点的分子 ; 目前 HER2 相关的药物在通过 FDA 上市许可的 CDx 相关药物中, 占 2/3 表 1 Fig. 1 中文名 [6] 主要的 CDx 相关药物和 CDx 适应症 Major CDx related drugs and CDx indications 药物英文名适应症检测

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火快嵇
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1 伴随诊断相关抗肿瘤药物的发展现状张俊琦 1, 周斌 2* (1. 复旦大学附属儿科医院药剂科, 上海 ;2. 同济大学附属东方医院血管外科, 上海 ) 摘要 : 肿瘤基础研究和基因分子生物学技术的进步促进了伴随诊断和相关抗肿瘤药物的发展目前伴随诊断应用的最大分支是通过伴随诊断获得患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息, 协助制定治疗方案, 实现患者的个体化治疗但伴随诊断及其相关药物在研发和应用上与传统药物有较大不同, 本文试对其做一综述关键词 : 伴随诊断 ; 抗肿瘤药物 ; 发展现状中图分类号 :R979.1 文献标志码 :C 文章编号 : (2018) DOI: /j.cnki.issn 引用本文 : 张俊琦, 周斌. 伴随诊断相关抗肿瘤药物的发展现状 [J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(3): Progresses of Companion Diagnostics Relatede Antitumor Drugs ZHANG Junqi 1, ZHOU Bin 2* (1.Pharmacy Department, Children s Hospital, Fudan University, Shanghai , China; 2.Vascular Surgery Department, East Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai , China) ABSTRACT: Companion diagnostics (CDx) and CDx related antitumor drugs develope very fast recently for the improvement of basic research of oncomolecular biology. Antitumor drugs is the largest branch of CDx nowadays. Doctors may prognosis drug effect by CDx, which is important in making treatment plan and individualized treatment. There are many differences between traditional chemotherapy drugs and CDx related drugs. Here is a review of companion diagnostics related antitumor drugs. KEY WORDS: companion diagnostics; antitumor drugs; progress 伴随诊断 (companion diagnostics,cdx) 是指通过体外检验设备, 提供一定的疾病信息, 来帮助提高相对应药物在使用过程中安全性和有效性的手段这一说法近年来被美国食品药品监督局 (Food and Drug Administration,FDA) 认可但仍有文献称之为药理基因生物标记或治疗诊断 2011 年,FDA 发布了 CDx 指南草案, 指出 CDx 试验是一种用于确认药物的安全有效性体外实验, 它应该包括以下 3 方面 :1 确定最有可能受益于该特定药物的患者 ;2 区分出那些最有可能受特定药物损害 ( 增加严重不良反应发生率 ) 的患者 ;3 监测治疗反应, 据此调整方案 ( 如药物使用的时间剂量终止等 ), 提高药物有效性和安全性由此可见,FDA 赋予 CDx 的功能是用于预测疗效 ( 有效性和安全性 ) 和监测反应目前,CDx 的预测性和选择性是最受关注的部分因为在药物的开发中,CDx 有利于设计小样本的临床试验方案, 