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 (NCCTG N9831 和 BO16348) 中 IHC 和 FISH 检 测 与 治 疗 结 果 的 关 系 见 表 10 评 估 胃 癌 中 HER2 过 度 表 达 和 HER2 基 因 扩 增 应 使 用 被 批 准 的 检 测 方 法, 这 一 点 对 胃 癌 尤 为 重 要, 这 是 由 于 胃 和 乳 腺 的 组 织 病 理 学 差 异, 包 括 不 完 全 膜 染 色 和 胃 癌 中 HER2 基 因 更 多 异 质 表 达 BO18255 试 验 中 阐 述 了 基 因 扩 增 和 蛋 白 质 过 度 表 达 的 相 关 性 不 如 在 乳 腺 癌 中 那 样 好 基 于 HER2 基 因 扩 增 (BO18255 试 验 ) 和 蛋 白 质 过 度 表 达 (IHC) 检 测 结 果 的 胃 癌 治 疗 效 果 见 表 16 乳 腺 癌 HER2 过 度 表 达 或 HER2 基 因 扩 增 的 检 测 曲 妥 珠 单 抗 仅 可 以 在 使 用 准 确 和 有 效 检 测 方 法 确 定 HER2 过 度 表 达 或 HER2 基 因 扩 增 的 患 者 中 使 用 HER2 过 度 表 达 采 用 基 于 免 疫 组 织 化 学 (IHC) 的 固 定 肿 瘤 组 织 块 评 价 法 HER2 基 因 扩 增 采 用 固 定 肿 瘤 组 织 块 的 荧 光 原 位 杂 交 法 (FISH) 或 显 色 原 位 杂 交 法 (CISH) 如 果 患 者 的 HER2 过 度 表 达 强 度 分 数 达 3+(IHC) 或 FISH 或 CISH 结 果 阳 性, 则 符 合 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 要 求 为 保 证 结 果 的 准 确 性 和 重 现 性, 试 验 必 须 在 专 门 实 验 室 实 施, 以 充 分 保 证 试 验 步 骤 的 有 效 性 推 荐 的 评 价 IHC 染 色 类 型 的 分 数 系 统 如 下 : 分 数 染 色 类 型 HER2 阳 性 评 估 0 无 染 色 或 者 < 10% 肿 瘤 细 胞 膜 染 色 阴 性 1+ 可 检 测 到 > 10% 的 肿 瘤 细 胞 膜 染 色 为 极 浅 / 几 乎 观 察 不 到, 细 胞 中 仅 有 部 分 细 胞 膜 被 染 色 2+ 可 检 测 到 > 10% 的 肿 瘤 细 胞 膜 全 部 染 色 为 弱 到 中 等 程 度 阴 性 可 疑 3+ 可 检 测 到 > 10% 的 肿 瘤 细 胞 膜 全 部 为 强 染 色 阳 性 一 般 情 况 下, 如 果 每 个 肿 瘤 细 胞 HER2 基 因 拷 贝 数 与 染 色 体 17 拷 贝 数 的 比 率 大 于 或 等 于 2, 或 者 在 无 染 色 体 17 对 比 情 况 下, 如 果 每 个 肿 瘤 细 胞 HER2 基 因 拷 贝 数 大 于 4, 则 视 为 FISH 阳 性 一 般 情 况 下, 如 果 大 于 50 % 的 肿 瘤 细 胞 中 的 每 个 细 胞 核 HER2 基 因 拷 贝 数 超 过 5 个, 则 视 为 CISH 阳 性 有 关 详 细 的 检 测 方 法 和 解 释 的 操 作 指 南, 请 参 考 FISH 和 CISH 有 效 检 测 方 法 的 说 明 书, 也 可 以 采 用 官 方 对 HER2 检 测 的 建 议 29 / 49

30 如 果 采 用 任 何 其 它 方 法 评 估 HER2 蛋 白 或 基 因 表 达, 则 必 须 在 能 够 提 供 最 先 进 的 有 效 检 查 方 法 的 实 验 室 中 实 施 此 类 方 法 必 须 具 有 足 够 的 精 密 度 和 准 确 度, 以 检 测 出 HER2 过 度 表 达, 并 且 必 须 能 够 区 分 中 等 阳 性 (2+) 与 强 阳 性 (3+)HER2 过 度 表 达 之 间 的 差 异 胃 癌 HER2 过 度 表 达 或 HER2 基 因 扩 增 的 检 测 必 须 采 用 准 确 和 有 效 的 方 法 检 测 HER2 过 度 表 达 或 HER2 基 因 扩 增, 推 荐 IHC 作 为 首 选 检 测 方 式, 如 果 还 需 要 检 测 HER2 基 因 扩 增 状 况, 则 必 须 采 用 银 增 强 原 位 杂 交 法 (SISH) 或 FISH 检 测 法 但 是, 如 果 需 要 同 时 进 行 肿 瘤 组 织 学 和 形 态 学 的 评 价, 则 推 荐 采 用 SISH 检 测 法 为 保 证 检 测 方 法 的 有 效 性 并 获 得 具 有 准 确 度 和 重 现 性 的 结 果, 必 须 在 配 备 专 业 工 作 人 员 的 实 验 室 实 施 HER2 检 测 有 关 检 测 方 法 和 结 果 解 释 的 详 细 说 明, 请 见 所 采 用 的 HER2 检 测 方 法 试 剂 盒 提 供 的 产 品 信 息 说 明 书 在 BO18255 试 验 中, 肿 瘤 检 测 结 果 呈 IHC3+ 或 FISH 阳 性 的 患 者 被 定 为 HER2 阳 性 并 入 组 试 验 基 于 该 临 床 试 验 结 果, 有 效 性 局 限 于 HER2 蛋 白 表 达 水 平 最 高 的 患 者, 即 IHC 分 数 为 3+, 或 IHC 分 数 为 2+ 并 且 FISH 结 果 呈 阳 性 在 一 项 方 法 比 较 研 究 中 (D 试 验 ),SISH 和 FISH 检 测 法 对 胃 癌 患 者 的 HER2 基 因 扩 增 检 测 结 果 高 度 一 致 (>95%) 在 采 用 IHC 或 ISH 检 测 HER2 的 表 达 时, 应 采 用 相 对 应 的 肿 瘤 组 织 固 定 模 式 推 荐 的 评 价 IHC 染 色 类 型 的 分 数 系 统 如 下 : 分 数 外 科 病 理 切 片 - 染 色 类 型 活 检 样 本 - 染 色 类 型 HER2 阳 性 评 估 0 无 反 应 性 或 者 <10% 肿 瘤 细 胞 出 现 膜 反 应 1+ 10% 的 肿 瘤 细 胞 出 现 极 弱 / 几 乎 观 察 不 到 的 膜 反 应 ; 细 胞 反 应 仅 出 现 在 部 分 细 胞 膜 中 % 的 肿 瘤 细 胞 出 现 弱 到 中 等 程 度 的 全 部 底 外 侧 或 外 侧 的 膜 反 应 3+ 10% 的 肿 瘤 细 胞 出 现 很 强 的 全 部 底 外 侧 或 外 侧 的 膜 反 应 任 何 肿 瘤 细 胞 无 反 应 或 者 膜 反 应 有 成 团 的 肿 瘤 细 胞 出 现 极 弱 / 几 乎 观 察 不 到 的 膜 反 应, 不 考 虑 肿 瘤 细 胞 染 色 百 分 比 有 成 团 的 肿 瘤 细 胞 出 现 弱 到 中 等 程 度 的 全 部 底 外 侧 或 外 侧 的 膜 反 应, 不 考 虑 肿 瘤 细 胞 染 色 百 分 比 有 成 团 的 肿 瘤 细 胞 出 现 很 强 的 全 部 底 外 侧 或 外 侧 的 膜 反 应, 不 考 虑 肿 瘤 细 胞 染 色 百 分 比 阴 性 阴 性 可 疑 阳 性 一 般 情 况 下, 如 果 每 个 肿 瘤 细 胞 HER2 基 因 拷 贝 数 与 染 色 体 17 拷 贝 数 之 间 比 率 大 于 30 / 49

