正文目录 1. 肿瘤靶向药物逐渐成为治疗肿瘤的中坚力量 肿瘤疾病形势严峻 肿瘤药物市场概览 抗肿瘤药物类别 靶向药物是未来肿瘤治疗发展方向 全球抗癌靶向药物市场规模 国内抗

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1 / / 行业研究 医药生物 证券研究报告 IVD 行业深度研究 对症下药 伴随诊断搭上肿瘤靶向用药快车 2018 年 07 月 11 日 投资要点 靶向药物以其优异的治疗效果已在肿瘤治疗中占据重要地位, 然而在实际治疗过程中, 因病患个体化差异, 靶向药的作用效果也因人而异 伴随诊断隶属于体外诊断行业, 在选择靶向药物治疗之前通过伴随诊断, 可以确定患者最有可能受益于某一特定靶向药物, 使得治疗安全有效, 同时减轻病患经济负担, 节省医疗资源 肿瘤个体化治疗以疾病靶点基因诊断信息为基础, 以循证医学研究结果为依据, 为患者提供接受正确治疗方案的依据 伴随诊断起源于 1998 年赫赛汀药物的上市, 经过多年发展目前已覆盖 HER-2 EGFR ALK KRAS/NRAS/BRAF 等多个位点, 包含了 PCR FISH IHC 以及 NGS 等技术 现阶段伴随诊断所采用的技术仍以 PCR 为主, 并发展多基因联合检测以克服 PCR 只能检测单基因的缺点, 同时逐步向 NGS 技术发展, 实现大规模 高通量的肿瘤基因测序 根据国家癌症中心发布的统计数据显示, 我国每年新增肿瘤患者近 400 万人 通过 PDB 样本医院的统计数据, 近年来靶向抗肿瘤药物在抗肿瘤药物的比例中不断提升, 目前 2017 年靶向抗肿瘤药物销售额为 亿元, 占抗肿瘤药物的 24% 我们认为基于靶向抗肿瘤药物的优秀疗效, 未来市场份额仍将不断攀升, 所以可以预见, 随着肿瘤靶向药物的临床推广, 肿瘤精准医疗伴随诊断试剂作为其临床用药的必要诊断程序, 其市场前景非常广阔 配置建议 伴随诊断属于体外诊断 IVD 行业 我们判断受益于肿瘤市场的增长, 及靶向药物在肿瘤治疗领域中使用比例的不断扩大, 伴随诊断产品的使用有利于实现精准治疗和药物合理使用, 避免因药物无效造成病人病情延误, 减轻患者经济负担, 节省医疗资源, 因此, 前景光明且广阔 首次覆盖 IVD 行业, 评级 强于大市 重点关注国内深耕肿瘤用药伴随诊断企业艾德生物 (300685), 以及覆盖伴随诊断业务的优质公司迪安诊断 (300244) 北陆药业 (300016) 益善生物 (430620) 挖掘价值投资成长强于大市 ( 首次 ) 东方财富证券研究所证券分析师 : 何玮证书编号 :S 联系人 : 支君电话 : 相对指数表现 24.49% 17.89% 11.28% 4.68% -1.92% -8.52% 7/10 9/10 11/10 1/10 3/10 5/10 医药生物 沪深 300 相关研究 我不是药神 刷屏医药圈, 国产格列卫通过一致性评价 国内又一 CAR-T 产品获批临床, CAR-T 研发竞争日益白热化 境外新药加速审批政策确立, 救命药 将获益 PD-1 单抗药物 Opdivo 国内正式获批上市, 正式开启国内免疫治疗序幕 国家药监局入选为 ICH 成员, 国内药品审批审批规范全面接轨国际 风险提示 市场竞争风险 ; 研发进度不达预期风险 ; 新品申报不及预期风险 ; 政策风险

2 正文目录 1. 肿瘤靶向药物逐渐成为治疗肿瘤的中坚力量 肿瘤疾病形势严峻 肿瘤药物市场概览 抗肿瘤药物类别 靶向药物是未来肿瘤治疗发展方向 全球抗癌靶向药物市场规模 国内抗癌靶向药物市场规模 伴随诊断市场处于快速发展阶段 伴随诊断简介 伴随诊断的发展 伴随诊断技术简介 肿瘤伴随诊断行业驱动因素 抗癌靶向药及相对应的伴随诊断产品 HER-2 位点 HER-2 位点及对应靶向药 HER-2 位点靶向药物伴随诊断产品 EGFR 位点 EGFR 位点及对应靶向药 EGFR 位点靶向药物伴随诊断产品 ALK 位点 ALK 位点及对应靶向药 ALK 位点靶向药物伴随诊断产品 KRAS/NRAS/BRAF 位点 KRAS/NRAS/BRAF 位点及对应靶向药 KRAS/NRAS/BRAF 位点靶向药物伴随诊断产品 PD-1 位点 PD-1 位点及对应靶向药 PD-1 位点靶向药物伴随诊断产品 伴随诊断未来趋势研判 伴随诊断市场将不断扩容 多基因联合检测 药企和诊断试剂企业联合开发 技术发展由 PCR 向 NGS 逐步过渡 重点关注公司介绍 艾德生物 迪安诊断 益善生物 芝友医疗 ( 北陆药业 ) 世和基因 ( 北陆药业 ) 风险提示 敬请阅读本报告正文后各项声明 2

3 图表目录 图表 1: 我国肿瘤发病率和死亡率... 4 图表 2: 我国每年肿瘤新发病例人数... 5 图表 3: 我国每年肿瘤死亡病例人数... 5 图表 4: 国内抗肿瘤药物市场规模... 5 图表 5: 抗肿瘤药物类别... 6 图表 6:2017 年全球全球 TOP10 肿瘤药 ( 单位 : 亿美元 )... 7 图表 7: 样本医院抗肿瘤药物销售额及增长率... 7 图表 8: 样本医院靶向抗肿瘤药物销售额及增长率... 8 图表 9: 靶向抗肿瘤药物与抗肿瘤药物销售额比例... 8 图表 10: 伴随诊断定义解释... 9 图表 11: 肿瘤基因测序应用于肿瘤治疗中... 9 图表 12: 伴随诊断国外发展历程 图表 13: 伴随诊断国内发展历程 图表 14: 伴随诊断各技术比较 图表 15: 肿瘤伴随诊断行业驱动因素 图表 16:FDA 批准上市的伴随诊断产品 图表 17:HER-2 靶向药 图表 18: 曲妥珠单抗 PDB 样本医院销售额 图表 19: 曲妥珠单抗全球销售额 图表 20: 我国乳腺癌发病率及死亡率 图表 21: 我国乳腺癌每年新发病例人数 图表 22: 国产 HER-2 基因伴随诊断产品 图表 23:EGFR 靶向单克隆抗体药物 图表 24:EGFR 靶向单小分子抑制剂 EGFR-TKI 药物 图表 25: 我国非小细胞肺癌发病率及死亡率 图表 26: 我国非小细胞肺癌每年新发病例人数 图表 27: 吉非替尼 PDB 样本医院销售额 图表 28: 吉非替尼全球销售额 图表 29: 阿法替尼 PDB 样本医院销售额 图表 30: 阿法替尼全球销售额 图表 31: 奥希替尼 PDB 样本医院销售额 图表 32: 奥希替尼全球销售额 图表 33: 国产 EGFR 基因伴随诊断产品 图表 34: 克唑替尼 PDB 样本医院销售额 图表 35: 克唑替尼全球销售额 图表 36: 国产 ALK 基因伴随诊断产品 图表 37: 我国结直肠癌发病率和死亡率 图表 38: 我国结直肠癌每年新发病例人数 图表 39: 国产 KRAS/NRAS/BRAF 单基因伴随诊断产品 图表 40: 国产 KRAS/NRAS/BRAF 多基因联合检测伴随诊断产品 图表 41: 目前已上市的 PD-1/PD-L1 单抗药物 图表 42:PD-1 靶点伴随诊断产品 图表 43: 伴随诊断未来趋势研判 图表 44: 艾德生物人类 EGFR 突变基因检测试剂盒 ( 多重荧光 PCR 法 ) 图表 45: 行业重点关注公司 敬请阅读本报告正文后各项声明 3

