艾德生物公司研究

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体胡
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1 年 11 月 25 日医药健康研究中心艾德生物 ( SZ) 增持 ( 维持评级 ) 证券研究报告公司研究市场价格 ( 人民币 ): 元市场数据 ( 人民币 ) 已上市流通 A 股 ( 百万股 ) 总市值 ( 百万元 ) 6, 年内股价最高最低 ( 元 ) 72.21/40.45 沪深 300 指数人民币 ( 元 ) 成交金额 ( 百万元 ) 相关报告 1. 平稳高速增长持续新品种催化值得关注 - 艾德生物公司点评, 优秀增长符合预期 - 艾德生物公司点评, 收入利润双双高增长 ctdna 检测未来再添动力 - 艾德生物公司..., 受益精准医学和政策变革双重浪潮 - 艾德生物公司研究, 袁维成交金额分析师 SAC 执业编号 : S (8621) yuan_wei@gjzq.com.cn 李敬雷分析师 SAC 执业编号 :S (8621) lijingl@gjzq.com.cn 0 艾德生物国金行业沪深 300 伴随诊断进入二代测序 (NGS) 时代公司基本情况 ( 人民币 ) 项目 E 2019E 2020E 摊薄每股收益 ( 元 ) 每股净资产 ( 元 ) 每股经营性现金流 ( 元 ) 市盈率 ( 倍 ) 净利润增长率 (%) % 40.33% 32.97% 33.47% 31.71% 净资产收益率 (%) 21.77% 14.49% 15.17% 16.84% 18.16% 总股本 ( 百万股 ) 来源 : 公司年报国金证券研究所投资逻辑 2018 年 11 月 20 日, 中国药品监督管理局 (NMPA) 通过创新医疗器械特别审批程序, 正式批准艾德生物人类 10 基因突变联合检测试剂盒 ( 维惠健 ) 用于定性检测非小细胞肺癌 (NSCLC) 结直肠癌(CRC) 患者 EGFR/ALK /ROS1/RET/KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF/HER2/MET 基因变异该二代测序 (NGS) 产品获批 2 大癌种 5 个伴随诊断,10 个基因, 覆盖了肺癌结直肠癌目前已上市及拟上市的靶向药物所需要检测的基因变异 NMPA( 原 CDFA) 紧跟国际趋势,2018 年以来已有四款产品密集获批, 代表 NGS 伴随诊断产品的突出价值已经获得监管当局的充分认可四款产品获批的同时,CMDE 均公布了其技术审评报告, 内容详实, 信息全面我们特对四款产品的技术审评报告进行深度对比解读, 供广大投资者参考从获批时间上看, 四款产品非常接近, 基本处于同一起跑线, 共享先发机遇 ; 我们认为从总体上评价, 国内率先批准的四款 NGS 伴随诊断产品均具备较高的技术水平和规范的研发及临床试验过程, 不仅对肿瘤关键靶点的变异有良好的检测能力, 也能对靶向药用药提供可靠的指导信息我们认为上述四款产品的获批其最重大意义在于解决了二代测序在临床伴随诊断应用中的合法身份问题, 从实验室自建项目 (LDT) 到正式体外诊断产品 (IVD) 的跨越意味着院内大规模开展成为可能在四款伴随诊断 NGS 产品中, 艾德生物人类 10 基因突变联合检测试剂盒 ( 可逆末端终止测序法 ) 虽然获批略晚于其他三款产品, 但在靶点药物和癌种覆盖范围上有较明显优势, 考虑到当前靶向药物快速获批的态势, 未来 3-5 年内这一优势有望继续被放大而在目前已经获批的主流 TKI 靶向药物检测方面, 上述四款产品在性能上大概率差距不大, 因此未来商业和服务端的比拼可能有为关键艾德生物作为国内, 拥有规模领先产品全面销售和服务能力完善等优点, 在行业竞争中大概率取得优势份额盈利预测我们预计公司 2018 年年 EPS 为元, 同比增长 33% 33% 32% 维持增持评级风险提示市场竞争可能加剧 ; 产品价格下行, 毛利率下滑 ; 产品注册和申报不达预期 ; 新品放量不达预期 ; 分析基于 CMDE 披露, 并未做个性化补充考虑 - 1 -

2 内容目录公司获批 NGS 伴随诊断产品覆盖两大癌种十项基因...3 伴随诊断进入二代测序 (NGS) 时代四款产品密集获批...3 四款 NGS 伴随诊断产品技术报告对比解读分析...5 伴随诊断靶点覆盖情况 : 艾德生物占优...5 技术平台性能 : 技术平台不同整体性能均符合要求...6 检测性能比较 : 各产品均表现良好...7 伴随诊断比较研究 : 靶向药物种类有差别伴随诊断效果均表现出色...8 总结 : 从 LDT 到 IVD 的跨越是关键既比拼产品也考验销售和服务...9 盈利调整...9 风险提示...10 图表目录图表 1: 艾德生物维惠健覆盖靶点情况...3 图表 2: 艾德生物部分已经获批伴随诊断和基因检测产品...4 图表 3: 目前已获批的 NGS 伴随诊断产品检测靶点覆盖情况...5 图表 4: 试剂盒可以检出, 但未经伴随诊断验证的基因变异类型...6 图表 5: 目前已获批的 NGS 伴随诊断产品基本情况...6 图表 6: 二代测序基本程序 ( 基于 Illumina 平台 )...7 图表 7: 检测性能比较研究...8 图表 8: 伴随诊断比较研究情况