31 或 等 于 2, 则 视 为 SISH 或 FISH 呈 阳 性 驾 车 和 操 作 机 器 的 能 力 尚 未 进 行 对 驾 车 和 操 作 机 器 能 力 影 响 的 研 究 出 现 输 注 相 关 症 状 的 患 者 在 其 症 状 完 全 消 退 前 不 得 驾 车 或 操 作 机 器 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 孕 妇 妊 娠 期 间 孕 妇 应 避 免 使 用 曲 妥 珠 单 抗, 只 有 在 对 母 体 的 潜 在 获 益 远 大 于 对 胎 儿 的 潜 在 危 险 时 才 可 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 有 报 道 在 上 市 后 临 床 中, 怀 孕 期 间 使 用 曲 妥 珠 单 抗 的 孕 妇 出 现 羊 水 过 少, 某 些 病 例 还 引 起 致 死 性 胎 儿 肺 发 育 不 良 育 龄 妇 女 在 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 期 间 以 及 治 疗 结 束 后 7 个 月 应 采 取 有 效 的 避 孕 措 施 ( 参 见 [ 药 代 动 力 学 ]) 应 告 知 已 孕 患 者 对 胎 儿 有 害 的 可 能 性. 如 果 孕 妇 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗, 或 者 患 者 在 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 期 间 或 最 后 一 剂 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 7 个 月 内 怀 孕, 多 学 科 专 业 人 员 要 对 其 进 行 密 切 监 测 尚 不 知 晓 曲 妥 珠 单 抗 是 否 影 响 生 殖 能 力 在 动 物 生 殖 实 验 中 没 有 证 据 表 明 本 产 品 损 害 生 育 力 或 对 胎 儿 有 危 害 曲 妥 珠 单 抗 上 市 后, 报 告 了 妊 娠 妇 女 使 用 曲 妥 珠 单 抗 单 药 或 联 合 化 疗 治 疗 时 发 生 羊 水 过 少 这 些 妇 女 患 者 中, 有 一 半 患 者 停 用 曲 妥 珠 单 抗 后 羊 水 指 数 升 高 有 1 例 患 者 在 羊 水 指 数 改 善 后 恢 复 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 时, 羊 水 过 少 复 发 对 于 妊 娠 期 间 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 妇 女, 应 监 测 是 否 发 生 羊 水 过 少 如 果 发 生 羊 水 过 少, 则 应 在 合 适 的 孕 龄 在 专 科 医 生 指 导 下 进 行 相 应 检 查 和 监 测 静 脉 补 液 有 助 于 改 善 其 它 化 疗 药 物 治 疗 后 发 生 的 羊 水 过 少, 但 静 脉 补 液 对 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 时 发 生 的 羊 水 过 少 的 疗 效 尚 不 肯 定 生 殖 研 究 在 猕 猴 中 进 行, 按 每 周 人 的 维 持 剂 量 (2mg/kg) 的 25 倍 剂 量 给 药 时, 尚 未 有 证 据 表 明 对 胎 儿 有 害 然 而, 当 评 价 对 于 人 的 生 殖 毒 性 的 风 险 时, 啮 齿 类 动 物 HER2 受 体 的 形 成 在 正 常 胚 胎 发 育 的 重 要 性 和 缺 乏 此 受 体 的 突 变 小 鼠 胚 胎 死 亡 的 情 况 是 要 考 虑 在 内 的. 妊 娠 早 期 ( 孕 龄 20~50 天 ) 和 晚 期 ( 孕 龄 120~150 天 ) 观 察 到 曲 妥 珠 单 抗 能 透 过 胎 盘 目 前 还 不 知 道 孕 妇 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 是 否 对 生 育 能 力 或 者 对 胎 儿 有 损 害 动 物 生 殖 研 究 显 示 没 有 证 据 表 明 曲 妥 珠 单 抗 对 生 殖 能 力 或 者 胎 儿 有 损 害 31 / 49

32 哺 乳 期 妇 女 尚 不 清 楚 曲 妥 珠 单 抗 是 否 能 分 泌 到 人 乳 汁 中, 由 于 人 免 疫 球 蛋 白 (IgG) 可 分 泌 到 人 乳 汁 中, 对 婴 儿 的 潜 在 伤 害 未 知, 所 以 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 期 间 应 避 免 哺 乳 已 发 表 的 相 关 资 料 表 明 : 乳 汁 中 的 抗 体 不 能 大 量 进 入 到 新 生 儿 或 胎 儿 体 循 环 中 对 哺 乳 期 猕 猴 给 予 12.5 倍 人 类 周 剂 量 ( 2 mg/kg ) 的 曲 妥 珠 单 抗 后, 母 猕 猴 乳 汁 曲 妥 珠 单 抗 阳 性 血 清 曲 妥 珠 单 抗 阳 性 的 猴 仔 在 出 生 后 3 个 月 内 的 生 长 发 育 过 程 中 没 有 发 生 任 何 不 良 反 应 ; 但 是, 动 物 乳 汁 中 曲 妥 珠 单 抗 水 平 并 不 能 准 确 反 映 人 乳 汁 中 的 曲 妥 珠 单 抗 水 平 由 于 许 多 药 物 能 分 泌 到 人 乳 汁 且 曲 妥 珠 单 抗 有 可 能 导 致 哺 乳 期 婴 儿 发 生 严 重 不 良 反 应, 因 此, 应 根 据 曲 妥 珠 单 抗 的 半 衰 期 和 对 母 体 的 重 要 性 两 方 面 决 定 是 否 停 止 哺 乳 或 停 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 儿 童 用 药 小 于 18 岁 患 者 使 用 本 品 的 安 全 性 和 疗 效 尚 未 确 立 本 品 使 用 苯 甲 醇 作 为 溶 媒, 禁 止 用 于 儿 童 肌 肉 注 射 老 年 用 药 在 接 受 了 转 移 性 乳 腺 癌 治 疗 [H0648g 和 H0649g] 或 辅 助 治 疗 [NSABP B31 和 NCCTG N9831] 的 患 者 中, 已 有 386 例 年 龄 在 65 岁 以 上 的 老 年 患 者 使 用 了 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 ( 其 中, 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 有 253 例, 转 移 性 乳 腺 癌 有 133 例 ) 老 年 患 者 心 功 能 不 全 发 生 的 危 险 性 均 高 于 年 轻 患 者 由 于 曲 妥 珠 单 抗 作 为 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 的 4 项 临 床 试 验 的 设 计 不 同 和 数 据 收 集 的 局 限 性, 不 能 判 断 老 年 患 者 中 曲 妥 珠 单 抗 的 毒 性 是 否 不 同 于 年 轻 患 者 已 报 道 的 临 床 经 验 也 不 能 充 分 地 说 明, 在 转 移 性 乳 腺 癌 治 疗 和 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 中, 老 年 患 者 曲 妥 珠 单 抗 的 疗 效 改 善 ( 总 缓 解 率, 疾 病 进 展 时 间, 总 生 存 期, 无 病 生 存 期 ) 是 否 不 同 于 所 观 察 的 年 龄 小 于 65 岁 的 患 者 肾 功 能 不 全 患 者 群 体 药 代 动 力 学 分 析 显 示, 肾 功 能 不 全 对 曲 妥 珠 单 抗 的 处 置 无 影 响 32 / 49