4 1. 肿瘤靶向药物逐渐成为治疗肿瘤的中坚力量 1.1. 肿瘤疾病形势严峻 什么是肿瘤 肿瘤是机体在受到外界因素影响或自身因素影响下, 体内细胞失控生长 无限增殖, 形成异常的局部肿块, 该局部肿块即称之为肿瘤 肿瘤的特点就是细胞的无限增殖, 同时, 这些异常增殖的细胞会侵入正常组织边界, 并向远处器官进行转移 根据肿瘤细胞的生长状态以及对机体的影响等方面将其分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类, 目前危害人类健康主要是恶性肿瘤 ( 本报告主要讨论恶性肿瘤, 以下简称为肿瘤 ) 肿瘤疾病严重危害人类健康, 全国每天约有 1 万人确诊癌症 我国发布肿瘤登记统计的数据滞后三年,2017 年发布了 2014 年肿瘤相关统计分析数据 2014 年, 我国肿瘤发病率为 %, 死亡率为 % 2010 年 2014 年, 肿瘤发病率和死亡率都在不断上升, 中国肿瘤 杂志发布的估算数据显示, 我国 2014 年新发恶性肿瘤病例约 万例, 死亡病例 万例, 相当于全国每天有一万人被确诊癌症 图表 1: 我国肿瘤发病率和死亡率 % % % % % % % % % % % % % 发病率 死亡率 资料来源 : 国家癌症中心, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 4

5 图表 2: 我国每年肿瘤新发病例人数 图表 3: 我国每年肿瘤死亡病例人数 % 6% 4% 2% 恶性肿瘤新发病例人数 ( 万人 ) 增长率 % 6% 4% 2% 恶性肿瘤死亡病例人数 ( 万人 ) 增长率 资料来源 : 国家癌症中心, 东方财富证券研究所 资料来源 : 国家癌症中心, 东方财富证券研究所 1.2. 肿瘤药物市场概览 肿瘤发病率的持续升高推动着肿瘤药物市场不断扩大 2015 年全球肿瘤药物市场规模约为 1000 亿美元, 预计 2016 年增速为 1 左右,2017 年全球肿瘤药物市场规模将达到 1330 亿美元 我国肿瘤发病率持续走高, 带动了肿瘤药物市场的不断扩大 2016 年国内抗肿瘤药物市场规模为 亿元, 同比增长 14.41%,2008 年至 2016 年, CAGR 为 18% 图表 4: 国内抗肿瘤药物市场规模 1, % 1, % % 市场规模 ( 亿元 ) 增长率 资料来源 :IMS, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 5

6 1.3. 抗肿瘤药物类别 目前, 治疗肿瘤的药物包括靶向药物 植物生物碱 免疫调节剂类 抗代谢类药物 抗肿瘤激素类药物 抗肿瘤抗生素类药物 铂化合物类药物 烷化剂类药物以及其他抗肿瘤药物等 其中, 抗肿瘤靶向药物包括治疗肿瘤的单克隆抗体药物和小分子靶向药物 2017 年全球药品销售额 TOP100 排行榜中, 肿瘤药物占比 2 图表 5: 抗肿瘤药物类别 资料来源 : 知网, 东方财富证券研究所 1.4. 靶向药物是未来肿瘤治疗发展方向 肿瘤靶向药治疗效果优异, 是未来药物治疗的发展方向 肿瘤的靶向治疗是以肿瘤原癌基因产物或其信号传导通路为治疗靶点, 从而达到抑制肿瘤生长的目的 近年来, 许多肿瘤分子靶向药物不断上市并在临床实践中取得了显著疗效, 为广大肿瘤病患带来了福音 由于肿瘤分子靶向药物只针对肿瘤细胞发挥作用, 降低了对正常细胞的杀伤, 因此全身毒副反应较低, 尤其适用于经放疗 化疗等治疗效果不理想, 以及失去手术机会的病患, 与传统抗肿瘤药物相比, 肿瘤靶向治疗药物具有高特异性 高选择性 低副作用以及治疗有效率高等优点 全球抗癌靶向药物市场规模 2017 年全球全球 TOP10 肿瘤药合计实现销售额 亿美元, 其中靶向 药物有 9 个, 实现销售额 亿美元, 销售额占比高达 91.32% 敬请阅读本报告正文后各项声明 6

7 图表 6:2017 年全球全球 TOP10 肿瘤药 ( 单位 : 亿美元 ) 排名 药品 公司 适应症 类型 销售额 治疗 1 来那度胺 新基 多发性骨髓瘤等 靶向药 抑制肿瘤细胞增殖 诱导肿瘤细胞凋亡及免疫调节作用 2 曲妥珠单抗 罗氏 乳腺癌等 靶向药 治疗 HER-2( 人血管内皮生长因子受体 ) 过度表达 3 贝伐珠单抗 罗氏 结直肠癌等 靶向药 抑制血管内皮生长因子 4 利妥昔单抗 罗氏 淋巴瘤等 靶向药 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 5 纳武单抗 BMS/ 小野 肺癌等 靶向药 PD-1 单抗 6 培非格司亭 安进 治疗化疗引起的感染 非靶向药 治疗化疗引起的感染 7 依鲁替尼 艾伯维 / 强生 淋巴瘤等 靶向药 治疗淋巴瘤, 小分子的 BTK 抑制剂 8 帕博丽珠单抗 默沙东 黑色素瘤等 靶向药 PD-1 单抗 9 Ibrance 辉瑞 乳腺癌等 靶向药 是一种周期蛋白 - 依赖激酶 (CDK)4 和 6 的抑制剂 10 阿比特龙 强生 前列腺癌等 靶向药 与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者 资料来源 : 医药魔方, 东方财富证券研究所 国内抗癌靶向药物市场规模 我们统计了 PDB 样本医药中抗肿瘤药物 ( 已去剔除治疗免疫疾病的单抗药物 ) 的销售数据, 近年来抗肿瘤药物市场持续增长,2012 年至 2017 年 CAGR 为 11%,2017 年样本医院抗肿瘤销售额为 亿元, 同比增长 11% 随着国内每年确诊的新发肿瘤病例的不断增多, 未来抗肿瘤药物的市场规模仍会持续扩大 图表 7: 样本医院抗肿瘤药物销售额及增长率 % 12% 1 8% 100 6% 50 4% 2% 销售额 ( 亿元 ) 增长率 资料来源 :PDB, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 7

8 国内肿瘤靶向药物规模不断提升, 肿瘤治疗中靶向用药比例也不断扩大 我们对 PDB 样本医院抗肿瘤药物进行了分析, 近年来靶向抗肿瘤药物销售额保持增长态势,2017 年样本医院靶向抗肿瘤药物销售额为 亿元, 同比增长 22.1,2012 年至 2017 年 CAGR 为 16% 通过对比 PDB 样本医院抗肿瘤药物与靶向抗肿瘤药物销售额可以看出, 靶向药物在肿瘤药物中的比例不断上升, 2017 年占比达到 24.25%, 并且我们认为未来该比例还将继续上升 图表 8: 样本医院靶向抗肿瘤药物销售额及增长率 图表 9: 靶向抗肿瘤药物与抗肿瘤药物销售额比例 % 2 15% 1 27% 26% 25% 24% 23% 22% 21% 20.71% 20.91% 21.99% % 销售额 ( 亿元 ) 增长率 5% 2 19% 18% 17% 19.17% 资料来源 :PDB, 东方财富证券研究所 资料来源 :PDB, 东方财富证券研究所 2. 伴随诊断市场处于快速发展阶段 2.1. 伴随诊断简介 伴随诊断 (Companion Diagnostics, 简称 CDx) 是一种体外诊断技术, 与某种特定的药物相关联, 用来确定该药物的获益人群 根据 FDA 官方定义解释, 伴随诊断能确定哪些病患最有可能受益于特定的治疗产品 ; 确定哪些病患可能因治疗而发生严重的副作用 ; 监控治疗反应, 以便调整治疗, 使安全性和有效性得以改善 伴随诊断提供了一些对药物或生物制品的安全性和有效性的关键信息 这种检测能够帮助医生确定特定治疗产品对病患的好处是否超过了潜在的严重副作用或风险 敬请阅读本报告正文后各项声明 8

