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绒夫施
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的分子特征及 EGFR/ALK TKIs 耐药突变概况 2 3 4 CAP AMP

1 3 月 March 年肺癌分子和免疫治疗检测指南精要臻和 ( 北京 ) 科技有限公司医学事务部编二 O 一八年三月目录 1 NSCLC 的分子特征及 EGFR/ALK TKIs 耐药突变概况 CAP AMP IASLC 三大权威机构指导肺癌患者 EGFR/ALK/ROS1 TKIs 治疗分子检测 NCCN 指南指导 NSCLC 患者 BRAF V600E 和 PD-L1 检测中国 NSCLC 患者血液 EGFR 检测专家共识 5 肺癌分子和免疫治疗检测汇总及展望

2 1.NSCLC 的分子特征及 EGFR/ALK TKIs 耐药突变概况 1.1 肺癌组织学分型肺癌分为非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC) 两大类,NSCLC 约占 85%, 主要分为肺腺癌肺鳞癌和大细胞癌等肺腺癌约占 NSCLC 40%- 50%, 肺鳞癌约 20%-30%, 大细胞癌约 1.5% 肺腺癌常见于非吸烟患者, 且女性东亚患者居多, 与环境暴露相关, 如二手烟污染职业致癌物和遗传易感性等小细胞肺癌 (SCLC) (15%) 非小细胞肺癌 (NSCLC) (85%) 大细胞癌 (1.5%) 腺癌 (40%-50%) 鳞癌 (20%-30%) Ther Clin Risk Manag May 24;12:

1.2 欧美 NSCLC 的分子特征 2018.1 发表于 Nature, IF: 40.

3 1.2 欧美 NSCLC 的分子特征发表于 Nature, IF: , 肺腺癌中常见激活突变位于 PI3K/AKT/mTOR 和 RAS/RAF 两大信号通路, 包括癌基因 EGFR KRAS ERBB2/3 MET ALK RET ROS BRAF 等失活突变包括抑癌基因 TP53 KEAP1 和 NF1 等肺鳞癌中常见激活突变包括癌基因 FGFR1-3 PIK3CA KRAS AKT BRAF 等, 较少见 EGFR 扩增失活突变包括抑癌基因 TP53(90%) CDKN2A(70%) 抑制肺腺癌肺鳞癌氧化应激反应增殖, 细胞生存细胞周期进展 Nature Jan 24;553(7689):

4 1.3 中国 NSCLC 的分子特征本文 2016 年 7 月发表于 Oncotarget,IF: 5.168,1770 例中国 NSCLC 患者测序结果显示常见激活突变包括癌基因 EGFR KRAS ALK ERBB2(HER2) MET RET BRAF ROS1 等其中 EGFR 突变比例为 50.3%, 占据 NSCLC 突变半壁江山, 远高于欧美人群 27% 904 例非吸烟肺腺癌患者测序结果显示常见激活突变包括癌基因 EGFR ALK KRAS ERBB2(HER2) MET RET BRAF ROS1 等其中 EGFR 突变比例高达 74.5%, 表明 EGFR 基因在中国肺腺癌患者中至关重要 Oncotarget Jul 5;7(27):

1.4 EGFR/ALK TKIs 耐药突变概况本文 2014 年 8 月发表于 Nature Reviews Clinical Oncology,IF: 20.693, 多系列研究显示 EGFR TKIs 耐药分为 4 类 : 1. EGFR T790M 二次突变占据 50-65%, 其中 10% 伴随 EGFR 扩增, 占据重要位置, 靶药为第三代 TKI 奥希替尼 ; 2.