在开发过程中, 以更少的投入获得更清楚明确的结果伴随的优势在于可以为患者筛选出有效的治疗方案, 节省无效治疗的时间和费用, 提高患者服药的依从性, 降低不良反应的发生率, 保证了药物安全性和疗效 1 CDx 典型药物目前 CDx 主要在肿瘤学心血管疾病 [1] 中枢神经系统疾病 [2] 炎症和病毒学其中在肿瘤药物领域应用最为广泛 [3], 现已开发多种 CDx 用于相对应的癌症生物标记物的检测根据普华永道对体外诊断产业的统计数据, 年肿瘤药物与 CDx 结合达 34 宗, 远超过中枢神经性疾病, 感染性疾病及其他疾病类药物与 CDx 结合的案例数 ( 伴随诊断高端萌芽 ) 而在肿瘤学中, 主要的靶向基因主要包括原癌基因人类表皮生长因子受体 -2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2) [4-5], 上皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr) [5] 等以下几个 CDx 相关的药物在其发展过程中具有重要意义 1.1 以 HER2 为靶基因的药物及其伴随诊断 HER2 是 EGFR 家族蛋白的一员, 作为酪氨酸激酶受体在调节细胞增殖分化和生存等众多行为过程中发挥重要作用, 在部分乳腺肿瘤和消化道肿瘤中过表达, 也是最早作为 CDx 相关药物靶作者简介 : 张俊琦, 女, 硕士, 药师 Tel: kexin1985kexin@aliyun.com 医师 Tel: mcdropin@126.com * 通信作者 : 周斌, 男, 博士, 主治 454 Chin J Mod Appl Pharm, 2018 March, Vol.35 No.3 中国现代应用药学 2018 年 3 月第 35 卷第 3 期

2 点的分子 ; 目前 HER2 相关的药物在通过 FDA 上市许可的 CDx 相关药物中, 占 2/3 表 1 Fig. 1 中文名 [6] 主要的 CDx 相关药物和 CDx 适应症 Major CDx related drugs and CDx indications 药物英文名适应症检测手段生物学标记曲妥珠单抗 Trastuzumab 乳腺癌 FISH IHC CISH HER2 转移性胃癌或贲门部腺癌 IHC, FISH HER2 阿多曲妥珠 Ado-trastuzumab 单抗依酯 Emtansine 乳腺癌 IHC HER2 帕妥珠单抗 Pertuzumab 乳腺癌 IHC HER2 阿法替尼 Afatinib 非小细胞肺癌 RT-PCR EGFR 厄洛替尼 Erlotinib 非小细胞肺癌 RT-PCR EGFR 吉非替尼 Gefitinib 非小细胞肺癌 RT-PCR EGFR 奥斯替尼 Osimertinib 非小细胞肺癌 RT-PCR EGFR 西妥昔单抗 Cetuximab 结直肠癌 RT-PCR KRAS IHC EGFR 帕尼单抗 Panitumumab 结直肠癌 RT-PCR KRAS IHC EGFR 伊马替尼 Imatinib 系统性肥大细胞增多症 PCR D816V 骨髓异常增生疾病 FISH PDGFRB 胃肠道间质瘤 IHC c-kit 克唑替尼 Crizotinib 非小细胞肺癌 IHC, FISH ALK 维罗非尼 Vemurafenib 黑色素瘤 RT-PCR BRAF 达拉菲尼 Dabrafenib 黑色素瘤 RT-PCR BRAF 曲美替尼 Tramatenib 黑色素瘤 RT-PCR BRAF 派姆单抗 Pembrolizumab 非小细胞肺癌 IHC PD-L1 阿特珠单抗 Atezolizumab 非小细胞肺癌 IHC PD-L1 膀胱上皮癌纳武单抗 Nivolumab 非小细胞肺癌 IHC PD-L1 黑色素瘤曲妥珠单抗是最早应用于临床的 CDx 相关药物, 它是一种重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗体, 从哺乳动物细胞中产生, 能选择性作用于 HER2 的细胞外部分曲妥珠单抗是 FDA 正式批准的第一个与 CDx 结合的药物曲妥珠单抗用于治疗 HER2 过表达的转移性乳腺癌, 最初该药物主要采用荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 技术 [7], 但随着药物应用范围的逐渐扩大, 有些适应证也认可免疫组织化学 (immunohistochemistry,ihc) 