9 断诊随伴 2017 图表 10: 伴随诊断定义解释 确定哪些患者最可能受益于某一特定治疗产品 确定患者在接受某种特定疗法后可能产生的严重副作用 监控治疗反应, 使得治疗安全 有效 资料来源 : 公开资料, 东方财富证券研究所 伴随诊断隶属于精准医疗领域 精准医疗即个性化治疗, 是以每个病患的遗传信息为基础决定治疗方针, 从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答的个性, 对每个病患进行最适宜药物疗法的治疗 其中, 在肿瘤治疗领域中, 肿瘤基因测序就是精准医疗的手段之一 目前, 肿瘤基因测序为肿瘤治疗开辟了新的方向, 医生借助基因测序技术诊断肿瘤患者基因突变的种类与状态从而选择最适合的靶向药物, 并制定个体化治疗方案, 实施肿瘤疾病的精准治疗 图表 11: 肿瘤基因测序应用于肿瘤治疗中 资料来源 : 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 9

10 2.2. 伴随诊断的发展 伴随诊断的发展起源于 1998 年赫赛汀 ( 曲妥珠单抗 ) 及其伴随诊断试剂获 FDA 批准上市, 经过 20 余年的发展,FDA 已经批准了 30 多种伴随诊断试剂 政策方面,2014 年 7 月,FDA 针对伴随诊断行业发布了 体外伴随诊断测试产业指南,2016 年 7 月,FDA 发布了 体外伴随诊断设备与治疗产品的共同开发指导原则, 用于帮助制药企业和伴随诊断公司在药物研发过程中确定是否需要药物伴随诊断及联合开发计划 产品方面,2016 年 12 月,FDA 批准了 Foundation Medicine 公司的伴随诊断产品 FoundationFocus CDx BRCA, 是首个基于 NGS 技术上市的伴随诊断产品, 该产品可用于检测患者 BRCA 基因是否缺陷 ;2017 年 11 月,FDA 又批准了 Foundation Medicine 公司的产品 FoundationOne CDx(F1CDx), 该产品可以检测 300 多个肿瘤相关基因, 可用于所有类型的实体瘤, 在肿瘤精准医疗领域中实现了重大突破 图表 12: 伴随诊断国外发展历程 资料来源 : 公开资料整理, 东方财富证券研究所 国内目前大力支持发展精准医疗 目前, 国家在精准医疗领域给予了大力支持并积极发展 2015 年 3 月, 科技部召开了国家首次 精准医学战略专家会议, 会议计划在 2030 年前, 要在精准医疗领域内投入 600 亿元 ;2015 年 7 月, 卫计委个体化医学检测技术专家委员会制订了 肿瘤个体化治疗检测技术指南 ( 试行 ) 和 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南( 试行 ), 要求实现肿瘤精准医疗用药基因检测标准化和规范化 2016 年 3 月国家发布的 十三五 规划中, 精准医学上升为国家战略 2018 年 1 月,CFDA 批准了艾德生物的 SuperARMS EGFR 基因突变检测试剂盒, 作为肺癌靶向治疗药物治疗的伴随诊断产品, 这是我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的 ctdna 检测试剂盒, 获批上市在国内体外诊断领域具有重大意义 敬请阅读本报告正文后各项声明 10

11 图表 13: 伴随诊断国内发展历程 资料来源 : 公开资料整理, 东方财富证券研究所 2.3. 伴随诊断技术简介 肿瘤用药伴随诊断属于分子诊断领域, 目前已上市的肿瘤伴随诊断产品中所采用的技术主要有荧光 PCR 荧光原位杂交 ( Fluorescence in situ hybridization,fish) 免疫组化(Immunohistochemistry,IHC) 以及高通量测序 (Next Generation Sequencing, NGS) 现阶段使用最多的技术是荧光 PCR, 但 FISH 和 IHC 等技术仍然有不可舍弃的地方, 此外, 未来 NGS 将会成为伴随诊断发展的方向 荧光 PCR 实时荧光 PCR 是通过在 PCR 反应体系中加入荧光基团, 利用荧光信号积累实时监测整个 PCR 进程 与常规 PCR 相比, 实时荧光 PCR 不需开盖处理, 可以有效解决 PCR 污染问题, 具有高自动化 高特异性和高灵敏度的特点, 在肿瘤 传染性疾病的早期诊断和药物疗效预测等方面有广泛应用 荧光原位杂交 FISH FISH 技术是利用荧光标记的特异核酸探针与细胞内相应的靶核酸分子杂交, 通过荧光显微镜进行检测, 并对染色体基因状态进行分析 由于 FISH 技术在形态基础上进行分子检测, 在病理诊断中具有独特的应用价值,FISH 可检测基因扩增 缺失及重排, 灵敏度高 特异性好, 广泛应用于肿瘤分子诊断 免疫组化 IHC ICH 技术是利用抗原与抗体特异性结合的原理, 通过化学反应使标记抗体的显色剂 ( 荧光素 酶 金属离子 同位素 ) 显色来确定组织细胞内抗原 ( 多肽和蛋白质 ), 对其进行定位 定性及定量的研究 IHC 作为筛查工具优于 FISH, 具有经济快捷的优点, 尤其适用于大量样本的检测分析 影响 IHC 结果的因素主要包括抗体的选择 检测前组织的固定, 观察者解释方面的差别等 高通量测序 NGS 高通量测序技术又称为 下一代测序技术 (Next Generation Sequencing), 是指通过模板 DNA 分子的化学修饰, 将其锚定在纳 敬请阅读本报告正文后各项声明 11

12 米孔或微载体芯片上, 利用碱基互补配对的原理, 在 DNA 聚合酶链反应或 DNA 连接酶反应过程中, 通过采集荧光标记信号或化学反应信号, 实现对碱基序列的解读, 一次性可完成几十万甚至上百万条序列的测定 高通量测序技术在通量上实现了革命性的突破, 可以一次性对多个基因序列进行测定, 适用范围广, 对分子生物学研究领域及生命科学研究领域产生了划时代的影响 图表 14: 伴随诊断各技术比较 检测方法检测原理优势劣势可检测突变形势 荧光 PCR 在 PCR 反应体系中加入荧光基团, 利 高自动化 检测位点单一 点突变 用荧光信号积累实时监测整个 PCR 进 高特异性 只能检测抑制突变 插入 程 高灵敏度 缺失 荧光原位杂交 利用荧光标记的特异核酸探针与细胞 灵敏度高 成本高 基因扩增 内相应的靶核酸分子杂交, 通过荧光 特异性好 通量低 缺失 显微镜进行检测, 并对染色体基因状 操作要求高 重排 态进行分析 免疫组化利用抗原与抗体特异性结合的原理, 通过化学反应使标记抗体的显色剂 ( 荧光素 酶 金属离子 同位素 ) 显色来确定组织细胞内抗原 经济实惠 快速 操作者观察差异大仅能检测到蛋白 / 多肽表达水平 高通量测序 通过模板 DNA 分子的化学修饰, 利用 高通量 成本高 各种各样的突变形 碱基互补配对的原理, 通过采集荧光 灵敏度高 对数据库要求高 式 标记信号或化学反应信号, 实现碱基 检测突变形式多样 序列的解读 资料来源 : 公司公告, 东方财富证券研究所 2.4. 肿瘤伴随诊断行业驱动因素 根据国家癌症中心发布的统计数据显示, 我国每年新增肿瘤患者近 400 万人, 可以预见, 随着肿瘤靶向药物的临床推广, 肿瘤精准医疗伴随诊断试剂作为其临床用药的必要诊断程序, 其市场前景非常广阔 我们总结了肿瘤用药伴随诊断行业的发展驱动因素, 包括政策推动因素 靶向药物市场增长因素 精准医疗推广因素以及患者利益因素等 4 点 : 1. 政策推动 2015 年, 卫计委制订了 肿瘤个体化治疗检测技术指南 ( 试行 ) 和 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南( 试行 ), 要求实现肿瘤精准医疗用药基因检测标准化和规范化 美国 FDA 已对伴随诊断行业出台了相应政策, 现阶段国内医药监管机构正在不断进行改革, 不断规划和完善监管政策措施, 因此我们认为未来国内也会出台相应政策去支持伴随诊断行业的发展 2. 靶向药物市场增长因素 肿瘤患病率的提升带动肿瘤药物市场扩容, 且靶向治疗药物占比越来越高 根据 IMS 统计,2017 年全球 TOP10 肿瘤药靶向药物有 9 个, 实现销售额 477 亿美元, 销售额占比高达 91% 3. 精准医疗推广因素 随着肿瘤靶向药物的临床推广, 肿瘤精准医疗分子敬请阅读本报告正文后各项声明 12