3 图表 1: 艾德生物维惠健覆盖靶点情况公司获批 NGS 伴随诊断产品覆盖两大癌种十项基因 2018 年 11 月 20 日, 中国药品监督管理局 (NMPA) 通过创新医疗器械特别审批程序, 正式批准艾德生物人类 10 基因突变联合检测试剂盒 ( 维惠健 ) 用于定性检测非小细胞肺癌 ( NSCLC ) 结直肠癌 ( CRC ) 患者 EGFR/ALK /ROS1/RET/KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF/HER2/MET 基因变异本试剂盒用于定性检测非小细胞肺癌 (NSCLC) 结直肠癌 (CRC) 患者经中性福尔马林固定的石蜡包埋 (FFPE ) 的组织样本中 EGFR/ALK/ROS1/RET/KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF/HER2/MET 基因变异其中, 针对非小细胞肺癌 (NSCLC), EGFR 基因中 19 号外显子缺失 (19del) L858R 点突变用于吉非替尼片的伴随诊断检测 ; T790M 点突变用于甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断检测 ; ALK 基因重排 ( 融合 ) 和 ROS1 基因重排 ( 融合 ) 用于克唑替尼胶囊的伴随诊断检测 ; 针对结直肠癌 (CRC), KRAS 基因野生型用于西妥昔单抗注射液的伴随诊断检测该二代测序 (NGS) 产品获批 2 大癌种 5 个伴随诊断,10 个基因, 覆盖了肺癌结直肠癌目前已上市及拟上市的靶向药物所需要检测的基因变异艾德生物在 PCR NGS FISH 等多个技术平台的产品均已获得法规批准, 将为临床提供多技术平台合规的全方位的检测服务靶点对应肿瘤变异类型目前获批伴随诊断药物潜在相关药物 EGFR 非小细胞肺癌 19del L858R T790M 吉非替尼奥希替尼厄洛替尼阿法替尼埃克替尼 ROS1 非小细胞肺癌基因重排 / 融合克唑替尼色瑞替尼劳拉替尼布加替尼 ALK 非小细胞肺癌基因重排 / 融合克唑替尼色瑞替尼艾乐替尼劳拉替尼布加替尼 RET 非小细胞肺癌基因重排 / 融合艾乐替尼乐伐替尼 ( 临床中 ) 卡博替尼凡德他尼 LOXO-292 KARS 结直肠癌非小细胞肺癌野生型西妥昔单抗所有 EGFR-TKI 帕尼单抗等 NRAS 结直肠癌非小细胞肺癌基因突变所有 EGFR-TKI 西妥昔单抗帕尼单抗等 PIK3CA 结直肠癌非小细胞肺癌基因突变所有 EGFR-TKI 西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗等 BRAF 肺癌基因突变达拉菲尼西妥昔单抗帕尼单抗 HER2 非小细胞肺癌插入突变基因重排阿法替尼曲妥珠单抗等 MET 非小细胞肺癌基因重排 / 融合克唑替尼卡博替尼厄洛替尼吉非替尼埃克替尼来源 : 公司公告, 相关药物公司官网, 中国知网, 国金证券研究所伴随诊断进入二代测序 (NGS) 时代四款产品密集获批随着对肿瘤分子诊断的深入探索靶向药物的研究及广泛应用, 肿瘤治疗已进入精准医疗的新时代, 伴随诊断 (CDx) 也迎来重大发展机遇伴随诊断是一种与靶向药物相关的体外诊断 (IVD) 技术, 主要通过检测人体内差异蛋白突变基因等, 筛选最佳用药人群, 对患者进行个性化医疗, 从而改善患者的治疗及预后简单概括, 伴随诊断是为特定靶向药物筛选可能受益的患者, 以及为特定病人预测是否可能受益于某种靶向药物治疗的诊断技术随着靶向药物 ( 如 EGFR-TKI) 种类的迅速丰富, 以及在非小细胞肺癌治疗中的巨大成功, 伴随诊断已成为肺癌实施个体化治疗的先决条件, 在其他癌种也在逐渐得到普及伴随诊断诊断产品在 IVD 产品中是相对特殊而用途明确的一类, 且与特定一种或一类靶向药物存在对应关系, 在临床试验和审批上有更高的门槛 - 3 -