33 药 物 相 互 作 用 尚 未 在 人 体 中 进 行 曲 妥 珠 单 抗 的 药 物 相 互 作 用 研 究 临 床 试 验 显 示 本 品 与 其 它 药 物 合 并 用 药 后, 未 发 现 有 临 床 意 义 的 相 互 作 用 ( 参 见 [ 药 代 动 力 学 ]) 在 临 床 试 验 中, 曲 妥 珠 单 抗 与 紫 杉 醇 联 用 时, 曲 妥 珠 单 抗 血 清 浓 度 相 对 基 线 升 高 1.5 倍 在 药 物 相 互 作 用 研 究 中, 与 曲 妥 珠 单 抗 联 用 时, 多 西 他 赛 和 紫 杉 醇 的 药 代 动 力 学 没 有 发 生 改 变 在 赫 赛 汀 与 多 西 他 赛 卡 铂 阿 那 曲 唑 合 用 的 研 究 中, 这 些 药 物 及 曲 妥 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 都 没 有 发 生 改 变 曲 妥 珠 单 抗 不 改 变 紫 杉 醇 和 多 柔 比 星 ( 及 其 主 要 代 谢 物 6-α 羟 基 紫 杉 醇 (POH) 和 阿 霉 素 醇 (DOL)) 的 浓 度 但 曲 妥 珠 单 抗 可 能 增 加 一 种 多 柔 比 星 代 谢 物 (7- 脱 氧 -13- 二 羟 基 多 柔 比 星 酮,D7D) 的 总 暴 露 量 D7D 的 生 物 活 性 和 该 代 谢 物 浓 度 升 高 的 临 床 意 义 尚 不 明 确 紫 杉 醇 和 多 柔 比 星 存 在 时, 也 没 有 观 察 到 曲 妥 珠 单 抗 浓 度 的 改 变 药 物 相 互 作 用 的 子 试 验 评 估 了 卡 培 他 滨 和 顺 铂 与 或 不 与 曲 妥 珠 单 抗 合 并 用 药 的 药 代 动 力 学 (PK) 该 小 型 子 试 验 的 结 果 表 明, 卡 培 他 滨 生 物 活 性 代 谢 产 物 ( 如 5-FU) 的 药 代 动 力 学 不 受 顺 铂 合 并 用 药 或 顺 铂 + 曲 妥 珠 单 抗 合 并 用 药 的 影 响 然 而, 当 与 曲 妥 珠 单 抗 合 并 用 药 时, 卡 培 他 滨 显 示 出 更 高 浓 度 和 更 长 的 半 衰 期 该 数 据 还 表 明, 顺 铂 的 药 代 动 力 学 不 受 卡 培 他 滨 合 并 用 药 或 卡 培 他 滨 + 曲 妥 珠 单 抗 合 并 用 药 的 影 响 该 试 验 未 对 曲 妥 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 进 行 评 价 药 物 过 量 人 体 临 床 试 验 中 未 使 用 过 过 量 曲 妥 珠 单 抗 未 尝 试 用 过 单 剂 量 >10 mg/kg 临 床 试 验 乳 腺 癌 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 通 过 对 2 项 随 机 开 放, 总 共 包 括 3752 名 患 者 的 临 床 试 验 [NSABP B31 和 NCCTG N9831] 的 合 并 分 析, 对 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 辅 助 治 疗 HER2 阳 性 的 乳 腺 癌 患 者 的 疗 效 和 安 全 性 进 行 了 研 究 ; 此 外, 还 在 一 项 共 入 组 3386 例 患 者 的 随 机 开 放 临 床 试 验 (BO16348 试 验 ) 中 对 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 的 疗 效 和 安 全 性 进 行 了 研 究 33 / 49

34 临 床 试 验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 中, 乳 腺 肿 瘤 标 本 必 须 表 现 出 HER2 阳 性 (IHC 检 测 示 3+) 或 基 因 扩 增 (FISH 检 测 为 阳 性 ) HER2 检 查 在 随 机 分 组 前 由 中 心 实 验 室 确 认 (NCCTG N9831) 或 被 要 求 在 参 考 实 验 室 完 成 (NSABP B31) 有 症 状 的 有 异 常 心 电 图 放 射 学 或 左 室 射 血 分 数 表 现 的 活 动 性 心 脏 病 史 患 者 或 不 能 控 制 的 高 血 压 ( 舒 张 压 >100mmHg 或 收 缩 压 >200mmHg) 患 者 不 能 入 组 患 者 随 机 (1:1) 接 受 多 柔 比 星 和 环 磷 酰 胺 后 序 贯 紫 杉 醇 (AC 紫 杉 醇 ) 或 紫 杉 醇 加 曲 妥 珠 单 抗 (AC 紫 杉 醇 + 曲 妥 珠 单 抗 ) 治 疗 在 2 个 试 验 中, 患 者 接 受 了 4 个 21 天 疗 程 的 多 柔 比 星 60 mg/m 2 加 环 磷 酰 胺 600 mg/m 2 的 治 疗 在 NSABP B31 中, 紫 杉 醇 每 周 (80 mg/m 2 ) 或 每 3 周 (175 mg/m 2 ) 给 药 一 次, 为 期 12 周 ; 在 NCCTG N9831 中, 紫 杉 醇 按 每 周 方 案 给 药 曲 妥 珠 单 抗 以 4mg/kg 的 初 始 负 荷 剂 量 在 紫 杉 醇 起 始 治 疗 当 日 给 药, 之 后 每 周 以 2mg/kg 的 维 持 剂 量 给 药, 连 续 52 周 出 现 充 血 性 心 力 衰 竭 或 持 续 性 / 复 发 性 左 室 射 血 分 数 下 降 时, 应 永 久 性 中 止 曲 妥 珠 单 抗 的 治 疗 ( 参 见 用 法 用 量 ) 如 果 给 予 放 射 治 疗, 一 般 应 在 完 成 化 疗 后 开 始 ER 阳 性 和 / 或 PR 阳 性 的 患 者 可 接 受 激 素 治 疗 联 合 疗 效 分 析 的 主 要 终 点 是 无 病 生 存 期 (DFS), 定 义 为 从 随 机 分 组 到 出 现 复 发 对 侧 乳 腺 癌 第 二 原 发 肿 瘤 或 死 亡 的 时 间 总 共 有 3752 位 患 者 进 行 了 有 效 性 分 析 数 据 来 自 于 NSABP B31 的 两 组 和 NCCTG N9831 三 个 试 验 组 中 的 两 组 这 些 患 者 平 均 年 龄 为 49 岁 ( 范 围 22~80 岁,6%>65 岁 ), 84% 为 白 种 人 7% 为 黑 人 4% 为 西 班 牙 人 和 4% 亚 洲 / 太 平 洋 岛 屿 居 民 疾 病 特 征 包 括 90% 组 织 学 浸 润 性 导 管 癌 38% 为 T1 91% 淋 巴 结 受 累 27% 中 度 和 66% 高 度 分 级 肿 瘤, 53%ER 阳 性 和 / 或 PR 阳 性 肿 瘤 53% 的 患 者 在 随 机 分 组 时 接 受 每 周 一 次 的 紫 杉 醇 治 疗, 其 余 患 者 接 受 每 三 周 一 次 的 紫 杉 醇 治 疗 计 划 在 BO16348 试 验 中, 乳 腺 癌 标 本 经 中 心 实 验 室 检 测 需 显 示 HER2 基 因 过 表 达 (IHC 3+) 或 扩 增 (FISH) 淋 巴 结 阴 性 患 者 的 乳 腺 癌 分 期 必 须 处 于 T1c 期 才 能 入 选 充 血 性 心 力 衰 竭 或 LVEF <55% 顽 固 性 心 律 失 常 需 药 物 治 疗 的 心 绞 痛 临 床 显 著 的 心 瓣 膜 病 ECG 显 示 透 壁 性 心 梗, 高 血 压 控 制 不 佳 ( 收 缩 压 > 180 mm Hg 或 舒 张 压 > 100 mm Hg) 等 这 些 患 者 不 适 合 参 与 此 试 验 该 试 验 中, 完 成 根 治 手 术 且 至 少 接 受 了 4 个 周 期 化 疗 的 患 者 按 1:1 比 例 随 机 分 组 ; 不 再 接 受 其 他 治 疗 (n = 1693) 或 接 受 1 年 的 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 (n = 1693) 接 受 乳 腺 癌 局 部 病 灶 切 除 术 的 患 者 也 已 结 束 了 放 疗 ER 阳 性 和 / 或 PgR 阳 性 乳 腺 癌 患 者 在 研 究 者 的 指 导 下 接 受 激 素 辅 助 治 疗 曲 妥 珠 单 抗 给 药 方 案 为 :8 mg/kg 初 始 负 荷 剂 量 后 接 着 每 3 周 一 34 / 49