技术检测随着技术的进步, 有些公司推出了色素原位杂交技术 (Chromogenicin Situ Hybridization,CISH) 作为检测手段, 并进入了临床应用虽然曲妥珠单抗在单用或者联合其他化疗药物治疗 HER2 阳性肿瘤时都体现出显著优势, 甚至有学者建议将 HER2 阳性的肿瘤列为一个单独种类 [8], 但目前尚无研究数据可以确认何种方式可以作为筛选 HER2 金标准 HER2 的检测以及治疗的预后受很多因素的影响, 包括个体原因的曲妥珠单抗的抵抗,HER2 的结构异常和下游信号通路异常, 酪氨酸激酶信号通路的交互作用等为了提高 HER2 检测的准确性, 有学者建议通过多次多个标本检测来避免, 并同时结合患者的全身状况来考虑例如 HER2 阳性的乳腺癌进入全身转移的阶段后, 相当部分患者再检验结果转为阴性, 同时这些患者的生存周期也较短这些数据提示对于进展期乳腺癌的活检需要有所改变 [9-10] HER2 检测的价值也可能因为 IHC 和 FISH 的分析错误而降低除了科学界的努力, 规范机构认证, 操作流程和质量控制, 也对提高 HER2 检测价值有重要意义继曲妥珠单抗之后, 又有一些用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的药物被批准用于临床, 如帕妥珠单抗 (pertuzumab) 和阿多曲妥珠单抗依酯 (Adotrastuzumab emtansine) [11] 等, 虽然这些药物作用的靶点有所差异, 其在研究过程中使用的是 IHC 试剂盒 HercepTest 和 FISH 试剂盒 HER2FISH pharmdx, 所以 FDA 只认可这 2 种试剂盒得出 CDx, 应用于相对应的药物 [12] 1.2 以 EGFR 为靶基因的药物及其伴随诊断 EGFR 过表达多见于恶性肿瘤晚期, 在预后较差化疗较不敏感的肿瘤中多见 EGFR 抑制剂包括 2 大类 : 一类是针对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,egfr-tki), 如吉非替尼 (Gefitinib) 和厄洛替尼 (Erlotinib) 等 ; 一类是针对 EGFR 细胞外区域的单克隆抗体, 其中西妥昔单抗为代表吉非替尼是首个应用于临床上的 EGFR-TKI 吉非替尼通过阻止 EGFR 细胞内相关信号通路的传导及 EGFR 二聚体的形成, 从而发挥抑制肿瘤血管的生成及肿瘤细胞的增殖加速肿瘤细胞的生长周期终止及凋亡的效果, 在治疗 EGFR 阳性的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 有良好的效果, 作为成人患者的一线治疗方案最初吉非替尼的试剂盒采用 RT-PCR 技术, 检测循环肿瘤 DNA(circulating tumor DNA,ctDNA) 中国现代应用药学 2018 年 3 月第 35 卷第 3 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2018 March, Vol.35 No.3 455

3 的方法获得认可, 评估 EGFR 的突变状态, 进而鉴别出最有可能从吉非替尼治疗中收益的 NSCLC 的人群该检测方法是一种非侵入性的诊断方法, 利用一种高度敏感的技术, 检测患者血液样本的 ctdna 片段中的 EGFR 突变状态 [13] 在后续的研究中, 该试剂盒表现出了可靠的 EGFR 突变状态鉴别能力这种手段使得临床医师能够迅速监测并预判用药的效果, 制定相应的用药计划, 减少不必要的用药和相关的不良反应 EGFR-TKI 虽然在治疗 NSCLC 中取得了比较好的效果, 但也存在容易耐药的问题, 目前已经开发到第三代, 如奥斯替尼 (Osimertinib) 已经在部分国家上市, 我国自主研发的 Avitinib 也取得了不错的阶段性临床成果拉帕替尼 (Lapatinib) 是双靶点 TKI, 此药可同时作用于 HER2 和 EGFR 2 个靶点, 可与其激酶区的 ATP 位点发生可逆性的结合, 抑制其受体的自磷酸化, 同时特异性地抑制 ErbB1 和 ErbB2 酪氨酸酶的活性, 竞争性地与其胞内激酶区的 ATP 位点结合, 有效阻止其发生激酶磷酸化拉帕替尼对于 HER2 阳性的晚期乳腺癌, 尤其是曲妥珠单抗治疗效果不佳的患者具有重要意义, 其 CDx 检测手段和曲妥珠单抗是一致的西妥昔单抗是抗 EGFR 