13 诊断试剂是指导临床用药的必要诊断程序 4. 患者利益因素 肿瘤高发病率, 靶向药物昂贵, 肿瘤基因诊断利于药物合理使用, 避免因药物无效造成病人病情延误, 减轻患者经济负担, 节省医疗资源 图表 15: 肿瘤伴随诊断行业驱动因素 资料来源 : 公开资料整理, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 13

14 3. 抗癌靶向药及相对应的伴随诊断产品 图表 16 显示了经 FDA 批准上市的部分伴随诊断产品, 通过统计我们可以看出, 已上市的伴随诊断产品覆盖靶点主要包括 HER-2 EGFR BRCA1/BRCA2 BRAF KRAS 等, 此外, 对于肿瘤免疫治疗的 PD-L1 单抗也有对应的伴随诊断试剂产品上市 图表 16:FDA 批准上市的伴随诊断产品 检测位点 产品 生产公司 对应靶向药 Bond Oracle HER-2 IHC System Leica Biosystems HER-2 CISH PharmDx Kit Dako Denmark A/S HER-2 FISH PharmDx Kit Dako Denmark A/S HERCEPTEST Dako Denmark A/S HER-2 INFORM HER-2 DUAL ISH DNA Probe Cocktail Ventana Medical Systems, Inc. Herceptin INFORM HER-2/NEU Ventana Medical Systems, Inc. INSITE HER-2/NEU KIT Biogenex Laboratories, Inc. PATHVYSION HER-2 DNA Probe Kit Abbott Molecular Inc. cobas EGFR Mutation Text v2 Roche Molecular Systems,Inc. Tarceva DAKO EGFR PharmDx Kit Dako North America Inc. Tagrisso EGFR therascreen EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester,Ltd. Erbitux Gilotrif BRCA1/BRCA2 BRACAnlysis CDx Myriad Genetic Laboratories, Inc. Lynparza FoundationFocus CDxBRCA Assay Foundation Medicine,Inc. Rubraca BRAF COBAS 4800 BRAF V600 Mutation Text Roche Molecular Systems,Inc. Tarceva THxlD BRAF Kit biomerieux Inc. Zelboraf KRAS The cobas KRAS Mutation Text Roche Molecular Systems,Inc. therascreen KRAS RGQ PCR Kit Qiagen Manchester,Ltd. Vetibix ALK VENTANA ALK CDx Assay Ventana Medical Systems, Inc. VENTANA ALK Break Apart FISH Probe Kit Abbott Molecular Inc. Xalkori c-kit 蛋白 DAKO C-KIT PharmDx Dako North America Inc. Gleevec TP53 VYSIS CLL FISH PROBE KIT Abbott Molecular Inc. Venclexta PD-L1 PD-L1 IHC 22C3 pharmdx Dako North America Inc. Keyruda 300 多个肿瘤相关基因 FoundationOne CDx Foundation Medicine - 资料来源 : 公开资料整理, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 14

15 3.1.HER-2 位点 HER-2 位点及对应靶向药 HER-2 全称为原癌基因人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor-2,her-2) 基因, 位于染色体 17q12, 与 HER-1 HER-3 及 HER4 组成了 EGFR( 人类表皮生长因子受体 ) 家族 人类表皮生长因子受体家族在许多癌症的发病机制中扮演着重要的角色, 它们通过多条信号转导通路影响细胞生长 生存, 并影响细胞增殖分化,HER-2 的过表达对于体内或体外的乳腺肿瘤的形成均有诱导作用 目前针对 HER-2 受体的靶向药有曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 拉帕替尼 阿法替尼 T-DM1 等, 其中曲妥珠单抗 拉帕替尼和阿法替尼已经 CFDA 批准在中国上市 图表 17:HER-2 靶向药 药物类型 药品名称 原研公司 FDA 批准时间 是否在国内上市 适应症 单抗 曲妥珠单抗罗氏 1998 年是乳腺癌 胃癌帕妥珠单抗罗氏 2012 年否乳腺癌 小分子 拉帕替尼葛兰素史克 2007 年是乳腺癌阿法替尼勃林格殷格翰 2013 年是非小细胞肺癌 ADC T-MD1 罗氏 2013 年 否 乳腺癌 资料来源 : 公开资料整理, 东方财富证券研究所 曲妥珠单抗是最早上市的 HER-2 靶向药物, 目前国内曲妥珠单抗获批的适应症为乳腺癌和胃癌, 并且是治疗乳腺癌的一线药物 2017 年曲妥珠单抗的销售额为 8.87 亿元, 同比增长 20.4% 我们认为曲妥珠单抗销售额的不断增长主要来源于我国乳腺癌患者的不断增多,2014 年我国乳腺癌新发病例数为 27.9 万人 图表 18: 曲妥珠单抗 PDB 样本医院销售额 图表 19: 曲妥珠单抗全球销售额 % % 2 15% 1 5% % 2% 1% 曲妥珠单抗 PDB 销售额 ( 亿元 ) 增长率 曲妥珠单抗销售额 ( 亿瑞士法郎 ) 增长率 资料来源 :PDB, 东方财富证券研究所 资料来源 : 罗氏公司年报, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 15

16 图表 20: 我国乳腺癌发病率及死亡率 图表 21: 我国乳腺癌每年新发病例人数 % 0.042% 0.042% 0.038% 0.032% % % % 2 15% 1 5% 发病率 死亡率 乳腺癌新发病例人数 ( 万人 ) 增长率 资料来源 : 国家癌症中心, 东方财富证券研究所 资料来源 : 中国肿瘤, 东方财富证券研究所 HER-2 位点靶向药物伴随诊断产品 准确分析 HER-2 基因扩增状态是乳腺癌患者预后判断及制订有效治疗方案的先决条件, 对乳腺癌的诊疗具有重要的指导作用 大量临床研究数据提示, 使用曲妥珠单克隆抗体等治疗乳腺癌时, 无论是与常规化疗联合用于乳腺癌患者的辅助治疗, 还是用于辅助治疗后的维持治疗, 及用于晚期乳腺癌患者的单药或联合治疗, 都能肯定改善 HER-2 基因扩增或蛋白过表达患者的生存, 使乳腺癌患者获益 但是对于 HER-2 基因低度扩增或不扩增的乳腺癌患者, 则使用曲妥珠单抗疗效不佳 因此, 当 HER-2 基因扩增时, 使用曲妥珠单抗和拉帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂时, 患者可从抗 HER-2 靶向药物治疗中获益 由此, 在对乳腺癌患者进行用药选择之前就需要进行伴随诊断, 以确定患者 HER-2 基因状态, 从而选择合适的药物 目前国内有 7 家公司的 HER-2 基因检测伴随诊断试剂上市, 所采取的检测技术为荧光原位杂交和免疫组化 图表 22: 国产 HER-2 基因伴随诊断产品检测技术 产品名称 公司 HER-2 基因扩增检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 金菩嘉 HER-2/neu 基因检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 达安基因 HER-2 基因扩增检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 达麦迪 荧光原位杂交 HER-2 基因扩增检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 鑫诺美迪 人类 HER-2 基因扩增检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 艾德生物 HER-2 基因扩增检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 益善生物 乳腺癌 HER-2/neu(17q12)/TOP2A(17q21)/CSP17 多色检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 安必平 免疫组化 乳腺癌 HER-2 检测试剂盒 ( 免疫组化法 ) 安必平 资料来源 : 药智网, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 16

