肿瘤分子靶向治疗

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1 肿瘤分子靶向治疗 上海交大第三人民医院肿瘤科姜斌

2 1997 年, 抗 CD20 利妥昔单克隆抗体 ( 美罗华 ) 标志着肿瘤靶向治疗的开始 目前,FDA 批准有近 20 个 100 余种在临床验证中

3 Pharmaceutical Research and Manufacturers of America(PHRMA)2009.4

4 靶向药物占据 1/3 强 搜索 -nib 药物, 共有 84 个搜索 -mab 药物, 共有 133 个 ( 不包括只有编号未列出化学名称的药物, 包括同种药物不同适应症的药物, 还有蛋白酶体抑制剂 反义核苷酸等靶向药物 ) Pharmaceutical Research and Manufacturers of America(PHRMA)2009.4

5 有研究报告指出, 到 2015 年, 靶向药物将超过化疗药物产值, 占抗癌药物销售额的 55% 靶向治疗时代已经全面到来

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7 Targeted Therapies Bevacizumab Panitumumab Cetuximab Erlotinib Sunitinib Sorafenib Sorafenib Temsirolimus Chemotherapy Inhibition of programmed cell death (apoptosis) Tumor cell proliferation Tumor cell invasion metastasis Development of tumor vasculature (angiogenesis)

8 靶向治疗药物分类 目前尚无统一分类 单抗类 : Rituximab Herceptin Erbitux Avastin 小分子化合物 : Glivec Iressa Tarceva Sorafenib Sutent

9 小分子靶向药物 作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物 目前多数是一些酶的抑制剂, 例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂

10 重要靶点 : 蛋白激酶 人类有 518 种蛋白激酶,90 种酪氨酸激酶 在各种肿瘤中相互交织 Manning G, et al. Science 2002;298:

11 蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况 volume 10 number 4, 2009 nature immunology

12 抗 EGFR 类药物

13 EGFR 活化信号转导途径 Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:

14 EGFR Function ATP TK TK ATP + Gene Transcription Cell Proliferation Cell Cycle Progression Antiapoptosis Angiogenesis

15 目前批准上市的 EGFR 抑制剂 药物 Erlotinib 厄罗替尼 Gefitinib 吉非替尼 Cetuximab 昔妥西单抗 Panitumumab 帕尼单抗 分子特性 可逆性 TKI (quinazoline-derivative molecule) 可逆性 TKI (quinazoline-derivative molecule) 人鼠嵌合型单抗 (IgG1) 全人源型单抗 (IgG2κ) 批准适用症 NSCLC; 胰腺癌 NSCLC K-RAS 野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌,NSCLC K-RAS 野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌 N Engl J Med 2008;358:

16 EGFR 抑制剂的功能和药理学特点 特点给药途径结构靶点特异性 单抗 静脉 (qw or Biw) 重组免疫球蛋白 ( kD) EGFR 特异性 小分子酪氨酸激酶抑制剂 口服 ( 一般 qd) 低分子化合物 ( kD) 可以抑制 EGFR 家族一个或多个受体, 有的同时还可以抑制其它生长因子受体 ( 如 VEGFR) 机制 与胞外受体结合, 阻止配体与受体结合形成二具体 与 ATP 竞争性结合胞内 TK 区域, 抑制受体磷酸化, 大多是可逆的 ; 不可逆的正在临床试验中 对细胞影响 诱导 EGFR 内化 下调 降解 抑制 EGFR 信号转导 活性与 EGFR 突变有关 激活宿主免疫反应 抑制肿瘤细胞增殖 (G1 停滞 ); 抑制 VEGF 产生, 从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯 ; 并可能加强细胞毒药物的活性, 增加放疗效果 可以 可以 有可能, 因为目前还不了解 EGFR 胞外区突变情况 可以 ADCC 作用是某些单抗的抗瘤机制之一, 如 cetuximab; 但是在 panitumumab 没有发现 抑制细胞增殖 (G0-G1 停滞 ), 余同前 不可以 ( 但不可逆抑制剂可以诱导 EGFR 下调 降解 ) 可以 有关 不能 N Engl J Med 2008;358:

17 N Engl J Med 2008;358: 抗 EGFR 单抗的作用机制

18 BR.21: 厄罗替尼提高 OS PFS Shepherd, NEJM 2005; 353: * Erlotinib granted FDA approval in November 2004 *

19 Phase III Trials INTACT-1, INTACT-2, TALENT, TRIBUTE Gefitinib/ erlotinib + 化疗与单独化疗治疗 NSCLC 相比 没有显示任何优势 但是 erlotinib+ 吉西他滨治疗进展性胰腺癌的 Ⅲ 期临床试验 ( PA3 试验 ) 显示中位生存期较单用吉西他滨组延长

20 NSCLC 临床亚组的不同反应 女 vs 男腺癌 vs 其它亚洲人 vs 其他不吸烟 vs 吸烟 特罗凯 (BR.21) Response rate 14 Vs 6 14 vs 4 19 vs 8 25 vs 4 易瑞沙 (ISEL) Response rate 15 vs 5 12 vs 5 12 vs 7 18 vs 5 N Engl J Med. 2005;353: Lancet. 2005;366:

21 小分子 TKI 敏感性分子标记 Test EGFR expression IHC-positive IHC-negative EGFR copy number FISH-positive FISH-negative EGFR mutation Mutation present Mutation absent Response Rate 11% to 21% 4% to 5% 20% to 36% 2.5% to 11% 30% to 94% 9% to 14% N Engl J Med.2005;353: J Natl Cancer Inst.2005;97: J Clin Oncol. 2005, ; ; ; Clin Cancer Res. 2005;11:

22 Clinical Oncology (2006) 18: 635 临床特征 NSCLCs 男女不吸烟吸烟腺癌鳞癌腺鳞癌大细胞癌 总数 EGFR 突变率 25.7% 16.7% 48.3% 65.7% 4.5% 44.2% 0% 20% 0%

23 EGFR 突变情况 :3016 例分析 No. of times observed E709A E709K G719A G719S W731STOP del( ) del( ) del( ) ins(v) del( ) ins(d) del( ) ins(p) del( ) del( ) ins(s) del( ) ins(qh) del( ) del( )insn K754R D770G; ins770(y) H773L ins761(eafq) ins770(asv) ins771(g) ins774(nph) H775Y T790M EJC G779F H835L K846R L858R A871G

24 19 外显子 D 缺失者 MST 长于 21 外显子 L858R 突变者 (27 个月对 16 个月,P=0.03) 西班牙进行的多中心临床研究自 2312 例 Ⅳ 期 NSCLC 患者中筛选出 EGFR 基因 19 外显子发生 D 缺失或 21 外显子发生 L858R 突变的患者, 并给予厄洛替尼治疗, 共有 165 例患者可评价疗效 总缓解率高达 73.1%, 其中 13.2% 的患者 CR 2009.ESMO

25 EGFR TK Inhibitors: Rash Clinical predictor: Rash Phase II trial of erlotinib in NSCLC 57 pts Acneiform rash occurred in 75% Clark, ASCO 2003 Abstract 786

26 耐药分子标记 EGFR 外显子 20 T790M 突变 MET 基因扩增 K-RAS 突变 PLoS Med Mar;2(3):e73. Epub 2005 Feb 22 N Engl J Med Feb 24;352(8): Science 2007;316: J Clin Oncol 2007;25:

27 对于未经选择晚期 NSCLC, 采用厄罗替尼单药作为一线治疗, 其疗效不如联合化疗 对于经临床或分子标志物选择的特定患者, 可考虑一线厄洛替尼治疗 J Clin Oncol 2008, 26(6): 863

28 K-RAS mutations 不管是 NSCLC, 还是结直肠癌,K-RAS 突变预示肿瘤对 TKIs 或 EGFR 单抗 (cetuximab panitumumab) 耐药 Activating mutations in the K-RAS gene, which result in EGFR-independent activation of the mitogen-activated protein kinase pathway 突变与吸烟有关 西方人 > 亚洲人 J Clin Oncol 2007;25:

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32 PFS KRAS wild-type Progression-free survival estimate Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI KRAS wild-type (n=348) HR=0.68; p=0.017 mpfs Cetuximab + FOLFIRI: 9.9 months mpfs FOLFIRI: 8.7 months Months 1-year PFS rate 25% vs 43% NEJM 2009

33 PFS KRAS mutant Progression-free survival estimate Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI KRAS mutant (n=192) HR=1.07; p=0.47 mpfs Cetuximab + FOLFIRI: 7.6 months mpfs FOLFIRI: 8.1 months Months Van Cutsem, NEJM 2009

