正文目录 1. 抗肿瘤药物驱动新一轮创新药发展 国家政策层面鼓励创新药物发展 创新药物从 中国新 转变成 全球新 激励法规助推新药研发 创新药物政策红利收获在即 肿瘤发病状况形势严峻...

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1 专题 医药生物行业 创新药系列之 - 肿瘤靶向药全解读 行业专题报告 报告日期 :2018 年 2 月 8 日 行业公司研究 医药生物行业 证券研究报告 报告导读 : 张海涛执业证书编号 :S : :chenyatian@stocke.com.cn 在新一轮以抗肿瘤药物为驱动力的创新药发展周期到来之际, 布局和发展靶向抗肿瘤药物将迎来新的发展高潮 投资要点 回顾过去, 展望未来 创新药物发展将在抗肿瘤领域爆发增长 我国的药物研发领域, 长期以来一直处于相对落后水平, 国内的药企也以生产仿制药为主, 缺少创新研发能力 但在近年来, 在国家中长期科学和技术发展规划纲要 ( ) 确定的重大新药创制专项支持下, 一批重大创新药物诞生, 国内创新药物研发能力有了大幅度的提高,2017 年 10 月 8 日, 国家食药监总局 (CFDA) 发布 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见, 大力支持国内创新药物发展, 同年 12 月 28 日, 再次补充发布关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见, 不断推动创新药物发展, 国内抗肿瘤药物的发展也势必迎来发展高潮 精准医疗, 靶向治疗 以靶向抗肿瘤治疗为驱动, 推动创新药物发展 在此轮创新药物发展周期中, 抗肿瘤药物作为发展驱动, 在其中扮演着重要的角色, 发展速度惊人 国内外药企的研发重点都集中于此, 其中,EGFR 作为靶向抗肺癌治疗药物, 在临床治疗领域得到了广泛地应用 而 HER2 作为诊断和治疗乳腺癌的指标和靶点, 也为乳腺癌的发现和治疗做出了重要的贡献 另外 VEGF/VEGFR 和 PDGF/PDGFR 作为抗血管生成药物作用靶点, 在抗肿瘤治疗领域发挥着越来越重要的作用 而近年来, 作为研究热门之一的 PD-1/PD-L1 靶点, 也在细胞免疫治疗领域得到了更加深入的研究和开发, 将成为未来最具有潜力的抗肿瘤治疗靶点之一 基础研究不断推动临床治疗的发展, 随着对于靶点与相关疾病的关系和致病机理有了更加准确的认识和掌握, 未来的靶向抗肿瘤治疗也会得到进一步的发展和提高 把握机遇, 再创辉煌 国内企业完善和加快布局, 助推实现弯道超车 根据 2014 年至 2017 年国内药企三期临床试验药物数量的统计, 平均每年都有 80 个左右药物在进行, 因此我们预算从 2018 年开始, 国内创新药物将迎来井喷式的发展, 每年将有近 30 个药物有机会上市 随着中国国际化程度的不断提高, 国内药物市场逐渐演变成为国际化市场, 如何在新一轮创新药物周期中得到发展优势, 是国内药企未来需要不断努力的方向, 牢牢把握住抗肿瘤药物研发这条主线, 将是国内药企实现弯道超车的重要关键所在 行业评级 医药生物 相关报告 看好 1 CFDA 和科技部联合发文, 系统部署 医药创新环境 医药周报 行业周报 医药行业周报 医药行业周报 [table_research] 报告撰写人 : 张海涛 数据支持人 : 陈亚天 曹梦悦 1/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

2 正文目录 1. 抗肿瘤药物驱动新一轮创新药发展 国家政策层面鼓励创新药物发展 创新药物从 中国新 转变成 全球新 激励法规助推新药研发 创新药物政策红利收获在即 肿瘤发病状况形势严峻 抗肿瘤药物市场发展潜力无限 全球抗肿瘤药物市场飞速发展 中国抗肿瘤药物市场稳步增长 EGFR 靶向抗肺癌治疗 EGFR 与肺癌治疗息息相关 EGFR-TKI 由 一代 到 三代 提高疗效降低毒性 EGFR 靶向抗体药物具有极高特异性优势 AKL 和 ROS1 弥补 EGFR 靶向治疗肺癌的短板 未来 EGFR 靶向治疗药物的研发发展备受关注 HER2 靶向抗乳腺癌治疗 HER2 基因是乳腺癌检测重要指标 HER2 受体抑制剂是靶向治疗乳腺癌的首选 HER2 受体化学抑制剂高选择性抗乳腺癌治疗 HER2 受体靶向抗体药物里程碑式地改变传统治疗方式 未来 HER2 靶向治疗药物的研发重点在于高效低毒 VEGF/VEGFR 靶向抗血管生成药物抗肿瘤治疗 血管生成抑制剂直接靶向作用于 VEGF 多重 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂靶向作用于信号通路 VEGF/VEGFR 在研药物呈现大幅度增长 PDGF/PDGFR 靶向作用于肿瘤血管生成 PDGF/PDGFR 促进血管生成直接作用于肿瘤血管 PDGF/PDGFR 通过信号转导通路活化靶基因转录 PDGF/PDGFR 靶向治疗药物研发重点在于多靶点的开发 PD-1/PD-l1 靶向细胞免疫治疗 免疫疗法为抗肿瘤治疗开启医疗新时代 高成功率的肿瘤免疫检验点疗法 PD-1/PD-L1 抑制剂 肿瘤治疗领域最耀眼的明星 PD-1/PD-L1 抑制剂研发将是未来靶向抗肿瘤领域的主战场之一 /82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

3 7. 新型潜力靶点开发是未来抗肿瘤药物研发的重点 创新药物研发助推国内相关药企实现弯道超车 图表目录 图 1: 优先审评审批流程... 8 图 2:2012 年全球男性的主要新增癌症种类 图 3:2012 年全球女性的主要新增癌症种类 图 4:2012 年全球男性的主要死亡癌症种类 图 5:2012 年全球女性的主要死亡癌症种类 图 6: 中国癌症发病率和死亡率的趋势 图 7: 中国癌症新发病例和死亡人数的趋势 图 8: 中国城市地区前十位癌症 图 9: 年全球抗肿瘤药物市场规模 图 10: 年中国抗肿瘤药物医院市场规模与增长率 图 11: 年各类别抗肿瘤药物中国医院市场份额变化 图 12: 国内肺癌市场规模 图 13: 国内肺癌小分子靶向药市场规模 图 14:EGFR 致癌机理示意图 图 15: 吉非替尼全球市场规模 图 16: 吉非替尼国内样本城市市场规模 图 17: 厄洛替尼全球市场规模 图 18: 埃克替尼市场规模 图 19: 埃克替尼产品示意图 图 20: 可逆和不可逆抑制的区别 图 21:EGFR 继发性耐药位点治疗效果示意图 图 22: 奥希替尼全球市场规模 图 23: 奥希替尼产品示意图 图 24: 西妥昔单抗全球市场规模 图 25: 帕尼单抗全球市场规模 图 26: 色瑞替尼全球市场规模 图 27: 色瑞替尼产品示意图 图 28: 克唑替尼全球市场规模 图 29: 克唑替尼产品示意图 图 30:HER2 信号通路示意图 图 31:HER2 基因过表达示意图 图 32:HER2 受体致癌示意图 图 33: 拉帕替尼全球市场规模 图 34: 拉帕替尼产品示意图 图 35: 来那替尼分子结构式 图 36: 曲妥珠单抗结构 图 37: 曲妥珠单抗产品示意图 /82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

4 图 38: 曲妥珠单抗全球市场规模 图 39: 曲妥珠单抗国内样本城市市场规模 图 40: 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗结合位点区别 图 41: 帕妥珠单抗全球市场规模 图 42: 帕妥珠单抗产品示意图 图 43:T-DM1 全球市场规模 图 44:T-DM1 产品示意图 图 45:VEGF 诱发的信号通路示意图 图 46: 贝伐单抗全球市场规模 图 47: 贝伐单抗国内样本城市市场规模 图 48: 雷莫卢单抗全球市场规模 图 49: 雷莫卢单抗产品示意图 图 50: 阿柏西普全球市场规模 图 51: 阿柏西普产品示意图 图 52: 康柏西普全球市场规模 图 53: 康柏西普产品示意图 图 54: 索拉非尼全球市场规模 图 55: 舒尼替尼全球市场规模 图 56: 普纳替尼全球市场规模 图 57: 凡德他尼全球市场规模 图 58: 卡博替尼全球市场规模 图 59: 乐伐替尼全球市场规模 图 60: 瑞戈非尼全球市场规模 图 61: 阿西替尼全球市场规模 图 62: 帕唑帕尼全球市场规模 图 63:PDGF 与 PDGFR 结构示意图 图 64:PDGF/PDGFR 信号通路示意图 图 65:PI3K/Akt 信号通路示意图 图 66:Ras/MAPK 信号通路示意图 图 67:STAT 信号通路示意图 图 68: 伊马替尼全球市场规模 图 69: 伊马替尼国内样本城市市场规模 图 70:PD-1/PD-L1 通路的作用 图 71: 肿瘤细胞免疫逃逸原理 图 72:PD-1/PD-L1 抑制剂工作机理 图 73:T 细胞表面受体 图 74:T 细胞的活化 图 75: 纳武单抗 (Nivolumab) 全球市场规模 图 76: 派姆单抗 (Pembrolizumab) 全球市场规模 图 77:CD20 分子结构示意图 图 78: 奥滨尤妥珠单抗全球市场规模 图 79: 奥滨尤妥珠单抗产品示意图 图 80: 奥法木单抗全球市场规模 图 81: 奥法木单抗产品示意图 /82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

5 图 82: 利妥昔单抗全球市场规模 图 83: 利妥昔单抗国内样本城市市场规模 图 84: 替伊莫单抗全球市场规模 图 85: 替伊莫单抗产品示意图 图 86: 博纳吐单抗全球市场规模 图 87: 博纳吐单抗产品示意图 图 88:CD3 分子结构示意图 图 89:CD30 作用机制 图 90: 本妥昔单抗全球市场规模 图 91: 达雷木单抗全球市场规模 图 92: 达雷木单抗产品示意图 图 93:BTK 信号通路示意图 图 94: 依鲁替尼全球市场规模 图 95: 依鲁替尼产品示意图 表 1:2007 年与 2016 年化学药品注册分类方案的区别... 7 表 2: 创新药物研发的激励法律政策分类... 8 表 3: 创新药物不同阶段政策法规梳理... 9 表 4: 年化学药与治疗用生物制品批准三期临床试验数量 表 5:EGFR-TKI 药物分类 表 6: 三种 EGFR-TKI 抑制剂比较 表 7: 三种 EGFR 靶向抗体比较 表 8:EGFR-TKI 在研药物 NDA 申请 表 9:EGFR-TKI 在研药物临床二期 表 10:EGFR-TKI 在研药物临床一期 表 11:EGFR-TKI 在研药物临床申请 表 12:EGFR 抗体在研药物临床三期 表 13:EGFR 抗体在研药物临床二期 表 14:EGFR 抗体在研药物临床一期 表 15:EGFR 抗体在研药物临床申请 表 16:HER2 靶向治疗药物分类 表 17: 在研 HER2 靶向小分子药物 NDA 申请 表 18: 在研 HER2 靶向小分子药物临床三期 表 19: 在研 HER2 靶向小分子药物临床二期 表 20: 在研 HER2 靶向小分子药物临床一期 表 21: 在研 HER2 靶向生物抗体药物 BLA 申请 表 22: 在研 HER2 靶向生物抗体药物临床三期 表 23: 在研 HER2 靶向生物抗体药物临床二期 表 24: 在研 HER2 靶向生物抗体药物临床一期 表 25:VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 表 26: 在研 VEGF/VEGFR 靶向小分子药物 NDA 申请 表 27: 在研 VEGF/VEGFR 靶向小分子药物临床三期 表 28: 在研 VEGF/VEGFR 靶向小分子药物临床二期 表 29: 在研 VEGF/VEGFR 靶向小分子药物临床一期 /82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

6 表 30: 在研 VEGF/VEGFR 靶向生物药物 NDA 申请 表 31: 在研 VEGF/VEGFR 靶向生物药物临床三期 表 32: 在研 VEGF/VEGFR 靶向生物药物临床二期 表 33: 在研 VEGF/VEGFR 靶向生物药物临床一期 表 34:PD-1 与 PD-L1 的区别 表 35: 免疫治疗与传统治疗对比 表 36: 国外已上市 PD-1/PD-L1 产品一览 表 37:PD-1/PD-L1 获批适应症概览 表 38:PD-1 在研抑制剂药物 BLA 申请 表 39:PD-1 在研抑制剂药物临床三期 表 40:PD-1 在研抑制剂药物临床二期 表 41:PD-1 在研抑制剂药物临床一期 表 42:PD-1 在研抑制剂药物临床申请 表 43:PD-L1 在研抑制剂药物临床二期 表 44:PD-L1 在研抑制剂药物临床一期 表 45:PD-L1 在研抑制剂药物临床申请 表 46:CD20 靶向代表药物 表 47: 在研 CD20 药物临床三期 表 48: 在研 CD19 药物临床三期 表 49: 在研 CD3 药物临床三期 表 50: 在研 CD38 药物临床三期 表 51: 在研 BTK 抑制剂临床三期 表 52: 在研 BTK 抑制剂临床二期 表 53: 在研 BTK 抑制剂临床一期 表 54: 相关 PARP 靶向药物汇总表 表 55: 恒瑞医药相关在研药物汇总 表 56: 复星医药相关在研药物汇总 表 57: 贝达药业相关在研药物汇总 表 58: 华东医药相关在研药物汇总 表 59: 上海医药相关在研药物汇总 表 60: 科伦药业相关在研药物汇总 表 61: 海正药业相关在研药物汇总 表 62: 浙江医药相关在研药物汇总 表 63: 康弘药业相关在研药物汇总 /82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

7 1. 抗肿瘤药物驱动新一轮创新药发展 创新药新一轮的周期已经在逐渐拉开大幕, 如果说上一轮是以攻克心血管疾病 糖尿病为驱动力的创新药周期, 那么此轮周期的核心驱动力就是来源于抗肿瘤药物, 而现在正处于研发突破期, 在抗肿瘤领域的创新药物研发必将迎来井喷式的发展 1.1. 国家政策层面鼓励创新药物发展 创新药物从 中国新 转变成 全球新 创新药物是指具有自主知识产权专利的药物 相对于仿制药, 创新药物强调化学结构新颖或新的治疗用途 2016 年 CFDA 发布的 化学药品注册分类改革工作方案 对当前化学药品注册分类进行改革, 对新药的定义从 中国新 转变为 全球新, 新药必须是境内外均未上市的创新药 (1 类 ) 或改良型新药 (2 类 ), 并进一步分为 1 类新药 ( 创新药 ) 和 2 类新药 ( 改良型新药 ) 新版方案对化学药品注册分类类别进行调整, 化学药品新注册分类共分为 5 个类别, 与 2007 年版的注册分类方案区别具体如下 : 表 1:2007 年与 2016 年化学药品注册分类方案的区别 2007 年版注册分类 2016 年版注册分类 注册分类 分类说明 注册分类 分类说明 1 类 未在国内外上市销售的药品 1 类 境内外均未上市的创新药 指含有新的结构明确的 具有药理作用的化合物, 且具有临床价值的药品 改变给药途径且尚未在国内外上市销 2 类售的制剂境内外均未上市的改良型新药 指在已知活性成改变已上市销售盐类药物的酸根 碱份的基础上, 对其结构 剂型 处方工艺 给药 4 类基 ( 或者金属元素 ), 但不改变其药理 2 类途径 适应症等进行优化, 且具有明显临床优势作用的原料药及其制剂的药品 改变国内已上市销售药品的剂型, 但 5 类不改变给药途径的制剂 境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药 3 类 品的药品 该类药品应与原研药品的质量和疗效已在国外上市销售但尚未在国内上市 3 类一致 原研药品指境内外首个获准上市, 且具有销售的药品完整和充分的安全性 有效性数据作为上市依据 的药品 6 类 已有国家药品标准的原料药或者制剂 4 类 境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品 该类药品应与原研药品的质量和疗效一致 5 类 境外上市的药品申请在境内上市 资料来源 : 公开政策, 浙商证券研究所 创新与临床价值并重, 即便是新 1 类与新 2 类, 立项亦有不小风险, 必须顺应政策风向 关于发布化学药品注册 分类改革工作方案的公告 中指出, 对于新 1 类 ( 境内外均未上市的创新药 ) 和新 2 类 ( 境内外均未上市的改良型新药 ) 在新药监测期的新药, 要具备 临床价值 这是政策层面一再强调的, 全球新 的项目更是备受重视 未在中国境内 外上市销售的创新药注册申请和转移到中国境内生产的创新药注册申请, 都属于优先审评审批的范围 为加强药品注 册管理, 加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市, 解决药品注册申请积压的矛盾,2017 年 10 月 8 日, 国家食药监总局 (CFDA) 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见, 大力支持国内创新药物发展, 同年 12 月 28 日, 再次补充发布关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见, 不断推动创新药物发展 优先审评审评 的范围包括 : 具有明显临床价值, 符合下列情形之一的药品注册申请 : 7/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

