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奴邑龙
5 years ago
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1 靶向逆转抑制剂耐药机制的研究进展李真真韩宇哈尔滨医科大学附属肿瘤医院黑龙江哈尔滨摘要表皮生长因子受体家族又称 (( 家族由四个成员组成 )*(( +,(((( 和 -((- 在肿瘤的发生发展中具有重要作用以 )* 家族为靶点的治疗已经成为当前的研究热点尤以的研究最为深入相应的靶向治疗药物已应用于临床但随着时间的推移 )* 抑制剂耐药现象逐渐出现目前研究发现针对的靶向治疗策略可能逆转这种耐药现象全文综述在肿瘤发生发展中的角色 )* 抑制剂耐药机制以及抗体逆转 )* 抑制剂耐药的研究进展以期为优化 )* 家族靶向治疗提供新的思路关键词 )* 抑制剂耐药机制逆转中图分类号 ' 文献标识码. 文章编号 ---- /'0'11"'--'''.! " #$% & '!%"!%".+ $ "% %/ 3 5" 6%/,"7%13#5"!" 2/% 893! 43 %%23 4 # 1 :"9" 1 3!% (( 4 #" $ %5%1 "% # )*((+,(((( "/ - ((-9!! 2 # 23"3 %1 " 3!% /%7% 2%"3 4 "%' ;$81 38%3"8 )* 4 #!7% %/# 5%%" 3!% $%"3 %1%!!3123' 4 3!%1% "/ % 3!% 13 %3%"17% # 13$/%/"/ %12"/"8 38%3 /$81!7% 5%%" 2 3%/ " "' ($3 93! 3!% 2118% 4 3%"# 23%"31 8/$ # 22%%/ %113"% 3 )* "!531' /3%3 1 5% %7%/ 3!3 38%3"8 # 7%% 3!%2%$3 %113"%' " 3!1 %7%99% 4$1 " 3!% % 4 " 3!% /%7% 2%"3 4 "% "/ %!"11 4 %113"% 3 )* "!531/1$11 3!% 3%13 /7"%1 " 3!%2%$3 133%8%1 38%3"8 3 7%% 3!% %113"% 2!%"%""' %!2% 3 27/% "%9 2%12%37% 4 "/%23! " # %3"8 )* 4 #' ( )*)* "!531%113"% %!"1%7%1% 表皮生长因子受体家族又称 (( 家族由四个成员组成 )*(( +,(((( 和 -((- 它们在肿瘤的发生发展中具有重要的作用 )* 和异常表达或激活已经成为多种恶性肿瘤的发病机理包括头颈鳞状细胞癌 + 非小细胞肺癌 + 结直肠癌乳腺癌等针对收稿日期修回日期基金项目国家青年科学基金项目黑龙江省青年科学基金项目通讯作者韩宇!"#$% &' )* 和的靶向治疗已成功应用于临床包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂但随着时间推移治疗中会出现耐药现象研究发现缺乏酪氨酸激酶活性的的过表达和激活通过激活 <.<6<6.<=.<. 等信号传导通路影响肿瘤的发生发展抗单克隆抗体通过阻断配体与的结合可能逆转 )* 抑制剂的耐药现象本文简要综述了在肿瘤发生发展中的角色 )* 抑制剂耐药机制以及抗体逆转 )* 抑制剂耐药的研究进展研究进展 --!"#!

