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岸滢中
7 years ago
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1 基因检测在肿瘤靶向治疗中的应用中山大学肿瘤防治中心药学部陈卓佳 1

2 主要内容背景基因检测与肿瘤靶向治疗案例分析总结与展望 2

3 中国肿瘤发病率和死亡率情况全国肿瘤登记中心 2015 年年报显示,2011 年我国新增癌症病例约 337 万例, 比 2010 年增加 28 万例肺癌居我国发病率和死亡率首位肺癌成男性最大杀手 ; 乳腺癌成女性最大杀手 2015 年中国肿瘤登记年报 3

4 目前肿瘤临床用药存在的问题 2.2 Million per year FOURTH leading cause of dealth in the U.S. 药物疗效肿瘤 :25% 有效率延误病情浪费医疗资源 From Spear BB, et al. Trends Mol Med 2001;7: 药物安全性 ~16% 的发生率死亡第 4 大原因降低生存质量 From Shi Qing-ping, et al. BMC Health Services Research 2014, 14:73. 4

5 目前肿瘤临床用药存在的问题非特异性疗效差毒副作用大耐药细胞毒 VS 靶向特异性疗效显著毒副作用小耐药 5

6 抗肿瘤靶向药物的适用人群 6

7 抗肿瘤靶向药物的适用人群医生, 我只想用靶向药物! 7

8 抗肿瘤靶向治疗的概念在细胞分子水平上 A 已经明确的致癌位点 B 设计相应的治疗药物 C 特异性地结合靶点 D 8

9 抗肿瘤靶向药物有选择性靶向药物的疗效取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态一项覆盖了 9 个国家和地区,1217 例病人的泛亚洲研究表明 : 没有相关的靶标却接受了靶向治疗, 死亡风险将增加 185% 新英格兰医学杂志 (10) 对 EGFR 基因突变阳性的非小细胞肺癌患者, 不使用 EGFR-TKIs 类药物简直就是悲剧安德森癌症中心

10 基因检测与肿瘤个体化治疗伊立替康 UGT1A1*28 他莫昔芬 CYP2D6*10 氟尿嘧啶类 DPYD*2A 基因组蒽环类 TOP2A 基因铂类 ERCC1 mrna 替莫唑胺 MGMT 启动子甲基化吉西他滨 RRM1 mrna 10

11 我院抗肿瘤靶向治疗模式基因分型蛋白表达诊断预测疗效预后评估正确药物正确剂量恰当时间合适患者 11

12 药师参与靶向药物治疗模式 1 临床诊断医师 2 基因检测药师 3 提供基因检测报告和用药建议药师 4 优化治疗方案医师 12

13 案例分析 1 2 EGFR 和吉非替尼 Kras Braf 和西妥昔单抗 3 HER-2 和曲妥珠单抗 13

14 EGFR 基因主要突变类型 85%-96% 的突变发生在第 19 和第 21 外显子, 少部分发生在第 18 和 20 号外显子 14

15 不同亚群 TKI 的疗效显著不同 EGFR 基因突变率 100% 59.7% 35% 10~15% NEJ002 人群 IPASS 人群中国注册临床 TORCH 药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群 EGFR M+ 腺癌 / 少或不吸烟东方非选择人群西方非选择人群 ORR 73.7% 43% 27% NA PFS 10.8 月 5.7 月 3.3 月 2.2 月 OS 30.5 月 18.8 月 10 月 8.5 月 15

16 EGFR mutation (%) TKI 优势人群的机制 EGFR 突变 (n = 2880) Ethnicity Gender Smoking Hx Histology ( 亚裔女性非吸烟腺癌 ) From Mitsudomi et al. Cancer Science

17 我院 EGFR 突变检测的目标人群在活检样本中, 未采用免疫组化法, 仅单独采用 HE 染色法进行病理诊断, 可能引起分型错误 17

18 我院 EGFR 突变检测的目标人群 18

19 TKIs 的优势选择及基因分型中效 - 中毒 -1.6W/ 月 B 高效 - 高毒高效 - 中毒 -2W/ 月 OS:EGFR 19 Del >21 L858R Oncotarget Apr 12;7(15):

20 肺癌个体化用药案例 -1 男,49 岁, 因反复咳嗽胸痛 1+ 月, 发现右肺占位半月入院诊断 : 右上肺腺癌伴右肺门纵隔左锁上淋巴结脑双肺胸膜骨转移右侧胸腔积液 ct4n3m1b IV 期吉非替尼 250mg/qd 疗效评价 PR 疗效评价 PD 20