的人鼠嵌合单克隆抗体, 与 EGFR 细胞外区域结合, 有效地竞争性抑制其与天然配体的结合西妥昔单抗用于治疗 EGFR 表达阳性的结肠直肠癌患者, 同时也用于治疗头颈部的鳞状细胞肿瘤值得注意的是,EGFR 下游的 Ras 信号通路持续活化可能使治疗无效, 因此使用此类药物需要同时排除 Ras 信号通路的突变西妥昔单抗的 CDx 包括 IHC 确认 EGFR 阳性和用 RT-PCR 确认 KRAS 无突变类似的药物如帕尼单抗等也需要 2 项 CDx 技术确认其适应症 1.3 以间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,alk) 为靶基因的药物及其伴随诊断 ALK 是 NSCLC 的关键启动基因虽然只有 5% 的患者会出现 ALK 基因的重排, 但中国每年新发病例数仍在递增 ALK 阳性的 NSCLC 具有明显的分子靶点, 靶点诊断技术及靶向药物,ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (ALK tyrosine kinase inhibitor, ALK-TKI) 由此研发, 并获得了良好的临床效果 [14] 克唑替尼是最早获得批准上市的 ALK-TKI 药物, 其 CDx 采用 FISH 技术检测 ALK, 后来就增加了 IHC 作为 CDx 手段该药物及其 CDx 上市前的临床研究采用了极为简单的实验设计, 只用了 255 个 ALK 阳性患者, 就说服了 FDA 批准其临床应用这些患者都进入了 Ⅰ 期和 Ⅱ 期的非随机临床试验, 且其临床疗效都很有说服力 [15-16] FDA 的报告中认为, 克唑替尼在 2 项研究中的有效率分别为 50% 和 61%, 高于任何一种现有的 NSCLC 化疗方案, 且安全性更好虽然临床试验的样本很小, 并且是非随机对照试验, 但克唑替尼及其 CDx 仍被认为足够成熟, 可以上市随着克唑替尼的应用, 部分患者的肿瘤 ALK 再次发生突变而形成耐药, 其耐药机制包括 ALK 靶点依赖性耐药, 即通过突变恢复 ALK 信号通路和通过旁路替代激活 ALK 靶点依赖耐药的突变位点相对恒定, 在此基础上, 又有了第二代 ALK 抑制药物色瑞替尼 (Ceritinib) 和艾乐替尼 (Alectinib) [17-18], 这些药物的 CDx 检测和克唑替尼相同 1.4 针对 KRAS 和 BRAF 的药物 KRAS 和 BRAF 都是 Ras 相关信号通路上的重要蛋白 KRAS 突变多见于晚期胰管腺癌和大肠癌由于 KRAS 是 EGFR 的下游信号分子, 在 KRAS 突变后持续激活的情况下, 一般的抗 EGFR 药物 ( 如西妥昔单抗和帕尼单抗 ) 效果不佳, 因此 FDA 要求这些药物只有在明确 KRAS 无突变的情况下才能使用 [19] 目前尚无直接针对 Ras 的药物上市, 但针对 Ras 上下游信号通路的酶抑制剂已经有面市的产品, 其中就包括抑制 BRAF 的维罗非尼治疗黑色素瘤的维罗非尼相对应的 CDx 方法为 RT-PCR, 该药物在极短的时间内被 FDA 临床准入, 被认为是 CDx 研发最成功的案例之一维罗非尼是针对 BRAF V600E 突变型黑色素瘤的药物, 其 I 期临床试验仅纳入 26 名研究对象, 即因为效果卓越而获准进入 Ⅱ 期临床, 在临床研究开始后 5 年内获准商业化应用, 极大地提高了各大公司对 CDx 相关药物的研究热情 [20] 1.5 BCR-ABL 激酶抑制剂慢性粒细胞白血病 (chronic myelogenousleukemia, CML) 中, 约 90% 患者的外周血细胞中可以检测到一种异常的 PH 染色体 PH 染色体 [t(9;22)(q34; q11)] 由 9 号染色体与 22 号染色体相互易位形成的, 原 9 号染色体的 BCR 基因与原 22 号染色体 456 Chin J Mod Appl Pharm, 2018 March, Vol.35 No.3 中国现代应用药学 2018 年 3 月第 35 卷第 3 期