4 图表 2: 艾德生物部分已经获批伴随诊断和基因检测产品早在 2011 年 7 月, 美国 FDA 首次发布了伴随诊断的审批指南, 明确了癌症药物与对应分子诊断同时审查批准的思路目前国内已经获批的伴随诊断产品, 绝大多数均基于 PCR 和免疫组化技术品平台, 其特点是只能检测一个或数个确定的药物靶点, 目前可以满足临床实践需求, 但未来可能存在一定局限性 : 如未来靶向药物和相关靶点的数量进一步丰富, 需要联合检测大量靶点, 使用现有检测技术将过于繁琐复杂, 或不能有效覆盖全部靶点 ; 传统 CDx 技术只能检测目标基因上的有限个位点的变异情况, 而不能反映整个基因乃至整个肿瘤基因组变异的全貌 ; 肿瘤基因组变异情况复杂, 大部分传统 CDx 技术只能鉴定一些已知的变异类型, 而某些位点可能发生的变异类型是多种多样的产品名称适用疾病说明 5 种突变基因检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) EGFR 基因突变检测试剂盒 (ADx-ARMS 技术 ) 体外定性检测非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者组织 DNA/RNA 样本中人类 EGFR ALK ROS1 KRAS BRAF 突变基因本产品未与具体药物联合进行临床试验, 仅针对靶基因突变的检测性能进行了验证 EGFR 基因突变与易瑞沙特罗凯凯美纳阿法替尼奥希替尼等靶向药物疗效有关 EGFR 基因突变检测试剂盒 (Super-ARMS 技术 ) EML4-ALK 融合基因检测试剂盒非小细胞肺癌等 EML4-ALK 基因融合与靶向药物克唑替尼的疗效有关 ROS1 基因融合检测试剂盒 ROS1 基因融合与靶向药物克唑替尼的疗效有关 EML4-ALK 基因融合和 ROS1 基因融合联合检测试剂盒一次性检测 EML4-ALK 基因融合和 ROS1 基因融合 EGFR/ALK/ROS1 基因突变联合检测试剂盒 KRAS 基因突变检测试剂盒 NRAS 基因突变检测试剂盒 KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF 基因突变联合检测试剂盒结直肠癌非小细胞肺癌等一次性检测 EGFR/ALK/ROS1 基因突变 KRAS 基因野生型患者接受爱必妥帕尼单抗等靶向药物疗效明显, 突变型患者无效 KRAS 基因突变对易瑞沙特罗凯等靶向药物无效 NRAS 基因野生型患者接受爱必妥帕尼单抗等靶向药物疗效明显, 突变型患者无效一次性检测 KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF 基因突变 KRAS/NRAS 基因突变检测试剂盒一次性检测 KRAS/NRAS 基因突变 KRAS/NRAS/BRAF 基因突变联合检测试剂盒一次性检测 KRAS/NRAS/BRAF 基因突变 BRAF 基因 V600E 突变检测试剂盒甲状腺癌结直肠癌黑色素瘤肺癌等 BRAF 基因突变导致对酪氨酸激酶抑制剂的耐药 HER-2 基因扩增检测试剂盒乳腺癌胃癌等 HER-2 基因扩增与赫赛汀等靶向药物疗效有关 PIK3CA 基因突变检测试剂盒多种肿瘤 PIK3CA 基因突变导致对酪氨酸激酶抑制剂的耐药来源 : 公司公告, 国金证券研究所鉴于传统伴随诊断技术的上述局限性, 高通量测序 (NGS) 在伴随诊断中的价值正在得到越来越大的重视 2016 年以来, 美国 FDA 连续批准多款基于 NGS 技术的伴随诊断产品 NMPA( 原 CDFA) 同样紧跟国际趋势, 2018 年以来已有四款产品密集获批, 代表 NGS 伴随诊断产品的突出价值已经获得监管当局的充分认可 : - 4 -

5 2018 年 7 月 23 日,NMPA( 原 CFDA) 批准了广州燃石医学检验所有限公司的高通量检测创新产品人 EGFR/ALK/BRAF/KRAS 基因突变联合检测试剂盒 ( 可逆末端终止测序法 ) 的三类医疗器械产品的注册 ; 2018 年 8 月 13 日,NMPA 批准天津诺禾致源人 EGFR/KRAS/BRAF/PIK3CA/ALK/ROS1 基因突变检测试剂盒 ( 半导体测序法 ) 的三类医疗器械产品上市申请 2018 年 9 月 30 日, 世和基因 EGFR/ALK/ROS1/BRAF/KRAS/HER2 基因突变检测试剂盒 ( 可逆末端终止测序法 ) 获 NMPA 批准 2018 年 11 月 20 日, 艾德生物人类 10 基因突变联合检测试剂盒 ( 可逆末端终止测序法 ) 获得医疗器械注册证我们注意到, 国内医疗器械审评不仅在积极提升审评质量, 加快审评速度, 透明度和规范性也在不断提高上述四款产品获批的同时,CMDE 均公布了其技术审评报告, 内容详实, 信息全面我们特对四款产品的技术审评报告进行深度对比解读, 供广大投资者参考四款 NGS 伴随诊断产品技术报告对比解读分析从获批时间上看, 四款产品非常接近, 前后相差不超过 4 个月, 基本处于同一起跑线, 共享先发机遇, 也不排除未来继续有更多同类产品获批我们认为这也反映了审批环节的对医疗器械市场竞争格局的影响正在进一步淡化, 回归企业本身产品性能和销售能力的竞争伴随诊断靶点覆盖情况 : 艾德生物占优用于伴随诊断 (CDx) 用途的靶点, 是通过了伴随诊断比较研究和回顾性临床验证的位点, 也是各产品的核心功能四款产品均对最重要最常用的的 EGFR 突变 ALK 融合有覆盖, 对应的靶向药物也都包含了吉非替尼奥西替尼克唑替尼等重要品种值得一提的是, 艾德生物的 NGS 产品在伴随诊断中纳入了 KRAS, 用于结直肠癌治疗中西妥昔单抗注射液的伴随诊断检测, 适用人群较其他三款产品有一定优势图表 3: 目前已获批的 NGS 伴随诊断产品检测靶点覆盖情况伴随诊断用途的基因变异基因名称 EGFR EGFR EGFR ALK ROS1 KRAS 突变种类 19del L858R 19del L858R T790M 重排 ( 融合 ) 重排 ( 融合 ) 野生型对应伴随诊断药品吉非替尼片盐酸埃克替尼片甲磺酸奥希替尼片克唑替尼胶囊克唑替尼胶囊西妥昔单抗注射液燃石医学诺禾致源世和基因艾德生物来源 :CMDE, 国金证券研究所此外, 四款产品均提供了一些未经伴随诊断验证, 但具备检测能力的基因变异类型, 我们认为这也这正是 NGS 的特点和优势 ( 覆盖面广, 基因信息 - 5 -