8 未在中国境内外上市销售的创新药注册申请 转移到中国境内生产的创新药注册申请 使用先进制剂技术 创新治疗手段 具有明显治疗优势的药品注册申请 专利到期 3 年的药品临床试验申请和专利到期前 1 年的药品生产申请 申请人在美国 欧盟同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请 ; 在中国境内用同一生产线生产并在美国 欧盟药品审批机构同步申请上市且通过了其现场检查的药品注册申请 在重大疾病防治中具有清晰的临床定位的中药 ( 含民族药 ) 注册申请 列入国家科技重大专项 国家重点研发计划, 以及由国家临床医学研究中心开展临床试验并经中心管理部门认可的新药注册申请 防治下列疾病且具有明显临床优势的药品注册申请 : 艾滋病 肺结核 病毒性肝炎 罕见病 恶性肿瘤 儿童用药及老年人特有和多发的疾病 意见继续明确优先审评范围, 重视具明显临床价值的创新药以及重大疾病治疗药物, 进一步推动国家创新药物研发 特别是重大疾病领域, 如恶性肿瘤等新药有望继续大幅受益, 推动重大疾病治疗水平 图 1: 优先审评审批流程 资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 激励法规助推新药研发由于创新药物研发具备 高投入 长周期 高风险 的特性, 巨额的资金投入是保证创新成果的必要条件, 创新药物研发的资金投入主要来源于三个方面 : 企业自有资金 政府财政拨款以及金融机构融资, 国家政策和财政投入在我国创新药物研发中起着决定性的作用 创新药物研发的激励法律政策是国家为激励创新药物研发科技投入而颁布的一系列法律政策的总和, 分类如下 : 表 2: 创新药物研发的激励法律政策分类政策属性知识产权政策药物规制政策金融财税政策资料来源 : 公开政策, 浙商证券研究所 制度分类专利创造制度专利管理制度专利运用制度专利保护制度创新药物注册审批制度创新药物定价制度医疗保险制度融资制度税收优惠制度风险投资制度 8/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

9 创新药自研发至上市的不同阶段, 涉及多个相关部门及其政策支持 在临床前研究阶段, 科技部和财政部通过重 大新药创制专项及其他项目对新药研发进行有计划的财政投入 ; 新药进入临床研究阶段, 食品药品监督管理总局通过 发布相关法规进行指导 ; 创新药物上市后, 发展改革委负责定价, 人社部与卫计委涉及新药入院招标采购及进入医保 目录 表 3: 创新药物不同阶段政策法规梳理 时间 部门 政策法规 阶段 2006 国务院 国家中长期科学和技术发展规划纲要 ( ) 临床前研究阶段 2003 CFDA 药物非临床研究质量管理规范 (GLP) 2003 CFDA 药物临床试验质量管理规范 (GCP) 2004 CFDA 创新药物研发早期介入实施计划 非临床研究及临床试 2007 CFDA 药品注册管理办法 验阶段 2015 CFDA 国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告 (2015 年第 230 号 ) 1985 全国人民代表大会 药品管理法 2002 国务院 药品管理法实施条例 2007 CFDA 药品注册管理办法 2009 CFDA 新药注册特殊审批管理规定 2013 CFDA 国家食品药品监督管理局关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见新药申报阶段 2015 CFDA 国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告 (2015 年第 230 号 ) 2016 卫计委 工信部 CFDA 首批鼓励研发申报儿童药品清单 2016 CFDA 关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见 2017 CFDA 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见 2017 CFDA 关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见 1984 全国人民代表大会 专利法 1985 全国人民代表大会药品管理法 1992 国务院药品行政保护条例 新药上市后阶段 2007 CFDA 药品注册管理办法 资料来源 : 公开政策, 浙商证券研究所 创新药物政策红利收获在即 临床前研究阶段, 在国家中长期科学和技术发展规划纲要 ( ) 确定的重大新药创制专项支持下, 一批重 大创新药物诞生 截至 十二五 末, 累计 90 个品种获得新药证书, 其中包括手足口病 EV71 型疫苗 Sabin 株脊灰 灭活疫苗 西达本胺 阿帕替尼等 24 个 1 类新药, 是专项实施前总和的 5 倍 ; 技术改造 200 余种临床急需品种, 涉及 15.3% 的国家基本药物, 药品质量明显提升 ; 在肺癌 白血病 耐药菌防治等领域打破国外专利药物垄断 在 十三五 的大背景下,2015 年以来, 药品政策法规密集出台, 重磅政策不仅提高药品研发壁垒及质量, 同时 促使了医药研发和 CRO 行业走向规范化和集中化, 促进行业的优胜劣汰, 为创新药物营造了极佳的政策环境 抗肿瘤药物, 作为本轮创新药周期驱动力, 创新药物最重要的任务之一就是攻克肿瘤 对于肿瘤的相关研究, 自 本世纪以来, 随着基础研究的不断深入, 人们在对肿瘤的发病机制方面有了更加深刻的认识, 也发现了很多与肿瘤生 长相关的基因 蛋白质等, 作为抗肿瘤治疗的靶点, 越来越成为肿瘤治疗领域的重要手段 9/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

10 一方面, 宏观政策鼓励创制新药,2016 年国务院发布的 十三五 深化医药卫生体制改革规划 中强调 鼓励创制新药, 鼓励以临床价值为导向的药物创新 加快重大传染病用药 儿童用药的研发和生产 ; 加快防治艾滋病 恶性肿瘤 重大传染病 罕见病等临床急需新药及儿童用药等的审评审批 ; 淘汰疗效不确切 风险大于效益的品种 同年, 工信部 发改委 科技部 商务部 卫计委 CFDA 等六部门联合发布的 医药工业发展规划指南 也强调化学新药需 紧跟国际医药技术发展趋势, 开展重大疾病新药的研发, 重点发展针对恶性肿瘤 心脑血管疾病 糖尿病 精神性疾病 神经退行性疾病 自身免疫性疾病 耐药菌感染 病毒感染等疾病的创新药物, 特别是采用新靶点 新作用机制的新药 根据疾病细分和精准医疗的趋势, 发展针对我国特定疾病亚群的新药 新复方制剂 诊断伴随产品 另一方面, 在非临床研究及临床试验阶段 新药申报阶段也不乏一些重磅政策的出台 2015 年 CFDA 发布的 国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告 (2015 年第 230 号 ) 提出 对新药的临床试验申请, 实行一次性批准, 不再采取分期申报 分期审评审批的方式 ; 审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制, 保障受试者的安全 优化临床试验申请的审评审批, 有利于加快企业研发进度与新药上市时间, 降低企业的时间成本, 延长新药产品的生命周期 此外,2017 年 10 月 8 日, 国家食药监总局 (CFDA) 发布 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见, 大力支持国内创新药物发展, 同年 12 月 28 日,CFDA 又发布关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见, 强调加快临床急需等药品的审批 2016 年,CFDA 发布 关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见, 目的是为加强药品注册管理, 加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市, 解决药品注册申请积压的矛盾 该意见明确规定了自申请后的审核 审评 报送 审批四个环节的时间限制, 大幅压缩了流程时间, 并省去了部分中间环节, 有利于改善整体药审环境 此外,2017 版医保目录工作方案中提出 调入药品重点考虑临床价值高的新药 地方乙类调整增加较多的药品以及重大疾病治疗用药 儿童用药 急抢救用药 职业病特殊用药等, 专家组在评审中严格按照工作方案, 对上述药品予以重点考虑, 并注重做好与医药领域其他相关政策的衔接 加大了对创新药的支持力度 医药行业创新发展意味着研制和生产出质量更好 疗效更佳 成本更低的药品 为此, 目录调整中将 2009 年后上市的新药作为重点评审对象, 并对其中的创新药进一步倾斜 2008 年至 2016 年上半年我国批准的创新化药和生物制品中, 绝大部分都被纳入了 2017 年版药品目录范围或谈判药品范围, 仅很少的品种因不属于医保支付范围 ( 疫苗 ) 或临床认可度较低等原因未被纳入 2017 年医保支付标准的出台后, 仿制药市场竞争格局将发生剧变, 临床必需药品 通过 仿制药一致性评价 的工业企业价格压力或有所减轻 对于性价比差的药品, 通过医保支付标准 医保控费 医院药占比考核等措施, 引导医疗机构结构性减少此类药品用量, 其减少的份额将转化为优质仿制药和创新药的市场 我们梳理了 2016 年 12 月至 2018 年 1 月以来我国 NDA 申请的化学药和治疗用生物制品共 8 个, 而从 2014 年至 2017 年每年的三期临床试验数量保持着稳定的增速, 分别为 和 78, 由此可见未来我国新药研发数量将迅速上升 一个新药进入三期临床试验意味着有 45% 的概率能够上市, 按照三期临床平均试验周期为 3-4 年推算, 我们可以推算自 2018 年至 2020 年, 每年将有近 30 种新药上市,2018 年将是我国创新药增长的历史转折性年份 表 4: 年化学药与治疗用生物制品批准三期临床试验数量 总计 资料来源 : 医药魔方数据库, 浙商证券研究所 1.2. 肿瘤发病状况形势严峻 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下, 局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控, 导致其克隆性异常增生而形成的新生物, 一般分为良性和恶性两大类 良性肿瘤与恶性肿瘤之间没有严格的界限, 良性肿瘤细胞的异型性不明显, 一般与其来源组织相似 ; 而恶性肿瘤常具有明显的异型性, 又称癌症, 是细胞不正常增生, 且这些增生的细胞可能侵犯身体的其他部分 依据不同的系统和器官, 可分为头颈部癌症 呼吸系统癌症 消化系统癌症 10/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

11 泌尿系统癌症 骨骼系统癌症 血液系统癌症 妇科癌症 ( 乳癌 子宫体癌 卵巢癌 宫颈癌 外阴与阴道癌 ) 及恶性黑色素瘤等其他类型癌症 恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病之一, 具有发病率高 隐蔽性强及致死率高等特点 根据世界卫生组织 2015 全球癌症统计 数据,2012 年全球恶性肿瘤新发病例约 1410 万, 比 2008 年的数据增加约 11%, 其中男性新增 人, 女性新增 人 ; 死于恶性肿瘤人数达 820 万, 其中男性死亡患者 人, 女性死亡患者 人, 比 2008 年的数据增加约 8%, 随全球人口增长与老龄化的加剧, 恶性肿瘤已成为世界范围内的主要死因 其中, 新发恶性肿瘤最常见的依次为肺癌 (180 万,13%) 乳腺癌(170 万,11.9%) 和结直肠癌 (140 万,9.7%), 最主要致死癌症分别为肺癌 (160 万,19.4%) 肝癌(80 万,9.1%) 和胃癌 (70 万,8.8%) 预计到 2025 年前, 全球每年新增癌症病例数将高达 1930 万例 图 2:2012 年全球男性的主要新增癌症种类 图 3:2012 年全球女性的主要新增癌症种类 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 图 4:2012 年全球男性的主要死亡癌症种类 图 5:2012 年全球女性的主要死亡癌症种类 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所癌症发病情况与性别关系明显, 全球范围内, 男性肿瘤发病率和死亡率均高于女性 其中, 男性肿瘤发病率与致死率最高的是肺癌, 女性则是乳腺癌 乳腺癌是女性健康第一杀手,2012 年新增乳腺癌患者 167 万, 仅次于肺癌患者, 占整个癌症人数的 12% 随着发病率和死亡率越来越高, 癌症正成为中国首要的死亡原因和一个重要的公共卫生问题 自 2010 年以来, 恶性肿瘤己经超过心脑血管疾病, 成为中国人口第一大死因 随着人口老龄化加速以及环境和生活方式的转变, 预计在未来几十年内, 我国恶性肿瘤的发病和死亡人数将继续呈上升趋势 依据全国 347 家癌症登记点数据, 国家癌症中心发布了 2017 年中国肿瘤登记年报 与 2012 年相比, 癌症新发人数继续上升, 从 358 万增加到 368 万, 增幅 3%; 同年, 世界新发病例约 1410 万, 中国新发癌症病例占世界的 1/4 有研究显示,2000 年至 2011 年, 对于所有癌症, 男性的总发病率较为稳定, 女性则有显著上升, 由于人口增长与老龄化, 总体死亡人数从 2000 年的 到 2011 年的 88800, 增加了 73.8% 11/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

12 图 6: 中国癌症发病率和死亡率的趋势 图 7: 中国癌症新发病例和死亡人数的趋势 资料来源 : 国家癌症中心, 浙商证券研究所 资料来源 : 国家癌症中心, 浙商证券研究所 最新数据显示, 全国每天约 1 万人确诊癌症, 每分钟约 7 人确诊患癌 自 40 岁开始癌症发病率快速上升, 至 80 岁达到高峰, 中国城市居民 0-85 岁的累计癌症发生风险高达 36% 其中, 肺癌为发病率 死亡率双率第一, 已与发达国家水平相当 ; 甲状腺癌发病率上升趋势快, 需格外引起重视 死亡率排前的癌症主要是肺癌和消化系统癌症 当前, 城市地区男性最普遍的 5 种癌症依次为 : 肺和支气管癌症 胃癌 肝癌 食管癌 结直肠癌, 这些占到所有癌症病例的三分之二 ; 女性中最普遍的 5 种癌症依次为 : 乳腺癌 肺和支气管癌 结直肠癌 胃癌及甲状腺癌, 甲状腺癌快速上升, 乳腺癌占所有女性癌症的 15% 图 8: 中国城市地区前十位癌症 资料来源 :2017 年中国肿瘤登记年报, 浙商证券研究所 1.3. 抗肿瘤药物市场发展潜力无限 全球抗肿瘤药物市场飞速发展根据 IMS 数据显示, 抗肿瘤药自 2007 年超越降血脂药物后, 销售规模一直处于全球医药市场前列 由于肿瘤药物研发如火如荼, 新型抗肿瘤药物持续进入市场, 使得抗肿瘤药物市场迅速扩张, 在疾病治疗领域必然继续占据显著优势 从 2010 年至 2016 年全球抗肿瘤药物市场规模数据可见, 全球抗肿瘤药物市场增长于 2011 年至 2016 年持续上升, 2016 年销售规模突破 900 亿美元, 同比增长 15.5%, 增速是近 5 年来抗肿瘤药市场增速最快的一年 根据预测, 至 2020 年全球抗肿瘤药物市场有望以 12.4% 的年复合增长率超过 1000 亿美元的市场规模 图 9: 年全球抗肿瘤药物市场规模 12/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