4 的 c-abl 基因形成了新的基因序列 BCR-ABL 融合基因该基因编码的 P210 蛋白质增强了酪氨酸激酶的活性, 从而产生了细胞凋亡的抑制作用 [21] 伊马替尼是第一代 BCR-ABL 抑制剂, 对 BCR-ABL 酪氨酸激酶的抑制作用最为显著 ; 但对其他酪氨酸激酶如制 ABL PDGFR Kit 受体以及 ARG 的自磷酸化也有很好的作用, 因此伊马替尼也应用于系统性肥大细胞增多症胃肠道间质肿瘤黑色素瘤和骨髓纤维化 [22] 不同的适应症所需要的 CDx 技术有所不同, 系统性肥大细胞增多症的 CDx 技术是通过 PCR 检测 D816V; 骨髓异常增生 / 异常发育疾病的 CDx 技术是 FISH 检测 PDGFRB; 而胃肠道间质瘤则通过 IHC 检测 c-kit [23] 与其他类型的酪氨酸激酶抑制剂一样, 伊马替尼的广泛应用也引起了耐药问题, 根据其耐药的分子机制, 陆续又有达沙替尼普纳替尼尼洛替尼等药物陆续被开发, 这些药物对于伊马替尼耐药的 CML 有良好的治疗效果, 但目前尚无相关的 CDx 技术 1.6 PD-1/PD-L1 蛋白相关的 CDx 药物 PD-1 是由 PDCD1 基因编码的 T 细胞表面受体蛋白, 负向调节 T 细胞活化, 是一种 I 型跨膜糖蛋白, 由 IgV 型结构域的胞外区跨膜区和含免疫受体酪氨酸抑制性模序和酪氨酸转换性模序的胞内区 3 个功能区构成, 其中酪氨酸转换性模序是关键功能区 PD-1 通过与其配体 PD-L1 或 PD-L2 结合发挥作用 PD-L1 广泛分布于各类组织,PD-L2 主要见于抗原呈递细胞目前已经发现 PD-L1 在卵巢癌黑色素瘤肾癌 NSCLC 等多种肿瘤组织中均有表达 ; 同时在血液系统肿瘤疾病中亦存在 PD-L1 表达, 且其表达与淋巴瘤的侵袭性相关肿瘤细胞可以通过表达 PD-L1, 与活化 T 表面 PD-1 结合, 增加 T 细胞线粒体内过氧化氢和活性氧, 抑制 T 细胞增殖活化, 诱导 T 细胞凋亡, 达到逃避免疫监视, 诱导免疫耐受 [24] 纳武单抗和派姆单抗都通过作用于 PD-1 发挥作用, 两者都可用于不能切除的黑色素瘤或以铂类化疗为基础的 NSCLC 患者纳武单抗还有晚期肾癌 ( 接受过抗血管增生治疗 ) 和霍奇金淋巴瘤 ( 缓解或接受过化疗患者 ) 的适应症阿特珠单抗则通过结合 PD-L1 发挥抑制作用, 活化 T 细胞 PI3k- Akt-mTOR 信号, 增强肿瘤的抗原性, 适应症主要为膀胱上皮癌目前检测 PD-1/PD-L1 主要依赖 IHC 技术检测 PD-L1, 针对 PD-L1 的 CDx 仍然处于比较初级的阶段, 有学者提出补充诊断 (complementary diagnostic) 的概念, 以区分于传统 CDx 的概念 [25-26] PD-1 和 PD-L1 相关药物作用机制通过增强肿瘤免疫实现, 该机制涉及肿瘤广泛, 其适应症仍在不断增加 2 CDx 的临床试验 CDx 相关药物出现的时间要早于 CDx 的概念, 例如曲妥珠单抗上市时尚未有 CDx 的完整概念, 直到 2005 年 FDA 提出了对伴随诊断监管的概念性文件, 并列出了一系列 CDx 发展的重要问题, 例如分析验证, 检测终点, 数据分析, 临床验证, 临床应用以及伴随诊断的监管流程等在药物研发之初就要开发 CDx 相关的事宜, 在 Ⅲ 期临床试验之前对伴随诊断要有完整的分析和临床验证是 CDx 相关药物研发与传统药物最大的不同早期 CDx 检测为阴性的患者同样需要给予随机对照试验, 这增加了 CDx 相关药物的研发成本在随后 7 年的发展中,CDx 的设计概念逐步改变, 有些时候只需将 CDx 检测阳性患者分配到随机试验中, 而不用再检测 CDx 阴性的患者如 Cobas 4800 BRAF V600 突变试验, 对应的药物维罗非尼 ; HercepTest 和 HER2FISH pharmdx 试剂盒对应帕妥珠单抗目前 CDx 又提出更简单的改进设计, 如 Vysis ALK Break Apart FISH 探针试剂盒对应克唑替尼的研究这项研究使用非随机目标设计, 虽然参与研究的人数很少, 但审批者通过结合之前的研究数据, 仍认为它有足够的说服力但也有案例中出现 CDx 不被认可, 相对应的药物也无法获得审批如治疗伊马替尼抵抗的慢性粒细胞白血病的药物高三尖杉酯碱就因此未通过审批 [27] 在技术上,CDx 从早期以 IHC 为主, 逐步发展到目前 FISH RT-PCR 以及 DNA 测序技术, 有的药物已经开始应用分子影像学技术 [28] 循环 DNA 细胞器基因等技术 [29-30] ; 在相关的扶持政策上,CDx 相关药物的临床试验要求在逐步简化, 这些政策促进了制药和生物技术公司研发相应药物的热情, 缩短了药物由实验室进入临床使用的时间, 使更多的患者受益 3 展望癌基因依赖的概念对 CDx 模型的发展有重要影响, 即认为虽然肿瘤有多个基因突变和表中国现代应用药学 2018 年 3 月第 35 卷第 3 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2018 March, Vol.35 No.3 457