6 图表 4: 试剂盒可以检出, 但未经伴随诊断验证的基因变异类型多 ), 更多的位点信息有利于临床医生更全面的掌握肿瘤基因组情况, 也方便筛选合适的临床患者事实上, 这类靶点同样在全球范围内已经有重要靶向治疗问世, 且具备较强临床实践指导意义, 未来相关药物或适应症在国内获批后同样可以利用现有的 NGS 诊断产品获得重要的检测信息甚至美国已经有覆盖 324 个基因的伴随诊断产品获批 (FoundationOne CDx ) 未经伴随诊断验证的基因突变类型, 仅供临床参考, 不应作为患者个体化治疗的唯一依据基因名称 EGFR BRAF KRAS PIK3CA RET HER2 NRAS 燃石医学仅 S768I V600E G12V G12S G12C G12R G12D G12A G13D 诺禾致源 L861Q,S768I,20ins,G719X V600E 仅 G12 G13 E542K,E545K,H1047R, H1047L 世和基因仅 G719 L861Q V600E 仅 G12 G13 20Ins 艾德生物 G719A G719S G719C S768I 20ins L861Q V600E G12D G12A G12V G12S G12C Q61H H1047R KIF5B exon 15; RET exon 12 A775_G776insYVMA G12D Q61R Q61K 来源 :CMDE, 国金证券研究所在这类靶点的覆盖面上, 艾德生物同样具备一定优势, 覆盖了肺癌结直肠癌目前已上市及未来 3-5 年可能上市靶向药物所有的治疗靶点图表 5: 目前已获批的 NGS 伴随诊断产品基本情况技术平台性能 : 技术平台不同整体性能均符合要求燃石医学诺禾致源世和基因艾德生物获批时间检测基因样本测序平台 2018 年 7 月 23 日 2018 年 8 月 13 日 2018 年 9 月 30 日 2018 年 11 月 20 日非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者经福尔马林固定的石蜡包埋 (FFPE) 的组织样本中 EGFR /ALK /BRAF /KRAS 基因变异的定性检测福尔马林固定的石蜡包埋 (FFPE) 的组织样本定性检测非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤组织福尔马林固定石蜡包埋切片 (FFPE) 样本中 EGFR KRAS BRAF PIK3CA ALK ROS1 基因的多种变异福尔马林固定的石蜡包埋 (FFPE) 的组织样本定性检测非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者经福尔马林固定的石蜡包埋 (FFPE) 组织样本中 EGFR ALK ROS1 BRAF KRAS HER2 基因的多种变异福尔马林固定的石蜡包埋 (FFPE) 的组织样本 Illumina MiSeqDx 达安 DA8600 Illumina MiSeqDx NextSeq CN500 定性检测非小细胞肺癌 (NSCLC) 结直肠癌 (CRC) 患者经中性福尔马林固定的石蜡包埋 (FFPE) 的组织样本中 EGFR/ALK/ROS1/RET/KRAS/NRAS/PIK 3CA/BRAF/HER2/MET 基因变异福尔马林固定的石蜡包埋 (FFPE) 的组织样本试剂盒功能参考品设置另需提取核酸纯化标记文库 QC 测序试剂数据分析软件阴性参考品 13 份, 阳性参考品 15 份, 最低检出限参考品 9 份, 重复性参考品 5 份覆盖全流程阴性参考品 12 份, 阳性参考品 39 份 ; 检测限参考品总共 39 份 ; 重复性参考品总共 4 份需要另配核酸提取核酸纯化文库定量测序试剂数据分析软件阴性参考品 1 份, 阳性参考品 9 份, 最低检测限参考品为阳性参考品在相关检测项目进行前以阴性参考品稀释获得, 精密度参考品 4 份需要另配核酸提取试剂核酸定量纯化和捕获磁珠质控测序试剂数据分析阳性参考品共 18 份, 阴性参考品共 8 份, 检测限参考品共 10 份, 重复性参考品总共 15 份最低检测限 50ng DNA 样本中突变比例低至 2% 的 EGFR/BRAF/KRAS 基因突变和突变比例低至 10% 的 ALK 基因重排 ( 融合 ) 突变 10ng DNA 中频率低至 5% 的突变 ( 包括点突变和插入缺失突变 ),30ng RNA 中低至 100 个的融合拷贝比例低至 1% 的 EGFR ROS1 BRAF KRAS HER2 基因变异和低至 2.5% ALK 基因融合 30ng DNA 中频率低至 1% 的突变 ( 含有点突变插入缺失突变和基因重排 ) 阳性判断标准经过燃石数据分析流程, 覆盖深度 100X, 序列比对质量 60, 碱基质量 30, 突变的双端支持的独特 DNA 片段时点突变频率 0.7%, 缺失或插入频率 1%;RNA 融合序列支持数为 200 条突变比例大于等于 0.6% 突变比例不低于 0.4%; 测序有效深度不低于 500 ; 突变绝对拷贝数不低于 2; 链平衡性介于 0.1~0.9 之间 ( 融合不适用 ) 肿瘤细胞含量要求肿瘤细胞占比 10% 以上的组织样本可以全部检出, 建议组织样本肿瘤细胞占比 20% - 肿瘤细胞占比 10% 以上的组织样本均可检出, 建议组织样本肿瘤细胞占比 20% 肿瘤细胞占比 5% 以上的组织样本均可检出, 建议组织样本肿瘤细胞占比 20% 来源 :CMDE, 国金证券研究所 - 6 -