17 3.2.EGFR 位点 EGFR 位点及对应靶向药 EGFR 全称为 epidermal growth factor receptor, 属于酪氨酸激酶 Ⅰ 型受体亚家族, 是表皮生长因子受体家族成员之一, 该家族的其他成员包括 HER-2/neu HER-3 和 HER-4 EGFR 是许多正常上皮组织 ( 如皮肤和毛囊 ) 的组成性表达成分, 在很多人类肿瘤中发现有 EGFR 的过量表达 EGFR 信号转导途径在肿瘤细胞的增殖 损伤修复 侵袭及新生血管形成等方面起重要作用, 近年来靶向 EGFR 药物已成为肿瘤治疗的热点 目前针对 EGFR 位点的靶向药分为单抗药物和小分子抑制剂 表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂 EGFR 靶向单抗药物主要有西妥昔单抗 帕尼单抗和尼妥珠单抗,3 种药物均已在国内获批上市, 适应症主要为结直肠癌 图表 23:EGFR 靶向单克隆抗体药物 药品名称 原研公司 FDA 批准时间 是否在国内上市 适应症 西妥昔单抗 德国默克 2004 年 是 结直肠癌 帕尼单抗 安进 2006 年 无 结直肠癌 尼妥珠单抗 百泰生物 2008 年 是 鼻咽癌 资料来源 : 公开资料整理, 东方财富证券研究所 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,egfr-tki) 是针对 EGFR 靶点治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药 从 2003 年第一代 EGFR-TKI 药物吉非替尼获得 FDA 批准上市至今,EGFR-TKI 已经发展至第三代 图表 24:EGFR 靶向单小分子抑制剂 EGFR-TKI 药物 分类特点药品名称原研公司 FDA 批准时间是否在国内上市 第一代 第二代 第三代 可逆性非选择性抑制剂不可逆性非选择性不可逆性选择性抑制剂 吉非替尼 阿斯利康 2003 年 是 厄洛替尼 罗氏 2004 年 是 埃克替尼 贝达药业 2011 年 是 阿法替尼 勃林格殷格翰 2013 年 是 达克替尼 辉瑞 否 奥希替尼 阿斯利康 2015 年 是 艾维替尼 艾森 否 资料来源 : 公开资料整理, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 17

18 我国肺癌患者众多, 年每年肺癌发病率位列所有癌症发病率的 首位 其中非小细胞肺癌是肺癌的主要类型, 占比达到 8 以上 图表 25: 我国非小细胞肺癌发病率及死亡率 图表 26: 我国非小细胞肺癌每年新发病例人数 % 0.054% 0.048% 0.046% % % % 0.057% % 8% 7% 6% % 4% 3% % 发病率 死亡率 肺癌新发病例人数 ( 万人 ) 增长率 1% 资料来源 : 国家癌症中心, 东方财富证券研究所 资料来源 : 国家癌症中心, 东方财富证券研究所 EGFR-TKI 药物市场空间巨大 目前一共有三代 EGFR-TKI 药物上市, 我们选取了第一代吉非替尼 第二代阿法替尼和第三代奥希替尼的销售额进行了比较分析, 从这三种药物的全球销售额可以看出, 自从二代和三代 EGFR-TKI 药物上市之后, 一代 EGFR-TKI 的销售额有所下降 但是非小细胞肺癌是全球高发癌症种类,EGFR-TKI 药物的总体市场规模仍将不断增长 图表 27: 吉非替尼 PDB 样本医院销售额 图表 28: 吉非替尼全球销售额 吉非替尼 PDB 销售额 ( 亿元 ) 增长率 吉非替尼销售额 ( 亿美元 ) 增长率 资料来源 :PDB, 东方财富证券研究所 资料来源 : 医药魔方, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 18

19 图表 29: 阿法替尼 PDB 样本医院销售额 图表 30: 阿法替尼全球销售额 Q1 阿法替尼 PDB 销售额 ( 万元 ) 阿法替尼 PDB 销售额 ( 亿美元 ) 2 增长率 资料来源 :PDB, 东方财富证券研究所 资料来源 : 医药魔方, 东方财富证券研究所 图表 31: 奥希替尼 PDB 样本医院销售额 图表 32: 奥希替尼全球销售额 Q1 奥希替尼 PDB 销售额 ( 亿元 ) 奥希替尼销售额 ( 亿美元 ) 50 增长率 资料来源 :PDB, 东方财富证券研究所 资料来源 : 医药魔方, 东方财富证券研究所 EGFR 位点靶向药物伴随诊断产品 EGFR 的突变主要发生在胞内酪氨酸激酶 (TK) 区域的前四个外显子上 (18-21), 目前发现的 TK 区域突变有 30 多种 EGFR-KTI 的有效性也因突变类型而不同 吉非替尼 厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂的疗效与 EGFR 基因发突变密切相关, 特别是当第 19 外显子缺失 第 21 外显子突变 (L858R) 和第 18 外显子突变 (G719X) 的患者, 使用吉非替尼 厄洛替尼等小分子 TKI 可获益 目前已上市的国产 EGFR 基因检测试剂盒一共有 20 种, 生产公司有艾德生物 益善生物 安必平 金菩嘉等 其中使用荧光 PCR 作为检测技术的产品最多, 其次是 PCR 荧光探针技术和荧光原位杂交及数 值得重点说明的是, 艾德生物的人类 EGFR 突变基因检测试剂盒 ( 多重荧光 PCR 法 ) 是 CFDA 通过创新医疗器械特别审批通道, 首次参照 FDA 伴随诊断试剂标准审评的 ctdna 检测试剂盒, 成为了国内首个可以用于外周血液的 EGFR 基因突变检测试剂盒 产品是我国首个批准用于奥希替尼片的伴随诊断检测产品, 在临床上为医生制定个体 敬请阅读本报告正文后各项声明 19

20 化治疗方案提供参考 图表 33: 国产 EGFR 基因伴随诊断产品检测技术 产品名称 公司 多重荧光 PCR 法 人类 EGFR 突变基因检测试剂盒 ( 多重荧光 PCR 法 ) 艾德生物 EGFR 基因扩增检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 金菩嘉 荧光原位杂交法 EGFR 基因扩增检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 益善生物 EGFR 基因检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 安必平 荧光 PCR EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 金菩嘉 人类 EGFR/ALK/ROS1 基因突变联合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 艾德生物 人类 EGFR 基因 22 种突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 艾德生物 人 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 雅康博 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 为真生物 人类 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 锐奇基因 人类 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 海吉力 人 EGFR 基因突变检测试剂盒 (PCR 荧光法 ) 透景生命 人类 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 申瑞生物 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR- 毛细管电泳法 ) 鑫诺美迪 PCR 荧光探针法 人 EGFR 基因突变检测试剂盒 (PCR 荧光探针法 ) 源奇生物 人类 EGFR 基因突变检测试剂盒 (PCR- 荧光探针法 ) 友芝友 ( 北陆药业 ) 人 EGFR 基因 20 种突变检测试剂盒 (PCR- 荧光探针法 ) 华大吉比爱 EGFR 基因突变检测试剂盒 (PCR- 荧光探针法 ) 和实生物 Taqman-ARMS 法 人 EGFR 基因突变检测试剂盒 (Taqman-ARMS 法 ) 为真生物 流式荧光杂交法 人类 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 流式荧光杂交法 ) 益善生物 资料来源 : 药智网, 东方财富证券研究所 3.3.ALK 位点 ALK 位点及对应靶向药 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因融合突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 常见的一种驱动基因,ALK 融合基因驱动肿瘤发生 发展和侵袭 EML4-ALK 基因融合与靶向药物克唑替尼的疗效有关 克唑替尼原研为辉瑞,2011 年在美国上市, 2013 年通过 CFDA 批准在中国上市 克唑替尼胶囊可用于经 CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗 2017 年克唑替尼的销售额为 0.98 亿元, 同比增长 43.2% 根据医药魔方数据统计, 克唑替尼 2017 年的全球销售额为 5.8 亿美元, 同比增 5.2% 敬请阅读本报告正文后各项声明 20