5 型异常, 只要打断关键的癌基因, 肿瘤的生长就可能受抑制 [31] 因此如果认识到一个癌基因的存在, 那么相对应的药物和 CDx 就可能被开发出来例如伊马替尼治疗消化道间质瘤, 通过检测 c-kit(cd117) 的 IHC 试剂盒做 CDx, 在 CD117 变异的肿瘤, 抑制 CD117 即足够抑制甚至杀灭肿瘤细胞, 而不需考虑其他突变的基因而这些药物一旦离开伴随诊断工具, 其疗效会显著下降 [6] 现有研究认为, 药物客观有效率 >50% 的情况下, 非随机对照的临床研究就足够说明问题, 应当获得临床应用将来很有可能见到更多的癌基因依赖疾病, 患者可以通过检测 1 个生物指标, 然后获得有效率 >50% 的药物治疗在这种情况下, 只需要使用较少的受试者, 而更多证实有效的报告可以在批准后的临床应用阶段获得这个模式可以满足患者和临床医师快速有效地获得治疗, 也有利于制药企业和生物技术公司更快地获取抗肿瘤药物上市许可 CDx 发展极为迅速, 目前已经上市或者在临床试验阶段的 CDx 药物已有 300 种左右, 在针对同一个靶点位置也出现了竞争性品种 [32] 癌基因依赖只是肿瘤发展某一特定阶段的现象临床研究和基础研究的结构都提示针对特定抗肿瘤药, 肿瘤可以通过突变逃避, 患者因此出现病情进展基于此理论, 多数学者认为单用特定的抗肿瘤药物无法维持太长时间或者治愈肿瘤对肿瘤基因多态性的认知已经有几十年的历史, 也是促使研究者开始考虑肿瘤个体化用药的基础之一最近的研究发现, 肿瘤的基因异质性不仅限于个体之间, 同一个肿瘤的不同时间段也会有不同, 研究表明肿瘤行为的变化不只是由基因突变驱动, 外界因素和微环境也对其发生影响 [33-34] 这些发现更进一步说明肿瘤的治疗是一个复杂的过程有学者开始提出 CDx 2.0 的概念, 即随着高通量测序技术多光谱分析大数据挖掘和人工智能辅助等技术的发展并应用于 CDx, 通过肿瘤基因组学和蛋白质组学的分析, 检测多个生物学指标的检测, 明确肿瘤的一致性和特定肿瘤的驱动突变, 以获得更好的治疗效果 [35-36] 对肿瘤分子生物学认识的增加或许会挑战现有的药物诊断发展模式 2015 年美国国家肿瘤研究中心启动分子分析与治疗选择试验 (United States National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice,NCI-MATCH), 探索下一代 CDx 的可能性 [37] 在不久的将来, 人类可需要根据 CDx 把患者分成更小但更精确的生物组进行针对性治疗甚至将每个患者的合并疾病, 和不同肿瘤分子生物学特性录入全球公用的数据库, 通过独立的临床专家, 药学和生物方面的专家审阅, 并且有专家组对每个患者进行分组, 进而给予针对性用药这样的系统需要制药和诊断公司共同协作, 推动 CDx 和靶向抗肿瘤药物的临床应用每当肿瘤的分子生物学中有所发现, 就可能发现新的肿瘤药物和药物诊断, 并缩短其应用于临床所花费的时间同时, 这些发展和变化需要考虑伦理监管和实际应用中的挑战 REFERENCES [1] HINTON R B. Advances in the treatment of aortic valve disease: Is it time for companion diagnostics? [J]. Curr Opin Pediatr, 2014, 26(5): [2] NIKOLCHEVA T, JAGER S, BUSH T A, et al. Challenges in the development of companion diagnostics for neuropsychiatric disorders [J]. Expert Rev Mol Diagn, 2011, 11(8): [3] OLSEN D, JORGENSEN J T. Companion diagnostics for targeted cancer drugs-clinical and regulatory aspects [J]. Front Oncol, 2014(4): 105. Doi: /fonc ecollection [4] HIRAOKA M. Companion diagnostics