从技术平台性能来看四款产品中艾德燃石世和均基于 Illumina 平台, 其中燃石世和选择的机型是 Miseq Dx(Illumina Miseq 测序仪的临床诊断型,2018 年获得 CFDA 批准 ); 艾德选择的是 Nextseq CN500 机型 (Illumina 与贝瑞基因合作机型, 我们认为其性能接近于 Illumina Nextseq 500), 同样适合临床检测,

7 从技术平台性能来看四款产品中艾德燃石世和均基于 Illumina 平台, 其中燃石世和选择的机型是 Miseq Dx(Illumina Miseq 测序仪的临床诊断型,2018 年获得 CFDA 批准 ); 艾德选择的是 Nextseq CN500 机型 (Illumina 与贝瑞基因合作机型, 我们认为其性能接近于 Illumina Nextseq 500), 同样适合临床检测, 通量高于 Miseq, 可能在单位数据量成本端会有一定优势, 但也对样本量和单个样本数据量有更高要求而诺禾致源选择了达安 DA8600 平台, 该平台基于 Life Technologies 公司的 Ion Proton 测序平台, 属于较为冷门的选择, 肿瘤测序对准确性与稳定性要求较高, 表现有待观察试剂盒功能方面, 基于 Illumina 的三款产品配置类似, 主要覆盖测序的杂交和捕获环节, 其他环节需要另配推荐的试剂和产品, 但 Illumina 二代测序产品市场份额占据绝对优势, 流程成熟, 相关配套产品很容易获得诺禾致源产品则覆盖测序全过程图表 6: 二代测序基本程序 ( 基于 Illumina 平台 ) 来源 : 燃石医学产品说明书, 国金证券研究所使用 Illumina 的三款产品均建议肿瘤样本细胞占比大于 20%, 而诺禾致源产品并未给出明确建议检测限方面, 诺禾致源需要的样本量最小 (10ng), 而艾德和世和产品的最低检测限最灵敏 (1% 突变 ) 检测性能比较 : 各产品均表现良好各企业均在顶级三甲医院进行了超过 1000 例检验样本比对, 所选择的参照方法为 Sanger 测序 ( 一代测序, 突变检测的金标准, 但对低频率的突变检测效力不足 ) 或者已经获批的突变检测试剂盒 / 免疫组化试剂盒, 并对存在分歧的样本使用第三种方法进行验证从各组检测结果来看, 各企业 NGS 试剂盒的突变检测结果均与参考方法拥有良好的符合性, 且大部分分歧样本的第三方验证结果也与考核试剂一致, 表明二代测序平台有能力对肿瘤中的重要靶点突变进行准确检测 - 7 -

8 图表 7: 检测性能比较研究燃石医学诺禾致源世和基因艾德生物临床医院四川大学华西医院上海市胸科医院中国医学科学院肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院上海市肺科医院北京大学肿瘤医院, 四川大学华西医院, 中国人民解放军总医院, 河南省肿瘤医院和首都医科大学附属北京胸科医院中国医学科学院附属肿瘤医院南京医科大学第一附属医院 ( 江苏省人民医院 ) 首都医科大学附属北京胸科医院福建医科大学附属协和医院第四军医大学附属唐都医院福建省立医院首都医科大学附属北京胸科医院临床评价样本数量 NSCLC 1334 例干扰样本 126 例共 2789 例 NSCLC FFPE 样本和近期临床常规病理检测剩余的 FFPE 样本 960 例 NSCLC 样本和 46 例良性组织干扰样本, 共计 1006 例有效样本 EGFR 基因外显子突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 非小细胞肺癌样本 1248 例结直肠癌样本 295 例和干扰样本 20 例, 共计 1563 例对比方法 : 已上市产品人类 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人 BRAF 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人 KRAS 基因突变检测试剂盒 Sanger 测序方法结果不一致样本采用 Sanger 测序验证 Sanger 测序结果不一致采用 qpcr 验证抗 ALK(D5F3) 兔单克隆抗体试剂人 BRAF 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 人 KRAS 基因突变检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) Vysis LSI ROS1 (Cen) SpectrumGreen Probe (Abbott Laboratories) 荧光原位杂交 HER2 基因 20 外显子 Sanger 测序结果不一致样本采用 Sanger 测序验证 Sanger 测序法对临床样本进行比较研究不一致的样本采用 PCR 方法进行验证阳性符合率为 98.6%, 阴性符合率为 94.0%, 总符合率为 97.0% EGFR 总符合率 99.00%,KRAS 总符合率 99.82% BRAF 总符合率 99.96% PIK3CA 总符合率 99.75% ALK 总符合率 99.46% ROS1 总符合率 % 考核试剂的定性检测结果阳性符合率为 99.29%, 阴性符合率为 95.32%, 总体符合率为 98.11% ( 肺癌 ) 核试剂的定性检测结果阳性符合率为 98.99%,, 阴性符合率为 82.49%, 总符合率为 92.95% ( 结直肠癌 ) 考核试剂的定性检测结果阳性符合率为 100%, 阴性符合率为 94.36%, 总符合率为 96.27% 比对结果在 1460 例样本中, 两种方法检测结果不一致的样本共 45 例,15 例样本 sanger 测序方法的检测结果与考核试剂检测结果一致, 15 例样本考核试剂 NGS 检出突变位点不在对比方法检测范围内,15 例样本疑为不同方法检测差异引起的不一致在 2789 例样本中, 两种试剂检测结果不一致的样本共 83 例, 涉及 86 个位点, 其中 62 个位点的 qpcr 检测结果与考核试剂一致,24 个位点的检测结果与 Sanger 测序一致考核试剂与对比方法结果不一致的样本共 19 例, 主要分为两方面原因 :(1)8 例为考核试剂检测范围超过对比方法 (2)11 例可能为不同检测方法间的差异, 其中 3 例为突变比例已低于 Sanger 测序最低检测限 ;1 例为对比方法免疫组化检测 ALK 基因融合阳性但无法显示具体融合形式 ; 余下 7 例经 Sanger 测序验证,6 例结果与考核试剂一致,1 例结果与对比方法一致在 1248 例肺癌样本中, 两种方法检测结果不一致或不完全一致共有 109 例 109 例样本的第三方验证结果中, 有 92 例与考核试剂检测结果一致, 有 14 例与对照方法检测结果一致,2 例 ( 双突变样本 ) 与双方检测结果均不一致在 295 例结直肠癌样本中, 两种方法检测结果不一致或不完全一致共有 11 例, 第三方验证有 7 例与考核试剂检测结果一致, 有 3 例与对照方法检测结果一致,1 例 ( 双突变样本 ) 与双方检测结果均不一致来源 :CMDE, 国金证券研究所伴随诊断比较研究 : 靶向药物种类有差别伴随诊断效果均表现出色在伴随比较研究检测阶段, 针对伴随诊断用途的基因变异类型及相应的靶向药物各企业将其 NGS 产品检测结果与目前已经获批伴随检测产品检测结果进行比较, 同时在各地权威医院进行靶向药物疗效相关的回顾性临床研究各产品在检测结果比对中均与现有获批伴随诊断方法展现良好的一致性, 总符合率均超过 95% 而在回顾性疗效分析中, 各产品均对所覆盖靶向药物的疗效有良好的指示作用, 筛选出的突变阳性群体的客观缓解率和疾病控制率与既往药物临床试验基本相符 - 8 -