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36 抗 EGFR 单抗敏感性分子标记 EGFR 的表达情况 突变情况不能预测单抗疗效 K-Ras 突变 : 抗 EGFR 单抗对 CRC 无效, 但对 NSCLC 则不然 P-TEN 在进一步临床验证中

37 其它靶点药物 1. 伊马替尼

38 伊马替尼 慢粒 为一种合成的苯氨嘧啶衍生物, 主要治疗慢粒和 GIST 慢粒的 Bcr-abl 嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶 格列卫单药能使 98% 的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解

39 伊马替尼 GIST GIST 细胞表达 KIT 受体酪氨酸激酶 90% GIST 患者中出现 KIT 突变 7.5%PDGFRA( 血小板衍化生长因子受体 α) 突变

40 GIST 中 KIT 和 PDGFRA 突变 KIT PDGFRA 79.9%Kit 突变, 7.5%PDGFRA 突变 总突变率 : 87.4% 外显子 9 (11%) 外显子 11 (67.5%) 外显子 13 (0.9%) 外显子 17 (0.5%) 细胞膜外显子 12 (0.9%) 外显子 14 (0.3%) 细胞质外显子 18 (6.3%) Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.

41 GIST 的突变类型与患者对格列卫治疗的反应 (1)KIT 外显子 11 突变患者 : 受益率 >90 (2)KIT 外显子 9 突变患者 : 受益率 >70% (3) 无 KIT 和 PDGFR 突变患者 : 受益率近 40%, 没有 PR 和 CR 病人 (4)PDGFR 突变患者 ( 病理诊断为 CD117 阴性 ):PR>40% ASCO 2005

42 基因型可指导 Glivec 的治疗剂量 外显子 9 突变, 治疗的剂量应为每日 800mg 疗效更佳而外显子 11 突变的患者可为每日 400mg Progression free survival Patients harboring Kit exon 11 mutations 400mg 800mg O N Number of patients at risk : Treatment mg 外显子 11 外显子 mg (years) Progression free survival Patients harboring KIT exon 9 mutations 400mg 800mg (months) O N Number of patients at risk : Treatment mg mg Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007

43 除伊马替尼对 CML 的疗效异常显著外, 大部分靶向药物的有效率基本都相对较低 原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程

44 2. 索拉非尼

45 索拉非尼 (Sorafenib, Nexavar ) 多吉美 肿瘤细胞 血管内皮细胞 Growth Factor Receptet VEGFR/PDGFR 多吉美作用于 RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖 Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78. 多吉美作用于 VEGFR 和 PDGFR, 抑制肿瘤血管生成 45

46 索拉非尼治疗晚期肾细胞癌 III 期临床 (TARGETs trial) 1.00 PFS 显著延长两倍 无疾病进展患者百分数 安慰剂 (n = 452) 索拉非尼 (n = 451) 中位无进展生存期索拉非尼 = 24 weeks 安慰剂 = 12 weeks 危险比 (S/P) = 0.44 p-value < Censored observation 随机入组时间 ( 周 )

47 索拉非尼治疗晚期肾细胞癌 (TARGETs trial) Overall survival* 总体生存期延长 39% 索拉非尼 (n = 451) 安慰剂 (n = 452) 中位生存期 索拉非尼 = 尚未达到 安慰剂 = 14.7 月 危险比 (N/P) = 0.72 p = 0.018* Censored observation Time from randomization (months) Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.

48 SHARP 试验 ( Overall 三期 ): 索拉非尼治疗肝癌 Survival OS

49 亚洲 : 索拉非尼治疗肝癌 OS

50 亚洲 : 索拉非尼治疗肝癌 PFS

51 3. 舒尼替尼 (sunitinib,sutent)

52 舒尼替尼 (sunitinib,sutent) u 抑制 VEGF-R2 R3 和 R1 以及血小板衍生生长因子 ( PDGFR-β) KIT FLT-3 和 RET 的酪氨酸激酶活性 u 对格列耐药的卫的 GIST 患者仍有效

53 舒尼替尼对格列卫耐药 GIST 的治疗 TTP

54 舒尼替尼对格列卫耐药 GIST 的治疗 OS

55 舒尼替尼一线治疗晚期肾癌 OS Overall Survival Probability IFN Hazard Ratio = (95% CI: ) p =0.051 (Log-rank) Sunitinib Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI: ) IFN- a (n=375) Median: 21.8 months (95% CI: ) Total Death Sunitinib 190 IFN-a 200 ndeath/nrisk Sunit ndeath/nrisk IFN- a Time (months) / / / / / 61 4 / / / / / / 53 1 / 1 Figlin et al. ASCO Abstract 5024.