5 1.4 EGFR/ALK TKIs 耐药突变概况本文 2014 年 8 月发表于 Nature Reviews Clinical Oncology,IF: , 多系列研究显示 EGFR TKIs 耐药分为 4 类 : 1. EGFR T790M 二次突变占据 50-65%, 其中 10% 伴随 EGFR 扩增, 占据重要位置, 靶药为第三代 TKI 奥希替尼 ; 2. 旁路激活,ERBB2(HER2) 扩增占据 8-13%,MET 扩增为 5%; 3. 病理类型改变,NSCLC 转化为 SCLC 为 10%; 4. 下游信号通路激活,PIK3CA 突变为 1-2% 等, 以及其它未知机制 ALK TKIs 耐药机制中,ALK 二次突变及扩增占据 28-49%,EGFR 信号增加占据 30-35% 和 10% KIT 扩增等 Nat Rev Clin Oncol Aug;11(8):

6 1.5 FDA 和 CFDA 批准 NSCLC 靶药汇总商品名通用名靶点批准时间适应症公司易瑞沙 (iressa) 特罗凯 (tarceva) 吉非替尼 (gefitinib) EGFR 2003 NSCLC AstraZeneca 厄洛替尼 (erlotinib) EGFR 2004 NSCLC gilotrif 阿法替尼 (afatinib) EGFR, HER2.07 EGFR exon 19 del, L858R OSI Pharmaceuticals Boehringer Ingelheim 凯美纳埃克替尼 EGFR 2011 NSCLC 贝达药业泰瑞沙 (tagrisso) 奥希替尼 (osimertinib,azd9291) EGFR T790M, L858R, exon 19 del EGFR T790M+ AstraZeneca 赛可瑞 (xalkori) 赛立替尼 (zykadia) 阿雷替尼 (alecensa) alunbrig 克唑替尼 (crizotinib) ALK,MET,ROS ALK+ NSCLC ROS1+ NSCLC Pfizer 色瑞替尼 (ceritinib) ALK, IGF1R ALK+ NSCLC Novartis Hoffmann-La 艾乐替尼 (alectinib) ALK, RET ALK+ NSCLC Roche ALK, ROS1, IGF1R, brigatinib EGFR ALK+ NSCLC Ariad tafinlar mekinist 达拉菲尼 (dabrafenib) 联合曲美替尼 (trametinib) BRAF V600E MEK1/ BRAF V600E GlaxoSmithKline Novartis 阿瓦斯汀 (avastin) 贝伐珠单抗 (bevacizumab) VEGF 2004 NSCLC Roche 5

7 1.6 FDA 批准 NSCLC 免疫药物汇总商品名通用名靶点批准时间适应症公司鳞状 NSCLC opdivo 纳武单抗 (nivolumab) PD 非鳞状 NSCLC keytruda 派姆单抗 (pembrolizumab) PD 转移性 NSCLC Bristol-Myers Squibb Merck Sharp Dohme tecentriq 阿特珠单抗 (atezolizumab) PD-L 转移性 NSCLC Roche imfinzi durvalumab PD-L NSCLC AstraZeneca V2 NCCN 指南推荐 NSCLC 靶药汇总商品名通用名靶点适应症公司 zelboraf 威罗菲尼 (vemurafenib) BRAF V600E BRAF V600E Roche kadcyla 曲妥珠单抗 - 美登木素 I(Ado-trastuzumab Emtansine, T-DM1) HER2 HER2 突变 Roche 赫赛汀 (herceptin) 曲妥珠单抗 (trastuzumab) HER2 HER2 突变 Roche gilotrif 阿法替尼 (afatinib) EGFR, HER2 HER2 突变 Boehringer Ingelheim 赛可瑞 (xalkori) 克唑替尼 (crizotinib) ALK,MET,ROS1 MET 扩增或 14 号外显子跳跃 Pfizer caprelsa 凡德他尼 (vandetanib) EGFR,VEGFR,RET,BRK, TIE2 RET 重排 Ariad Genzyme cometriq 卡博替尼 (cabozantinib) RET, MET, VEGFR 1-3, KIT, TRKB, FLT3, AXL, RET 重排 Elelixis TIE2 6

8 肺癌分子及免疫治疗检测指南精要 CAP IASLC 及 AMP 指南 NCCN 指南中国专家共识 CAP IASLC 及 AMP 三大权威机构首次发布肺癌患者 EGFR/ALK TKI 治疗分子检测指南, 标志 EGFR 突变及 ALK 融合基因阳性肺癌全球化检测规范正式形成 NCCN 指南将 PD-L1 纳入常规单项检测 NCCN 指南将 BRAF V600E 纳入常规单基因检测 CAP IASLC 及 AMP 更新指南,18 项新建议以及 3 项更新中华医学杂志发表非小细胞肺癌血液 EGFR 基因突变检测中国专家共识, 规范中国 EGFR 血液检测, 推动肺癌精准治疗非小细胞肺癌血液 EGFR 基因突变检测中国专家共识 2018 版 7