35 次 6 mg/kg 维 持 量, 总 疗 程 52 周 主 要 研 究 终 点 与 NSABP B31 和 NCCTG N9831 相 同, 为 无 病 生 存 期 该 试 验 两 治 疗 组 的 3386 例 随 机 入 组 患 者 中 : 中 位 年 龄 49 岁 ( 范 围 :21~80 岁 ), 83% 的 患 者 为 高 加 索 人,13% 的 患 者 为 亚 洲 人 这 些 患 者 的 乳 腺 癌 特 点 :94% 的 患 者 为 浸 润 性 导 管 癌,50% 的 患 者 ER 阳 性 和 / 或 PgR 阳 性,57% 的 患 者 淋 巴 结 阳 性,32% 的 患 者 淋 巴 结 阴 性,11% 的 患 者 因 既 往 接 受 了 新 辅 助 化 疗 而 无 法 确 定 淋 巴 结 状 态 96% (1055/1098 例 ) 的 淋 巴 结 阴 性 患 者 存 在 高 危 因 素 : 在 这 1098 例 淋 巴 结 阴 性 患 者 中, 有 49% (543 例 ) 的 患 者 ER 阴 性 且 PgR 阴 性,47% (512) 的 患 者 ER 阳 性 和 / 或 PgR 阳 性 且 至 少 存 在 一 个 下 述 高 危 因 素 : 肿 瘤 直 径 大 于 2 cm 病 理 分 级 2~3 级 或 年 龄 < 35 岁 随 机 分 组 前, 有 94% 的 患 者 已 接 受 含 蒽 环 类 抗 生 素 的 化 疗 NSABP B31 和 NCCTG N9831 DFS 合 并 分 析 结 果 ( 见 图 3) 以 及 NSABP B31 和 NCCTG N9831 与 BO16348 的 DFS 分 析 结 果 见 表 10 在 NSABP B31 和 NCCTG N9831 中, 下 述 各 亚 组 患 者 人 数 少, 无 法 确 定 这 些 亚 组 患 者 的 疗 效 是 否 与 总 人 群 有 差 异 : 即 无 淋 巴 结 转 移 亚 组 患 者 肿 瘤 病 理 分 级 低 亚 组 患 者 特 殊 种 族 / 人 种 ( 黑 人 西 班 牙 人 亚 洲 / 太 平 洋 岛 屿 ) 亚 组 患 者 在 BO16348 试 验 中, 下 述 各 亚 组 患 者 人 数 少, 无 法 确 定 这 些 亚 组 患 者 的 疗 效 是 否 与 总 人 群 有 差 异 : 即 肿 瘤 病 理 分 级 低 亚 组 患 者 特 殊 种 族 / 人 种 ( 黑 人 西 班 牙 人 亚 洲 / 太 平 洋 岛 屿 ) 亚 组 患 者, 或 年 龄 大 于 65 岁 亚 组 患 者 表 10 曲 妥 珠 单 抗 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 后 的 疗 效 结 果 (NSABP B31,NCCTG N9831 和 BO16348) 主 要 终 点 DFS 事 件 数 风 险 比 (95% CI) NSABP B31 和 NCCTG N9831 AC 曲 妥 珠 单 抗 + 紫 杉 醇 (n = 1872) AC 紫 杉 醇 (n = 1880) 化 疗 曲 妥 珠 单 抗 (n = 1693) BO16348 化 疗 观 察 (n = 1693) a (0.39, 0.59) 0.54 (0.44, 0.67) p 值 < b < c 次 要 终 点 死 亡 风 险 比 95% CI p 值 NS d NS d CI= 置 信 区 间 a COX 回 归 评 估 风 险 比, 按 照 临 床 试 验 计 划 紫 杉 醇 方 案 阳 性 淋 巴 结 数 量 激 素 受 体 情 况 进 行 分 层 35 / 49

36 b 分 层 对 数 秩 和 检 验 c 对 数 秩 和 检 验 d NS= 无 显 著 差 异 图 3 ITT 人 群 的 无 病 生 存 持 续 时 间 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 患 者 (NSABP B31 和 NCCTG N9831) 在 NCCTG N9831 和 BO16348 试 验 ( 中 心 实 验 室 检 查 数 据 可 得 ) 的 患 者 中, 探 索 性 分 析 了 HER2 阳 性 或 基 因 扩 增 对 DFS 的 影 响 分 析 结 果 见 表 11 NCCTG N9831 中 : 仅 IHC 3+/FISH+ 亚 组 事 件 较 多, 占 有 数 据 患 者 人 数 的 81% 由 于 其 它 亚 组 事 件 较 少, 无 法 就 疗 效 作 出 确 切 结 论 在 BO16348 试 验 中 : 有 足 够 事 件 可 以 证 明 : IHC 3+/FISH 未 知 和 FISH +/IHC 未 知 对 DFS 有 显 著 影 响 表 11 NCCTG N9831 和 BO16348 中 HER2 阳 性 / 基 因 扩 增 对 疗 效 结 果 的 影 响 NCCTG N9831 BO16348 试 验 HER2 检 测 结 果 * 患 者 人 数 DFS 风 险 比 (95% CI) 患 者 人 数 / DFS 风 险 比 (95% CI) IHC 3+ FISH (+) 1170 FISH ( ) 51 FISH 未 知 (0.27, 0.64) 0.71 (0.04, 11.79) 0.69 (0.09, 5.14) (0.13, 2.50) (0.41, 0.69) IHC < 3+ / FISH (+) ^ / 49

37 (0.18, 5.65) (0.20, 1.42) IHC 未 知 / FISH (+) (0.38, 0.93) * 在 中 心 实 验 室 中,HercepTest 检 测 IHC,Path Vysion 检 测 FISH ^ BO16348 试 验 中 所 有 此 类 检 测 的 结 果 是 IHC2+ BO16348 试 验 中 包 括 来 自 中 国 的 122 例 患 者 ( 观 察 组 54 例 和 曲 妥 珠 单 抗 1 年 治 疗 组 68 例 ) 122 例 中 国 患 者 平 均 年 龄 46 岁 (26~67 岁 ) 绝 大 多 数 患 者 (92%) 原 发 肿 瘤 病 理 类 型 为 浸 润 性 导 管 癌 50% 的 患 者 为 淋 巴 结 阳 性, 淋 巴 结 阴 性 患 者 占 40%, 还 有 10% 的 患 者 由 于 接 受 了 新 辅 助 化 疗 而 无 法 评 估 淋 巴 结 状 况 雌 激 素 受 体 阳 性 患 者 占 41% 91% 的 患 者 辅 助 治 疗 中 接 受 过 蒽 环 类 药 物,26% 的 患 者 接 受 了 蒽 环 类 联 合 紫 杉 类 药 物 辅 助 治 疗 在 BO16348 试 验 进 行 DFS 分 析 时, 中 国 患 者 中 观 察 组 和 曲 妥 珠 单 抗 1 年 治 疗 组 的 2 年 无 病 生 存 率 分 别 为 81.4% 和 92.9%, 曲 妥 珠 单 抗 1 年 治 疗 降 低 患 者 疾 病 复 发 转 移 或 死 亡 风 险 (HR 0.29, 95% CI , p=0.0489) 中 国 患 者 接 受 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 后 的 临 床 获 益 趋 势 与 BO16348 试 验 总 体 疗 效 一 致 见 表 / 49