13 资料来源 :IMS Health, 浙商证券研究所 中国抗肿瘤药物市场稳步增长依据中国城市公立医院 县级公立医院 社区卫生中心 乡镇卫生院等终端销售数据, 抗肿瘤药物销售规模稳步增长,2016 年国内抗肿瘤药物市场规模达到 1024 亿元, 同比增长 9.3%, 同比去年增速略有下降, 增速低于全球抗肿瘤药物市场的同期增长速度, 其原因是受 2016 年医保控费及辅助用药限制的影响, 因而部分抗肿瘤药物辅助用药销售有所放缓 图 10: 年中国抗肿瘤药物医院市场规模与增长率 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所自 2012 年至 2016 年, 各类别抗肿瘤药物医院市场份额中, 植物生物碱和其他天然药的市场份额最大, 但从 2012 年开始市场份额就处于缓慢下降之中, 免疫调节剂市场一直处于萎缩状态,2016 年市场份额为 19.56%, 靶向药物近年来增长势头良好, 未来 3 年到 5 年有望成为抗肿瘤药物市场最大的品类 除植物生物碱和其他天然药与免疫调节剂, 其他类别在 2016 年市场份额均有增长, 增长速度最快的前三类别分别是靶向药物 抗肿瘤激素类与其他抗肿瘤药 图 11: 年各类别抗肿瘤药物中国医院市场份额变化 13/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

14 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所靶向抗肿瘤药物, 作为市场份额增速最快的药物, 在未来的发展中, 毫无疑问是最具有潜力的药物, 而靶向治疗也会成为引领创新药物的发展驱动力 而在现已知的众多靶点中, 已有很多靶点被开发成为重要的抗肿瘤治疗药物, 同时仍有许多靶点需要更加深入的研究和开发 下面我们将着重介绍几类重要的靶点以及一些具有很大潜力的靶点 2. EGFR 靶向抗肺癌治疗 EGFR, 英文名称 epidermal growth factor receptor, 又称 ErbB-1 或 HER1, 是表皮生长因子受体 (HER) 家族成员之一 其中, 包括 HER1(ErbB-1,EGFR), HER2(ErbB-2,NEU), HER-3(ErbB-3) 及 HER-4(ErbB-4) EGFR 广泛分布在哺乳动物上皮细胞 成纤维细胞 胶质细胞 角质细胞等细胞表面,EGFR 信号通路对细胞的生长 增殖和分化等生理过程发挥着重要的作用 EGFR 是一种糖蛋白, 属于酪氨酸激酶型受体,EGFR 的蛋白结构由三部分组成 :1 胞外区, 伸出膜外与配体结合的氨基酸残基区域, 由 621 个氨基酸残基组成 ;2 跨膜区, 锚定在细胞膜上由 23 个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域 ;3 胞内区, 具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基段区域, 包含 542 个氨基酸残基 EGFR 的配体包含表皮生长因子 (EGF) 转化生长因子 (TGFα) 肝素结合表皮生长因子等 其中表皮生长因子(EGF) 和转化生长因子 (TGFα) 是 EGFR 最重要的两个配体 受体间的二聚化可发生于两个不同的受体间 ( 异二聚化 ) 或两个相同的受体间 ( 同二聚化 ), 二聚化是 HER 家族发挥其功能及信号转导活性的基本条件 一般情况下, 受体胞外区为闭合的非活化构象, 阻止二聚化形成 配体与相应受体结合后, 促进受体构象改变, 暴露二聚体结合区 (II 区 ) 而使其可与其他受体发生二聚化 受体二聚体化后, 内在的蛋白激酶活化,TK 磷酸化从而激活其下游的 3 条主要信号通路 : Ras2/Raf2/MAPK 通路 磷脂酰三磷酸肌醇 (PI3K) 和蛋白丝氨酸 / 苏氨酸激酶 (Akt) 通路 JAK-STAT 通路 三条信号转导通路最终介导细胞分化 生存 迁移 侵袭 黏附和细胞损伤修复等一系列过程 EGFR 的突变或者过表达与肿瘤的产生有着重要的联系, 研究发现, 在许多实体肿瘤中存在 EGFR 的高表达或异常表达 而针对 EGFR 靶点研究的抗肿瘤治疗中, 最为突出的就是肺癌的抗肿瘤治疗 2.1. EGFR 与肺癌治疗息息相关 肺癌病人根据癌细胞形态分为 小细胞肺癌 和 非小细胞肺癌, 约 85% 肺癌病人都是 非小细胞肺癌 据 GBI Research 预测, 全球非小细胞肺癌治疗市场规模将从 2014 年的 69 亿美元增长到 2021 年的 109 亿美元 国内来看,2015 年, 肺癌药物的市场规模达到 亿元, 较 2014 年的 亿元增长 14.62% 从 2010 年的 亿元到 2015 年的 亿元, 年均复合增长率为 21.13%, 高于癌症整体用药的市场规模增速 其中,2015 年, 小分子靶向肺癌药销售额为 亿元, 同比增长 15.52%, 在肺癌市场中市场份额为 14.27% 图 12: 国内肺癌市场规模 图 13: 国内肺癌小分子靶向药市场规模 14/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

15 资料来源 :CFDA 南方所, 浙商证券研究所资料来源 :CFDA 南方所, 浙商证券研究所而对于非小细胞肺癌, 其靶向抗肿瘤治疗的关键就是针对表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的药物治疗 在非小细胞肺癌当中, 突变的 EGFR 参与癌细胞早期内涵体转铁蛋白转运等内吞循环的多个环节, 且突变的 EGFR 在干扰细胞正常内吞循环过程中具有一定的优先选择权, 突变的 EGFR 更容易到达指定的目的地, 更容易与其他潜在的癌变基因发生关联, 同时 EGFR 突变可以增强癌细胞的物质代谢, 增强癌细胞的分裂与增殖, 诱导或加快细胞癌变 图 14:EGFR 致癌机理示意图 资料来源 :Cell Press, 浙商证券研究所 EGFR 的突变并不是完全一样, 而是有几十种亚型, 但最主要是两种, 占到所有肺癌 EGFR 突变的 90% 第一种是 L858R, 也就是 EGFR 蛋白的第 858 个氨基酸从 L 突变成了 R; 第二种是 19 号外显子缺失, 也就是 EGFR 蛋白中负责抑制它活性一部分被切掉了 2.2. EGFR-TKI 由 一代 到 三代 提高疗效降低毒性 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,egfr-tki) 作为一种 治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物, 具有高效低毒的优势, 到现在为止, 发展为三代的药物 表 5:EGFR-TKI 药物分类 EGFR-TKI 通用名 商品名 原研 第一代 吉非替尼 易瑞沙 阿斯利康 厄洛替尼 特罗凯 罗氏 埃克替尼 凯美纳 贝达 15/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

16 第二代 阿法替尼 吉泰瑞 勃林格殷格翰 达克替尼 / 辉瑞 第三代 奥希替尼 泰瑞沙 阿斯利康 艾维替尼 / 艾森 资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 第一代 EGFR-TKI 药物 第一代 EGFR-TKI 抑制剂的作用特点是可逆性 非选择性抑制剂, 其代表是吉非替尼 ( 易瑞沙 ) 厄洛替尼( 特罗凯 ) 和埃克替尼 ( 凯美纳 ) 其中吉非替尼由阿斯利康(AstraZeneca,AZ) 研发, 于 2002 年 7 月 5 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准, 之后于 2003 年 5 月 5 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 后又于 2009 年 6 月 24 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准, 由阿斯利康负责市场销售, 近五年的全球年销售额稳定在 5-6 亿美元, 抗肿瘤药物市场份额为 % 在中国市场的基本情况是吉非替尼进入医保乙类后,0.25g 规格的药品最小制剂单位价格在 170 元左右, 较之前价格降幅在 40-50% 按照现在的标准用药治疗, 一年的治疗费用大致在 5-6 万元 吉非替尼是首个表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶选择性抑制剂 适用于单药继续治疗铂类和多西他赛化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌, 现已用于肺癌一线治疗 图 15: 吉非替尼全球市场规模 图 16: 吉非替尼国内样本城市市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所厄洛替尼是由基因科技 (Genentech, 被罗氏收购 ) 和安斯泰来共同研发, 首先于 2004 年 11 月 18 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2005 年 9 月 19 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2007 年 10 月 19 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 分别由安斯泰来和罗氏公司负责销售, 年的全球年销售总额分别是 和 亿美元 厄洛替尼在中国市场的现状是进入医保乙类后,0.15g 规格的药品最小制剂单位价格在 195 元, 降幅在 50% 以上, 现在的一年治疗费用在 7 万元左右 厄洛替尼以可逆的方式与受体的三磷酸腺苷 (ATP) 位点结合, 主要用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 和胰腺癌,FDA 已批准用于一线治疗转移性非小细胞肺癌 图 17: 厄洛替尼全球市场规模 16/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

17 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所埃克替尼 ( 凯美纳 ) 是由国内的贝达药业 (Betta) 自主研发的第一个拥有自知识产权的 1.1 类小分子靶向肿瘤药, 于 2011 年 6 月 7 日获中国食品药品监督管理局 (CFDA) 批准上市, 由贝达药业在中国上市销售 年销量 5 年复合增长率 CAGR 为 78.6% 埃克替尼适用于表皮生长因子受体(EGFR) 具有敏感基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗 针对该适应症的疗效, 是基于一个在全国 27 家医院完成的大规模随机 双盲双模拟 阳性治疗药物 ( 吉非替尼 ) 对照的多中心 III 期临床试验 (ICOGEN) 试验结果表明, 埃克替尼对晚期 NSCLC 的疗效与吉非替尼相当, 安全性较吉非替尼更优 埃克替尼进入医保乙类后, 其 0.125g 规格的药物最小制剂单位价格是 67 元, 降幅在 50% 左右, 现在一年的用药费用在 7 万左右 埃克替尼已获批用于基因敏感突变的局部 晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗 图 18: 埃克替尼市场规模 图 19: 埃克替尼产品示意图 资料来源 : 公司公告, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所这三个药功能相似, 都对两种主要的 EGFR 突变有效, 其临床副作用也是非常相似, 主要是皮疹 腹泻和无食欲, 这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的 EGFR 蛋白, 也能抑制正常细胞的 EGFR 功能 从治疗效果上厄洛替尼略占优势, 其次是埃克替尼和吉非替尼, 但从副作用和价格上来说埃克替尼均优于其他两者, 因此是目前临床上性价比最高的 EGFR-TKI 抑制剂, 第一代的靶向药物, 虽然疗效显著, 但无论是易瑞沙, 特罗凯还是凯美纳, 多数病人都会在使用药物 1 到 2 年左右, 出现抗药性 表 6: 三种 EGFR-TKI 抑制剂比较 吉非替尼厄洛替尼埃克替尼 原研厂家阿斯利康罗氏贝达药业 17/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

18 结构式 上市时间 原研药销售额 5.13 亿美金 14.8 亿美金 亿人民币 单人费用 ( 元 / 年 ) 资料来源 : 公司公告, 米内数据, 浙商证券研究所 第二代 EGFR-TKI 药物 第二代 EGFR-TKI 抑制剂的作用特点是不可逆性 非选择性 ErbB 受体家族阻断剂, 其代表药物是阿法替尼 作用与第一代药物相似, 能抑制两种主流 EGFR 突变, 同时还能抑制 EGFR 所在 ErbB 受体家族的其他类型受体, 但是其药物临床表现并未达到预期的效果, 主要原因在于它抑制正常 EGFR 的能力比第一代药物更强, 因此出现的副作用也更严重, 这直接影响了对病人的给药剂量和频率 阿法替尼由勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim) 研发, 于 2013 年 7 月 12 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2013 年 9 月 25 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2014 年 1 月 17 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由勃林格殷格翰上市销售 阿法替尼是首个上市的不可逆靶向 EGFR-TKI 药物, 在美国获得了孤儿药的地位, 并被纳入 FDA 优先审核流程 FDA 优先审核流程将为那些安全 有效 尚无满意的替代治疗选择 而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道 阿法替尼是酪氨酸激酶 (TKI) 受体 ErbB 家族不可逆的抑制剂, 可以与由 ErbB 家族成员 EGFR(ErbB1) HER2 (ErbB2) ErbB3 ErbB4 所形成的所有同源或异源二聚体共价结合, 并阻断其所产生的信号 因受体基因突变 扩增, 受体配体的过度表达所引起 ErbB 信号异常促进了恶性表型的发展 与第一代可逆的 EGFR-TKI 不同的是, 阿法替尼会不可逆地与 EGFR 结合, 不可逆地抑制酪氨酸激酶自动磷酸化, 从而达到关闭癌细胞信号通路 抑制肿瘤生长的目的 阿法替尼降低肺癌进展风险和治疗失败风险达 26%, 治疗两年后接受阿法替尼治疗的无进展患者数是接受吉非替尼治疗的两倍 阿法替尼的全新作用机制将为患者延长有质量的生存时间, 也给医生带来更精准有效的治疗选择 该药用于一线治疗转移性非小细胞肺癌 ( NSCLC), 即当用 FDA 批准的临床检验证实患者肿瘤表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R) 取代突变 图 20: 可逆和不可逆抑制的区别 来源 : 浙商证券研究所 18/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

19 但阿法替尼对 T790M 突变控制效果不是很好, 在临床实际运用过程中, 其疗效并没有明显优于第一代的靶向药, 而且相对而言第二代靶向药的副作用更大 更重要的是, 第一代靶向药出现耐药后, 第二代 EGFR-TKI 靶向药也不能克服耐药, 同时第二代药物在使用 9-14 个月后也会出现耐药, 所以现在第二代的靶向药临床运用并不广泛 第三代 EGFR-TKI 药物 第三代 EGFR-TKI 抑制剂的作用特点是不可逆性 选择性抑制剂, 其代表药物是奥希替尼 选择性抑制的特点是其只能抑制突变的 EGFR, 对于正常的未突变的 EGFR 无抑制效果 因此, 第三代药物相比前两代药物的副作用表现减少很多 最重要的是第三代药物能够 T790M 耐药突变, 而 T790M 突变是治疗后继发性耐药的最重要机制, 约 50-60% 左右的继发性耐药患者可检测到 T790M 突变 图 21:EGFR 继发性耐药位点治疗效果示意图 来源 :Cell Press, 浙商证券研究所奥希替尼是由阿斯利康研发的靶向抗癌药物, 是 FDA 审批最快肺癌神药, 分别于 2015 年 11 月 13 日和 2016 年 2 月 2 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 的上市批准, 之后又于 2016 年 3 月 28 日获日本药品与医疗器械管理局 (PMDA) 批准上市, 商品名为 Tagrisso 该药后又于 2017 年 2 月 3 日获中国食品药品监督管理局 (CFDA) 批准上市, 商用名泰瑞沙 抗癌药从开始临床试验, 到被 FDA 批准上市, 平均需要 10 年以上 而前纪录保持者 神药 格列卫, 从 1998 年开始试验到 2001 年上市, 用了 3 年 而这次, 奥希替尼仅用了 2 年半, 打破了尘封 15 年的纪录 在中国, 奥希替尼进入了 CFDA 快速审批通道, 从受理 (2016 年 9 月 ) 到上市申请批准 (2017 年 3 月 ), 仅用了 7 个月奥希替尼是首个针对 EGFR T790M 突变的 EGFR-TKI 抑制剂, 能治疗 EGFR 基因突变 ( 包括 突变 ) 和 EGFR-TKI 获得性耐药, 有效解决了前两代药物耐药性的问题 在全球市场上, 奥希替尼在 2015 年和 2016 年的销售额是 0.19 和 4.23 亿美元, 市场增长空间巨大 19/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