56 4. 凡德他尼 (vandetanib)

57 凡德他尼 晚期甲状腺癌 EGFR VEGFR 和 RET 酪氨酸激酶, 以及丝氨酸 / 苏氨酸激酶 FDA 批准凡德他尼治疗滤泡性 髓样 未分化甲状腺癌, 以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药 (Orphan drug)

58 Phase II results for vandetanib in 2nd-/3rd-line advanced NSCLC Treatment n RR (%) Median PFS (weeks) Median OS (months) Vandetanib 300mg/day 1 * Gefitinib 1 * DOC + placebo DOC + vandetanib 100mg/day DOC + vandetanib 300mg/day *Crossover was allowed (optional) Second-line treatment RR = response rate; OS = overall survival DOC = docetaxel 75mg/m 2 every 3 weeks 1 Natale RB, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18):364s (Abs. 7000) 2 Heymach JV, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18):368s (Abs. 7016)

59 凡德他尼联合多西他赛二线治疗 NSCLC(PFS) 1 Phase III, ZODIAC Vandetanib 100 mg + docétaxel Survie sans progression 0,8 0,6 0,4 0,2 Placebo + docétaxel HR = 0,79 (0,70-0,90) ; p < 0,001 Médiane SSP (mois) : vandetanib: 4,0 ; placebo : 3, Patients à risque Mois patients ASCO Herbst RS et al., abstract 8003

60 5. Lapatinib 拉帕替尼

61 Lapatinib Lapatinib 为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 可同时作用于 HER-1 和 HER-2 与卡培他滨联合治疗 Her-2 过表达的晚期或转移性乳腺癌 可逆转内分泌治疗和细胞毒治疗的耐药, 对赫赛汀耐药的晚期乳腺癌仍然有效 N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6- [5-({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine Xia W, et al. Oncogene. 2002;21:

62 Lapatinib Mechanism of Action Normal activation by ATP Activation blocked by lapatinib ATP Shc Grb2 Sos Ras Lapatinib PI3K Raf Akt Survival Pathway Xia W, et al. Oncogene 2002;21: Rusnak DW, et al. Mol Cancer Ther. 2001;1: P MAPK Proliferation Pathway Akt Survival Pathway MAPK Proliferation Pathway 62

63 Lapatinib 提高 TTP. EGF Study Lapatinib + Capecitabine No. of pts Progressed or died Median TTP, wk Hazard ratio (95% CI) P value (log-rank, 1-sided) Lapatinib + Capecitabine (0.43, 0.77) Capecitabine Capecitabine 63 Geyer CE et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006: Poster Presentation.

64 6. 替西罗莫司 (temsirolimus)

65 替西罗莫司 替西罗莫司 (temsirolimus), 特异性抑制 mtor( 哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白 ) 激酶 mtor 激酶是影响细胞内信号传导途径的重要成分, 与调节细胞生长和生存有关 在两项 III 期临床研究中延长了肾细胞癌患者的 OS J Clin Oncol, 2007, 25(18suppl):

66 Targeted Therapies Bevacizumab Panitumumab Cetuximab Erlotinib Sunitinib Sorafenib Sorafenib Temsirolimus Chemotherapy Inhibition of programmed cell death (apoptosis) Tumor cell proliferation Tumor cell invasion metastasis Development of tumor vasculature (angiogenesis)

67 mtor: 肿瘤生长控制中心

68 mtor: 血管形成控制

69 替西罗莫司 (temsirolimus) FDA 批准治疗未经治疗的晚期肾癌 FDA approval, and current indications include the treatment of poor-risk untreated advanced renal cell carcinoma patients

70 7. Dasatinib

71 Dasatinib Dasatinib 是一种口服多激酶抑制剂, 抑制的激酶包括 BCR ABL SRC 家族激酶 c-kit 和 PDGFR Dasatinib 和 ABL 的结合对构形的要求并不严格, 对 imatinib 耐药突变细胞仍有活性