2. CAP AMP IASLC 指导肺癌患者 EGFR/ALK/ROS1 TKIs 治疗分子检测.4.3, CAP IASLC 及 AMP 三大权威机构首次发布肺癌患者 EGFR/ALK TKI 治疗分子检测指南, 建议所有肺腺癌患者接受基因检测, 以便选择靶向药物治疗 2014.10.

2017 年春季, CAP IASLC 及 AMP 三大权威机构更新指南, 2018.1.22, 在线发表于 Archives of Pathology Laboratory Medicine,IF: 2.918, 包括 18 项新建议以及 3 项更新 10.5858/arpa.2017-0388-CP.

9 2. CAP AMP IASLC 指导肺癌患者 EGFR/ALK/ROS1 TKIs 治疗分子检测.4.3, CAP IASLC 及 AMP 三大权威机构首次发布肺癌患者 EGFR/ALK TKI 治疗分子检测指南, 建议所有肺腺癌患者接受基因检测, 以便选择靶向药物治疗 ,ASCO 专家小组将指南正式签署, 发表于 Journal of Clinical Oncology,IF: , 针对 5 大问题提出 37 条建议, 标志 EGFR 突变及 ALK 融合基因阳性肺癌全球化检测规范正式形成 J Clin Oncol Nov 10;32(32): 年春季, CAP IASLC 及 AMP 三大权威机构更新指南, , 在线发表于 Archives of Pathology Laboratory Medicine,IF: 2.918, 包括 18 项新建议以及 3 项更新 /arpa CP. 版 2017 版专家共识意见细胞块优于涂片适用于 EGFR 和 ALK 检测专家共识意见 EGFR 突变检测标本肿瘤细胞含量至少 50% 推荐选择 EGFR TKI 治疗患者不推荐对 EGFR 表达进行 IHC 检测推荐细胞块和涂片均适用于肺癌分子标志物检测专家共识意见突变检测标本肿瘤细胞含量低至 20% 强烈推荐选择 EGFR TKI 治疗患者不推荐对 EGFR 表达进行 IHC 检测 8

10 2. CAP AMP IASLC 指导肺癌患者 EGFR/ALK/ROS1 TKIs 治疗分子检测原则问题建议推荐强度版本 EGFR 检测应该用于选择 EGFR TKI 治疗的患者, 肺腺癌患者不应该根据临床特征排除检测推荐 ALK 检测应该用于选择 ALK TKI 治疗的患者, 肺腺癌患者不应该根据临床特征排除检测推荐肺癌手术切除标本, 无论组织学分级如何, 腺癌和混合型腺癌, 推荐 EGFR 和 ALK 检测 Section I 肺癌分子检测应该什么时候进行? Q1: 哪些患者应该检测 EGFR 突变和 ALK 重排? 完全切除肺癌标本, 如果缺乏腺癌组分, 如纯粹的鳞状细胞癌小细胞癌或缺乏任何 IHC 证据支持腺癌分化的大细胞癌, 不推荐 EGFR 和 ALK 检测对于不能完全排除腺癌组分的小肺癌标本 ( 活检, 细胞学 ),EGFR 和 ALK 检测可在鳞状或小细胞癌组织学标本中进行, 临床标准推荐推荐 ( 年龄较小缺乏吸烟史 ) 可能有助于选择这些标本为了确定初始治疗时 EGFR 和 ALK 状态, 原发灶或转移灶同样适用于检测推荐多发明显分离的原发性肺腺癌患者, 每个肿瘤都可以进行检测, 但是没有必要在一个肿瘤内检测多个不同区域专家共识意见 9