20 图 22: 奥希替尼全球市场规模 图 23: 奥希替尼产品示意图 资料来源 : 公司公告, 浙商证券研究所 2.3. EGFR 靶向抗体药物具有极高特异性优势 资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 与天然的配体相比, 抗表皮生长因子受体的单克隆抗体与 EGFR 结合时, 具有更高的亲和力, 因此阻断 EGFR 介 导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式 单克隆抗体能与配体竞争性结合 EGFR, 抑制配体激活 EGFR 的酪 氨酸激酶活性, 并促进 EGFR 的内吞和降解, 从而起到抗肿瘤效果 目前已有 3 种抗 EGFR 单克隆抗体上市, 与其他化 疗药相比, 这些抗体作用特异性强, 副作用小, 在临床上取得了较好的疗效 主要是耐西妥珠单抗 (Necitumumab) 西妥 昔单抗 (Cetuximab) 和帕尼单抗 (Panitumumab) 表 7: 三种 EGFR 靶向抗体比较 耐西妥珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 英文名 Necitumumab Cetuximab Panitumumab 原研厂家 礼来 礼来 安进 结构式 上市 销售礼来百时美施贵宝 礼来和默克雪兰诺安进 武田医药 剂型静脉滴注液静脉滴注液静脉滴注液 非小细胞肺癌相关的厌食症或精神萎适应症顿, 转移性鳞状细胞非小细胞肺癌资料来源 : 公司公告, 米内数据, 浙商证券研究所 结肠直肠癌, 转移性结直肠癌, 头颈癌 转移性结直肠癌 Necitumumab 由礼来 (Lilly) 研发, 于 2015 年 11 月 24 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2016 年 2 月 15 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 并由礼来在美国市场销售, 商品名为 Portrazza, 中文名为耐西妥珠单抗 耐西妥珠单抗是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 拮抗剂, 能结合 EGFR, 并阻断 EGFR 配体与该受体的结合 该药批准用于治疗转移性鳞状细胞非小细胞肺癌, 需与 Gemcitabine 和 Cisplatin 联合用药 Portrazza 是一种静脉滴注液, 每瓶含 800 mg/50 ml 耐西妥珠单抗 推荐剂量为每次 800 mg, 静脉滴注 60 分钟以上, 于每个疗程 (3 周 ) 的第 1 和 8 日给药 Cetuximab 由 ImClone( 礼来的子公司 ) 研发, 于 2004 年 2 月 12 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2004 年 6 月 29 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2008 年 7 月 16 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准, 2005 年 12 月 30 日获得中国食品药品监督管理局 (CFDA) 批准上市, 并由百时美施贵宝 礼来和默克雪兰诺在美国 欧洲 日本和中国共同销售, 商品名为 Erbitux, 中文名为西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种人 / 鼠嵌合型单克隆抗体, 20/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

21 能特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体 (EGFR), 并竞争性抑制 EGF 及其它配体 ( 如转化生长因子 α) 与该受体的结合 该药批准的适应症为结直肠癌和头颈癌 Erbitux 是一种静脉滴注用溶液, 每瓶含 100 mg/50 ml 或 200 mg/100 ml 西妥昔单抗 推荐剂量为首次静脉输注 400 mg/m 2 ( 不少于 2 小时 ), 此后每次 250 mg/m 2 ( 不少于 1 小时 ), 每周一次 全球的年销售规模在 20 亿美元左右 图 24: 西妥昔单抗全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 Panitumumab 由安进 (Amgen) 研发, 于 2006 年 9 月 27 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2007 年 12 月 3 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2010 年 4 月 16 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准, 并由安进在美国和欧洲市场销售 ( 由武田制药在日本市场销售 ), 商品名为 Vectibix, 中文名为帕尼单抗 帕尼单抗是一种全人源 IgG2κ 型单克隆抗体, 能与正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体 (EGFR) 特异性结合, 从而竞争性抑制 EGFR 与其配体的结合 该药用于治疗野生型 KRAS 转移性结直肠癌 Vectibix 是一种静脉滴注用溶液, 每瓶含 100 mg/5 ml 200 mg/10 ml 或 400 mg/20 ml 帕尼单抗 推荐剂量为每次 6 mg/kg, 静脉滴注 60 分钟 ( 1000 mg) 或 90 分钟 (> 1000 mg), 每 14 日一次 全球的年销售规模在 5 亿美元左右 图 25: 帕尼单抗全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所由于 EGFR 正常表达的健康细胞具有较低的更新率, 单克隆抗体在正常细胞上的作用很小, 因此使用抗体药物的副作用相对较小 2.4. AKL 和 ROS1 弥补 EGFR 靶向治疗肺癌的短板 在靶向治疗肺癌领域, 针对 EGFR 靶点的抑制剂占据着主要的地位, 但是仍有两个重要的靶点与靶向治疗肺癌有着密切的关系, 分别是 AKL 和 ROS1, 上述两个靶点对于 EGFR 靶向治疗肺癌可以起到优势互补的效果 21/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

22 ALK 是一种间变性淋巴瘤激酶 (Anaplastic Lymphoma kinase, ALK), 它能够接受细胞外的信号, 调控着细胞的生长 分化 存活和转化 在结构上,ALK 包括一个细胞外的配体结合区, 一个跨膜区和细胞内的结构域 ALK 的 cdna 全长 6226 bp, 编码了一个 177 kda 的蛋白质, 经过编译后修饰的 ALK 蛋白质分子量接近 200~220 kda ALK 是一个单链跨膜蛋白质, 含有 1620 个氨基酸残基 ALK 的细胞膜外部分包含 1030 个氨基酸残基, 形成了几个重要的结构 跨膜区包括 28 个氨基酸残基, 紧接着是一个由 66 个氨基酸残基组成的关节膜片段 2007 年在肺癌患者中发现由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白 4(EML4) 基因与 ALK 基因的重排 (EML4-ALK), 可促使肺癌发生和进展 在临床上,ALK 被用于治疗肺癌 其代表药物有色瑞替尼 (Ceritinib) 和克唑替尼 (Crizotinib) 色瑞替尼 (Ceritinib) 由诺华 (Novartis) 研发, 于 2014 年 4 月 29 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2015 年 5 月 6 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 后又于 2016 年 3 月 28 日获日本药品与医疗器械管理局 (PMDA) 批准上市 由诺华上市销售, 商品名为 Zykadia 色瑞替尼是间变型淋巴瘤激酶(ALK) 抑制剂, 适用于对克唑替尼 (Crizotinib) 不耐受的 ALK 阳性并转移性的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗 图 26: 色瑞替尼全球市场规模 图 27: 色瑞替尼产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所克唑替尼 Crizotinib) 由辉瑞 (Pfizer) 研发, 首先于 2011 年 8 月 26 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2012 年 3 月 30 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 后又于 2012 年 10 月 23 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 并于 2014 年 9 月 18 日获中国食品药品监督管理局 (CFDA) 批准上市, 由辉瑞在上述各地上市销售, 商品名为 Xalkori 但并未进入中国医保 克唑替尼(Crizotinib) 是首个 ALK 激酶抑制剂, 同时其也能靶向作用于 ROS1 靶点, 用于治疗通过 FDA 批准的检测方法诊断为 ALK 阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 (NSCLC) 图 28: 克唑替尼全球市场规模 图 29: 克唑替尼产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 ROS1 是一种原癌基因, 高度表达于多种肿瘤细胞株, 之前也称为 c-ros-1 mcf3 或 ROS 基因 野生型 ROS1 基因位于 6 号染色体 6q21, 全长 127kb, 有 44 个外显子, 其编码的 ROS1 蛋白是含 2347 个氨基酸的跨模型酪氨酸激酶受体, 由酪氨酸激酶区域 跨膜区域和含 N 端糖基化位点的细胞外区域组成 ROS1 基因的融合 过表达和突变均会导致 ROS1 蛋白的失调 异常的 ROS1 蛋白激酶活性将激活下游多条致癌信号途径, 包括 PI3K/AKT/mTOR STAT3 22/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

23 RAS-MAPK/ERK VAV3 和 SHP-1/2 等, 控制细胞增殖 存活和细胞周期的通路 ROS1 靶点现作为靶向治疗肺癌的重要位点之一, 其临床的代表药物有克唑替尼 (Crizotinib) 2.5. 未来 EGFR 靶向治疗药物的研发发展备受关注 EGFR 靶向治疗药物的研发大致仍可以分为两类, 第一类是 EGFR-TKI 为代表的小分子抑制剂药物, 第二类是单抗为代表的大分子抗体药物 针对 EGFR-TKI 药物研发, 一直是很多医药公司的重点工作所在, 虽然有新一代的药物不断出现, 但是到现在为止, 仍然发现有不少服用第 3 代 EGFR 抑制剂的患者在一年多之后又出现了耐药, 在这种情况下, 只能寄希望制药企业尽快开发出第四代 EGFR 抑制剂了 而新一代的 EGFR-TKI 药物的研发重点是解决耐药性问题和减少副作用上 而对于 EGFR 抗体药物, 抗体药物的开发是目前全球生物技术产业的热点, 在生物制药领域占有极其重要的地位, 被认为是目前生物医药研发的主流方向之一 目前在世界销售额前 10 位的生物药物中, 抗体药物就占了 4 个 抗 EGFR( 人表皮生长因子受体 ) 单克隆抗体药物具有阻滞肿瘤细胞周期进程 加速肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤血管生成 抑制肿瘤浸润和转移 增强放化疗效果等功能, 作用机理清晰, 因而在癌症治疗方面备受关注 在研 EGFR-TKI 药物旨在精益求精截至到现在, 已经披露的在研 EGFR-TKI 抑制剂有 48 个, 其中包括 1 个 NDA 申请,2 个临床三期,15 个临床二期,26 个临床一期和 4 个临床申请 表 8:EGFR-TKI 在研药物 NDA 申请在研药物代号靶点适应症公司 Varlitinib Ditosylate SHR-1258 ErbB2/EGFR 乳腺癌恒瑞在研的 2 个处于临床三期的 EGFR-TKI 抑制剂中, 达克替尼和 Tesevatinib 是典型的用于治疗非小细胞肺癌的 EGFR-TKI 抑制剂 其中,Tesevatinib 严格意义上仍属于第一代可逆的 EGFR-TKI 抑制剂, 但是 Tesevatinib 相比其他的 EGFR-TKI 抑制剂, 其具有较高的脑渗透率, 用于治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 阳性转移到大脑和 / 或软脑膜 ( 大脑和脊髓的膜 ) 的非小细胞肺癌 (NSCLC), 而且 Tesevatinib 基于喹唑啉母环骨架, 与 EGFR 受体可逆结合, 但不会产生 T790M, 对 T790M 突变活性较弱 达克替尼 Dacomitinib 最初由辉瑞研发, 属于第二代 EGFR-TKI 抑制剂,2012 年授权给 SFJ Pharmaceuticals 合作开发, 用于治疗非小细胞肺癌 无进展生存期方面, 达克替尼比吉非替尼更胜一筹, 但副作用吉非替尼更小, 这是由药物作用机制决定的 : 第一代靶向药与作用靶点是竞争性抑制, 而达克替尼 阿法替尼等第二代靶向药是直接不可逆地结合到靶点上, 因此疗效更强大, 副作用也更大 由于在 2011 年 年的临床试验结果失败, 导致了达克替尼的正常上市受阻, 也至于现在还处于临床三期 不过值得庆幸的是, 如今达克替尼的临床试验结果拿到了一部分成功的数据, 又向上市迈出了一大步 参考阿法替尼, 达克替尼未来的年销售规模可以在 4 亿美元左右 表 9:EGFR-TKI 在研药物临床二期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Avitinib Maleate ( 马来酸艾维替尼 ) AC-0010 EGFR 非小细胞肺癌 艾森生物 HS HS EGFR 非小细胞肺癌 江苏豪森医药 AP AP EGFR/ErbB2 非小细胞肺癌 Ariad Epertinib S ErbB2/EGFR 实体瘤 盐野义 Nazartinib EGF-816 EGFR 非小细胞肺癌 诺华 Alflutinib Mesylate AST2818 EGFR 非小细胞肺癌 上海艾力斯 23/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

24 ( 甲磺酸艾氟替尼 ) CK-101 RX-518/CK-101 EGFR 非小细胞肺癌 苏州润新生物 / Fortress Biotech Epitinib Succinate 非小细胞肺癌 / 实体瘤 / HMPL-813 EGFR ( 琥珀酸依吡替尼 ) 成胶质细胞瘤 和记黄埔医药 Sapitinib AZD-8931 EGFR/ErbB2/ErbB3 非小细胞肺癌 / 转移性乳腺癌 阿斯利康 Poziotinib HM-78136/HM-78136B/ 非小细胞肺癌 / 胃癌 / 乳腺癌 / 韩美 / 绿叶制药 / EGFR/ErbB2/ErbB4 NOV1201/ NOV 头颈癌 Spectrum Pharmaceuticals AZD-3759 AZD-3759 EGFR 非小细胞肺癌 阿斯利康 BB-401 BB-401 EGFR 头颈癌 Benitec Biopharma Allitinib Tosylate AST-6/ALS-1306/ ( 甲苯磺酸艾力替尼 ) AST-1306 EGFR/ErbB2 乳腺癌 / 肺癌 上海艾力斯 INSM-18 INSM-18/ INS-18/ Insmed/ EGFR/IGF-1R 前列腺癌 TT-100 加利福尼亚大学 Canertinib CI-1033/ PD / Dihydrochloride PD ( 盐酸卡奈替尼 ) EGFR 乳腺癌 / 卵巢癌 / 头颈癌 辉瑞 艾维替尼是中国首个第三代 EGFR 靶向治疗药物, 主要治疗现有 EGFR 抑制剂治疗失败, 且具有 T790M 耐药突 变的晚期非小细胞肺癌患者 从 2014 年起开始进行人体临床试验, 现仍处于临床 Ⅱ/Ⅲ 期研究评价阶段, 人体临床研 究结果提示, 马来酸艾维替尼临床使用安全 毒副作用低, 明显优于第一代和第二代 EGFR 靶向药物, 且在有效剂 量范围内, 对第一代 EGFR 靶向药物耐药的非小细胞肺癌有明显的治疗效果, 未来潜力巨大 表 10:EGFR-TKI 在研药物临床一期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 FCN-411 FCN-411 EGFR 非小细胞肺癌 复星医药 CEP CEP-32496/RXDX-105/ Ambit biosciences/ EGFR/B-Raf/RET 结肠癌 / 黑色素瘤 AC 梯瓦 BPI BPI EGFR 非小细胞肺癌 贝达药业 NRC-2694 NRC-2694 EGFR 乳腺癌 / 实体瘤 Natco Larotinib Mesylate 非小细胞肺癌 / 食道癌 / / EGFR ( 甲磺酸莱洛替尼 ) 头颈癌 / 胰腺癌 广东东阳光药 D-0316 D-0316 EGFR T790M 突变的非小细胞肺癌 上海页岩科技 PF PF / PF / EGFR 非小细胞肺癌 辉瑞 PFE-X775/ PF-7775 ABBV-221 ABBV-221 EGFR 实体瘤 艾伯维 ASK ASK EGFR T790M 突变的非小细胞肺癌 江苏奥赛康药 / 中国科学院上海药物研究所 / 广州生物医药与健康研究所 Betatinib Aspedia LLC/ TL-512 EGFR 非小细胞肺癌 ( 倍他替尼 ) 苏州韬略 / 精华制药 24/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