38 表 12 BO16348 试 验 中, 中 国 患 者 亚 组 治 疗 效 果 中 国 患 者 (BO16348 试 验 ) 化 疗 曲 妥 珠 单 抗 (n = 68) 化 疗 观 察 (n = 54) 主 要 终 点 DFS 事 件 数 3 8 风 险 比 (95% CI) 0.29 (0.08, 1.08) p 值 a 次 要 终 点 OS 事 件 数 1 3 风 险 比 95% CI 0.30 p 值 a 对 数 秩 和 检 验 b NS= 无 显 著 差 异 NS b 转 移 性 乳 腺 癌 在 一 项 随 机 对 照 联 合 化 疗 的 临 床 试 验 (H0648g,n=469) 和 一 项 开 放 的 单 药 临 床 试 验 (H0649g,n=222) 中, 对 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 应 用 于 转 移 性 乳 腺 癌 的 安 全 性 和 有 效 性 进 行 了 研 究 2 个 试 验 均 针 对 HER2 蛋 白 过 度 表 达 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 中 心 实 验 室 免 疫 组 化 评 估 肿 瘤 组 织 2 或 3 级 过 度 表 达 HER2 蛋 白 ( 分 为 0~3 级 ) 的 患 者 符 合 入 组 条 件 转 移 性 乳 腺 癌 的 一 线 治 疗 (H0648g) H0648g 为 一 项 随 机 开 放 的 多 中 心 临 床 试 验, 在 469 位 未 接 受 化 疗 的 转 移 性 乳 腺 癌 妇 女 中 进 行 肿 瘤 标 本 经 IHC 检 测 ( 临 床 研 究 检 测,CTA), 按 评 分, 3+ 表 示 最 强 阳 性 只 有 2+ 或 3+ 阳 性 的 肿 瘤 符 合 条 件 ( 大 约 占 筛 查 者 33%) 患 者 随 机 接 受 单 一 化 疗 或 联 合 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 曲 妥 珠 单 抗 给 予 首 剂 负 荷 剂 量 4 mg/kg 静 脉 输 注, 之 后 每 周 2 mg/kg 维 持 剂 量 治 疗 对 于 在 辅 助 治 疗 中 曾 接 受 蒽 环 类 药 物 治 疗 的 患 者, 化 疗 采 用 紫 杉 醇 (175mg/m 2, 静 脉 输 注 至 少 3 小 时,21 天 为 1 疗 程, 至 少 6 个 疗 程 ); 其 他 患 者 化 疗 采 用 蒽 环 类 药 物 加 环 磷 酰 胺 (AC: 多 柔 比 星 60 mg/m 2 或 表 柔 比 星 75mg/m 2 + 环 磷 酰 胺 600 mg/m 2,21 天 为 1 疗 程,6 个 疗 程 ) 在 此 试 验 中,65% 随 机 分 组 接 受 单 一 化 疗 的 患 者 在 疾 病 进 展 时 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗, 作 为 独 立 的 扩 展 研 究 一 部 分 根 据 独 立 审 查 委 员 会 的 结 论, 与 仅 接 受 化 疗 的 患 者 相 比, 随 机 接 受 曲 妥 珠 单 抗 和 化 疗 的 患 者 中 位 疾 病 进 展 时 间 显 著 延 长, 总 缓 解 率 (ORR) 提 高, 中 位 缓 解 持 续 时 间 延 长 38 / 49

39 随 机 接 受 曲 妥 珠 单 抗 和 化 疗 的 患 者 中 位 生 存 期 亦 较 长 ( 见 表 13) 这 些 治 疗 效 果 既 见 于 接 受 曲 妥 珠 单 抗 加 紫 杉 醇 患 者, 也 见 于 接 受 曲 妥 珠 单 抗 加 AC 患 者, 但 是 在 联 合 紫 杉 醇 组 效 果 较 好 表 13 H0648g: 转 移 性 乳 腺 癌 的 一 线 治 疗 效 果 联 合 治 疗 结 果 紫 杉 醇 组 AC 组 曲 妥 珠 单 抗 所 有 化 疗 曲 妥 珠 单 抗 紫 杉 醇 曲 妥 珠 单 抗 AC 所 有 化 疗 紫 杉 醇 AC a (n=235) (n = 234) (n = 92) (n=96) (n=143) (n=138) 主 要 终 点 中 位 TTP( 月 ) b,c % 置 信 区 间 6.9, , , , , , 7.1 P 值 d < < 次 要 终 点 总 缓 解 率 b % 置 信 区 间 39, 51 23, 35 28, 48 8, 22 42, 58 30, 46 P 值 e <0.001 < 中 位 缓 解 时 间 ( 月 ) b,c %, 75% 四 分 位 数 5.5, , , , , , 8.5 中 位 生 存 ( 月 ) c % 置 信 区 间 22.2, , , , , , 26.6 P 值 d a AC= 蒽 环 类 药 物 ( 多 柔 比 星 或 表 柔 比 星 ) 和 环 磷 酰 胺 b 由 独 立 的 评 价 委 员 会 评 估 c Kaplan-Meier 评 估 d 对 数 检 验 e χ 2 检 验 H0648g 的 数 据 显 示, 临 床 疗 效 受 益 主 要 限 于 HER2 蛋 白 过 度 表 达 水 平 最 高 (3+) 的 患 者 ( 见 表 14) 39 / 49

40 表 14 H0648g 治 疗 效 果 与 HER2 阳 性 或 扩 增 的 关 系 HER2 检 测 结 患 者 数 量 疾 病 进 展 时 间 的 相 对 危 险 性 ** 死 亡 率 的 相 对 危 险 性 ** 果 (N) (95% CI) (95% CI) CTA 2+ or (0.40, 0.61) 0.80 (0.64, 1.00) FISH (+)* (0.34, 0.57) 0.70 (0.53,0.91) FISH (-)* (0.42, 0.94) 1.06 (0.70,1.63) CTA (0.50, 1.15) 1.26 (0.82,1.94) FISH (+) (0.21, 1.35) 1.31 (0.53, 3.27) FISH (-) (0.48,1.25) 1.11 (0.68, 1.82) CTA (0.33, 0.54) 0.70 (0.51,0.90) FISH (+) (0.32, 0.55) 0.67 (0.51,0.89) FISH (-) (0.20, 0.94) 0.88 (0.39, 1.98) * 从 参 加 试 验 的 469 名 患 者 中 的 451 名 患 者, 获 得 的 FISH 检 测 结 果 ** 相 对 危 险 性 代 表 与 化 疗 组 相 比, 曲 妥 珠 单 抗 加 化 疗 组 进 展 或 死 亡 风 险 转 移 性 乳 腺 癌 的 二 线 或 三 线 治 疗 (H0649g) 在 一 项 多 中 心 开 放 的 单 组 临 床 试 验 (H0649g) 中 对 HER2 阳 性 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 进 行 了 曲 妥 珠 单 抗 的 单 药 试 验, 这 些 患 者 先 前 针 对 转 移 性 疾 病 接 受 过 1 或 2 次 化 疗 入 选 222 位 患 者,66% 的 患 者 先 前 接 受 过 辅 助 化 疗,68% 患 者 先 前 接 受 过 2 种 化 疗 方 案 治 疗 转 移 疾 病,25% 患 者 接 受 了 预 先 清 髓 造 血 重 建 治 疗 患 者 接 受 曲 妥 珠 单 抗 首 剂 负 荷 剂 量 4mg/kg 静 脉 输 注, 随 后 每 周 一 次 2 mg/kg 维 持 剂 量 静 脉 输 注 治 疗 由 独 立 的 评 价 委 员 会 评 估,ORR( 完 全 缓 解 + 部 分 缓 解 ) 为 14%, 其 中 完 全 缓 解 率 为 2%, 部 分 缓 解 率 为 12% 完 全 缓 解 仅 见 于 肿 瘤 转 移 限 于 皮 肤 和 淋 巴 结 的 患 者 肿 瘤 检 测 为 CTA 3+ 的 患 者 整 体 缓 解 率 为 18%, 检 测 为 CTA 2+ 的 患 者 缓 解 率 为 6% 转 移 性 胃 癌 在 一 项 随 机 (1:1) 对 照 开 放 的 多 中 心 III 期 临 床 试 验 (BO18255 试 验 ) 中 比 较 了 曲 妥 珠 单 抗 联 合 卡 培 他 滨 或 5-FU 和 顺 铂 治 疗 HER2 阳 性 的 转 移 性 胃 癌 患 者 的 安 全 有 效 性 参 加 该 试 验 的 患 者 为 此 前 未 接 受 过 治 疗 的 转 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 管 交 界 腺 癌 主 要 的 终 点 指 标 为 总 生 存 期 总 共 入 组 594 例 患 者, 从 亚 洲 国 家 入 组 314 例 (53%) 在 计 划 的 第 二 次 中 期 分 析 时 结 果 具 有 统 计 学 意 义 的 改 善, 提 前 终 止 试 验 分 析 时 共 351 例 随 机 40 / 49