2 与肿瘤的相关性受体受体是家族第三成员在年由第一次发现其基因定位于人类染色体! 长度 "#$ 共个外显子同其他家族成员一样也由三个不同的结构域组成即胞外配体结合域 %& 跨膜区 ' 和胞内酪氨酸激酶结合域 %& 的胞外配体结合域分为四部分两个富含半胱氨酸的区域和两个侧翼区域和对于这四部分同和比较分别有 ()() 和 () ) 的一致性的激酶区域与和比较分别有 () 和 ) 的相似性的跨膜区域只有一个 *** 序列其他成员具有两个该序列而两个 *** 序列有助于同源二聚体的形成因此不能发生同源二聚化在胞内酪氨酸激酶结合区域的几个关键残基被置换例如 %+,-,( 和./ 这也许是的激酶活性很微弱的原因尽管受体不能形成同源二聚体一旦的配体 001 -/ 也叫做 001-/ 与其结合能够和其他家族成员形成异源二聚体尤其和导致羧基端酪氨酸残基的磷酸化从而间接激活.' 和... 信号, 通路有个磷脂酰肌醇激酶 /3-4-50/0 结合位点是及蛋白激酶 340-/ #-/0.' 信号传导通路的主要激活因子激活将导致.' 信号通路持续激活与肿瘤相关性扩增和过表达已经在多种恶性肿瘤中被发现例如乳腺癌胃癌膀胱癌卵巢癌前列腺癌结直肠癌头颈鳞状细胞癌和黑色素瘤等在人类乳腺癌中 6. 和蛋白质的表达均上调和正常乳腺组织比较 7,() 的乳腺癌患者有蛋白质过表达而且过表达和乳腺癌 ( 的远处转移肿瘤大小和局部复发有关在转基因小鼠中沉默乳腺癌细胞的基因可以抑制介导的乳腺增生原位导管癌浸润癌转移癌的生成最近一项研究显示诱导短发夹. 和中和抗体可以抑制扩增乳腺癌的异种移植瘤的生长并减少其复发进一步暗示了对扩增肿瘤的生长是必不可少的采用免疫组化法检测 (, 例结直肠癌患者的肿瘤组织发现大约 () 的患者有高表达且高表达和肿瘤患者的淋巴结转移及肝转移相关在结肠癌细胞株通过. 干扰和抗体使表达下调可以抑制肿瘤细胞增殖迁移促进期细胞阻滞和细胞凋亡研究发现过表达和胃癌患者的肿瘤浸润深度 ' 分期及淋巴结转移有关且和胃癌患者肿瘤进展和预后差有密切关系在结直肠癌和乳腺癌等实体瘤患者中过表达与肿瘤患者生存率的下降也有一定相关性过表达和胃癌乳腺癌非小细胞肺癌及结直肠癌等恶性肿瘤的恶性生物学行为相关且激活被发现存在于对抑制剂耐药的肿瘤细胞中研究抑制剂的耐药机制也许会帮助我们找到新的治疗策略使癌症患者的靶向治疗获得更好的治疗效果抑制剂耐药机制抑制剂分为两类单克隆抗体 63/3 83/ /4-$35+.$ 其作用是通过阻止内源性配体与胞外区受体结合抑制受体二聚化以及阻断信号传导从而抑制胞内激酶区以及下游信号通路的磷酸化激活例如抗的西妥昔单抗和帕尼单抗抗的曲妥珠单抗小分子酪氨酸激酶抑制剂 4+3-/0 #-/0 -/2-$-43' 通过与胞内酪氨酸激酶结合域的.' 位点竞争性结合抑制相关酪氨酸激酶活性和细胞内磷酸化过程进而抑制下游的信号传导例如靶向的吉非替尼埃罗替尼和双重靶向和的拉帕替尼尽管这些药物为癌症患者带来了福音但大多数患者最终在中位治疗个月后发展为耐药其耐药机制包括以下几个方面原发耐药即首次使用抑制剂治疗即产生的耐药其中.. 基因突变多态性缺失 9.9 融合基因突变是抑制剂的原发耐!"#! 研究进展