21 EGFR-TKI 耐药的定义原发耐药使用 EGFR-TKI 后未曾出现过临床效益 7-13%EGFR 基因敏感突变 NSCLC 患者一线 TKI 治疗无获益获得性耐药既往接受 EGFR-TKI 治疗存在 EGFR 基因敏感突变 TKI 初始治疗有效的 NSCLC 患者 21

22 EGFR-TKI 获得性耐药的机制耐药突变旁路激活表型改变其它 From Alexios Matikas et al. Clinical Lung Cancer

INC280 Onartuzumab 2015.10.11 吉非替尼 250mg/qd 2015.11.15 疗效评价 PR 2016.

23 肺癌个体化用药案例 -1 男,49 岁, 因反复咳嗽胸痛 1+ 月, 发现右肺占位半月入院诊断 : 右上肺腺癌伴右肺门纵隔左锁上淋巴结脑双肺胸膜骨转移右侧胸腔积液 ct4n3m1b IV 期 INC280 Onartuzumab 吉非替尼 250mg/qd 疗效评价 PR 疗效评价 PD TC ( 紫杉醇 + 卡铂 ) 方案 23

24 案例分析 1 2 EGFR 和吉非替尼 Kras Braf 和西妥昔单抗 3 HER-2 和曲妥珠单抗 24

25 基因分型与西妥昔单抗 / 帕尼单抗疗效难治性转移性结直肠癌患者, 使用西妥昔单抗或帕尼单抗联合化疗的疗效 : 在非选择患者中, 有效率为 24.4%; 在 KRAS 野生型患者中, 有效率为 36.3%; 在 KRAS, BRAF, NRAS, 和 PIK3CA 外显子 20 均为野生型患者中, 有效率为 41.2% 25 Lancet Oncol Aug;11(8):

26 结直肠癌靶向治疗基因突变频率 33% Cancer Res Jul 15; 70(14):

肠癌个体化用药案例-2 女 32岁因右上腹隐痛半年入院现病史患者2015-08无明显诱因出现右上腹隐痛伴腹胀纳差未予重视后症状逐渐加重 2016-02外院CT示右肺中叶感染肝脏多发占位性病变考虑肝转移瘤脾脏多发转移瘤右肾受压为进一步诊治来我院 2016-02-24我院CT示降结肠肠壁明显增厚考虑降结肠癌邻近腹膜增厚考虑受侵犯可能性大

27 肠癌个体化用药案例-2 女 32岁因右上腹隐痛半年入院现病史患者无明显诱因出现右上腹隐痛伴腹胀纳差未予重视后症状逐渐加重外院CT示右肺中叶感染肝脏多发占位性病变考虑肝转移瘤脾脏多发转移瘤右肾受压为进一步诊治来我院我院CT示降结肠肠壁明显增厚考虑降结肠癌邻近腹膜增厚考虑受侵犯可能性大肠周邻近肠系膜腹主动脉旁腹腔干周围肝门区多发淋巴结肿大考虑转移肝内多发结节状团块状病灶考虑转移右侧肾上腺结节考虑转移我院肠镜病理示降结肠肿物活检镜检为腺癌中至低分化诊断降结肠癌肝肾上腺淋巴结转移 IV期至化疗方案 FOLFOX+C225 7程疗效评价 PR 4程后 27

28 我院 OncoCarta 检测位点 (4484RMB) 28

29 案例分析 1 2 EGFR 和吉非替尼 Kras Braf 和西妥昔单抗 3 HER-2 和曲妥珠单抗 29

30 乳腺癌的个体化治疗 From Sang-Hoon Cho, et al. J Breast Cancer 2012 September; 15(3):

31 乳腺癌和 HER-2 表皮生长因子受体家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖存活粘附迁移及分化在 20-30% 的早期乳腺癌患者中高表达 31