72 Dasatinib 适应症 伊马替尼 (Imatinib /Gleevec) 耐药或不能耐受的 CML 所有病期的成人患者 对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的 ALL 成人患者

73 8. 美罗华 (rituximab)

74 单克隆抗体发展 Mouse Chimeric Humanized Fully Human 100% Mouse Protein 34% Mouse Protein 10% Mouse Protein 100% Human Protein mouse human cetuximab matuzumab panitumumab

75 美罗华 (rituximab) 抗 CD20 人鼠嵌合抗体 美罗华 (R-CHOP) 已成为治疗滤泡性和弥漫大 B 细胞性 NHL 的标准治疗方法

76 利妥昔单抗注射液 R I T U X I M A B 利妥昔单抗注射液 R I T U X I M A B 利妥昔单抗注射液 R I T U X I M A B R R R R R R 美罗华作用的机制 ADCC 抗体依赖的细胞毒作用 药品 抗原 Fc 区 抗体 颗粒 NK 细胞 Fc 受体 (Fc.RIII) ADCC( 抗体依赖的细胞毒作用 ) 细胞溶解 B 细胞 颗粒释放穿透素和颗粒酶 ; 细胞因子释放 ( 如, IFN- Γ) CDC( 补体依赖的细胞毒作用 ) H 2 0, 离子, 颗粒酶 小孔 ( 穿透素 ) 直接抗肿瘤作用 ( 凋亡 ) 抗原 CDC Fc 区抗体 补体依赖的细胞毒作用 C1r C1s C1q C1 药品 与化疗协同作用 B 细胞 H 20/ 离子 细胞溶解 小孔 (8-18 C9s) Apoptosis 药品 抗原 抗体 B 细胞

77 Overall survival with 18-month median follow-up Survival R-CHOP CHOP p= No at risk Years R-CHOP CHOP N Eng J Med 2002:346:235

78 9. 赫赛汀 (Herceptin)

79 赫赛汀 (Herceptin) 95% 人源化, 具有高度亲和性 特异性, 显著降低免疫原性 作用机理 : u 拮抗 HER-2 生长信号传递 u 加速 HER-2 蛋白受体的内化和降解 uadcc 作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞 u 下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子

80 赫赛汀 (Herceptin) 用于治疗 HER2 阳性乳腺癌 MBC: 生存率提高达 45% EBC: 复发风险降低 52% MBC, 转移性乳腺癌 ; EBC, 早期乳腺癌

81 赫赛汀 (Herceptin) 单药治疗乳腺癌的有效率仅 21% 与化疗联合效果好 联合辅助化疗能提高治愈率, 降低复发风险, 明显延长 PFS 联合新辅助治疗提高有效率

82 赫赛汀已成为 HER2 阳性乳腺癌的基础治疗 EBC MBC Adjuvant HERA Neo NOAH Relapse 1st line HO648g Progression 2nd+ lines GBG-26 NSABP B-31 MDACC M77001 BO17929 NCCTG N9831 GeparQuattro US Oncology EGF BCIRG 006 Numerous Phase II studies BCIRG 007 CHAT Numerous Phase II studies TAnDEM RHEA HER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer

83 无论肿瘤大小, 赫赛汀均显示 DFS 获益 HERA N9831 / B-31 BCIRG 006 ACgDH DCarboH 0-2 cm >2-5 cm >5 cm 0-2 cm >2-5 cm >5 cm <2 cm 2 cm <2 cm 2 cm DFS, disease-free survival Favours Herceptin HR Favours no Herceptin Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007

84 无论淋巴结情况, 赫赛汀均显示 DFS 获益 HERA N nodes 4+ nodes Not assessed N9831 / B-31 N nodes 4-9+ nodes >10+ nodes BCIRG 006 ACgDH DCarboH N- N+ N- N+ N, node Favours Herceptin HR Favours no Herceptin Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007

85 无论年龄大小, 赫赛汀均显示 DFS 获益 HERA <35 years years years 60 years N9831 / B-31 <40 years years years 60 years Favours Herceptin HR Favours no Herceptin Perez et al 2007; Smith et al 2007

86 10. 贝伐单抗 Bevacizumab

87 VEGF family ligands and receptors Biochemical Society Transactions g Biochem. Soc. Trans. (2003) 31,

88 Angiogenesis Role in Tumor Growth

89

90 Bevacizumab 93% 人源化 能够识别多种 VEGF 阻断 VEGF 信号传导 阻断肿瘤血管生成 Bevacizumb P P X X Growth Proliferation Migration Survival P P VEGF