11 原则问题建议推荐强度版本 Section I 肺癌分子检测应该什么时候进行? Q2: 什么时候患者标本应该检测 EGFR 突变或 ALK 重排? EGFR 突变检测适用于诊断为晚期 (IV 期 ) 适于治疗的患者, 或复发进展时, 初诊为早期疾推荐病但未检测 EGFR 的患者 ALK 重排检测适用于诊断为晚期 (IV 期 ) 适于治疗的患者, 或复发进展时, 初诊为早期疾病但未检测 ALK 的患者建议鼓励诊断为 I II III 期患者进行 EGFR ALK 检专家共测, 检测应由各实验室与其肿瘤小组合作进行识意见应优先进行组织 EGFR 和 ALK 检测建议 EGFR 和 ALK 检测结果应在实验室收到标本 2 周专家共内 (10 个工作日 ) 提供识意见 Q3: 多久能得到平均周转时间超过 2 周的实验室, 临床紧急情况下需要提供更快速的检测专家共识意见检测结果? 实验室应建立流程, 确保在收到标本后 3 个工作日内, 送到外部分子病理实验室, 或在 24 小时内送到内部分子病理实验室专家共识意见 Section II 如何操作 EGFR 检测? Q4: 应该如何处理标本进行 EGFR 突变检测? 病理学家应使用 FFPE 标本或新鲜冷冻或酒精固定标本进行基于 PCR 的 EGFR 突变检测用于 EGFR 检测的样本应避免其他组织处理 ( 如酸性或重金属固定剂或脱钙溶液 ) 细胞学标本也适用于 EGFR 和 ALK 检测, 细胞块优于细胞涂片专家共识意见专家共识意见 10

12 原则问题建议推荐强度版本病理学家评估肿瘤细胞含量和 DNA 含量质量来确定 EGFR 检测标本的充分性专家共识意见 Q5:EGFR 检测标本有什么每个实验室应确定验证过程中突变检测所需肿瘤细胞的最小比例和含量专家共识意见要求? 病理学家应评估每个标本的肿瘤含量, 执行或指导经过培训的技术人员进行显微切割进行肿瘤细胞富集专家共识意见 Section II 实验室可以使用任何经验证的具有充分性能特征的 EGFR 检测方法推荐如何操作 EGFR 检测? 实验室应使用肿瘤细胞含量至少为 50% 的标本进行 EGFR 突变检测, 尽管强烈鼓励实验室使用 ( 或外部标准实验室 ) 更敏感的专家共识意见 Q6: 如何操检测方法 ( 肿瘤细胞含量为 10% 的标本 ) 作 EGFR 检测? 临床 EGFR 突变检测应该能够检测肺腺癌标本中大于 1% 的 EGFR 突变专家共识意见选择 EGFR TKI 治疗, 不推荐 IHC 检测总 EGFR 表达推荐 EGFR 拷贝数分析 ( 即 FISH 或显色原位杂交 ) 不推荐选择 EGFR TKI 治疗推荐 11

13 原则问题建议推荐强度版本 Q7:KRAS Section II 如何操作 EGFR 检测? 在选择 EGFR TKI 治疗患者中的作用是什么? Q8: 继发性 EGFR TKI 耐 KRAS 突变检测不推荐作为 EGFR TKI 治疗的唯一决定因素实验室检测 EGFR TKI 获得性耐药患者的标本, 推荐药时, 还有应该能够检出肿瘤细胞含量低至 5% 的继发推荐哪些检测因性 EGFR T790M 突变素是重要的? 实验室应该使用 FISH 检测 ALK, 双标记的分离探针选择 ALK TKI 患者 ; IHC 如果经过仔细推荐验证, 可以作为筛选 FISH 检测标本的方法 Section III 如何操作 ALK 检测? Q9: 什么方法用于 ALK 检测? RT-PCR 不作为选择患者接受 ALK TKI 治疗的 FISH 替代方法病理学家应评估肿瘤结构细胞学和标本质量, 参与 ALK FISH 检测病理学家直接参与 ALK FISH 结果解读, 也可以回顾经过实体瘤 FISH 分析专业培训的细胞遗传学家或技术专家的解释推荐专家共识意见专家共识意见临床管理目前不需要检测与获得性 ALK 抑制剂耐药相关的 ALK 二次突变专家共识意见 12