41 入 组 的 患 者 死 亡 : 对 照 组 184 例 患 者 (62.2%), 试 验 组 167 例 患 者 (56.0%) 多 数 死 亡 病 例 与 患 者 的 癌 症 疾 病 有 关 按 照 以 下 参 数 进 行 随 机 化 分 层 : 疾 病 程 度 ( 转 移 与 局 部 晚 期 ) 原 发 部 位 ( 胃 vs. 胃 食 管 交 界 ) 可 测 量 肿 瘤 病 灶 ( 有 vs. 无 ) ECOG 体 力 状 况 (0 1 vs. 2) 和 氟 尿 嘧 啶 ( 卡 培 他 滨 vs. 5- 氟 尿 嘧 啶 ) 所 有 患 者 均 为 HER2 基 因 扩 增 (FISH+) 或 HER2 过 度 表 达 (IHC 3+), 且 要 求 患 者 具 有 适 当 的 心 脏 功 能 ( 如 LVEF > 50%) 在 包 含 有 曲 妥 珠 单 抗 的 治 疗 组 中, 以 静 脉 滴 注 给 予 曲 妥 珠 单 抗, 起 始 剂 量 8 mg/kg, 后 续 剂 量 6 mg/kg, 每 3 周 一 次, 直 至 出 现 疾 病 进 展 在 两 个 试 验 组 中, 从 第 1 天 开 始, 将 顺 铂 以 80 mg/m 2 剂 量 进 行 IV 给 药, 滴 注 2 小 时, 每 3 周 一 次, 共 6 个 周 期 在 两 个 研 究 组 中, 将 卡 培 他 滨 以 1000 mg/m 2 剂 量 进 行 口 服 给 药, 每 日 两 次 ( 总 日 剂 量 2000 mg/m 2 ), 治 疗 14 天, 每 个 周 期 21 天, 共 6 个 周 期 另 外 一 种 氟 尿 嘧 啶 的 替 代 治 疗 方 法 是, 从 第 1 天 至 第 5 天, 连 续 静 脉 滴 注 (CIV)5- 氟 尿 嘧 啶 800 mg/m 2 / 天 剂 量, 每 3 周 一 次, 共 6 个 周 期 试 验 人 群 中 位 年 龄 60 岁 ( 范 围 :21~83 岁 );76% 为 男 性 ;53% 为 亚 洲 人,38% 为 高 加 索 人,5% 为 西 班 牙 人,5% 为 其 它 种 族 / 人 种 ;91% 的 ECOG PS 为 0 或 1;82% 患 原 发 性 胃 癌,18% 患 原 发 性 胃 食 管 交 界 腺 癌 在 这 些 患 者 中,23% 接 受 过 胃 切 除 手 术, 7% 接 受 过 新 辅 助 疗 法 和 / 或 辅 助 疗 法,2% 接 受 过 放 射 疗 法 采 用 非 分 层 log-rank 检 验 法 分 析 主 要 终 点 指 标 (OS), 基 于 351 个 死 亡 病 例 的 最 终 OS 分 析 结 果 具 有 统 计 学 意 义 ( 名 义 显 著 性 水 平 ), 在 最 终 分 析 一 年 之 后, 实 施 了 OS 更 新 分 析 有 关 最 终 分 析 和 更 新 分 析 的 有 效 性 结 果 总 结, 请 见 表 15 和 图 4 表 15 BO18255 试 验 :ITT 人 群 总 生 存 期 最 终 ( 二 次 期 中 分 析 ) 总 生 存 期 死 亡 数 量 (%) 中 位 值 95% CI ( 月 ) 风 险 比 95% CI p 值 *, 双 侧 更 新 的 总 生 存 期 死 亡 数 量 (%) 中 位 值 95% CI ( 月 ) FC 组 N= (62.2%) 11.0 (9.4, 12.5) 227 (76.7%) (0.60, 0.91) FC + H 组 N= (56.0%) 13.5 (11.7, 15.7) 221 (74.2%) / 49

42 风 险 比 95% CI (10.3, 13.0) (11.9, 15.1) 0.80 (0.67, 0.97) * 与 名 义 显 著 性 水 平 相 比 图 4 转 移 性 胃 癌 患 者 中 的 总 生 存 期 更 新 结 果 (ToGA 试 验 ) 在 意 向 性 治 疗 人 群 中 基 于 HER2 基 因 扩 增 (FISH) 和 蛋 白 过 表 达 (IHC) 检 测 结 果 进 行 了 OS 探 索 性 分 析, 结 果 显 示 HER2 阳 性 (IHC 2+ 且 FISH+ 或 IHC 3+) 患 者, 化 疗 联 合 曲 妥 珠 单 抗 组 与 单 纯 化 疗 组 的 中 位 生 存 期 分 别 为 16 个 月 及 11.8 个 月,HR 0.65 (95 % CI ); 中 位 无 进 展 生 存 期 分 别 为 7.6 个 月 及 5.5 个 月,HR 0.64 (95 % CI ) 其 余 请 见 表 / 49