25 Theliatinib ( 席栗替尼 ) AZD-3759 EGFR 食道癌 / 实体瘤 和记黄埔医药 PB-357 PB-357 EGFR/ErbB2/ErbB4 实体瘤 辉瑞 HA HA EGFR 食道癌 / 甲状腺髓样癌 石药集团中奇制药 Mefatinib 华东医药 / / EGFR 胃癌 / 非小细胞肺癌 ( 迈华替尼 ) 苏州迈泰生物技术 TAS-121 TAS-121 EGFR 实体瘤 大冢制药 / 大鹏药品 Hemay-020 Hemay-020/Hemay020 EGFR 非小细胞肺癌 / 头颈癌 天津和美生物技术 / 海南通用三洋 Simotinib Hydrochloride 结肠癌 / 非小细胞肺癌先声药业 / SIM-6802/AL-6802 EGFR ( 盐酸西莫替尼 ) / 乳腺癌 Advenchen Laboratories Neptinib 胃癌 / 非小细胞肺癌 / 深圳海王医药 Di-P-methylbenzenesulfonate / EGFR 结直肠肿瘤 / 乳腺癌科技研究院 ( 二甲苯磺酸萘普替尼 ) Pirotinib Hydrochloride ( 盐酸哌罗替尼 ) KBP-5209 EGFR/ErbB2/ErbB4 非小细胞肺癌 / 乳腺癌 / 肺癌 轩竹医药 HS HS ErbB2/EGFR 实体瘤 江苏豪森医药 BPI-7711 BPI-7711 EGFR 非小细胞肺癌 贝达药业 SKLB-1028 SKLB-1028 Bcr-Abl/FLT-3/EGFR 非小细胞肺癌 / 急性骨髓性白血病 石药集团 / 四川大学 SPH SPH EGFR 转移性非小细胞肺癌 / 鳞状细胞癌 上海医药 Selatinib Ditosilate 齐鲁制药 / 齐鲁安替 QLNC-120 ErbB2,EGFR 非小细胞肺癌 / 胃癌 / 乳腺癌 ( 甲苯磺酸赛拉替尼 ) ( 临邑 ) 制药 AZ-5104 AZ-5104 EGFR 非小细胞肺癌 阿斯利康 JNJ JNJ ; EGFR/Src family MTKi-327 kinase/vegfr 实体瘤 强生 / 百济神州 表 11:EGFR-TKI 在研药物临床申请 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 GMA-204 GMA-204 EGFR 非小细胞肺癌 杭州鸿运华宁 / 苏州韬略 ZSP0391 ZSP-0391 EGFR 非小细胞肺癌 众生药业 / 药明康德 ES-072 ES-072 EGFR 非小细胞肺癌 博生医药 克耐替尼 / EGFR 非小细胞肺癌 江苏迈度 在研 EGFR 靶向抗体药物发展迅速 截至到现在, 已经披露的在研 EGFR 抗体药物有 24 个, 其中包括 5 个临床三期,4 个临床二期,14 个临床一期 和 1 个临床申请 表 12:EGFR 抗体在研药物临床三期在研药物代号靶点适应症公司 Depatuxizumab ABT-414/ 非小细胞肺癌 / 实体瘤 / EGFR/Tubulin 艾伯维 mafodotin ABT-414/806 成胶质细胞瘤 25/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

26 R-TPR-033 R-TPR-033 EGFR 头颈癌 Reliance Life Sciences CMAB-009 CMAB-009 EGFR 结肠直肠癌 上海张江高科 /Shanghai Biomabs Pharmaceuticals STI-001 STI-001 EGFR 结肠直肠癌 Taizhou Mabtech RPH-002 RPH-002 EGFR 头颈癌 R-Pharm 临床三期的在研 EGFR 抗体药物中, 代表药物是艾伯维公司的 Depatuxizumab mafodotin, 该抗体是靶向于表皮细 胞生长因子受体 (EGFR) 的 IgG1κ 型单克隆抗体和甲基奥瑞他汀 F(MMAF) 的偶联药物, 目前处于治疗成胶质细 胞瘤的临床二 / 三期研究阶段, 处于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床二期研究阶段, 以及治疗其它实体瘤的临床一 期研究阶段 Depatuxizumab mafodotin 由艾伯维公司 (2013 年拆分自雅培 ) 利用 Seattle Genetics 的专利技术开发 2014 年,Depatuxizumab mafodotin 被美国 FDA 和欧盟 EMA 被认证为治疗胶质细胞瘤的孤儿药 预计未来的年销售规模维 持在 5-20 亿美元 表 13:EGFR 抗体在研药物临床二期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 GT-MAB-5.2-GEX GT-MAB-5.2-GEX EGFR 非小细胞肺癌 / 胃癌 / 实体瘤 / 结肠直肠癌 / 肾癌 / 头颈癌 Glycotope HER-1 vaccine HER-1-ECD-VSSP/ Center of molecular HER1-ECD/ EGFR 实体瘤 immunology HER1-VSSP MM-151 MM-151 EGFR 结肠直肠癌 Merrimack EGFRvIII CAR/ Kite Pharma/ Anti-EGFRvIII-CAR EGFR 成胶质细胞瘤 Anti-EGFRvIII-CAR 美国国立癌症研究所 表 14:EGFR 抗体在研药物临床一期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Depatuxizumab ABT-806/ch806; 路德维格癌症研究所 / EGFR 实体瘤 mab-806 艾伯维 Duligotuzmab MEHD-7945A/ RG-7597 EGFR/ErbB3 实体瘤 基因泰克 SCT-200 SCT-200 EGFR 结肠直肠癌 神州细胞工程 HLX-05 HLX-05 EGFR 结肠直肠癌 复宏汉霖生物技术 EGFR-EDV-Dox/ Antibody-drug EGFR-EDV-PLK/ nanocell conjugates EGFR-EDV-RRM1 EGFR 实体瘤 EnGeneIC GC-1118A GC-1118/GC-1118A EGFR 胃癌 / 结肠直肠癌 Green Cross Recombinant human anti-egfr / EGFR 实体瘤 赛伦生物 monoclonal antibody LY LY EGFR/c-Met/HGFR 实体瘤 礼来 RM-1929 RM-1929 EGFR 头颈癌 Aspyrian Therapeutics CART-EGFRvIII CART-EGFRvIII EGFR 成胶质细胞瘤 宾夕法尼亚大学 / 诺华 Cetuximab biosimilar (Kelun Group) / EGFR 转移性结直肠癌 四川科伦药业 26/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

27 HLX-07 HLX-07 EGFR 实体瘤 复宏汉霖生物技术 Recombinant anti-egfr chimeric / EGFR 转移性结直肠癌 三金药业 monoclonal antibody Recombinant anti-egfr chimeric antibody / EGFR 转移性结直肠癌 哈药集团 表 15:EGFR 抗体在研药物临床申请 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Recombinant chimeric anti-egfr monoclonal antibody / EGFR 实体瘤 齐鲁制药 3. HER2 靶向抗乳腺癌治疗 HER2 受体, 全称为人表皮生长因子受体 -2( 也称 c-erbb-2,her2/neu), 是分子量为 185kD 具酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白, 其编码基因定位于人染色体 17q21, 是表皮生长因子受体 (HER) 家族的成员 表皮生长因子受体 (HER) 家族包括 HER1(ErbB-1,EGFR), HER2(ErbB-2,NEU), HER-3(ErbB-3) 及 HER-4(ErbB-4) HER2 蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白, 属于 EGFR 家族成员之一 与家族其他蛋白类似, 都是由胞外的配体结合区 单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成 两个受体二聚化形成二聚体复合物是 HER 家族发挥功能的基本条件, 由于目前尚未发现能与其直接结合的配体,HER2 蛋白主要通过与家族中其他成员包括 EGFR(HER1/erbB-1) HER3/erbB-3 HER4/erbB-4 形成异二聚体而与各自的配体结合, 在所有的二聚体中,HER2-HER3 二聚体被认为是最重要的信号对, 可促进 HER-2(+) 的肿瘤的细胞增殖 HER2 蛋白常为异二聚体首选伴侣, 且活性常强于其它异二聚体 当与配体结合后, 主要通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化, 激活氨酸激酶的活性 HER2 蛋白介导的信号转导途径主要有 Ras/Raf/ 分裂素活化蛋白激酶 (MAPK) 途径, 磷脂酰肌醇 3 羟基激酶 (P13K)/Akt 途径, 信号转导及转录激活 (STAT) 途径和 PLC 通路等 其中,EGFR 受体靶点主要用于靶向治疗肺癌, 而 HER2 和 HER4 主要用于靶向治疗乳腺癌, 而且 HER2 基因是迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一 HER2 基因首次发现于化学物质诱发的大鼠神经母细胞瘤的基因物质中,HER2 基因的过表达不仅与肿瘤的发生发展相关外, 还是一个重要的临床治疗监测及预后指标, 并且是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点 血清 HER2 与组织学 HER2 乳腺癌患者的肿瘤负荷 淋巴结状况均有一定关联, 并可能对化疗或内分泌治疗疗效产生一定影响, 可能是一个独立的预后因素 HER2 基因也称为 c-erb2, 由 922 个腺嘌呤 1382 个胞嘧啶 1346 个鸟嘌呤和 880 个胸腺嘧啶组成 人类该基因定位于染色体 17q21, 属于原癌基因 其编码产物 HER2 蛋白为 185kD 的跨膜精蛋白, 简称 p185, 由 1255 个氨基酸组成, 位属于酪氨酸激酶区 HER2 基因为重要的原癌基因, 参与多条细胞信号通路的活化, 能够促进细胞的增殖 分化 转移和抑制凋亡等, 在肿瘤的发生和发展过程中其重要作用 图 30:HER2 信号通路示意图 27/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

28 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所 3.1. HER2 基因是乳腺癌检测重要指标 乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤, 乳腺癌中 99% 发生在女性, 男性仅占 1%, 因此我们常说的乳腺癌指的是女性乳腺癌 女性乳腺是由皮肤 纤维组织 乳腺腺体和脂肪组成的, 乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官, 原位乳腺癌并不致命 ; 但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性, 细胞之间连接松散, 容易脱落 癌细胞一旦脱落, 游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身, 形成转移, 危及生命 目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤 全球乳腺癌发病率自 20 世纪 70 年代末开始一直呈上升趋势, 每一年有 135 万新增加的乳腺癌, 其中有 42 万死亡, 每年递增是 2% 在西欧 北美等发达国家, 乳腺癌发病率居女性癌瘤的首位 一位女性终生患乳癌的危险性是七分之一, 每七个人里有一个女性会患乳腺癌 而且这种发病的风险是随着年龄的增加而上升的 中国, 本来是低发国, 但是最近 20 年, 每年的递增速度是 4.6%, 乳腺癌也成为了中国女性最常见的癌症, 癌症死亡原因位居第六, 女性乳癌发病最多, 我国登记的女性乳腺癌发病率为 37.86/10 万, 占女性全部恶性肿瘤发病的 17.10%,25 岁以上女性乳腺癌发病率迅速上升, 在 50 岁达到高峰 中国大 中城市 ( 特别是沿海城市 ) 比农村及内陆地区发病率高, 在北京 上海等大城市已经是女性肿瘤的首位, 在农村目前是第五位 据统计, 中国每年有 4 万多妇女死于乳腺癌, 乳腺癌已成为严重威胁女性生命的严重疾病之一 截至 2008 年, 中国总计 例新发侵润性乳腺癌,44908 例死于乳腺癌, 分别占到全世界的 12.2% 和 9.6% 全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN) 认为乳腺癌是中国女性最常见的癌症, 年龄标化率 (ASR) 为每 10 万人 21.6 例 来自上海和北京的数据显示了乳腺癌的两个发病高峰, 第一个出现在 岁之间, 另一个出现在 岁之间, 并且诊断为乳腺癌的中位年龄有逐渐增大的趋势 2008 年, 中国 16.6% 的乳腺癌患者年龄大于等于 65 岁 ( 美国为 42.6%), 到 2030 年, 这一数字将提高到 27.0% 预计到 2021 年, 中国乳腺癌患者人数将高达 250 万,55 岁以上女性每 1000 人就可能有 1 位罹患乳腺癌 中国平均每例新发乳腺癌患者的治疗总费用为 1216 美元, 在 172 个国家中排名第 103 位 Trendforce 最新生物科技研究报告显示,2016 年全球乳癌药品市场规模约达 亿美元, 预估 2023 年市场规模为 亿美元,2016~2023 年复合成长率为 9.3% 在 HER2 基因检测没有广泛开展以前, 很多手术医生都把是否有淋巴结转移作为乳腺癌患者风险预测的重要指标 2004 年 癌症 发表的文章报道显示淋巴结阴性患者预后与 HER2 状态密切相关,HER2 阳性患者复发风险明显高于 HER2 阴性患者, 可见 HER2 状态预示了复发风险的高低 只有及时准确地了解 HER2 的状态, 才能早期预测疾病的转归与预后, 并为接下来的治疗提供准确的方向 中国的乳腺癌临床实践指南 已将 HER2 阳性作为评定乳腺癌预后的指标之一, 并指导临床治疗方案的制定 正确检测和评定乳腺癌的 HER2 蛋白表达和基因扩增状态对乳腺癌的临床 28/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

29 治疗和预后判断至关重要 HER2 检测结果不仅涉及患者是否适合针对 HER2 的靶向治疗, 并且对内分泌治疗 化疗 方案的选择及预后评估起指导作用 图 31:HER2 基因过表达示意图 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所常用的检测方式是免疫组织化学 (IHC) 法检测 HER2 受体蛋白的表达水平, 应用原位杂交 (in situ hybridization,ish) 法检测 HER2 基因扩增水平 ISH 包括荧光 ISH ( fluorescence in situ hybridization,fish) 和亮视野 ISH 常用的亮视野 ISH 方法有显色 ISH(chromogenic in situ hybridization,cish) 和银增强 ISH(silver enhanced in situ hybridization,sish) HER2 受体的过度表达通常源于细胞核内 HER2 基因的扩增, 研究发现 HER2 基因的扩增而导致肿瘤的产生, 其机制是抑制凋亡, 促进增殖 ; 增加肿瘤细胞的侵袭力 ; 促进肿瘤血管新生和淋巴管新生 HER2 编码基因产物的 HER2 蛋白通常只在胎儿时期表达, 成年以后只在极少数组织内低水平表达, 正常细胞表面的 HER2 受体约 1 万 ~5 万个 ; 而 HER2 阳性细胞表面的 HER2 受体为正常细胞的 10~100 倍, 可多达 200 万个 有研究表明 30% 以上的人类肿瘤中存在 HER2 基因的扩增 / 过度表达, 如乳腺癌 卵巢癌 子宫内膜癌 输卵管癌 胃癌和前列腺癌等 ; 其中 20%-30% 的原发性浸润性乳腺癌有 HER2 基因的扩增 / 过度表达 研究证实 :HER2 的过度表达与肿瘤的发生和侵袭有关, 可提高转移的危险 ; 转染的细胞和动物模型证实, 其可改变肿瘤对激素和化疗药物的敏感性 抑制 HER2 的表达可导致肿瘤细胞的凋亡, 因此, 针对 HER2 基因和受体的研究, 可以为靶向治疗乳腺癌提供一条精准治疗手段 图 32:HER2 受体致癌示意图 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所 29/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