14 原则问题建议推荐强度版本 Section IV 肺腺癌中是否应该进行其他基因常规检测? Q10: 肺癌中还有其他适合的分子标志物检测吗? 肺腺癌 EGFR 检测应优于其他分子标志物推荐肺腺癌中 EGFR 检测之后,ALK 检测应优于其他分子标志物, 目前发表的证据不足以支持其他分子检测指南建议 Q11: 所有腺癌患者都必须进行 EGFR 和 ALK 检测吗? 满足整体周转时间要求的情况下, 实验室可以执行检测算法, 提高肺腺癌分子检测效率专家共识意见 Section V 肺腺癌的分子检测如何实施? Q12: 如何报告 EGFR 和 ALK 结果? Q13:EGFR 和 ALK 测试应该如何验证? EGFR 突变和 ALK FISH 检测报告结果应该使肿瘤学家和非专科病理学家易于理解和解释 EGFR 和 ALK 检测验证应遵循其他分子诊断和 FISH 检测相同的指导原则专家共识意见专家共识意见 Q14: 如何保持检测质量? 实验室遵循类似的质量控制政策以及流程进行肺癌 EGFR 和 ALK 检测, 与其他临床实验室检测一致选择 EGFR 和 ALK TKI 治疗检测实验室应该参加能力验证专家共识意见 Section VI 肺癌患者应该检测哪些新基所有肺腺癌患者必须进行 ROS1 检测, 不管临床特征如何强烈推荐 2017 因? 13

15 原则问题建议推荐强度版本 ROS1 IHC 可作为肺腺癌患者的筛查实验, 阳性结果应该通过分子或细胞遗传学方法确认专家共识意见 2017 BRAF 分子检测在临床试验之外不是常规的单基因检测将 BRAF 纳入初诊或常规 EGFR ALK 和 ROS1 检测结果阴性时较大检测 panel 的一部分专家共识意见 2017 Section VI 肺癌患者应该检测哪些新基因? 不建议 RET 分子检测作为临床试验之外的常规单基因检测将 RET 纳入初诊或常规 EGFR ALK 和 ROS1 检测结果阴性时较大检测 panel 的一部分 ERBB2(HER2) 分子检测在临床试验之外不作为常规单基因检测将 ERBB2 纳入初诊或常规 EGFR ALK 和 ROS1 检测结果阴性时较大检测 panel 的一部分专家共识意见 2017 专家共识意见 2017 KRAS 分子检测不作为常规单基因检测和靶向治疗的唯一决定因素将 KRAS 纳入初诊或常规 EGFR ALK 和 ROS1 检测结果阴性时较大检测 panel 的一部分 MET 分子检测在临床试验之外不作为常规单基因检测将 MET 纳入初诊或常规 EGFR ALK 和 ROS1 检测结果阴性时较大检测 panel 的一部分专家共识意见专家共识意见 Section VII 使用什么方法进行分子检测? IHC 是 ALK FISH 的等效替代推荐 2017 多基因测序 panel 优于多重单基因检测, 以确定除 EGFR 专家共 ALK 和 ROS1 之外的其他治疗识意见 2017 实验室应确保使用替代方法或样品确认或解决意外不专家共一致不明确或其他低置信度的测试结果识意见

16 原则问题建议推荐强度版本 Section VIII 分子检测适用于没有腺癌成临床特征显示患者携带致癌驱动突变可能性较高时, 医生可以在腺癌以外的肿瘤组织中进行分子标志物检测专家共识意见 2017 分的肺癌吗? Section IX 可靶向突变的患者靶向治疗复发后可进行哪些检测? Section X 检测肺癌患者 cfdna 的作用是什么? 携带 EGFR 敏感突变的肺腺癌患者在 EGFR TKI 治疗进展后, 选择第三代 EGFR TKI 治疗的患者, 医生必须进行 EGFR T790M 突变检测实验室应当能够检出低至 5% 的 EGFR T790M 突变 (EGFR TKI 二次抗性突变 ) 目前没有足够的证据支持或不支持肺腺癌患者在 ALK TKI 治疗进展后, 进行 ALK 突变状态常规检测目前没有足够的证据支持使用血浆 cfdna 分子方法诊断原发性肺腺癌某些组织受限和 / 或不足以进行分子检测时, 医生可以使用血浆 cfdna 分子检测 EGFR 突变医生可以使用血浆 cfdna 分子鉴定肺腺癌患者 EGFR TKI 进展或二次临床抗性后 EGFR T790M 突变 ; 如果血浆结果为阴性, 建议检测组织样本目前没有足够的证据支持使用循环肿瘤细胞分子分析诊断原发性肺腺癌, 鉴定 EGFR 或其他突变, 或 EGFR TKI 抗性后鉴定 EGFR T790M 突变强烈推荐 2017 推荐 2017 不推荐 2017 不推荐 2017 推荐 2017 专家共识意见 2017 不推荐 2017 J Clin Oncol Nov 10;32(32): /arpa CP. 15