32 乳腺癌靶向治疗基因检测的目标人群指南均推荐对所有新诊断的浸润性乳腺癌进行 HER2 检测推荐采用免疫组织化学 (IHC) 法检测 HER2 受体蛋白的表达水平 ; 推荐应用原位杂交 (ISH) 法检测 HER2 基因扩增水平 32

乳腺癌个体化用药案例-3 女 46岁因左乳癌保乳术后1年半发现局部复发8月于2016-04-25 入院患者2013-10自检发现左乳内上象限肿物未处理后肿物逐渐增大伴疼痛 2014-04-30我院行彩超引导下左乳肿物穿刺活检病理提示左乳肿物镜检为乳腺浸润性癌免疫组化 ER 30%+ PR 20%+ Her-2 3+ Ki67 20%+ E-ca +

33 乳腺癌个体化用药案例-3 女 46岁因左乳癌保乳术后1年半发现局部复发8月于入院患者自检发现左乳内上象限肿物未处理后肿物逐渐增大伴疼痛我院行彩超引导下左乳肿物穿刺活检病理提示左乳肿物镜检为乳腺浸润性癌免疫组化 ER 30%+ PR 20%+ Her-2 3+ Ki67 20%+ E-ca + P63显示癌组织周围肌上皮消失胸片上腹部彩超骨扫描未见明显异常临床分期为 ct2n2m0 后行TE DOC+EPI 方案新辅助化疗4程乳房及腋窝肿块缩小明显我院行左乳癌保乳根治术术后病理提示 1 左乳大体送检组织全部取材镜下乳腺组织中见少量浸润性导管癌残留癌组织少考虑为II级未见明确脉管及神经束侵犯余乳腺组织呈纤维腺病改变并可见纤维腺瘤形成 2 切缘未见癌 3 腋窝淋巴结 13枚 4/18见腺癌转移并可见脉管内癌栓 CK(+) 免疫组化 ER 30%+ PR 1%+ HER-2 3+ E-cad + Ki67 20%+ 术后行辅助放疗共30次后口服托瑞米芬至自行停药未使用靶向药物 33

乳腺癌个体化用药案例 -3 ( 续上 ) 2015-08-18 我院彩超提示 : 左侧乳腺保乳术后, 左侧乳头下方低回声占位 (BI-RADS 分类 :4b), 建议超声引导下穿刺活检左侧颈部 IV 区双侧腋窝腋下组淋巴结声像遂行左乳肿物穿刺活检, 病理提示 : 左乳浸润性导管癌患者行 TH( 力朴素 + 赫赛汀 ) 方案化疗 6 程, 患者自诉肿物较前缩小,

34 乳腺癌个体化用药案例 -3 ( 续上 ) 我院彩超提示 : 左侧乳腺保乳术后, 左侧乳头下方低回声占位 (BI-RADS 分类 :4b), 建议超声引导下穿刺活检左侧颈部 IV 区双侧腋窝腋下组淋巴结声像遂行左乳肿物穿刺活检, 病理提示 : 左乳浸润性导管癌患者行 TH( 力朴素 + 赫赛汀 ) 方案化疗 6 程, 患者自诉肿物较前缩小, 彩超提示肿物略有增大改行 XH( 希罗达 + 赫赛汀 ) 维持治疗 3 程, 末次使用时间近 1 月出现左乳肿物并迅速增大伴疼痛患者为求进一步诊治收入我科, 病来, 神清, 精神可, 食欲可, 睡眠较差, 体重无明显变化诊断 : 1 左乳癌保乳根治术后局部复发伴锁上淋巴结转移 2 右乳肿物伴右腋窝淋巴结肿大, 转移? 原发? 34

35 乳腺癌个体化用药案例 -3 曲妥珠单抗耐药策略? 35

36 曲妥珠单抗的耐药机制 36

37 总结与展望药物基因检测与药物治疗 Pharmacogenomics study in a Taiwan methadone maintenance cohort. J Food Drug Anal December ; 21(4): S62 S68. 37

38 总结与展望药物基因组学研究在不同领域的分布 Pharmacogenomics in early-phase clinical development. Pharmacogenomics July ; 14(9):

39 总结与展望 Cancer Systems Biology: a peak into the future of patient care? Nat Rev Clin Oncol March ; 11(3):

40 40

41 THANK YOU! Sun Yat-sen University Cancer Center

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