9 图表 8: 伴随诊断比较研究情况燃石医学诺禾致源世和基因艾德生物比较方法 ( 已经上市的伴随诊断试剂 ) 回顾性疗效分析 232 例罗氏 cobas EGFR Mutation Test v2, 4 例不一致, 总符合率为 98.3%; 1460 例 ALK 基因重组检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ),2 例不一致, 总符合率为 99.3%;2 例不一致样本经 sanger 测序方法确认, 全部与 NGS 结果一致吉非替尼 29 例, 客观缓解率为 75.9%, 疾病控制率为 100%; 埃克替尼 21 例, 客观缓解率为 85.7%, 疾病控制率为 100% 克唑替尼 13 例, 客观缓解率为 76.9%, 疾病控制率为 92.3% 甲磺酸奥希替尼 13 例, 客观缓解率为 84.6%, 疾病控制率为 100%; 厄洛替尼 8 例, 客观缓解率为 75.0%, 疾病控制率为 100% 来源 :CMDE, 国金证券研究所 160 例 cobas EGFR Mutation Test V2; 总符合率 100%; 203 例人类 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 蝎形探针 ARMS 荧光 PCR 法 ),100% 符合 ; 179 例人类 ALK 基因重组检测试剂盒 ( 荧光原位杂交法 ), 总符合率 99.44%; 143 例人类 ROS1 基因融合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ), 总符合率 100% 36 例吉非替尼片的有效病例, 客观缓解率为 50%, 疾病控制率 94%; 26 例甲磺酸奥希替尼片的有效病例, 客观缓解率为 57.7%, 疾病控制率 73.1%; 41 例克唑替尼胶囊的有效病例, 客观缓解率为 53.7%, 疾病控制率 95.1% 323 例 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 等位基因特异扩增荧光 PCR 法 ), 总体符合率为 %; 1006 例抗 ALK(D5F3) 兔单克隆抗体试剂, 总体符合率为 99.90%; 323 例 Cobas EGFR Mutation Test V2, 总体符合率为 %; 323 例人类 ROS1 基因融合检测试剂盒, 总体符合率为 % 吉非替尼片 23 例, 客观缓解率为 65.22%, 疾病控制率为 95.65%; 盐酸埃克替尼片 30 例, 客观缓解率为 63.33%, 疾病控制率为 96.67% 甲磺酸奥西替尼片 20 例, 客观缓解率为 70.00%, 疾病控制率为 90.00% ALK 融合克唑替尼胶囊 22 例, 临床用药客观缓解率为 72.73%, 疾病控制率为 % ROS1 基因融合阳性克唑替尼胶囊 18 例, 客观缓解率为 72.22%, 疾病控制率为 88.89% 盐酸厄洛替尼片 5 例, 客观缓解率为 60.00%, 疾病控制率为 % 220 例 therascreen EGFR RGQ PCR Kit 总符合率为 97.27% 228 例 Vysis ALK Break Apart FISH 探针试剂盒和 VENTANA ALK 免疫组化 (IHC) 检测试剂盒, 总符合率为 99.11% 232 例 ROS1 基因融合检测试剂盒 ( 荧光 PCR 法 ) 总符合率为 99.57% 204 例 therascreen KRAS RGQ PCR Kit 试剂盒总符合率为 97.55% 吉非替尼片 53 例客观缓解率为 71.70%, 疾病控制率为 98.11% 甲磺酸奥西替尼片 25 例, 客观缓解率为 64%, 疾病控制率为 96% ALK 融合克唑替尼胶囊 41 例, 客观缓解率为 73.17% 疾病控制率为 95.12% ROS1 融合克唑替尼胶囊 12 例, 客观缓解率为 75%, 疾病控制率为 100%, 西妥昔单抗注射液 23 例,10 名患者为初次治疗, 客观缓解率为 70%, 疾病控制率为 90%;11 例复发结直肠癌患者, 治疗后疾病控制率为 72.73%; 其他 2 例为维持治疗总结 : 从 LDT 到 IVD 的跨越是关键既比拼产品也考验销售和服务我们认为从总体上评价, 国内率先批准的四款 NGS 伴随诊断产品均具备较高的技术水平和规范的研发及临床试验过程, 不仅对肿瘤关键靶点的变异有良好的检测能力, 也能对靶向药用药提供可靠的指导信息当然, 由企业自行在相对理想的技术条件下开展的临床试验也不一定能 100% 准确地反映相关产品在临床实践中的效果, 因此在上述产品的注册技术审评报告中均要求在产品上市后应继续对产品伴随诊断用途进行验证, 并在至少两家临床机构随访收集伴随诊断药物的临床用药疗效随访数据, 作为临床补充资料在产品下一次延续注册时提交但我们认为上述四款产品的获批其最重大意义在于解决了二代测序在临床伴随诊断应用中的合法身份问题, 从实验室自建项目 (LDT) 到正式体外诊断产品 (IVD) 的跨越意味着院内大规模开展成为可能随着持证产品在临床的推广, 医院也将更加积极地选择获得注册证的 IVD 产品开展院内检测, 院外送样乱象有望得到终结在四款伴随诊断 NGS 产品中, 艾德生物人类 10 基因突变联合检测试剂盒 ( 可逆末端终止测序法 ) 虽然获批略晚于其他三款产品, 但在靶点药物和癌种覆盖范围上有较明显优势, 考虑到当前靶向药物快速获批的态势, 未来 3-5 年内这一优势有望继续被放大而在目前已经获批的主流 TKI 靶向药物检测方面, 上述四款产品在性能上大概率差距不大, 因此未来商业和服务端的比拼可能有为关键艾德生物作为国内, 拥有规模领先 ( 上述企业中率先上市, 收入利润规模突出 ) 产品全面 (PCR NGS FISH 等多个技术平台 ) 销售和服务能力完善 ( 率先在行业内建立全面的直销直服队伍 ) 等优点, 在行业竞争中大概率取得优势份额盈利调整我们看好公司在伴随诊断领域确立的龙头优势, 随着公司基于二代测序平台的伴随诊断产品的推出, 其产品序列进一步丰富, 二代测序产品在覆盖靶点范围, 收费价格上优势明显, 有望显著扩大伴随诊断的适用人群和市场规模 - 9 -