17 汇总 EGFR ALK 和 ROS1 为常规单基因检测进行 NGS 实验, 推荐其他几种基因 BRAF ERBB2(HER2) MET RET 和 KRAS, 非常规的单基因检测, 但可以作为多重基因检测的一部分所有肺腺癌或混合腺癌成分的肺癌患者, 不考虑性别种族和吸烟情况特征, 均应进行 EGFR ALK ROS1 基因检测 EGFR 突变检测适用于晚期 (IV 期 ) 适于治疗的患者, 或复发进展时, 初诊为早期但未检测 EGFR 的患者鼓励 I II III 期患者进行 EGFR ALK 检测优先进行组织 EGFR ALK 和 ROS1 检测组织受限不足以进行分子检测, 推荐使用血浆 cfdna 检测 EGFR 突变医生可以使用血浆 cfdna 鉴定肺腺癌患者 EGFR TKI 进展或二次临床抗性后 EGFR T790M 突变 ; 如果血浆结果为阴性, 建议检测组织样本使用肿瘤细胞含量低至 20% 的 FFPE 细胞学标本进行基于 PCR 的 EGFR 突变检测耐药患者标本应该能够检出低至 5% 的继发性 EGFR T790M 突变 FISH 和 IHC 均可检测 ALK 重排目前没有足够的证据支持或不支持肺腺癌患者在 ALK TKI 治疗进展后, 进行 ALK 突变状态常规检测 EGFR ALK 和 ROS1 检测结果应在实验室收到标本 2 周内 (10 个工作日 ) 提供 16

18 3. NCCN 指南指导 NSCLC 患者分子和免疫治疗检测发布 NSCLC 治疗指南 2017 V2 版, 增加系统性免疫检查点抑制剂 atezolizumab( 腺癌和鳞癌一线治疗进展后续治疗 ) 发布 NSCLC 治疗指南 2018 V2 版, 更名 BRAF V600E 突变阳性患者选择腺癌和鳞癌的一线治疗为初始细胞毒治疗发布 NSCLC 治疗指南 2017 V1 版, 增加 PD-L1 检测相关内容 : PD-L1 表达阳性 ( 50%) 的转移性疾病一线治疗可选择 : 派姆单抗 ( 1 类推荐 ), 若病情进展, 可参考腺癌和鳞癌的一线治疗发布 NSCLC 治疗指南 2017 V8 版, 增加腺癌大细胞癌 NSCLC NOS BRAF 检测, 鳞癌考虑增加 BRAF 检测, 增加 BRAF V600E 突变阳性检测页面等 17

19 3.1 转移 NSCLC 增加 PD-L1 表达检测 2017 v1 版增加 PD-L1 表达检测, 与 EGFR/ALK/ROS1 相同的检测地位, 作为转移 NSCLC 常规单项检测腺癌鳞癌如果 PD-L1 表达强阳性 ( 50%), 接受如下治疗 : 一线治疗 : 派姆单抗后续治疗 : 推荐腺癌和鳞癌的一线治疗 18

3.1 转移 NSCLC 增加 PD-L1 表达检测腺癌和鳞癌的后续治疗选择 : 系统性免疫检查点抑制剂纳武单抗

PD-1 受体表达于激活的细胞毒 T 细胞表面, 纳武单抗派姆单抗抑制 PD-1 受体, atezolizumab

PD-L1 表达水平 (IHC) 可用来预测免疫检查点抑制剂疗效, 但目前检测所用方法和抗体还不统一 3.