3 药机制约有非小细胞肺癌患者为原发耐药获得性耐药!" 突变 #$% 等报道通过检测例服用产生耐药性患者的组织标本发现有 & 例存在!" 突变即的第号外显子激酶区域! 号位点上的苏氨酸被蛋氨酸取代此突变在治疗前不存在!" 突变会增加 ' 敏感突变与 # 的亲和力相对减弱了与受体的结合能力从而引起耐药 " 扩增 " 基因是酪氨酸激酶家族成员之一其基因扩增在未经治疗的非小细胞肺癌中很少见却大量存在于耐药的细胞中 " 基因扩增可以增加 & 的磷酸化水平绕过这一靶点激活下游 #& 信号通路促进肿瘤细胞增殖抑制其凋亡 ()*+$ 等在其建立的吉非替尼耐药的细胞系中检测到 " 基因的扩增并通过阻断 " 信号通路恢复对吉非替尼的敏感性 & 表达胰岛素样生长因子受体普遍存在于肿瘤细胞中可以通过激活下游的 #& 和 "# 信号通路导致患者对产生耐药及其信号通路在细胞增殖分化转移和凋亡中起到非常重要的作用抗分子单克隆抗体可以有效缓解对曲妥珠单抗耐药的卵巢癌细胞的致癌性此外在鳞状细胞肺癌中抑制结合蛋白可以激活信号转导通路的缺失和的获得性耐药相关, & 介导的 #& 信号通路的异常激活除了上述提及的耐药机制外还有如下几种因素扩增蛋白酪氨酸磷酸酶基因 #- 缺失 && 配体增加, 肝细胞生长因子过表达其都通过 & 激活和 #& 信号!. 路径激活进而引起抑制剂获得性耐药例如在西妥昔单抗耐药的结直肠癌患者或 - 在癌症中的过表达引起 & 二聚体增加从而激活 #& 信号通路在扩增的乳腺癌细胞用曲妥珠单抗和拉帕替尼双重封锁和下游 #& 的抑制引起 & 转录和翻译的上调进而产生耐药神经调节蛋白 -)/0)(/*1 通过激活 & 或 #& 信 & 号路径促进乳腺癌细胞的自我更新 #& 信号是细胞增殖最重要的路径它的, 激活导致人类癌症的多药耐药 & 羧基端的酪氨酸残基一旦被磷酸化它们能结合 #& 的亚基因此 & 更容易激活 #& 信号同时在所有家族二聚体中 & 又是最有潜力激活 #& 信号路径的由 & 介导的 #& 信号路径的激活在抑制剂耐药机制中起到关键作用靶向 & 为家族靶向治疗提供一个新的方向 & 靶向 & 逆转抑制剂耐药 & 受体只有很微弱的激酶活性暗示其作用不能被小分子抑制剂抑制然而其他的治疗策略例如靶向 & 抗体双重靶向 & 或 & 的特异抗体等在基础研究和初期临床试验中都展现出较好的疗效! & 是第一个完全人源化的抗 & 单克隆抗体现处于临床研究阶段 & 在多种对其他家族抑制剂耐药的癌细胞株中显示出生长抑制作用明显减少了胰腺癌非小细胞肺癌结直肠癌的肿瘤生长在乳腺癌细胞株中 & 减少因拉帕替尼和曲妥珠单抗治疗引起的 & 磷酸化并加强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性乳腺癌移植瘤小鼠中曲妥珠单抗拉帕替尼 & 联合治疗与曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗相比可以减少肿瘤复发提高生存率恢复曲妥珠单抗的敏感性并逆转耐药 )0)(/*1 自分泌环介导的 & 信号的激活也与抑制剂耐药有关 & 单克隆抗体 & 通过抑制 )0)(/*1 导致的 & 激活减少 & 的磷酸化恢复结直肠癌细胞对西妥昔单抗的敏感性逆转非小细胞肺癌对抑制剂耐药现象最近一项临床研究显示 & 联合厄洛替尼在非小细胞肺癌患者尤其吉非替尼治疗失败的患者中有较好的疗效研究进展,,,!"#!