21 图表 34: 克唑替尼 PDB 样本医院销售额 图表 35: 克唑替尼全球销售额 克唑替尼 PDB 销售额 ( 亿元 ) 增长率 克唑替尼销售额 ( 亿美元 ) 增长率 资料来源 :PBD, 东方财富证券研究所 资料来源 : 医药魔方, 东方财富证券研究所 ALK 位点靶向药物伴随诊断产品 针对 ALK 基因的小分子抑制剂疗效与 EML4-ALK 融合基因密切相关, 当存在 EML4-ALK 融合基因时, 可以考虑使用针对 ALK 基因的小分子抑制剂治疗如克唑替尼, 患者可以从中获益, 而不应给予吉非替尼 厄洛替尼等 EGFR-TKI 类药物, 患者不会从中获益 目前国内有 5 家公司的 ALK 基因检测伴随诊断试剂上市, 所采取的检测技术为荧光 PCR 图表 36: 国产 ALK 基因伴随诊断产品 检测技术产品名称公司 荧光 PCR 人类 EML4-ALK 融合基因检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人类 ALK 基因融合和 ROS1 基因融合联合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 艾德生物 人类 EGFR/ALK/ROS1 基因突变联合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人类 EML4-ALK 融合基因检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人 EML4-ALK 融合基因检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 雅康博 荧光原位杂交法 ALK 基因重排检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 益善生物 人类 ALK 基因融合检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ) 康录生物 PCR- 荧光探针法 人类 EML4-ALK 融合基因检测试剂盒 (PCR- 荧光探针法 ) 友芝友 ( 北陆药业 ) 资料来源 : 药智网, 东方财富证券研究所 3.4.KRAS/NRAS/BRAF 位点 KRAS/NRAS/BRAF 位点及对应靶向药 KRAS 与 NRAS 基因同属于 RAS 基因家族成员,KRAS/NRAS/BRAF 均为原癌基因, 分为野生型和突变型 在正常人群基因组中,RAS 与 BRAF 基因通过 EGFR/RAS/RAF/MAPK 信号通路来调控细胞的生长 分化及凋亡 当 RAS 与 BRAF 敬请阅读本报告正文后各项声明 21

22 基因在内外因素的诱导下发生突变时, 就不受上级 EGFR 信号的调控, 保持该信号通路的持续活化状态, 从而使得细胞过度的增殖, 血管生成, 最终导致肿瘤的发生与转移 KRAS/NRAS/BRAF 基因的突变主要与结直肠癌有关,2014 年我国结直肠癌新发病例人数达到了 37 万人 图表 37: 我国结直肠癌发病率和死亡率 图表 38: 我国结直肠癌每年新发病例人数 % % % % 0.023% 0.024% 0.026% 0.027% % % % % % 发病率 死亡率 % % % 6% 4% 2% 结直肠癌新发病例人数 ( 万人 ) 增长率 资料来源 : 国家癌症中心, 东方财富证券研究所 资料来源 : 国家癌症中心, 东方财富证券研究所 靶向药物的治疗有效性受 KRAS/NRAS/BRAF 基因状态的影响 KRAS/NRAS/BRAF 基因突变都会导致 EGFR 靶向药物无效或者疗效差 西妥昔单抗仅对 KRAS 基因野生型的肿瘤患者有效 美国和欧洲已明确指出 KRAS 与 NRAS 基因双重野生型患者可从 EGFR 抑制剂治疗中获益 进行 RAS 基因突变检测已经成为结直肠癌患者选择最佳一线治疗方案的关键策略 KRAS 基因野生型患者则对帕尼单抗单治疗效果不理想 BRAF 基因是 RAF-MEK-ERK 信号转导通路中的重要成员, 在肿瘤细胞增殖 分化和凋亡等方面发挥着重要作用 正常的 BRAF 蛋白的功能是传递来自细胞膜的信号, 所以 BRAF 蛋白通常只在需要传递信号时保持活性状态 然而, 突变的 BRAF 则一直保持活性状态, 并因此干扰了细胞信号传递链的正常功能, 引起细胞的异常 BRAF 基因突变会导致对酪氨酸激酶抑制剂的耐药, 所以就不能选择具有酪氨酸激酶抑制剂作用的药物 美国国家癌症综合治疗联盟 (NCCN)2016 年结肠癌治疗指南指出, 推荐使用抗 EGFR 单抗进行治疗之前, 先对患者进行 KRAS NRAS 和 BRAF 基因突变检测 KRAS/NRAS/BRAF 位点靶向药物伴随诊断产品 对 KRAS/NRAS/BRAF 这三种基因突变进行检测对于选择适合的靶向药物至关重要, 检测 KRAS/NRAS/BRAF 这三种基因突变有单独或联合的检测产品 单基因检测的产品生产公司较多, 采用的方法主要为荧光 PCR 和 PCR 荧光探针 对于多基因检测的产品目前国内只有艾德生物公司生产, 检测方法均采用了荧光 PCR 敬请阅读本报告正文后各项声明 22

23 图表 39: 国产 KRAS/NRAS/BRAF 单基因伴随诊断产品 检测靶点产品名称生产公司 KRAS NRAS BRAF 人 KRAS 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 雅康博 人 KRAS 基因突变检测试剂盒 (Taqman-ARMS 法 ) 为真生物 人类 KRAS 基因 7 种突变检测试剂盒 (PCR- 荧光探针法 ) 友芝友 ( 北陆药业 ) 人类 KRAS 基因 12/13 密码子突变检测试剂盒 ( 焦磷酸测序法 ) 基因科技 人类 KRAS 基因 7 种突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 艾德生物 KRAS 基因突变检测试剂盒 ( 测序法 ) 达安基因 人类 KRAS 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 申瑞生物 KRAS 基因突变检测试剂盒 (PCR- 荧光探针法 ) 和实生物 人类 NRAS 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 艾德生物 人类 NRAS 基因突变检测试剂盒 (PCR- 荧光探针法 ) 友芝友 ( 北陆药业 ) 人 NRAS 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 雅康博 人 BRAF 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 雅康博 人类 BRAF 基因 V600E 突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 艾德生物 人类 BRAF 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 友芝友 ( 北陆药业 ) 人类 BRAF 基因 V600E 突变检测试剂盒 (PCR- 荧光探针法 ) 友芝友 ( 北陆药业 ) 资料来源 : 药智网, 东方财富证券研究所 图表 40: 国产 KRAS/NRAS/BRAF 多基因联合检测伴随诊断产品 艾德生物 生产公司 产品人类 KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF 基因突变联合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人类 KRAS/NRAS 基因突变联合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人类 KRAS/NRAS/BRAF 基因突变联合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人类 KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF 基因突变联合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人类 KRAS/NRAS/BRAF 基因突变联合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 资料来源 : 药智网, 东方财富证券研究所 3.5.PD-1 位点 PD-1 位点及对应靶向药 PD-1 即为程序性细胞死亡受体 -1, 是一种重要的免疫抑制分子, 主要在激活的 T 细胞中表达 PD-L1 是 PD-1 的配体, 其在肿瘤细胞中高度表达 在肿瘤微环境中,T 细胞上表达的 PD-1 受体, 与肿瘤细胞上表达的 PD-L1 相结合, 可蒙蔽免疫细胞的 侦查, 使得肿瘤细胞逃避免疫细胞的攻击 PD-1/PD-L1 抑制剂可以阻断 PD-1 与 PD-L1 的识别和结合, 恢复部分 T 细胞的功能, 从而使 T 细胞可以杀死肿瘤细胞, 增强机体免疫应答的能力 目前全球有 5 款 PD-1/PD-L1 抑制剂上市, 其中 BMS 的 Opdivo 纳武单抗已在国内正式获批上市 敬请阅读本报告正文后各项声明 23

24 图表 41: 目前已上市的 PD-1/PD-L1 单抗药物品种公司产品 PD-1 抗体 BMS Opdivo MSD Keytruda Roche Tecentriq PD-L1 抗体 Pfizer&Merck Bavencio AstraZeneca Imfinzi 资料来源 : 公司公告, 东方财富证券研究所 PD-1 位点靶向药物伴随诊断产品 2017 年 10 月,FDA 在批准 MSD 的 PD-1 药物 Keytruda, 适应症为非小细胞肺癌, 同时 FDA 还批准了相应的伴随诊断试剂 PD-L1 IHC 22C3 pharmdx, 该产品采用 IHC 技术, 由 Agilent 研发生产 2018 年 5 月, 肿瘤基因深度分析公司 Foundation Medicine 与 MSD 宣布合作, 开发抗 PD-1 肿瘤疗法 Keytruda 的伴随诊断测试 此次合作将围绕 FDA 批准的 FoundationOne CDx 综合基因组分析测试 ( comprehensive genomic profiling) 开发泛癌伴随诊断, 测量微卫星不稳定性 (MSI) 肿瘤突变负荷 (TMB) 和其他潜在新型生物标志物 图表 42:PD-1 靶点伴随诊断产品 检测位点 产品名称 研发生产公司 状态 PD-1 PD-L1 IHC 22C3 pharmdx Agilent 已上市 FoundationOne CDx Foundation Medicine 研发中 资料来源 : 公司公告, 东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 24