20 3.1 转移 NSCLC 增加 PD-L1 表达检测腺癌和鳞癌的后续治疗选择 : 系统性免疫检查点抑制剂纳武单抗派姆单抗 atezolizumab(2017.v2 更新 ) 或其它系统性治疗方法 2017.V2 腺癌鳞癌 1. PD-1 受体表达于激活的细胞毒 T 细胞表面, 纳武单抗派姆单抗抑制 PD-1 受体, atezolizumab 抑制 PD-L1 配体, 恢复 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤力 2. PD-L1 表达水平 (IHC) 可用来预测免疫检查点抑制剂疗效, 但目前检测所用方法和抗体还不统一 3. PD-L1 表达阳性定义, 依不同标志物检测方法而异, 派姆单抗用于一线治疗 PD-L1 表达 50% 后续使用纳武单抗或 atezolizumab, 不需检测 PD-L1 19

21 3.2 转移 NSCLC 增加 BRAF V600E 基因检测 2017 V8 版将 BRAF V600E 检测提高到和 EGFR/ALK/ROS1 一样的地位, 作为常规单基因检测腺癌鳞癌如果 BRAF V600E 突变阳性, 接受如下治疗 : 2018.V2 更名为初始细胞毒治疗方法一线治疗 : 达拉菲尼 + 曲美替尼或依照腺癌和鳞癌的初始细胞毒治疗后续治疗 : 一线治疗达拉菲尼 + 曲美替尼进展后, 推荐腺癌和鳞癌的初始细胞毒治疗 ; 腺癌和鳞癌的一线治疗进展后, 推荐达拉菲尼 + 曲美替尼治疗达拉菲尼和威罗菲尼单药, 用于不能耐受上述联合治疗的患者 20

22 4. NSCLC 血液 EGFR 基因突变检测中国专家共识 , 中华医学杂志发表非小细胞肺癌血液 EGFR 基因突变检测中国专家共识, 规范中国 EGFR 血液检测, 推动肺癌精准治疗所有 NSCLC 患者所有 NSCLC 患者的肿瘤组织都应进行 EGFR 突变检测有足够手术组织活检组织及细胞学样本病理评估, 记录肿瘤含量肿瘤标本不可评估时血液 ( 血浆 ) 样本检测采集 10mL 全血离心 2 次, 分离 4-5mL 血浆尽可能明确最可能从吉非替尼治疗中受益的患者含有游离 DNA 保护剂及防细胞裂解保护剂的专用常温采血管常规 EDTA 抗凝管 ( 严禁使用肝素抗凝管 ) DNA 抽提建议采用 CFDA 批准大容量血浆游离 DNA 分离试剂盒 EGFR 检测 ARMS 法, 具有资质的检测中心, 严格的验证及质控, 经 CFDA 批准的检测试剂盒出具检测报告从接收标本到发出报告, 建议不超过 3~5 个工作日 EGFR 检测流程 21

23 近年来对血液检测的认识及应用不断加深, 更多 EGFR-TKIs( 二三代 ) 获批应用于临床, 为进一步规范中国肺癌患者血液 EGFR 基因突变检测, 中国肺癌专家组于发布非小细胞肺癌血液 EGFR 基因突变检测中国专家共识 2018 版 2018 版较 2015 版更新内容 1 血液 EGFR 基因突变检测适宜人群 a. 初治的晚期 NSCLC 患者血液检测可作为 EGFR 突变状态的快速检测方法血液标本可以帮助患者有效节省有限的组织标本检测阳性结果可作为一线靶向用药的确认性结果检测阴性结果应考虑获取组织标本进行验证 b. 经一二代 EGFR-TKIs 治疗耐药后患者考虑三代 EGFR-TKI 之前可首先进行血液 EGFR( 含 T790M) 检测血液检测阳性可作为三代 EGFR-TKI 用药的确认性结果血液检测阴性患者, 再努力获得组织检测机会 c. 化疗复发进展但尚未使用 EGFR-TKIs 患者此类患者仍可能是 EGFR-TKIs 的适应人群化疗可能影响基因状态, 应再次进行 EGFR 基因检测复发患者组织再次活检不易, 可使用血液标本进行检测 22