30 3.2. HER2 受体抑制剂是靶向治疗乳腺癌的首选 HER2 受体作为一种靶向治疗乳腺癌的靶点, 已经在临床上得到了广泛的应用 靶向治疗针对明确的肿瘤组织, 与传统化疗药物相比, 靶向治疗药物具有选择性好 毒副作用较小 无需最大耐受剂量即可获得较佳的临床疗效等特点 根据现有上市药物的分类, 我们大致可以分为化学小分子药物和生物大分子药物 表 16:HER2 靶向治疗药物分类种类通用名商品名原研化学小分子药物拉帕替尼泰立沙葛兰素史可来那替尼 Nerlynx 惠氏 / 辉瑞 / 彪马生物抗体药物曲妥珠单抗赫赛汀罗氏 /Halozyme 帕妥珠单抗 Perjeta 罗氏 / 基因泰克公司 Ado -trastuzumab-dm1 T-DM1 罗氏资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 HER2 受体化学抑制剂高选择性抗乳腺癌治疗在 HER2 受体靶向化学药物中, 代表的药物为拉帕替尼和来那替尼, 两者都是运用于乳腺癌的抗肿瘤治疗中且具有较好的治疗效果 拉帕替尼, 是由葛兰素史克公司研发, 于 2007 年 3 月 13 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2008 年 6 月 10 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2009 年 4 月 22 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由葛兰素史可公司负责上市销售 拉帕替尼, 商用名为泰立沙, 是一种口服活性双重酪氨酸激酶 (HER2/EGFR) 抑制剂, 可阻断 HER2 和 EGFR 的信号通路 泰立沙在中国属于医保乙类用药, 进入医保乙类后,0.25g 规格的药品最小制剂单位价格从原来的 121 元降至 70 元, 降幅在 42%, 现在的一年治疗费用在 12 万元左右 拉帕替尼被批准可与卡培他滨联用于经蒽环类药物 紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的 HER2 过表达的晚期或转移性乳腺癌患者 此外, 拉帕替尼还被批准与来曲唑联合用于激素受体和 HER2 阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗 拉帕替尼加来曲唑治疗有良好的耐受性, 并且无进展生存期 总反应率以及临床获益率等均较来曲唑单一治疗有较大改善 拉帕替尼与来曲唑联合治疗引起的最常见的不良反应为腹泻 贫血 手足综合征 肝功能异常 恶心 皮疹和中性粒细胞减少症 图 33: 拉帕替尼全球市场规模 图 34: 拉帕替尼产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所来那替尼, 是由惠氏公司开发, 由辉瑞公司研发推广, 并于 2011 年出售给了彪马生物科技 (Puma Biotechnology), 于 2017 年 7 月 17 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 但未进入中国市场 来那替尼, 商用名为 Nerlynx, 是一种口服的 有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂, 像拉帕替尼和阿伐他汀一样, 用于延长辅助治疗早期 HER2 过表达 / 扩增乳腺癌的成年患者, 通过阻止通过其信号通路转导, 达到抗癌的目的 2014 年 7 月, 第三期临床试验结果显示出增加乳腺癌患者生存率, 直接导致 Puma Biotechnology 生物技术公司股价上涨了 300% FDA 批准该药后, 为早 30/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

31 期 HER2 阳性 标准曲妥珠辅助治疗后 存在高危风险的乳腺癌患者的强化治疗提供了新的选择 该药物具有很高的抗肿瘤活性, 能延长性辅助治疗早期 HER2 阳性反应的乳腺癌患者, 减少疾病复发 来那替尼 (Nerlynx) 成为首个经 FDA 批准的 强化辅助治疗 用药, 用于已完成标准曲妥珠单抗 ( 赫赛汀,Herceptin) 辅助治疗, 疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者 图 35: 来那替尼分子结构式 资料来源 : 浙商证券研究所在临床三期试验中, 在 2812 例已接受手术和赫赛汀 (Herceptin) 辅助治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌女性患者中开展, 研究中, 患者在完成赫赛汀辅助治疗后, 随机分配接受为期一年的来那替尼或安慰剂辅助治疗 试验中, 患者随机化分配之后开始进行 2 年时间的随访, 统计疾病复发 原位性管腺癌 (DCIS) 或死亡, 该研究的主要终点为无病生存期 (DFS) 数据表明, 与安慰剂相比, 来那替尼使无病生存期改善 33%, 具有统计学显著差异 (p=0.0046) 此外, 与安慰剂相比, 来那替尼使次要终点原位性管腺癌无病生存期 (DFS-DCIS) 改善达 37%, 同样具有统计学显著差异 (p=0.0009) 来那替尼具有一些副作用, 包括腹泻 恶心 腹痛 疲劳 呕吐 皮疹 肿胀和口腔炎 ( 口腔炎 ), 食欲降低, 肌肉痉挛, 消化不良, 肝损伤 (AST 或 ALT 酶增加 ), 皮肤干燥, 腹部肿胀 ( 膨胀 ), 体重减轻和尿路感染等 其最常见的副作用是腹泻, 腹泻有可能会很严重, 甚至会导致脱水 因此患者在接受来那替尼治疗前 56 天应开始给予洛哌丁胺治疗, 以预防或减缓腹泻 临床上还应给予额外的止泻药 液体和电解质以帮助治疗腹泻 患有严重腹泻或肝损伤 ( 肝毒性 ) 的患者, 应停止服用 怀孕或哺乳的妇女不应服用, 因为该药物可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害 尽管来那替尼有一些不可避免的副作用, 但是据 Medscape 的调研结果,88% 的医生会为 HER2 阳性乳腺癌患者推荐使用来那替尼 相关分析推测, 来那替尼上市将成为年销售突破 10 亿美元的重磅药物, 而在未来, 其销售量有望突破 60 亿美元 HER2 受体靶向抗体药物里程碑式地改变传统治疗方式靶向抗体药物应用于乳腺癌的治疗中, 将乳腺癌的治疗引入到了一个新的领域中, 改变了传统药物的治疗方式, 具有里程碑式的意义 抗体药物具备传统治疗方式不具备的优点, 逐渐成为近年来肿瘤治疗领域的研究热点之一 而应用于 HER2 受体靶向治疗乳腺癌的抗体药物中, 具有代表意义的是曲妥珠单抗 帕妥珠单抗和 Ado-trastuzumab emtansine(t-dm1) 曲妥珠单抗, 由罗氏 (Roche) 研发, 于 1998 年 9 月 25 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2000 年 8 月 28 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2001 年 4 月 22 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准, 2002 年 9 月 2 日获得中国食药监总局 (CFDA) 批准, 商品名为 Herceptin, 中文名为赫赛汀 曲妥珠单抗是一种可结合于 HER2 受体的胞外段单克隆抗体域 IV 的单克隆抗体 已阐明的曲妥珠单抗的作用机制包括 :1 抑制 HER2 脱落,2 PI3K-Akt 通路受抑制,3 细胞信号衰减,4 抗体依赖性细胞毒性,5 肿瘤血管生成受体抑制作用 该药尚未纳入 31/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

32 中国医保范畴, 价格相对比较昂贵,0.4g 规格的药品最小制剂单位价格为 7600 元, 按照 17 剂一个疗程来算, 一年的 治疗费用为 13 万元 图 36: 曲妥珠单抗结构 图 37: 曲妥珠单抗产品示意图 资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所曲妥珠单抗已经获得批准的适应证包括用于已经扩散到淋巴结的早期 HER2+ 乳腺癌 ; 还没有扩散到淋巴结和雌激素受体 / 孕激素受体阴性 (ER-/PR-) 或有高风险的 HER2+ 乳腺癌 曲妥珠单抗可联合阿霉素 环磷酰胺 紫杉醇或多西他赛, 或同时联合多西他赛和卡铂应用, 或在以蒽环类 ( 阿霉素 ) 药物为基础的其他化疗等多种治疗后单独应用 曲妥珠单抗还被批准单独应用于已接受一次或多次化疗疗程的 HER2+ 乳腺癌患者的治疗, 以及与紫杉醇联合作为 HER2+ 乳腺癌的一线治疗 曲妥珠单抗的副作用主要表现在整体 心血管 消化 代谢 肌肉骨骼 神经系统 呼吸 皮肤等方面, 其中包括心脏毒性 过敏 肝肾毒性和呕吐便秘等 大部分患者在经过一年的曲妥珠单抗治疗后, 即会对其产生耐药性, 曲妥珠单抗的耐药性成为乳腺癌治疗过程中的一大障碍 其耐药原因主要有 : 细胞表面存在 HER2 的蛋白位阻, 导致赫赛汀无法有效与 HER-2 结合 ; 可能存在 HER-2/neu 基因突变, 影响赫赛汀的疗效 ; 通过其它受体旁路启动 HER-2 下游的信号通路导致赫赛汀耐药 ;HER-2 下游 PI3K/Akt 及 Ras/MAPK 信号通路持续活化 ;ErbB 受体酪氨酸激酶反馈抑制物功能失调导致信号通路异常活化 ; 赫赛汀介导的 G1 期停滞缺失 ; 胰岛素样生长因子 I 型受体 (IGF-IR) 通路过度活化与赫赛汀耐药有关 图 38: 曲妥珠单抗全球市场规模 图 39: 曲妥珠单抗国内样本城市市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所帕妥珠单抗, 由罗氏 (Roche) 研发, 于 2012 年 6 月 8 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2013 年 3 月 4 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2013 年 6 月 28 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准, 尚未在中国上市, 商品名为 Perjeta, 中文名为帕罗嘉 帕妥珠单抗是一种单完全重组人源性克隆抗体, 可通过阻断 HER2 受体的二聚化而阻滞其激活 与曲妥珠单抗不同, 它结合于 HER2 胞外区亚结构域 Ⅱ, 帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者 图 40: 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗结合位点区别 32/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

33 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所一项纳入 808 例治疗前检测 HER2 阳性的转移性乳腺癌患者的临床试验评估了帕妥珠单抗的安全性和有效性, 患者被随机分为两组 : 接受帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗组和曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 安慰剂的对照组 研究评估了患者无进展生存期 (PFS) 结果显示, 联合帕妥珠单抗的治疗组中位 PFS 为 18.5 个月, 安慰剂组 PFS 为 12.4 个月 患者接受帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛治疗的最常见不良反应包括腹泻 脱发 白细胞减少 恶心 乏力 皮疹和神经损害 ( 周围感觉神经病 ) 图 41: 帕妥珠单抗全球市场规模 图 42: 帕妥珠单抗产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 Ado-trastuzumab emtansine(t-dm1), 由罗氏 (Roche) 研发, 于 2013 年 2 月 22 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2013 年 9 月 20 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准,2013 年 11 月 15 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准, 尚未在中国上市, 商品名为 Kadcyla T-DM1 是抗体药物偶联物 (antibody-drug conjugate, ADC), 一种由单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物组成的抗体药物偶联体 该 ADC 药物对 HER2 阳性乳腺癌细胞系有杀伤作用, 在一项 Ⅱ 期临床试验中, 对先期接受化疗或 HER2 靶向治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者使用 T-DM1, 结果 T-DM1 显示出良好的治疗作用 大多数 HER2 阳性转移性乳腺癌患者最终发展为耐药性 T-DM1 可使曲妥珠单抗和细胞毒药物 DM1 靶向作用于 HER2 过表达细胞, 从而克服耐药机制 T-DM 作为单药被批准用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的 HER2 阳性 转移性乳腺癌患者 该项批准是基于 EMILIA 试验的结果, 后者对 T-DM 与拉帕替尼加卡培他滨进行了比较 研究显示 T-DM 较拉帕替尼加卡培他滨可显著延长无进展生存期和总生存期, 且毒性作用较小 临床研究期间,T-DM1 被 FDA 优先审评, 即不存在满意的另外治疗时, 对可能安全和有效治疗药物, 或与上市产品比较提供重要改善提供 6 个月加快审评 其不良反应主要包括疲乏, 恶心, 肌肉骨骼痛, 血小板减少, 头痛, 转氨酶增加和便秘 T-DM1 的组成部分是抗体是人源化抗 -HER2 IgG1( 曲妥珠单抗 ) 和小分子细胞毒素 (DM1, 是一种微管抑制剂 ) 其作用机制是通过结合至 HER2 受体的亚结构区 IV,T-DM1 进行受体 - 介导内化和随后溶酶体降解, 导致含 DM1 细胞毒降解产物的细胞内释放 DM1 结合至微管蛋白破坏细胞内微管网络, 导致阻止细胞周期和凋亡性细胞死亡 此外, 33/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

34 体外研究已证明与曲妥珠单抗相似,T-DM1 抑制 HER2 受体信号, 介导抗体 - 依赖细胞介导细胞毒性和抑制过表达 HER2 人乳癌细胞 HER2 细胞外结构区的脱落 目前, T-DM1 的胃癌临床试验结果尚未见报道, 但是在临床前研究中, T-DM1 对 HER2 阳性胃癌细胞株以及对曲妥珠单抗产生抗药性的肿瘤都显示出良好的抗肿瘤效果 图 43:T-DM1 全球市场规模 图 44:T-DM1 产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 3.3. 未来 HER2 靶向治疗药物的研发重点在于高效低毒 相比传统的化疗手段, 靶向治疗具有疗效好 副作用小等优点,HER2 作为靶向治疗乳腺癌的重要靶点, 在未来的药物研发中愈发受到重视 根据现有药物的分类, 我们仍然能把在研的药物分为两类, 第一类是化学小分子药物 ; 第二类是生物抗体药物 在研小分子药物稳定发展截至到现在, 已经披露的在研 HER2 靶向小分子药物有 18 个, 其中包括 1 个 NDA 申请,3 个临床三期,7 个临床二期和 7 个临床一期 表 17: 在研 HER2 靶向小分子药物 NDA 申请 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Pyrotinib ( 吡咯替尼 ) SHR-1258 ErbB2/EGFR 乳腺癌 恒瑞 表 18: 在研 HER2 靶向小分子药物临床三期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Tesevatinib EXEL-7647/KD-019/ ErbB2/EGFR/ErbB4/ KD-020/ XL-647 ErbB3/VEGFR 非小细胞肺癌 Exelixis PF /PF-299/ Dacomitinib PF /PF-804/ 辉瑞 / EGFR/ErbB4/ErbB2 非小细胞肺癌 ( 达克替尼 ) PF / SFJ pharmaceuticals PF ARRY-543/ Varlitinib Ditosylate ARRY / 胃癌 / 乳腺癌 / ErbB2/EGFR ASLAN-001/ 实体瘤 / 胰腺癌 Array BioPharma ARRY 表 19: 在研 HER2 靶向小分子药物临床二期 34/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

35 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Irbinitinib/ ONT-380/ARRY-380/ Tucatinib D0HH ErbB2 乳腺癌 Array AP AP EGFR/ErbB2 非小细胞肺癌 Ariad Pharmceticals Epertinib S ErbB2/EGFR 实体瘤 Shionogi Allitinib Tosylate AST-6/ALS-1306/ ErbB2/EGFR/ AST-1306 ErbB4 非小细胞肺癌 Threshold Anti-HER2 small 68GaABY025/ABY-002/ molecule imaging agent ABY-0125/ABY-025 ErbB2 乳腺癌 Affibody Sapitinib AZD-8931 EGFR/ErbB2/ErbB3 非小细胞肺癌 / 乳腺癌 AstraZeneca Poziotinib HM-78136/HM-78136B/ 非小细胞肺癌 / 乳腺癌 / ErbB2/EGFR/ErbB4 NOV1201/NOV 头颈癌 Hanmi 表 20: 在研 HER2 靶向小分子药物临床一期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Hemay-022 Hemay-022 ErbB2 乳腺癌 Tianjin Hemay Biotech Selatinib Ditosilate QLNC-120 EGFR/ErbB2 乳腺癌 / 非小细胞肺癌 Qilu Pharmacetical PB-357 PB-357 ErbB2/EGFR/ErbB4 实体瘤 辉瑞 Pirotinib Hydrochloride KBP-5209 ErbB2/EGFR/ErbB4 乳腺癌 / 非小细胞肺癌 XuanZhu Pharma HS HS ErbB2/EGFR 实体瘤 Hansoh Pharma MP-0274 MP-0274/DARPin-41 EGFR/ErbB2/ErbB3 实体瘤 Molecular Partners TQ-B3395 TQ-B3395/TQ-B-3395 / 乳腺癌 正大天晴 在研生物抗体药物迅猛发展 截至到现在, 已经披露的在研 HER2 靶向生物抗体药物有 42 个, 其中包括 1 个 BLA 申请,8 个临床三期,6 个临 床二期和 27 个临床一期 表 21: 在研 HER2 靶向生物抗体药物 BLA 申请 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Trastuzumab biosimilar SB3 ErbB2 乳腺癌 Samsung Bioepis 表 22: 在研 HER2 靶向生物抗体药物临床三期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 ABP-980 ABP-980 ErbB2 乳腺癌 Synthon Trastuzumab biosimilar CMAB-302 ErbB2 乳腺癌 Shanghai CP Guojian Recombinant anti-her2 antibody / ErbB2 乳腺癌 Anke Biotechnology PF PF / PF ErbB2 乳腺癌 辉瑞 Margetuximab MGAH-22 ErbB2 乳腺癌 MacroGenics Trastuzumab biosimilar / ErbB2 乳腺癌 Dr Reddys Laboratories 35/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