25 4. 伴随诊断未来趋势研判 图表 43: 伴随诊断未来趋势研判 伴随诊断市场规模不断扩容 多基因联合检测 药企和诊断试剂企业联合开发 技术发展由 PCR 向 NGS 过渡 资料来源 : 东方财富证券研究所 4.1. 伴随诊断市场将不断扩容 伴随诊断是基于患者个体化的差异决定治疗方案, 随着肿瘤发病率的持续走高, 靶向药物基于其优秀的疗效逐渐成为治疗肿瘤的中坚力量, 在 IMS 的数据统计中, 全球 TOP10 肿瘤药物中有 9 个是靶向药, 然而靶向药物价格昂贵, 伴随诊断有利于药物的合理使用, 避免药物因药物无效造成病人延误, 以及能够减轻病患经济负担, 节省医疗资源 此外, 国家也对伴随诊断给予了政策支持, 要求实现肿瘤精准医疗用药基因检测标准化和规范化 因此, 肿瘤用药伴随诊断或将成为肿瘤临床治疗中的必要诊断程序, 市场规模将不断扩容增长 4.2. 多基因联合检测 在目前的伴随诊断产品中, 有部分产品是采用 PCR 技术进行多基因联合检测, 这些产品克服了 PCR 只能对单一靶点进行检测的缺点, 同时在价格上也有相应的优惠 例如, 从艾德生物的产品定价上来看, 单基因检测价格为 1000 元, 三基因联合检测的价格为 2000 多元 所以我们认为, 在采用 PCR 检测技术时, 通过多基因联合检测可以提高检测效率且降低检测费用, 是未来伴随诊断发展的方向 敬请阅读本报告正文后各项声明 25

26 4.3. 药企和诊断试剂企业联合开发 FDA 针对伴随诊断行业在 2017 年发布了 体外伴随诊断设备与治疗产品的共同开发指导原则, 在该原则中最重要的部分就是药物开发公司与伴随诊断试剂开发公司共同开发过程的指导原则, 用于帮助制药企业和伴随诊断公司在药物研发过程中确定是否需要药物伴随诊断及联合开发计划 治疗药物和伴随诊断试剂协同开发, 将成为未来药品研发的重要手段, 并且, 从药物早期研发, 选择适合的人群, 选对正确的药物, 将会成为药物研发成功的关键 在这个前提下开发出来的诊断试剂和治疗药物, 才会使得精准医疗策略有的放矢, 实现真正的真正精准治疗 4.4. 技术发展由 PCR 向 NGS 逐步过渡 PCR 是目前大多数伴随诊断产品所使用的技术, 其优点是检测时间短 可靠性高 出报告时间快 ( 当天可出 ), 但同时 PCR 也存在着检测基因突变靶点单一及只能对已知靶点进行检测等缺点 NGS 可进行大规模 高通量的测序, 能够检测到各种基因突变形势, 弥补了 PCR 检测技术的缺点, 但相应的在价格上有了大幅度的提高, 并且 NGS 对数据分析具有很高的要求, 需要建立强大的数据库 在实际的临床检测中, 如果需要检测的基因较少, 就可选择 PCR 的产品, 若需要检测的基因数较多 ( 一般大于 10 个 ), 选择 NGS 就较为实惠 目前 FDA 已经批准了 Foundation Medicine 公司 NGS 的伴随诊断产品, 国内 CFDA 还尚未批准 NGS 伴随诊断产品, 但世和基因等公司的 NGS 产品目前处于 CDE 优先审评通道中 我们认为, 目前 PCR 技术仍然是伴随诊断的主导技术, 随着 NGS 的发展及价格的下行, 伴随诊断技术会逐步从 PCR 过渡到 NGS 但现阶段伴随诊断还是以 PCR 技术为主, 过渡到以 NGS 为主还需要时间 伴随诊断属于体外诊断 IVD 行业中的分子诊断领域, 根据 Markets and Markets 统计,2016 年全球分子诊断规模约为 70 亿美元, 我国分子诊断市场规模较小, 目前约为 20 亿元, 但近年来保持高速增长, 未来前景广阔 首次覆盖 IVD 行业, 评级 强于大市 我们判断受益于肿瘤市场的增长, 及靶向药物在肿瘤治疗领域中使用比例的不断扩大, 伴随诊断产品的使用有利于实现精准治疗和药物合理使用, 避免因药物无效造成病人病情延误, 减轻患者经济负担, 节省医疗资源, 因此, 前景光明且广阔 重点关注国内深耕肿瘤用药伴随诊断企业艾德生物 (300685), 以及覆盖伴随诊断业务的优质公司迪安诊断 (300244) 北陆药业 (300016) 益善生物 (430620) 敬请阅读本报告正文后各项声明 26

27 5. 重点关注公司介绍 5.1. 艾德生物 艾德生物是我国首家专业化的肿瘤精准医疗分子诊断试剂研发生产企业 艾德生物自成立之处, 就致力于研发生产符合国家法律及行业规范 服务于肿瘤精准医疗的基因检测系统解决方案 / 系列产品, 以满足肿瘤患者的临床检测需求 产品主要用于检测肿瘤患者相关基因状态, 为肿瘤靶向药物的选择和个体化治疗方案的制定提供服务 艾德生物拥有国际领先的伴随诊断检测技术, 产品覆盖单基因或多基因联合检测试剂 公司具有自主知识产权的核酸分子检测技术 (ADx-ARMS Super-ARMS ) 是目前国际上肿瘤精准医疗分子诊断领域领先的技术之一, 针对目前肿瘤精准医疗最重要的 EGFR KRAS BRAF 等多个基因位点, 研发了 13 种检测试剂, 是同行业产品种类最为齐全的企业之一 艾德生物拥有国内独家获批的液体活检产品 人类 EGFR 突变基因检测试剂盒 ( 多重荧光 PCR 法 ), 产品获批意义重大 公司获批的人类 EGFR 突变基因检测试剂盒 ( 多重荧光 PCR 法 ) 是 CFDA 通过创新医疗器械特别审批通道, 首次参照 FDA 伴随诊断试剂标准审评的 ctdna 检测试剂盒 该产品采用公司自主知识产权的新一代 ctdna 基因突变检测技术 Super-ARMS, 延续了 ADx-ARMS 技术简便 快速 准确 易普及等优点, 灵敏度达 0.2%, 用于临床检测晚期非小细胞肺癌患者血液 ctdna 中 EGFR 基因突变状态, 筛选适合接受一代至三代 EGFR 靶向药物治疗的患者, 是国产首个液体活检产品 图表 44: 艾德生物人类 EGFR 突变基因检测试剂盒 ( 多重荧光 PCR 法 ) 人类 EGFR 突变基因检测试剂盒 ( 多重荧光 PCR 法 ) Specific 特别适用血液标本特性 User-friendly 预分装 适用多种常见机型 Precise 高灵敏度 可达 0.2% Extensive 全 EGFR 检测覆盖绝大多数突变类型 Rapid 一步加样 120 分钟获得结果 资料来源 : 艾德生物官网, 东方财富证券研究所 直销为主 经销为辅构建完备营销体系 公司构建了较为完备的营销体系, 产品已进入 200 多家大中型医院销售, 成为了阿斯利康 辉瑞等国际知名制药 企业在肿瘤分子诊断技术领域的研发合作伙伴 5.2. 迪安诊断 服务 + 产品 一体化体外诊断行业的领先者 公司依托全国连锁化医学实验室平台和诊断产品销售渠道资源, 致力于先进的医学诊断技术的临床应用及技术创新和商业模式创新, 通过纵向与横向的有效资源整合, 形成整合营销竞争优势, 实现医学诊断平台的多服务领域拓展与上下游产业链的整合式发展战略 敬请阅读本报告正文后各项声明 27