2018 版较 2015 版更新内容 2 检测方法推荐样本采集及处理建议采用含有游离 DNA 保护剂及防细胞裂解保护剂的专用常温采血管采集 10 ml 全血并及时分离血浆使用 10 ml 全血分离出的血浆推荐使用高敏感度的检测方法, 目前最常用的是 ARMS 法, 有条件的实验室应尽早采用更为敏感新近 CFDA 批准的 Super-ARMS 法经评估可进行手术切除的 NSCLC 患者,

24 2018 版较 2015 版更新内容 2 检测方法推荐样本采集及处理建议采用含有游离 DNA 保护剂及防细胞裂解保护剂的专用常温采血管采集 10 ml 全血并及时分离血浆使用 10 ml 全血分离出的血浆推荐使用高敏感度的检测方法, 目前最常用的是 ARMS 法, 有条件的实验室应尽早采用更为敏感新近 CFDA 批准的 Super-ARMS 法经评估可进行手术切除的 NSCLC 患者, 组织标本充足易获取, 建议首先选用组织标本进行 EGFR 检测经评估不可进行手术切除的 NSCLC 患者, 优先推荐基于血液标本的 EGFR 基因突变检测, 阳性结果可直接进行 EGFR-TKIs 治疗, 阴性结果还需经组织检测验证从接收标本到发出报告周期, 建议不超过 2 个工作日, 以更加及时满足临床需求 1. EGFR 突变, 尤其是 exon 19 del(45%),exon 21(L858R, 40%), exon 21 ( L861Q),exon 18(G719X) 和 exon 20(S768I) 突变, 与 EGFR-TKI 敏感性高度相关,exon 20 插入突变通常与 EGFR-TKI 耐药性相关 2. KRAS 突变与 EGFR 突变 ALK 或 ROS1 重排互斥 3. EGFR-TKI 治疗原发耐药, 与 KRAS 突变 BIM 缺失多态性 ALK 或 ROS1 重排相关 4. EGFR 突变好发于女性不吸烟及非粘液性腺癌患者 23

25 5. 肺癌分子和免疫治疗检测汇总及展望未来肺癌分子检测一个重要的考虑因素是越来越多的可靶向突变, 如新出现的 MEK1/MAP2K1, FGFR1 4, NTRK1-3, NF1, AKT1, mtor, TSC1/2, KIT, PDGFRA, DDR2 等未来的指导方针需要制定新兴的生物标志物检测和进入临床实践的策略多基因检测方法 ( 如 NGS) 提供了在单个实验中检测多个分子变异的能力, 在临床应用中具有重要地位 ctdna 衍生于多个疾病位点, 反应所有疾病位点的综合状况, 尤其在二次临床抗性检测发挥重要作用 cfdna 检测分析具有高度特异性, 假阳性率低于 5%-20%, 因此阳性结果可以指导靶向用药敏感性较低 (60%-70%), 阴性结果建议进行组织检测循环肿瘤细胞以及释放的携带 DNA 的外泌体可以从血液中分离, 但分析技术具有更大的挑战性, 尚未对肺癌进行充分的研究其他体液 ( 尤其是尿液 ) 中 cfdna 分析数据不断涌现, 但不足以推荐使用建议保存组织, 以便检测使用免疫调节疗法预测免疫治疗疗效的分子标志物和方法还不统一, 肿瘤细胞 ( 或局部巨噬细胞 ) 表达 PD-L1 肿瘤浸润淋巴细胞表达 PD-1 突变和新抗原的数量以及免疫浸润都可以预测免疫疗法敏感性 J Clin Oncol Nov 10;32(32): Arch Pathol Lab Med Jan

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Spotlight on afatinib and its potential in the treatment of squamous cell lung cancer: the evidence so far. Ther Clin Risk Manag. 2016 May 24;12:807-16. 3. Herbst RS, et al.

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