36 Trastuzumab biosimilar / ErbB2 乳腺癌 Intas Biopharmceuticals Trastuzumab biosimilar GB-221 ErbB2 乳腺癌 Genor Biopharma 表 23: 在研 HER2 靶向生物抗体药物临床二期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 HER2-antigen specific cancer vaccine HER2-ASCI ErbB2 乳腺癌 GSK Lapuleucel-T APC-8024/BA-7072; DN-2402 ErbB2 乳腺癌 Dendren Corporation Trastuzumab glyco-optimised GT-Mab-7.3-GEX ErbB2 乳腺癌 Glycotope AU-101 AU-101 ErbB2 乳腺癌 Aurora BioPharma AU AU-105 ErbB2 乳腺癌 Aurora BioPharma HER2/Neu GP2 vaccine / ErbB2 乳腺癌 Antigen Express 表 24: 在研 HER2 靶向生物抗体药物临床一期在研药物 代号 靶点 适应症 公司 ARX-788 ARX-788 ErbB2 实体瘤 Armbrx Trastuzumab biosimilar DA-3111/DMB-3111 ErbB2 乳腺癌 Dong-A TGFBeta-resistant-HER2-EBV-CTLs TGFBeta-resistant-HER2-EBV-CTLs ErbB2 恶性肿瘤 Baylor college of Medicine HER.CAR-CMV-specific-CTLs HER.CAR-CMV-specific-CTLs ErbB2 胶质母细胞瘤 Baylor college of Medicine ADXS ADXS31-164/ADXS-31164/ University of ErbB2 实体瘤 ADXS-cHER2/ADXS-HER2 Pennsylvania SHR-1309 SHR-1309 ErbB2 乳腺癌 恒瑞 212 Pb-trastuzumab / ErbB2 乳腺癌 Areva Pharmaceuticals Recombinant human ErbB3 fragment vaccine rherbb3-f ErbB2 实体瘤 Zensun BMS BMS /FS-102 ErbB2 乳腺癌 F-star Autologous-HER2-specific-T-cells Autologous-HER2-specific-T-cells ErbB2 实体瘤 Baylor college of Medicine MEDI-4276 MEDI-4276 ErbB2 乳腺癌 Medlmmune Recombinant humanized anti-her2 antibody ErbB2 乳腺癌 Qilu Pharmaceutical SHR-A1201 SHR-A1201 ErbB2 乳腺癌 恒瑞 131I-SGMIB-anti-HER2-VHH1/ Iodine-131-SGMIB-anti-HER2-VHH1 Iodine-131-SGMIB [131I]-SGMIB Anti-HER2-VHH1/ anti-her2 monoclonal antibody CAM-H2/ ErbB2 乳腺癌 Camel-IDS Trastuzumab biosimilar HD-201 ErbB2 实体瘤 Hanwha Biologics SYD-985 SYD-985 ErbB2 乳腺癌 / 实体 Synthon 36/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

37 瘤 Trastuzumab biosimilar / ErbB2 乳腺癌 Hualan Biological Enginerring GBR-1302 GBR-1302 ErbB2 实体瘤 Glenmark Recombinant anti-her2 humanized monoclonal antibody-dm1 / ErbB2 乳腺癌 Qilu Pharmaceutical Trastuzumab biosimilar STC-101 ErbB2 实体瘤 STC Biologics Recombinant humanized anti-her2 antibody / ErbB2 实体瘤 Hisun Pharm Trastuzumab biosimilar / ErbB2 乳腺癌 正大天晴 Recombinant anti-her2 subdomain Livon Group livon LZM-005 ErbB2 乳腺癌 II humanized monoclonal antibody Pharmaceutical Factory BAT-8001 BAT-8001 ErbB2 实体瘤 Bio-Thera Solutions Recombinant humanized anti-egfr monoclonal antibody / ErbB2 乳腺癌 Beijing Mabworks Biotech Recombinant anti-her2 human monoclonal antibody-dm1 / ErbB2 乳腺癌 Beijing Mabworks Biotech DS-8201 DS-8201; DS-8201a ErbB2 乳腺癌 Daiichi Sankyo 4. VEGF/VEGFR 靶向抗血管生成药物抗肿瘤治疗 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf), 又称血管通透因子 (vascular permeability factor, VPF) 是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子, 具有促进血管通透性增加 细胞外基质变性 血管内皮细胞迁移 增殖和血管形成等作用 血管内皮生长因子有 5 种不同的亚型, 根据氨基酸的数目命名为 :VEGF121 VEGF145 VEGF165 VEGF189 VEGF206, 通常又用 VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E 进行分类, 其中 VEGF-A ( 即 VEGF165) 为 VEGF 主要存在形式 VEGF-A 可促进新生血管形成和使血管通透性增加,VEGF-B 在非新生血管形成的肿瘤中起作用,VEGF-C 和 VEGF-D 在癌组织的新生血管和新生淋巴管的形成过程中起作用,VEGF-E 也是一种潜在的新生血管形成因子 与血管内皮生长因子进行特异性结合的高亲和力受体称为血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor,vegfr), 主要分为 3 类,VEGFR-1 VEGFR-2 和 VEGFR-3 VEGFR 是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白, 由 7 个 Ig 结构域组成的胞外区, 一个跨膜结构区和胞质内酪氨酸激酶结构区组成 VEGFR 的胞外段是与 VEGF 结合的区域, 两者结合后 VEGFR 构象发生变化, 导致受体二聚化, 其胞段内酪氨酸位点发生自磷酸化, 激活下游的信号传导通路 VEGFR-1 和 VEGFR-2 主要分布在肿瘤血管内皮表面, 调节肿瘤血管的生成 ;VEGFR-3 主要分布在淋巴内皮表面, 调节肿瘤淋巴管的生成 其中 VEGFR-2 主要表达在血管内皮细胞, 是 VEGF 的主要受体 VEGF-A/VEGFR-2 是诱导血管生成的最主要通路 VEGF 刺激内皮细胞的增殖 增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活 VEGFR-2 来实现 图 45:VEGF 诱发的信号通路示意图 37/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

38 资料来源 : 公开文献, 浙商证券研究所 VEGF 诱发的下游信号通路主要通过以下途径 :1 VEGF 结合到 VEGRF-2 上, 引起 SHC 磷酸化, 活化的 SHC 与接头蛋白 (GRB2) 结合,GRB2 通过 SH2 结构域结合鸟苷酸交换蛋白 (SOS), 使之接近 Ras, 然后进一步激活 PAPK 级联反应 :Raf1 MEK1/2 ERK1/2 2 VEGF 可诱导 P38-MARK 活化,P38-MAPK 继而活化 MAPKAPK-2/3, 并使丝状肌动蛋白 (F-Actin) 聚合调节分子和热休克蛋白 27(HSP27) 发生磷酸化, 引起肌动蛋白骨架的重组, 产生 EC 移行 3 VEGF 与 VEGFR2 结合后,PI3K 发生磷酸化, 活化的 PI3K 与底物 PIP2 结合将其转化为 PIP3,PIP3 诱导 Akt/PKB 磷酸化 磷酸化的 Akt 既可通过磷酸化 BAD 和 Caspase9( 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 ) 抑制 BAD 和 Caspase9 的活性, 诱导 EC 增生和移行, 也可通过激活 enos 产生 NO, 控制造血功能和 AMI( 急性骨髓白血病 ) 细胞的生长 4 VEGF 活化 PLCγ, PLCγ 水解膜组分 PIP2 产生 IP3 和 DAG IP3 诱导细胞内 Ca 2+ 释放, 促进前列腺素的生成, 提高血管渗透性 Ca 2+ 使 PKC 结合并聚合至质膜, 在 DAG 的作用下活化,PKC 也可作为 enos 和 Raf1-MEK1/2-ERK1/2 的上游激活物, 促进 NO 的产生, 促进基因的表达和细胞的增殖 针对 VEGF/VEGFR 的靶向治疗药物, 主要的出发点就是来自于 VEGF/VEGFR 信号通路, 所有参与上述信号通路的因子均有可能成为抗血管生成药物作用的靶点 根据现有的治疗手段和药物, 大致可以分为两类 :1 直接作用于 VEGF 靶点,2 靶向作用于 VEGF/VEGFR 通路中的多重 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 4.1. 血管生成抑制剂直接靶向作用于 VEGF 直接靶向作用于 VEGF 的血管生成抑制剂是一类作用于 VEGF 的靶向抑制剂, 而非与信号通路中的其他信号分子作用, 在作用机制上属于信号通路的上游, 对信号通路的上游直接进行抑制以起到阻断信号通路作用的发生 其中, 根据现有的药物又可以分为 2 类 :1 VEGF 单抗药物 ;2 可溶性 VEGFR 药物 高效 特异 选择性的 VEGF 单抗药物单克隆抗体作为一种直接作用于靶细胞抗原的治疗药物, 具有很强的选择性 特异性和有效性 VEGF 的单克隆抗体, 代表的药物是贝伐单抗 雷莫芦单抗 贝伐单抗, 是由罗氏 (Roche) 研发, 于 2004 年 2 月 26 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2005 年 1 月 12 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2007 年 4 月 18 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由罗氏公司上市销售, 并于 2010 年 2 月 2 日获中国食品药品监督管理总局 (CFDA) 批准上市, 商用名为 Avastin, 中文名为安维汀, 但至今未进入中国医保和基药名单 38/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

39 贝伐单抗是 2004 年美国 FDA 批准的世界上首个 VEGF 抑制剂, 作为治疗晚期直肠癌的一线药物正式上市 临床前研究显示该抗体具有抑制肿瘤生长作用, 早期临床研究显示也有很好的耐受性 在结肠癌病人中单独输注贝伐单抗能够明显抑制血管生成, 可降低肿瘤内血液的灌注 血管容积 微血管密度 间质液压和血液循环中成熟和原始内皮细胞存活的数量 在 Ⅱ 期临床研究中, 贝伐单抗与吉西他滨联合应用作为一线药物治疗 52 例转移性胰腺癌病人 (83% 有肝转移 ), 结果 24 例病人 (46%) 病情稳定 6 个月生存率为 77%, 生存中值为 8.8 个月 3 4 级毒性主要包括高血压 血栓栓塞 内脏穿孔和胃肠道出血 目前, 贝伐单抗已被批准用于治疗乳腺癌和侵袭性脑瘤, 并可与铂类化疗药联用治疗非小细胞性肺癌及与干扰素 α-2a 联用治疗转移性肾细胞癌等 此外, 还有多项贝伐单抗治疗卵巢癌 非小细胞性肺癌 肾细胞癌 多形性恶性胶质瘤等的研究正在进行中 图 46: 贝伐单抗全球市场规模 图 47: 贝伐单抗国内样本城市市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所雷莫芦单抗, 是由礼来 (Lilly) 研发, 于 2014 年 4 月 21 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2014 年 12 月 19 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2015 年 3 月 26 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由礼来公司上市销售, 商用名为 Cyramza, 中文名为雷莫芦单抗, 但至今未在中国获准上市 年, 全球市场销售分别为 和 亿美元, 年复合增长率 (CAGR) 为 101%, 未来市场潜力巨大 雷莫卢单抗是美国 FDA 批准的唯一一个 VEGFR-2 靶向的单克隆抗体药物, 是特异性阻断 VEGFR-2 及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体 针对阻断 VEGF 信号通路的治疗方法的目的都是为了抑制肿瘤细胞的增殖, 然后往往忽略了肿瘤周围的微环境变化对治疗肿瘤的作用, 然而雷莫卢单抗可以通过抑制新生血管, 退化现有血管以及抗血管通透性, 在短时间内, 使肿瘤微环境重新获得平衡, 帮助其它联合使用的治疗药物更好的作用于肿瘤 因此, 在实际的治疗中, 该药物往往会与其他药物联合用药 目前为止, 雷莫卢单抗已获得 FDA 批准用于单药治疗经氟尿嘧啶或含铂化疗或治疗后出现疾病进展的晚期胃癌及胃食管连接部腺癌, 联合紫杉醇用于治疗晚期胃癌及胃食管连接部腺癌, 联合多西他赛用于既往经含铂化疗治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者的治疗以及与 FOLFIRI 化疗联用于治疗转移性结直肠癌 图 48: 雷莫卢单抗全球市场规模 图 49: 雷莫卢单抗产品示意图 39/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

40 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所靶向阻断 VEGF 的可溶性 VEGFR 药物可溶性 VEGFR 药物的结构特点是具有与 VEGFR 细胞外结构域相似的结构, 能与 VEGF 结合, 阻断其信号传导通路, 其中代表的药物是阿柏西普和康柏西普, 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD) 异变的血管被认为是湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的病例基础, 而抑制血管生成的最有效方法之一就是靶向阻断 VEGF 随着首个靶向抗血管生成剂-- 人源化单克隆抗体, 贝伐单抗被开发能用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD) 后续的研究发现给患者使用可诱捕 VEGF 的诱饵型 VEGFR, 即是增强 VEGF 抑制作用的一条新途径 因此, 一种可溶性 VEGFR 药物作为新型的 VEGF 抑制剂诞生了 阿柏西普, 是由再生元 (Regeneron) 和拜尔 (Bayer) 联合研发, 于 2011 年 12 月 18 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2012 年 11 月 22 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2012 年 9 月 28 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由两者共同负责上市销售, 至今仍未在中国获准上市, 商用名为 Eylea, 中文名为阿柏西普 其为一种可溶性重组诱饵型 VEGFR, 是将 VEGFR1 的第 2 免疫球蛋白 (Ig) 域与 VEGFR-2 的第 3Ig 域融合后再与人 IgG1 的一恒定区 Fc 融合而成的完全人融合蛋白 该药物与 VEGF 结合的亲和力较贝伐单抗高约 800 倍 早期的试验表明, 使用阿柏西普可以有效地减少黄斑中心凹厚度, 临床试验证明, 使用阿柏西普治疗湿性年龄相关性黄斑变性, 与现有治疗药物雷珠单抗治疗效果相似, 而且相比雷珠单抗每月一次的用药, 现临床上使用阿柏西普治疗湿性年龄相关性黄斑变性的用药剂量是单次剂量 2mg, 前 3 个月需每个月注射 1 次,3 个月后每 2 个月注射 1 次 阿柏西普药效的持久性更高, 同时也可以减少患者用药次数增多而带来的用药风险和减少一定的经济负担 图 50: 阿柏西普全球市场规模 图 51: 阿柏西普产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所康柏西普, 是由成都康弘药业研发, 并于 2013 年 11 月 27 日由中国食品药品监督管理总局 (CFDA) 批准上市, 商用名为朗沐, 并已纳入医保乙类范畴, 是新一代抗 VEGF 融合蛋白, 中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物 I 类新药, 主要用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性 康柏西普是利用中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞表达系统生产的重组融合蛋白, 由人血管内皮生长因子 VEGF 受体 1 中的免疫球蛋白样区域 2 和 VEGF 受体 2 中的免疫球蛋白样区域 3 和 4, 与人免疫球蛋白 Fc 片段经过融合而成 2014 年 年的国内销售额分别是 和 4.76 亿元, 年复合增长率 (CAGR) 为 86% 康柏西普眼用注射液临床试验中最常见的不良反应为 : 注射部位出血 结膜充血和眼内压增高, 这 3 种不良反应均由玻璃体腔内注射引起, 且程度较轻, 大多数无需治疗即可恢复 其他的不良反应包括结膜炎 玻璃体混浊 视觉灵敏度减退 前房性闪光 眼炎症 白内障和角膜上皮缺损等, 极少数患者出现虹膜睫状体炎 虹膜炎 葡萄膜炎 视网膜破裂 眼充血 眼痛 眼内炎等偶发的不良反应 图 52: 康柏西普全球市场规模 图 53: 康柏西普产品示意图 40/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