10 我们预计公司 2018 年年 EPS 为元, 同比增长 33% 33% 32% 维持增持评级风险提示 NGS 伴随诊断产品获批时间接近, 参与者数目较多, 公司在 NGS 伴随诊断市场大概率难以重现 PCR 伴随诊断市场一家独大式的成功, 市场竞争可能加剧 ; 本文比较基于 CMDE 披露的各产品技术审评报告, 我们只是做相关资料整理, 公司可能最新技术有所更新, 我们并未做个性化补充考虑 ; 产品价格下行, 毛利率下滑 ; 产品注册和申报不达预期 ; 新品放量不达预期

11 附录 : 三张报表预测摘要损益表 ( 人民币百万元 ) 资产负债表 ( 人民币百万元 ) E 2019E 2020E E 2019E 2020E 主营业务收入货币资金增长率 43.0% 30.6% 31.7% 33.0% 32.5% 应收款项主营业务成本存货 % 销售收入 6.9% 9.2% 7.6% 10.0% 10.4% 10.8% 其他流动资产毛利流动资产 % 销售收入 93.1% 90.8% 92.4% 90.0% 89.6% 89.2% % 总资产 54.6% 58.3% 73.3% 71.0% 74.5% 77.2% 营业税金及附加长期投资 % 销售收入 0.4% 0.5% 0.7% 0.6% 0.6% 0.6% 固定资产营业费用 % 总资产 35.0% 36.4% 18.7% 15.1% 13.1% 11.6% % 销售收入 43.6% 42.8% 39.3% 37.0% 36.5% 36.0% 无形资产管理费用非流动资产 % 销售收入 38.9% 27.8% 23.2% 23.5% 23.5% 23.5% % 总资产 45.4% 41.7% 26.7% 29.0% 25.5% 22.8% 息税前利润 (EBIT) 资产总计 ,047 1,286 % 销售收入 10.2% 19.7% 29.2% 28.9% 29.0% 29.1% 短期借款财务费用应付款项 % 销售收入 -1.4% -1.5% 1.1% -0.7% -0.9% -0.9% 其他流动负债资产减值损失流动负债公允价值变动收益长期贷款投资收益其他长期负债 % 税前利润 0.9% 11.3% 1.1% 5.5% 5.1% 4.8% 负债营业利润普通股股东权益 ,211 营业利润率 10.9% 23.7% 32.2% 33.8% 33.9% 33.7% 少数股东权益营业外收支负债股东权益合计 ,047 1,286 税前利润利润率 13.9% 28.9% 32.4% 33.4% 33.9% 33.7% 比率分析所得税 E 2019E 2020E 所得税率 24.8% 10.4% 12.0% 13.8% 15.0% 15.0% 每股指标净利润每股收益少数股东损益每股净资产归属于母公司的净利润每股经营现金净流净利率 11.9% 26.5% 28.5% 28.8% 28.9% 28.7% 每股股利回报率现金流量表 ( 人民币百万元 ) 净资产收益率 8.75% 21.77% 14.49% 15.17% 16.84% 18.16% E 2019E 2020E 总资产收益率 6.97% 18.97% 13.54% 14.46% 15.94% 17.10% 净利润投入资本收益率 5.26% 14.04% 13.01% 13.15% 14.39% 15.66% 少数股东损益增长率非现金支出主营业务收入增长率 65.60% 43.03% 30.59% 31.67% 33.00% 32.50% 非经营收益 EBIT 增长率 -2.46% % 93.30% 30.53% 33.46% 32.96% 营运资金变动净利润增长率 10.17% % 40.33% 32.97% 33.47% 31.71% 经营活动现金净流总资产增长率 71.42% 16.81% 96.67% 24.53% 21.01% 22.80% 资本开支资产管理能力投资应收账款周转天数其他存货周转天数投资活动现金净流应付账款周转天数股权募资固定资产周转天数债权募资偿债能力其他净负债 / 股东权益 % % % % % % 筹资活动现金净流 EBIT 利息保障倍数现金净流量资产负债率 18.03% 12.85% 6.57% 4.74% 5.33% 5.81% 来源 : 公司年报国金证券研究所