43 表 16 采 用 更 新 的 总 生 存 期 结 果 按 HER2 状 况 划 分 的 探 索 性 分 析 结 果 FC (N= 296) a FC+H (N=298) b FISH+ / IHC 0, 1+ 亚 组 (N=133) 死 亡 数 量 /n (%) 中 位 OS 时 间 ( 月 ) 95% CI ( 月 ) 57/71 (80%) 8.8 (6.4, 11.7) 风 险 比 (95% CI) 1.33 (0.92, 1.92) FISH+ / IHC2+ 亚 组 (N=160) 死 亡 数 量 /n (%) 中 位 OS 时 间 ( 月 ) 95% CI ( 月 ) 65/80 (81%) 10.8 (6.8, 12.8) 风 险 比 (95% CI) 0.78 (0.55, 1.10) FISH+ or FISH-/IHC3+ c a b c 死 亡 数 量 /n (%) 中 位 OS 时 间 ( 月 ) 95% CI ( 月 ) 亚 组 (N=294) 104/143 (73%) 13.2 (11.5,15.2) 风 险 比 (95% CI) 0.66 (0.50, 0.87) 56/62 (90%) 8.3 (6.2, 10.7) 64/80 (80%) 12.3 (9.5, 15.7) 96/151 (64%) 18.0 (15.5, 21.2) 本 探 索 性 亚 组 分 析 中, 剔 除 了 FC 组 中 两 例 FISH+( 但 IHC 状 况 不 详 ) 的 患 者 本 探 索 性 亚 组 分 析 中, 剔 除 了 含 有 曲 妥 珠 单 抗 药 物 治 疗 组 中 5 例 FISH+( 但 IHC 状 况 不 详 ) 的 患 者 包 括 了 化 疗 组 6 例 曲 妥 珠 单 抗 组 10 例 FISH- IHC3+ 患 者, 化 疗 组 8 例 曲 妥 珠 单 抗 组 8 例 FISH 状 况 不 详 的 IHC 3+ 患 者 中 国 亚 组 患 者 的 有 效 性 结 果 ( 临 床 截 止 日 期 2009 年 1 月 7 日 ) 中 国 有 15 家 研 究 中 心 参 与 了 该 试 验, 有 614 例 患 者 接 受 了 HER2 筛 选,HER2 阳 性 率 为 22.7% 在 HER2 阳 性 的 中 国 患 者 中 85 例 符 合 了 入 选 标 准 进 入 本 试 验 曲 妥 珠 单 抗 组 36 例, 化 疗 组 49 例 但 两 个 治 疗 组 的 患 者 人 口 统 计 学 特 征 疾 病 特 征 以 及 随 机 化 分 层 因 素 ( 疾 病 范 围 原 发 疾 病 部 位 可 测 量 性 ECOG 体 力 状 况 和 化 疗 情 况 ) 均 平 衡 良 好 约 95% 的 患 者 具 有 转 移 疾 病, 主 要 原 发 部 位 在 胃 部 ( 约 80%) 约 80% 的 患 者 ECOG 体 力 状 况 为 0~1, 除 1 例 患 者 外 的 所 有 患 者 都 接 受 了 卡 培 他 滨 治 疗 43 / 49

44 结 果 显 示, 与 单 独 化 疗 相 比, 化 疗 方 案 ( 氟 尿 嘧 啶 和 顺 铂 ) 中 增 加 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 HER2 阳 性 转 移 性 胃 癌 中 国 患 者, 总 生 存 期 得 到 改 善 ( 中 位 生 存 期 12.6 个 月 vs 9.7 个 月 ), FP+H 组 的 死 亡 风 险 较 FP 组 降 低 了 28%(HR 0.72; 95% CI [0.40~1.29]), 与 BO18255 试 验 总 体 人 群 报 告 的 结 果 保 持 了 一 致 ( 中 位 生 存 期 13.8 个 月 vs 11.1 个 月,HR 0.74; 95% CI [0.60~0.91])( 表 17) 表 17 总 生 存 期 总 结 (FAS) 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 (N=48) 曲 妥 珠 单 抗 / 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 (N=36) 出 现 事 件 的 患 者 28 (58.3%) 19 (52.8%) 无 事 件 患 者 * 20 (41.7%) 17 (47.2%) 出 现 事 件 时 间 ( 月 ) 中 位 数 # 中 位 数 的 95% CI# [6 ; 18] [10 ; 18] 风 险 比 % CI [0.40 ; 1.29] 氟 尿 嘧 啶 : 由 研 究 者 选 择 使 用 卡 培 他 滨 或 5- FU * 已 截 尾 # Kaplan-Meier 评 估 ## 包 括 已 截 尾 的 观 测 值 事 件 = 任 何 原 因 导 致 的 死 亡 截 尾 = 最 后 肿 瘤 评 估 或 药 物 记 录 中 的 最 后 日 期 或 试 验 期 间 最 后 记 录 的 日 期 或 试 验 后 抗 肿 瘤 治 疗 的 最 后 日 期 或 存 活 随 访 的 最 后 日 期 中 最 后 的 日 期 FAS: 全 分 析 集, 包 括 至 少 接 受 了 一 次 试 验 药 物 的 所 有 随 机 化 患 者 总 生 存 期 的 Kaplan-Meier 曲 线 如 图 5 所 示, 两 条 曲 线 在 4 个 月 后 的 观 察 期 基 本 保 持 了 分 离 状 态 图 5 中 国 亚 组 患 者 的 总 生 存 期 的 Kaplan-Meier 曲 线 (FAS) 44 / 49

45 所 有 其 他 次 要 疗 效 终 点 ( 如 无 进 展 生 存 期 (PFS) 疾 病 进 展 时 间 (TTP) 缓 解 率 临 床 获 益 率 和 缓 解 持 续 时 间 ) 均 得 到 了 改 善, 也 显 示 出 与 总 人 群 分 析 结 果 一 致 的 趋 势 ( 表 18) 表 18 次 要 有 效 性 终 点 总 结 (FAS) 参 数 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 曲 妥 珠 单 抗 / 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 N = 48 N = 36 无 进 展 生 存 期 中 位 数 ( 月 ) HR(95% CI) 0.69[0.41 ; 1.15] 疾 病 进 展 时 间 中 位 数 ( 月 ) HR(95% CI) 0.67[0.39 ; 1.15] 总 体 缓 解 率 完 全 缓 解 2 (4.2%) 2 (5.6%) 部 分 缓 解 14 (29.2%) 11 (30.6%) 疾 病 稳 定 13 (27.1%) 13 (36.1%) 疾 病 进 展 9 (18.8%) 5 (13.9%) 缺 失 评 估 10 (20.8%) 5 (13.9%) 缓 解 人 数 (CR + PR) 16 (33.3%) 13 (36.1%) 临 床 获 益 率 (CR + PR + SD) 29 (60.4%) 26 (72.2%) 缓 解 持 续 时 间 分 析 中 包 含 的 患 者 16 (100.0%) 13 (100.0%) 中 位 数 ( 月 ) HR(95% CI) 0.56[0.23 ; 1.35] 45 / 49

46 HER2 表 达 是 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 靶 点, 中 国 亚 组 患 者 中 HER2 阳 性 的 患 者 分 别 为 FP 组 34 例,FP+H 组 28 例 HER2 阳 性 定 义 为 IHC 2+/FISH+ 和 IHC 3+ 一 项 探 索 性 分 析 发 现,HER2 阳 性 患 者 中 FP+H 组 和 FP 组 的 中 位 生 存 期 分 别 为 16 个 月 和 9.7 个 月 (HR 0.55;95%CI [0.26; 1.18]) 这 一 结 果 提 示,HER2 阳 性 患 者 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 可 能 会 获 得 更 多 的 临 床 受 益 在 BO18255 试 验 的 总 分 析 报 告 中 也 阐 述 了 相 似 的 结 果 药 理 毒 理 作 用 机 制 曲 妥 珠 单 抗 是 一 种 重 组 人 源 化 单 克 隆 抗 体, 特 异 性 地 作 用 于 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 -2(HER2) 的 细 胞 外 部 位 此 抗 体 含 人 IgG 1 亚 型 框 架, 互 补 决 定 区 源 自 鼠 抗 p185 HER2 抗 体, 能 够 与 人 HER2 蛋 白 结 合 HER2 原 癌 基 因 或 C-erbB2 编 码 一 个 单 一 的 受 体 样 跨 膜 蛋 白, 分 子 量 185kDa, 其 结 构 上 与 其 他 表 皮 生 长 因 子 受 体 类 似 在 原 发 性 乳 腺 癌 患 者 中 观 察 到 有 25%~30% 的 患 者 HER2 阳 性 HER2 基 因 扩 增 可 导 致 肿 瘤 细 胞 表 面 HER2 蛋 白 表 达 增 加, 导 致 HER2 蛋 白 活 化 曲 妥 珠 单 抗 在 体 外 及 动 物 实 验 中 均 显 示 可 抑 制 HER2 阳 性 的 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 另 外, 曲 妥 珠 单 抗 是 抗 体 依 赖 的 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 反 应 (ADCC) 的 潜 在 介 质 在 体 外 研 究 中, 曲 妥 珠 单 抗 介 导 的 ADCC 被 证 明 在 HER2 过 度 表 达 的 癌 细 胞 中 比 HER2 非 过 度 表 达 的 癌 细 胞 中 更 优 先 产 生 致 癌 作 用 突 变 对 生 育 的 损 害 未 检 测 曲 妥 珠 单 抗 的 致 癌 潜 能 在 标 准 Ames 细 菌 和 人 外 周 血 淋 巴 细 胞 致 突 变 试 验 中, 曲 妥 珠 单 抗 浓 度 达 到 5000μg/mL 时, 未 观 察 到 致 突 变 反 应 在 体 内 微 核 试 验 中, 快 速 静 脉 注 射 达 到 118mg/kg 的 曲 妥 珠 单 抗 后, 未 有 观 察 到 小 鼠 骨 髓 细 胞 染 色 体 损 害 的 证 据 生 育 研 究 在 雌 性 猕 猴 体 内 完 成, 曲 妥 珠 单 抗 每 周 给 药 剂 量 高 达 人 类 维 持 剂 量 2mg/kg 的 25 倍, 未 发 现 生 育 受 损 曲 妥 珠 单 抗 对 男 性 生 育 能 力 的 影 响 未 进 行 研 究 46 / 49