4 是双重靶向的双特异抗体抑制下游信号路径的激活其正在进行期临床试验来检测其安全性和临床活性是一个完全人源化的抗的!" 单克隆抗体它抑制和的二聚化使下游信号失去活性在多种人类癌症的临床前模型中显示出抗肿瘤活性其通过使和下游信号失活可以逆转 # 乳腺癌头颈鳞状 $ 细胞癌对曲妥珠单抗耐药目前和其他家族抑制剂联合治疗的期临床试验正在招募晚期实体瘤患者 %&' 作用于胞外域的或区域使处于不活跃的构造阻止激活在头颈鳞状细胞癌和 # 乳腺癌胃癌中 %&' 和曲妥珠单抗联合比曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合更强有力的阻断细胞信号传导抑制细胞增殖 "' 作用于胞外域的区域阻止配体! 与的结合抑制的磷酸化和信号的激活在乳腺癌肺癌等基础实验中已取得较好疗效目前期临床试验正在进行最近一种新的单克隆抗体 %( 在乳腺癌卵巢癌细胞中被证实能够抑制细胞增殖和肿瘤形成并有效逆转曲妥珠单抗耐药 %( 抗肿瘤活性的作用机制可能与抑制的磷酸化阻 ) 断信号路径的激活有关其他靶向!" 药物 *+ $ 专一下调在乳腺癌和肺癌小鼠移植瘤模型中明显改善 ", 和酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活性类 -. 抑制剂恩替诺特也叫 /' 或 /+-0' 在 # 乳腺癌细胞中选择性下调和受体并且导致细胞凋亡增强曲妥珠单抗的疗效并逆转其耐药现象 1 是人源化的!" 抗单克隆抗体阻断由配体 +" 引起的和信号的激活进而抑制肿瘤细胞生长 +" 可以作为预测 ' 临床肿瘤患者对 1 治疗反应的生物标志物双重靶向和 ", 能有效抑制对西妥昔单抗耐药细胞的增殖逆转西妥昔单抗耐药 -' ) 是双重靶向 ", 和的单克隆抗体在三阴性乳腺癌中增强肿瘤细胞对抑制剂 "-. ) 和抑制剂 "-. 的反应在头颈癌和转移性上皮癌的治疗中已进入期临床试验靶向抗体双重靶向 ", 或的特异抗体在基础研究中显示出有效的抗肿瘤活性并逆转 ", 抑制剂的耐药然而是否能成功应用于临床目前还不能定论有待于在下一步的临床试验中得到证实 ) 小结与展望在人类癌症中成为新的研究热点与其他家族成员及其配体之间存在复杂广泛的相互作用其中介导的信号通路的异常激活在癌症的发生发展及 ", 抑制剂耐药中发挥重要作用针对的靶向治疗在乳腺癌非小细胞肺癌等基础研究中已取得良好疗效但还未进行大规模临床试验临床研究仍处于起始阶段临床疗效尚未获得肯定相信随着对研究的进一步深入靶向的治疗策略将会为肿瘤靶向治疗或逆转 ", 抑制剂耐药带来新的曙光参考文献 &2 3 ( ::8 6 6; 6 & $)' )')2.6 &6: "+! : 62 5 :3 9;6 :3 6; :6 6!6: ", 6; ;:; :6!:; :3698 &2 437 / 6 )))2 ;6 &4! 4!.: 62 3! :677(6 ;76 5 (4 9: 566: 77(6&2 & 4.37$$''')'$))'2 ) 6! /%.7:! : 62-6 :6!:! 5 ", 6; :3 -' ) <7 6; :6 : ", 3(: 6; 6;6:&2.6 $')2 =.3 46! *: 62!6: 5 44!6! 6 &2 >:6!:$)$ $2 :6!6.%!76 &2 44 9:57! ;<8 : (6 : 7367(6; 6 :369: &2.6.$)$2!"#! )) 研究进展

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总生存期和无进展生存期然而由于其客观治疗有 7"/.6.& ) ) /-.6.& 效率低且起初接受曲妥珠单抗治疗有效的多数患者在用药年内肿瘤细胞对药物即产生明显抗药性导致药效降低甚至无效 /-&"&/" & '/$"%%.%/ & 曲妥珠单抗获得性耐药机制等通路激活参与细胞周期的调控

总生存期和无进展生存期然而由于其客观治疗有 7/.6.& ) ) /-.6.& 效率低且起初接受曲妥珠单抗治疗有效的多数患者在用药年内肿瘤细胞对药物即产生明显抗药性导致药效降低甚至无效 /-&&/ & '/$%%.%/ & 曲妥珠单抗获得性耐药机制等通路激活参与细胞周期的调控曲妥珠单抗获得性耐药机制及应对策略常晋霞李兴妍刘文虎 # & 川北医学院基础医学院四川南充 %#& 汉中市城固县食品药品检验检测中心陕西汉中 ##& 川北医学院药学院四川南充 %# 摘要曲妥珠单抗是靶向人表皮生长因子的单克隆抗体药物对表达阳性乳腺癌及胃癌治疗效果确切然而多数患者在用药年内出现了获得性耐药导致其疗效降低甚至无效研究表明信号通路异常激活表皮生长因子受体 (