12 公司研究市场中相关报告评级比率分析日期一周内一月内二月内三月内六月内买入增持中性减持评分来源 : 朝阳永续市场中相关报告评级比率分析说明 : 市场中相关报告投资建议为买入得 1 分, 为增持得 2 分, 为中性得 3 分, 为减持得 4 分, 之后平均计算得出最终评分, 作为市场平均投资建议的参考最终评分与平均投资建议对照 : 1.00 = 买入 ; 1.01~2.0= 增持 ; 2.01~3.0= 中性 3.01~4.0= 减持历史推荐和目标定价 ( 人民币 ) 序号日期评级市价目标价增持 ~ 增持 N/A 增持 N/A 增持 N/A 人民币 ( 元 ) 历史推荐与股价成交量来源 : 国金证券研究所投资评级的说明 : 买入 : 预期未来 6-12 个月内上涨幅度在 15% 以上 ; 增持 : 预期未来 6-12 个月内上涨幅度在 5%-15%; 中性 : 预期未来 6-12 个月内变动幅度在 -5%-5%; 减持 : 预期未来 6-12 个月内下跌幅度在 5% 以上

13 特别声明 : 国金证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准, 已具备证券投资咨询业务资格本报告版权归国金证券股份有限公司 ( 以下简称国金证券 ) 所有, 未经事先书面授权, 本报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝, 或再次分发给任何其他人, 或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用经过书面授权的引用刊发, 需注明出处为国金证券股份有限公司, 且不得对本报告进行任何有悖原意的删节和修改本报告的产生基于国金证券及其研究人员认为可信的公开资料或实地调研资料, 但国金证券及其研究人员对这些信息的准确性和完整性不作任何保证, 对由于该等问题产生的一切责任, 国金证券不作出任何担保且本报告中的资料意见预测均反映报告初次公开发布时的判断, 在不作事先通知的情况下, 可能会随时调整本报告中的信息意见等均仅供参考, 不作为或被视为出售及购买证券或其他投资标的邀请或要约客户应当考虑到国金证券存在可能影响本报告客观性的利益冲突, 而不应视本报告为作出投资决策的唯一因素证券研究报告是用于服务具备专业知识的投资者和投资顾问的专业产品, 使用时必须经专业人士进行解读国金证券建议获取报告人员应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况, 以及 ( 若有必要 ) 咨询独立投资顾问报告本身报告中的信息或所表达意见也不构成投资法律会计或税务的最终操作建议, 国金证券不就报告中的内容对最终操作建议做出任何担保, 在任何时候均不构成对任何人的个人推荐在法律允许的情况下, 国金证券的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的证券并进行交易, 并可能为这些公司正在提供或争取提供多种金融服务本报告反映编写分析员的不同设想见解及分析方法, 故本报告所载观点可能与其他类似研究报告的观点及市场实际情况不一致, 且收件人亦不会因为收到本报告而成为国金证券的客户根据证券期货投资者适当性管理办法, 本报告仅供国金证券股份有限公司客户中风险评级高于 C3 级 ( 含 C3 级 ) 的投资者使用 ; 非国金证券 C3 级以上 ( 含 C3 级 ) 的投资者擅自使用国金证券研究报告进行投资, 遭受任何损失, 国金证券不承担相关法律责任此报告仅限于中国大陆使用上海北京深圳电话 : 传真 : 邮箱 :researchsh@gjzq.com.cn 邮编 : 地址 : 上海浦东新区芳甸路 1088 号紫竹国际大厦 7 楼电话 : 传真 : 邮箱 :researchbj@gjzq.com.cn 邮编 : 地址 : 中国北京西城区长椿街 3 号 4 层电话 : 传真 : 邮箱 :researchsz@gjzq.com.cn 邮编 : 地址 : 中国深圳福田区深南大道 4001 号时代金融中心 7GH

AA+ AA % % 1.5 9

AA+ AA % % 1.5 9 2014 14 01 124753 2014 6 23 AA+ AA+ 2013 12 31 376.60 231.36 227.85 38.57% 2013 4.36 4.75 4.67 2011-2013 9.18 6.54 4.67 6.80 12 56.64% 1.5 9 2013 12 31 376.60 231.36 227.85 38.57% 2013 4.36 4.75 4.67 2013