with FISH assay (HER2, ALK) [J]. Rinsho Byori, 2014, 62(4): [5] ANGULO B, LOPEZ-RIOS F, GONZALEZ D. A new generation of companion diagnostics: Cobas braf, kras and egfr mutation detection tests [J]. Expert Rev Molecular Diagn, 2014, 14(5): [6] JORGENSEN J T, HERSOM M. Companion diagnostics-a tool to improve pharmacotherapy [J]. Ann Transl Med, 2016, 4(24): 482. Doi: /atm [7] THOMAS J, STRATTON E, KEPPENS M. Companion diagnostics: Emerging strategies and issues in pharmaceutical development [J]. Expert Rev Mol Diagn, 2012, 12(6): [8] SLAMON D, EIERMANN W, ROBERT N, et al. Adjuvant trastuzumab in her2-positive breast cancer [J]. New Engl J Med, 2011, 365(14): [9] NIIKURA N, LIU J, HAYASHI N, et al. Loss of human epidermal growth factor receptor 2 (her2) expression in metastatic sites of her2-overexpressing primary breast tumors [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(6): [10] LINDSTRÖM L S, KARLSSON E, WILKING U M, et al. Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(21): [11] ZHAO W B, LIU W H, XU Y C, et al. Progress in research on antibody-drug conjugates [J]. Chin J Mod Appl Pharm( 中国现代应用药学 ), 2016, 33(2): [12] Agilent Technologies. FDA approves two dako assays as companion diagnostics for Genentech s new breast cancer 458 Chin J Mod Appl Pharm, 2018 March, Vol.35 No.3 中国现代应用药学 2018 年 3 月第 35 卷第 3 期

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n大会日程.docx

n大会日程.docx 2015 年 09 月 19 日 ( 星期六 ) 上午 Saturday Morning, Sept.19 th, 2015 Asia-Pacific Joint Symposium Venue:International Multifunctional Hall 2, 2 nd Floor, Xiamen International Conference Center Hotel Co-chair:Xiao-Tian

点的分子 ; 目前 HER2 相关的药物在通过 FDA 上 市许可的 CDx 相关药物中, 占 2/3 表 1 Fig. 1 中文名 [6] 主要的 CDx 相关药物和 CDx 适应症 Major CDx related drugs and CDx indications 药物 英文名 适应症 检测

点的分子 ; 目前 HER2 相关的药物在通过 FDA 上市许可的 CDx 相关药物中, 占 2/3 表 1 Fig. 1 中文名 [6] 主要的 CDx 相关药物和 CDx 适应症 Major CDx related drugs and CDx indications 药物英文名适应症检测