28 联手 Foundation Medicine, 打造迪安肿瘤精准诊断实验室 Foundation Medicine 是一家致力于通过深度了解和分析肿瘤相关基因的改变, 指导进行肿瘤精准治疗的生物信息公司 迪安诊断通过购买获取了 Foundation Medicine 全面基因组测序分析 (CGP) 相关技术的独家授权, 并与 ROCHE 签订相关协议, 约定迪安与 ROCHE 进行独家合作, 推动上述产品在中国市场的商业化 通过此次合作, 迪安将在已有的 NGS 技术平台基础上, 借助于 Foundation Medicine 的国际领先 CGP 技术与流程体系, 大力打造迪安肿瘤精准诊断实验室, 此外, 并依托罗氏全球化的商业专家能力, 推动国际先进测序技术在中国区域的临床应用, 助力医生临床决策, 为肿瘤患者提供更多 更合适的治疗方案 5.3. 益善生物 益善生物专业从事个体化医疗产品的研发生产及销售, 产品涵盖基因重排 / 扩增检测 基因突变检测 肿瘤靶标检测 益善生物成立于 2006 年, 是我国专业从事个体化医疗检测产品研发 生产及推广的高新科技企业 公司在个体化医疗检测细分领域中, 是肿瘤个体化医疗分子诊断产品及临床医学检验服务的个体化医疗系统方案提供商 拥有技术先进的 CanPatrol CTC 检测技术 CanPatrol CTC 检测是益善生物历时六年独立研发且拥有完全核心自主知识产权的 CTC 检测二代技术, 它无须依赖特定生物标志物, 对所有 CTC 进行分离与分型, 且分离获得的 CTC 还可用于全面基因分析, 指导肿瘤实时个体化治疗 CanPatrol CTC 检测技术彻底解决一代技术只能分离一种 CTC 细胞的致命缺陷, 赋予了 CTC 检测在肿瘤治疗中全新的价值 --- 实时动态监测 实时疗效评估和实时个体化治疗 此外, 公司还拥有获批的肿瘤用药伴随诊断产品 EGFR KARS BRAF ALK HER-2 PIK3CA TOP2A 等 9 种 5.4. 芝友医疗 ( 北陆药业 ) 致力于肿瘤个体化诊断与心血管基因检测产品的研发与产业化的公司 芝友医疗于 2016 年 7 月在新三板挂牌,2016 年 9 月 A 股上市公司北陆药业对其进行投资参股, 目前北陆药业持有芝友医疗 25% 的股权 自主研发的 CTC 检测设备已为国内首台, 现已进入全国 60 多家医院 公司研发的 12 种用于指导肿瘤 心血管 代谢疾病等用药的分子诊断试剂盒, 已获得 CFDA 批准的 Ⅲ 类医疗器械注册证并取得了较好的经济收益 此外, 公司自主研发的异常细胞分离染色仪 (CTCBIOPSY ) 是国内首台循环肿瘤细胞检测设备, 于 2015 年上市, 现已进入全国 60 多家大型医院及检验中心, 以可靠 高效的 CTC&CTM 捕获性能以及开放的下游技术应用, 获得了病理 检验 临床等科室医生的广泛认可 5.5. 世和基因 ( 北陆药业 ) 致力于高通量测序 (NGS) 在肿瘤精准医学领域的临床转化研究 世和基 敬请阅读本报告正文后各项声明 28

29 因成立于 2008 年, 致力于高通量测序 (NGS) 在肿瘤精准医学领域的临床转化研究, 经过 10 年的积累, 公司现已拥有大于 份样本的中国肿瘤 NGS 基因组数据库 2016 年 9 月 A 股上市公司北陆药业对其进行投资参股, 目前北陆药业持有世和基因 20.29% 的股权 公司目前产品主要为肿瘤基因检测, 包含肺癌 消化系统肿瘤 乳腺癌及妇科肿瘤检测 NGS 产品先已进入优先审批通道 与艾德生物等公司 PCR 基因检测伴随诊断技术的不同, 世和基因所采用的是 NGS 技术,NGS 技术检测信息更加全面, 是未来发展的方向 目前世和基因的肺癌靶向药物基因突变检测试剂盒 ( 高通量测序法 ) 已处于首先审批通道中 图表 45: 行业重点关注公司 代码 简称 总市值一致盈利预测股价 ( 亿元 ) ( 元 ) 评级 艾德生物 增持 迪安诊断 未评级 北陆药业 未评级 资料来源 :Choice, 东方财富证券研究所 6. 风险提示 1. 市场竞争风险 ; 2. 研发进度不达预期风险 ; 3. 新品申报不及预期风险 ; 4. 政策风险 敬请阅读本报告正文后各项声明 29

30 西藏东方财富证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 具有中国证监会核准的证券投资咨询业务资格分析师申明 : 作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力, 保证报告所采用的数据均来自合规渠道, 分析逻辑基于作者的职业理解, 本报告清晰准确地反映了作者的研究观点, 力求独立 客观和公正, 结论不受任何第三方的授意或影响, 特此声明 投资建议的评级标准 : 报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级 ( 另有说明的除外 ) 评级标准为报告发布日后 3 到 12 个月内的相对市场表现, 也即 : 以报告发布日后的 3 到 12 个月内的公司股价 ( 或行业指数 ) 相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准 其中 :A 股市场以沪深 300 指数为基准 ; 新三板市场以三板成指 ( 针对协议转让标的 ) 或三板做市指数 ( 针对做市转让标的 ) 为基准 ; 香港市场以恒生指数为基准 ; 美国市场以标普 500 指数为基准 股票评级买入 : 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅 15% 以上 ; 增持 : 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于 5%~15% 之间 ; 中性 : 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于 -5%~5% 之间 ; 减持 : 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于 -15%~-5% 之间 ; 卖出 : 相对同期相关证券市场代表性指数跌幅 15% 以上 行业评级强于大市 : 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅 1 以上 ; 中性 : 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于 -1~1 之间 ; 弱于大市 : 相对同期相关证券市场代表性指数跌幅 1 以上 免责声明 : 本研究报告由西藏东方财富证券股份有限公司制作及在中华人民共和国 ( 香港和澳门特别行政区 台湾省除外 ) 发布 本研究报告仅供本公司的客户使用 本公司不会因接收人收到本报告而视其为本公司的当然客户 本研究报告是基于本公司认为可靠的且目前已公开的信息撰写, 本公司力求但不保证该信息的准确性和完整性, 客户也不应该认为该信息是准确和完整的 同时, 本公司不保证文中观点或陈述不会发生任何变更, 在不同时期, 本公司可发出与本报告所载资料 意见及推测不一致的报告 本公司会适时更新我们的研究, 但可能会因某些规定而无法做到 除了一些定期出版的报告之外, 绝大多数研究报告是在分析师认为适当的时候不定期地发布 在任何情况下, 本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议, 也没有考虑到个别客户特殊的投资目标 财务状况或需求 客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况, 若有必要应寻求专家意见 本报告所载的资料 工具 意见及推测只提供给客户作参考之用, 并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请 本报告中提及的投资价格和价值以及这些投资带来的收入可能会波动 过去的表现并不代表未来的表现, 未来的回报也无法保证, 投资者可能会损失本金 外汇汇率波动有可能对某些投资的价值或价格或来自这一投资的收入产生不良影响 那些涉及期货 期权及其它衍生工具的交易, 因其包括重大的市场风险, 因此并不适合所有投资者 在任何情况下, 本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任, 投资者需自行承担风险 本报告主要以电子版形式分发, 间或也会辅以印刷品形式分发, 所有报告版权均归本公司所有 未经本公司事先书面授权, 任何机构或个人不得以任何形式复制 转发或公开传播本报告的全部或部分内容, 不得将报告内容作为诉讼 仲裁 传媒所引用之证明或依据, 不得用于营利或用于未经允许的其它用途 如需引用 刊发或转载本报告, 需注明出处为东方财富证券研究所, 且不得对本报告进行任何有悖原意的引 用 删节和修改 敬请阅读本报告正文后各项声明 30