91 Bevacizumab NSCLC Bevacizumab 联合 GP(GEM/DDP) 方案在一线治 疗晚期非鳞癌的 NSCLC 的 Ⅲ 期临床研究, 延长 PFS J Clin Oncol, 2007, 25(18suppl)

92 Bevacizumab NSCLC E4599 试验 : 贝伐单抗 + 紫杉醇 + 卡铂治疗 ⅢB 期和 Ⅳ 期的非鳞 NSCLC 与单纯化疗相比 可使有效率从 10% 提高到 27% 中位无进展生存期从 4.5 个月提高到 6.4 个月 中位生存时间从 10.2 个月提高到 12.5 个月

93 E2100 Trial: PFS Results 晚期乳腺癌 1.0 Paclitaxel/bevacizumab: 11.4 months Paclitaxel: 6.11 months PFS proportion HR=0.51 ( ) Log rank test P< Months 484 events reported (89% of required events) Adapted from Miller et al. N Engl J Med 2007;357:

94 Phase III trial of IFL ± Avastin in mcrc (AVF2107g): survival Probability of survival Median survival (months) IFL + placebo: 15.6 (95% CI: ) vs IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: ) HR=0.66 (95% CI: ) p<0.001 IFL + Avastin IFL + placebo Survival (months) CI = confidence interval HR = hazard ratio Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:

95 Phase III trial of IFL ± Avastin in mcrc (AVF2107g): PFS Probability of being progression free Median progression-free survival (months) IFL + placebo: 6.2 (95% CI: ) IFL + Avastin: 10.6 (95% CI: ) HR=0.54 (95% CI: ) p<0.001 IFL + Avastin IFL + placebo Progression-free survival (months) AVF2107g Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:

96 Phase III trial of second-line Avastin (E3200): progression-free survival Probability of being progression free 1.0 HR= A: FOLFOX4 + Avastin A vs B: p< B vs C: p< B: FOLFOX C: Avastin Progression-free survival (months) A: FOLFOX4 + Avastin B: FOLFOX4 C: Avastin Total Median Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:1s (Abstract 2) 96

97 Phase III trial of second-line Avastin (E3200): overall survival 1.0 Probability of survival C: Avastin A: FOLFOX4 + Avastin B: FOLFOX4 HR=0.76 A vs B: p= B vs C: p=0.95 HR = hazard ratio Time (months) Total Median A: FOLFOX4 + Avastin B: FOLFOX C: Avastin Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:1s (Abstract 2) 97

98 Ongoing phase III trial of XELOX ± Avastin vs FOLFOX4 ± Avastin (NO16966C): preliminary data Cassidy J. ESMO 2006 ; Saltz LB ASCOGI 2007 The study met both primary endpoints: XELOX= FOLFOX4 as similar activity in terms of PFS Bevacizumab + XELOX or FOLFOX4 significantly improved PFS compared with chemotherapy alone No new safety signals related to Beva have been reported HR = 0.70 [ 97.5% CI ] p < PFS estimate XELOX / FOLFOX + bevacizumab 289 events XELOX / FOLFOX + placebo 347 events 98

99 mcrc Treated with Bevacizumab chemotherapy combo : Survival Results from the BRiTE registry M. Kozloff, ASCO GI 2007; abs 66 99

100 总 结 靶向药物正在快速 全面发展 具有独特的疗效, 并与化疗互补或协同作用, 改善生存 应用策略在不断完善 ( 单药 联合 时机 ) 个体化治疗 ( 分子标记 ) 对肿瘤特异性靶点不多 靶向治疗最终能否解决人类肿瘤问题 肿瘤干细胞靶向治疗

101 肿瘤分子靶向治疗面临的挑战 提高特异性 降低费用 耐药 靶点太多 完全的人源化抗体 如何选择病例, 个体化治疗 覆盖早期治疗 辅助治疗 时机 时间, 如何与放化疗结合 靶靶联合 开发更多的靶点

102

103 谢谢

104 HER 家族

105 C-MET

106 IGF-1R

107 SRC

108 PI3K/Akt/mTOR

109 MAPK

110

111 VEGF/VEGFR

112 Vascular Disrupting Agents

113 Histone Deacetylases

114 Integrin

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