47 药 代 动 力 学 在 群 体 药 代 动 力 学 模 型 分 析 中, 采 用 来 自 18 项 I II 和 III 期 试 验, 接 受 赫 赛 汀 静 脉 输 注 制 剂 治 疗 的 1582 例 受 试 者 的 合 并 数 据, 对 曲 妥 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 进 行 了 评 价 采 用 二 室 模 型, 基 于 来 自 中 央 室 的 平 行 线 性 和 非 线 性 消 除 途 径 描 述 了 曲 妥 珠 单 抗 的 浓 度 - 时 间 曲 线 由 于 是 非 线 性 消 除 途 径, 总 清 除 率 随 着 浓 度 降 低 而 升 高 乳 腺 癌 (MBC/EBC) 的 线 性 清 除 率 为 L/ 日, 胃 癌 为 L/ 日 非 线 性 消 除 参 数 中, 最 大 消 除 率 (Vmax) 为 8.81 mg/ 日, 米 氏 常 数 (Km) 为 8.92 mg/l 乳 腺 癌 患 者 的 中 央 室 容 积 为 2.62 L, 胃 癌 (AGC) 患 者 为 3.63 L 表 19( 第 1 周 期 ) 和 表 20( 稳 态 ) 给 出 了 批 准 的 每 周 给 药 方 案 和 3 周 给 药 方 案 治 疗 后 乳 腺 癌 和 胃 癌 患 者 中 群 体 药 代 动 力 学 预 测 的 暴 露 量 (5th - 95th 百 分 位 数 ) 和 PK 参 数 结 果 在 临 床 相 关 浓 度 (Cmax 和 Cmin) 下 的 结 果 表 19: 乳 腺 癌 和 胃 癌 患 者 中 静 脉 给 药 方 案 的 群 体 药 代 动 力 学 预 测 的 第 1 周 期 暴 露 量 结 果 (5 th - 95 th 百 分 位 数 ) 给 药 方 案 原 发 肿 瘤 N C min C max AUC 类 型 (µg/ml) (µg/ml) (µg. 日 /ml) 8mg/kg + MBC/EBC mg/kg ( ) ( ) ( ) 3 周 给 药 AGC ( ) ( ) ( ) 4mg/kg + MBC/EBC mg/kg ( ) (58-144) ( ) 每 周 给 药 表 20: 乳 腺 癌 和 AGC 患 者 中 赫 赛 汀 静 脉 给 药 方 案 的 群 体 药 代 动 力 学 预 测 的 稳 态 暴 露 量 结 果 (5 th - 95 th 百 分 位 数 ) 给 药 方 案 原 发 N C min,ss C max,ss AUC ss 达 稳 态 稳 态 时 的 总 肿 瘤 类 型 (µg/ml) (µg/ml) (µg. 日 /ml) 时 间 ( 周 ) CL 范 围 (L/ 日 ) 8mg/kg + MBC/ mg/kg EBC (5-115) ( ) ( ) 3 周 给 药 AGC ( ) ( ) ( ) 4mg/kg + MBC/ mg/kg EBC ( ) ( ) ( ) 47 / 49

48 每 周 给 药 肾 功 能 不 全 的 患 者 没 有 在 肾 功 能 不 全 的 患 者 中 进 行 具 体 的 药 代 动 力 学 研 究 在 群 体 药 代 动 力 学 分 析 中 显 示, 肾 功 能 不 全 不 影 响 曲 妥 珠 单 抗 的 处 置 老 年 人 年 龄 对 曲 妥 珠 单 抗 的 处 置 没 有 显 示 出 影 响 贮 藏 2~8 避 光 保 存 和 运 输 复 溶 后 溶 液 的 有 效 期 本 品 用 配 套 提 供 的 稀 释 液 溶 解 后 在 2~8 可 稳 定 保 存 28 天 配 好 的 溶 液 中 含 防 腐 剂, 因 此 可 多 次 使 用 28 天 后 剩 余 的 溶 液 应 弃 去 已 知 对 苯 甲 醇 过 敏 的 患 者 在 给 于 曲 妥 珠 单 抗 时 ( 参 见 注 意 事 项 ), 应 使 用 无 菌 注 射 用 水 复 溶 对 于 使 用 无 菌 注 射 用 水 复 溶 后 的 赫 赛 汀, 每 瓶 曲 妥 珠 单 抗 应 只 给 药 1 次 复 溶 后 的 溶 液 应 被 立 即 使 用 弃 去 未 使 用 部 分 不 得 将 配 好 的 溶 液 冷 冻 含 复 溶 后 溶 液 的 输 注 用 溶 液 的 有 效 期 含 0.9% 氯 化 钠 溶 液 的 配 好 的 曲 妥 珠 单 抗 输 注 液, 可 在 聚 氯 乙 烯 聚 乙 烯 或 聚 丙 烯 袋 中 2~8 条 件 下 稳 定 保 存 24 小 时 由 于 稀 释 后 的 曲 妥 珠 单 抗 不 含 有 效 浓 度 的 防 腐 剂, 配 置 和 稀 释 后 溶 液 最 好 保 存 在 2~8 条 件 下 为 控 制 微 生 物 污 染, 输 注 液 应 马 上 使 用 除 非 稀 释 是 在 严 格 控 制 和 证 实 为 无 菌 条 件 下 进 行 的, 否 则 稀 释 后 的 溶 液 不 能 保 存 请 勿 在 瓶 后 所 示 的 有 效 期 后 使 用 此 药 药 品 应 存 放 于 小 孩 接 触 不 到 处 包 装 1 瓶 / 盒 ( 含 稀 释 液 ), 稀 释 液 为 含 1.1% 苯 甲 醇 的 20ml 灭 菌 注 射 用 水 有 效 期 2~8 避 光 保 存 和 运 输,36 个 月 48 / 49

49 执 行 标 准 JS 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 : S ;S 分 装 批 准 文 号 : 国 药 准 字 J 生 产 企 业 公 司 名 称 : Roche Pharma (Schweiz) Ltd. 地 址 : Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland 生 产 厂 : Genentech, Inc. 地 址 : South San Francisco, CA 94080, U.S.A. 稀 释 液 生 产 厂 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 地 址 :Grenzacherstrasse 124, CH 4070 Basel, Switzerland 分 装 企 业 : 上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 地 址 : 上 海 市 龙 东 大 道 1100 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 :(021) 传 真 号 码 :(021) 免 费 咨 询 电 话 : , 由 于 说 明 书 更 新 较 快, 如 需 参 阅 最 新 批 准 的 中 文 说 明 书, 请 访 问 罗 氏 中 国 网 站 : 49 / 49