41 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 4.2. 多重 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂靶向作用于信号通路 在靶向作用 VEGF/VEGFR 的药物中, 靶向作用于 VEGFR 信号通路中的其他信号分子的抑制剂多数属于传统的化 学小分子药物, 其在早期的临床应用中较常用, 药物的理化性质 药效及副作用都较清晰明确, 且相关的研究数据较 多, 同时由于直接作用于 VEGF 的抑制剂, 作用靶点单一, 因此在使用了一段时间后, 都会具有一定的抗药性, 而靶 向作用于 VEGFR 信号通路中的其他信号分子的抑制剂, 往往是多靶点抑制剂, 不易产生抗药性, 同时相对价格较低, 因此在现有的靶向 VEGF/VEGFR 治疗中仍占有主导的地位 VEGF 的作用主要是通过作用于血管内皮细胞上高亲和力的 VEGFR 来实现的, 因此通过阻断其信号通路中的有 关信号分子就能实现抑制其生物活性的效果, 靶向作用于 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂能有效的阻断其下游的信号通路, 而且往往是多靶点的抑制剂, 能够确保 VEGF/VEGFR 通路被多重阻断, 其代表药物如下 表 25:VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 通用名 商品名 原研 靶点 适应症 索拉非尼 多吉美 Onyx/Bayer Kit/FLT-3/RET/PTC/VEGFR-1,-2,-3/PD GFR-β/Raf 肝癌 / 肾癌 舒尼替尼 索坦 辉瑞 PDGFR-α,β/ VEGFR-1,-2,-3/ 胃肠间质瘤 / 肾癌 / FLT-3/CSF1R/RET/KIT 胰腺神经内分泌瘤 普纳替尼 Iclusig Ariad FGFR/VEGFR/KIT/RET/FLT3/PDGFR BCR-ABL 阳性白血病 凡德他尼 Caprels 阿斯利康 EGFR/VEGFR/RET/TIE2/EPH/BRK 髓样甲状腺癌 卡博替尼 Cometriq 伊克力西斯 KIT/c-MET/HGFR/AXL/ROS-1/ VEGFR-1,-2,-3/TrkB/RET/TIE-2 髓样甲状腺癌 乐伐替尼 Lenvima 卫材 VEGFR-1,-2,-3/FGFR-1,-2,-3/ PDGFR-α/KIT/RET 甲状腺癌 / 肾癌 RET/ABL1/Trk-A/DDR2/B-Raf/ 瑞戈非尼 Stivarga Bayer/Onyx FGFR-1,-2/TIE2 C-Raf/KIT/ PDGFR-α,β/ 转移结肠直肠癌 / 胃肠 VEGFR-1,-2,-3/CSF1R/EphA2/ 间质瘤 / 肝癌 阿昔替尼 Inlyta 辉瑞 VEGFR-1,-2,-3 肾癌 帕唑帕尼 Votrien GSK 晚期肾细胞癌 / 软组织 VEGFR-1,-2,-3/ PDGFR-α,β/ 肉瘤 / 上皮性卵巢癌 / 非 FGFR-1,-3/KIT/CSF1R 小细胞肺癌 索拉非尼是由 Onyx 和拜尔 (Bayer) 研发, 于 2005 年 12 月 20 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之 后于 2006 年 7 月 19 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2008 年 1 月 25 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由拜尔公司上市销售, 商用名为 Nexava, 中文名为多吉美 至今尚未在中国批准上市 41/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

42 索拉非尼是世界上第一个被批准用于临床的多靶点抗肿瘤药物, 其具有双重抗肿瘤效应 : 一是通过抑制 Raf 磷酸激酶, 阻断 PKC/RAF/MEK/ERK 信号传导通路, 直接导致肿瘤细胞死亡 ; 二是通过抑制 VEGFR 和血小板源性生长因子受体 (PDGFR), 阻断肿瘤新生血管的形成 临床上用于治疗无法手术或远处转移的肝肿瘤细胞, 不能手术的肾肿瘤细胞以及对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性 逐步分化型甲状腺患者 索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹 腹泻 血压升高, 以及手掌或足底部发红 疼痛 肿胀或出现水疱 在临床试验中, 最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻 皮疹 / 脱屑 疲劳 手足部皮肤反应 脱发 恶心 呕吐 瘙痒 高血压和食欲减退 图 54: 索拉非尼全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所舒尼替尼由辉瑞 (Pfizer) 研发, 于 2006 年 1 月 26 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2006 年 7 月 19 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2008 年 4 月 16 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由辉瑞公司上市销售, 商用名为 Sutent, 中文名为索坦 至今尚未在中国批准上市 舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂, 作用靶点包括 :VEGFR-1 2 3,PDGFR-α 和 β, FLT-3,CSF-1R,kit 和 Ret 目前在我国的治疗适应症为:(1) 甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤 ;(2) 不能手术的晚期肾细胞癌 ;(3) 不可切除的转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤 常见的不良反应有疲劳 乏力 发热 腹泻 恶心 粘膜炎 / 口腔炎 呕吐 消化不良 腹痛 便秘 高血压 外周水肿 皮疹 手足综合征 皮肤褪色 皮肤干燥 毛发颜色改变 味觉改变 头痛 背痛 关节疼痛 肢端疼痛 咳嗽 呼吸困难 厌食和出血 图 55: 舒尼替尼全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 42/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

43 普纳替尼由阿瑞雅德 (Ariad) 研发, 于 2012 年 12 月 4 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2013 年 7 月 1 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2016 年 9 月 28 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由辉瑞公司上市销售, 商用名为 Iclusig 至今尚未在中国批准上市 普纳替尼在体外抑制 ABL 和 T315I 突变体 ABL 酪氨酸激酶的活性有 IC 50 浓度分别为 0.4 和 2.0nM 普纳替尼抑制另外的激酶在体外的活性有 IC 50 浓度 0.1 和 20nM 间, 包括 VEGFR,PDGFR,FGFR,EPH 受体, 激酶的 SRC 家族, KIT,RET,TIE2 和 FLT3 的成员 普纳替尼在体外抑制表达天然或突变体 BCR-ABL, 包括 T315I 细胞的生存能力 在小鼠中, 用普纳替尼治疗当与对照比较时减低表达天然或 T315I 突变体 BCR-ABL 肿瘤的大小使用普纳替尼, 出现的不良反应有高血压, 皮疹, 腹痛, 疲乏, 头痛, 干皮肤, 便秘, 关节痛, 恶心和发热 血液学不良反应包括血小板减少, 贫血, 中性粒细胞减少, 淋巴细胞减少和白细胞减少 图 56: 普纳替尼全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所凡德他尼由阿斯利康 (AstraZeneca) 研发, 于 2011 年 4 月 6 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2012 年 2 月 17 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2015 年 9 月 28 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由阿斯利康公司上市销售, 商用名为 Caprelsa 至今尚未在中国批准上市 凡德他尼作用于 VEGFR-2 EGFR-2 和 Ret, 已获批用来治疗进展期的甲状腺髓样癌 II 期临床试验治疗小细胞肺癌 转移性乳腺癌 多发性骨髓瘤得到了阴性结果 III 期临床试验显示, 推荐的使用方法 : 单药用量为 300 mg/d, 与化疗联合用量为 100 mg/d, 口服每天 1 次 常见的副作用是腹泻, 皮疹, 痤疮, 恶心, 高血压, 头痛, 疲乏, 食欲减退和腹痛 图 57: 凡德他尼全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 43/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

44 卡博替尼由伊克力西斯 (Exelixis) 研发, 于 2012 年 12 月 29 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2014 年 3 月 21 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 由伊克力西斯公司上市销售, 商用名为 Cometriq 至今尚未在中国批准上市 卡博替尼是多种受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂, 其作用于 VEGFR-2 Met FLT3 c-kit Ret 等 已获批用来治疗进展期的甲状腺髓样癌, 治疗前列腺癌 肾癌 肝癌 肺癌等疾病正在研究中 常见的不良反应有腹泻, 口腔炎, 掌足红肿综合征 (PPES), 体重减轻, 食欲不振, 恶心, 疲乏, 口腔痛, 发色变化, 味觉障碍, 高血压, 腹痛和便秘 图 58: 卡博替尼全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所乐伐替尼由卫材 (Eisai) 研发, 于 2015 年 2 月 13 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2015 年 3 月 26 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 于 2015 年 5 月 28 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 由卫材公司上市销售, 商用名为 Lenvima 至今尚未在中国批准上市 乐伐替尼在美国 日本和欧洲均被授予孤儿药地位, 获欧美官方的加速审查和优先审查资格 乐伐替尼是一种口服的多靶点激酶抑制剂多靶点抑制剂, 对 VEGFR-2(KDR)/VEGFR-3(Flt-4) 的作用较强, 对 VEGFR-1/Flt-1 FGFR-1 和 PDGFR-α/β 的抑制作用较弱 已获美国 FDA 批准用于治疗侵袭性 分化型的甲状腺癌患者, 适用于放射性碘难治性甲状腺癌的患者 图 59: 乐伐替尼全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所瑞戈非尼由拜尔 (Bayer) 和 Onyx 研发, 于 2012 年 9 月 27 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 于 2017 年 3 月 27 日或中国食品药品监督管理总局 (CFDA) 批准上市, 由拜尔公司上市销售, 商用名为 Stivarga 瑞戈非尼成为十年来首个 CFDA 批准的用于治疗肝癌的新药, 但在中国尚未进入医保名单 44/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

45 瑞戈非尼是一个多靶点抑制剂, 作用于 VEGFR-1 2 3, PDGFR-β,Kit,RET,FGFR 和 Raf-1, 已获批用于治疗转移性结直肠癌 ( 化疗无效或化疗后进展 ), 也获批用于治疗转移性胃肠道间质瘤 ( 非一线治疗 ) 推荐初始使用方法为 :160 mg( 口服 ), 每天一次,28 天为 1 周期, 每周期服用 21 天 服药后常见的不良反应有乏力 / 疲乏, 减低食欲和食物摄入量, 手足皮肤反应 (HFSR)- 掌足红肿 (PPE), 腹泻, 口腔粘膜炎, 体重减轻, 感染, 高血压和发音困难 图 60: 瑞戈非尼全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所阿昔替尼由辉瑞 (Pfizer) 研发, 于 2012 年 1 月 27 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2012 年 6 月 29 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 于 2012 年 9 月 3 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2015 年 4 月 29 日获中国食品药品监督管理总局 (CFDA) 批准上市, 由辉瑞公司上市销售, 商用名为 Inlyta, 中文名为英立达 阿西替尼作用于 VEGFR-1 2 3, 已获批用于细胞因子或舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌失败后的二线治疗 阿西替尼推荐的口服剂量为 5 mg/ 次, 每日两次 阿西替尼可与食物同服或空腹服用, 每日两次给药的时间间隔约为 12 小时, 应用一杯水送服 常见的不良反应有高血压 动脉血栓栓塞事件 静脉血栓栓塞事件 出血 心力衰竭 胃肠穿孔和瘘管形成 甲状腺功能不全 伤口愈合并发症 RPLS 蛋白尿 肝酶升高 肝损害和影响胎儿发育 图 61: 阿西替尼全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所帕唑帕尼由葛兰素史克 (GSK) 研发, 于 2009 年 10 月 19 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2010 年 6 月 14 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2012 年 9 月 28 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 于 2017 年 2 月 21 日获中国食品药品监督管理总局 (CFDA) 批准上市, 由葛兰素史可公司上市销售, 商用名为 Votrient, 中文名为维全特 45/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

46 帕唑帕尼也是一个多靶点的抑制剂, 作用于 VEGFR-1 2 3,PDGFR-α 和 -β,fgfr,c-kit 和 c-fms,il- 2 诱导的 T 细胞激酶, 淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶, 集落刺激因子 1 受体 药物的作用机理是 : 在体外, 帕唑帕尼抑制 VEGFR-2 Kit 和 PDGFR- 受体的配体诱导的自身磷酸化 ; 在体内, 帕唑帕尼抑制在小鼠肺中 VEGF- 诱导的 VEGFR-2 磷酸化 已获批用于治疗晚期肾细胞癌, 也可用于治疗软组织肉瘤 晚期卵巢癌 对于子宫颈癌和分化型的甲状腺癌也显示出了一定的应用前景 推荐的初始使用方法为 800 mg( 口服 ), 每天 1 次, 不和食物一起服用 图 62: 帕唑帕尼全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 4.3. VEGF/VEGFR 在研药物呈现大幅度增长 在 VEGF/VEGFR 信号通路中, 其上下游信号分子之间的作用较多, 而且复杂, 往往都存在着相互影响作用 靶向针对 VEGF/VEGFR 信号通路的药物研发体系相对较为庞大, 但是根据对靶向药物的基本分类, 大致仍可以分为 2 类 :1 化学小分子药物;2 生物抗体药物 VEGF/VEGFR 在研化学药物潜力项目众多截至到现在, 已经披露的在研 VEGF/VEGFR 靶向小分子药物有 53 个, 其中包括 2 个 NDA 申请,8 个临床三期, 21 个临床二期和 22 个临床一期 表 26: 在研 VEGF/VEGFR 靶向小分子药物 NDA 申请 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Fruquintinib HMPL-013 VEGFR-1,-2,-3 结直肠癌 / 非小细胞肺癌 / Hutchison 胃癌 Medipharma Plitidepsin APLD; DDB VEGFR-1 多发性骨髓瘤 / 淋巴瘤 PharmaMar Pharma 表 27: 在研 VEGF/VEGFR 靶向小分子药物临床三期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Squalamine Lactate MSI-1256F/ OHR-102 VEGF/bFGF/PDGF 老年性黄斑变性 Genaera Famitinib Malate SHR-1020 PDGFR-β/ VEGFR-1,-2,-3 胃肠道间质瘤 / 肝癌 / 肺癌 恒瑞 Brivanib Alaninate BMS / 转移性结直肠癌 / Bristol-Myers BMS / FGFR-1/VEGFR-2 肝细胞癌 Squibb ZL-2301 Tesevatinib EXEL-7647/KD-019/ KD-020/XL-647 ErbB-1,-2,-3,-4/VEGFR 非小细胞肺癌 Exelixis Anlotinib AL-3818 VEGFR-2,-3/KIT/ 晚期胃腺癌 / 晚期肾细胞 正大天晴 46/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

47 Dihydrochloride PDGFR-β/FGFR 癌 / 转移性结直肠癌 / 非小细胞肺癌 Vorolanib CM-082/X-82 PDGFR/VEGFR 老年性黄斑变性 / 结肠癌 / 糖尿病性黄斑水肿 / 黄斑水肿 / 卵巢癌 / 胰腺癌 / 病理性近视 / 肾癌 Sulfatinib HMPL-012 FGFR-1/VEGFR-2 神经内分泌瘤 / 甲状腺癌 / 胆管癌 Donafenib Tosylate CM-4307 VEGFR-1,-2,-3/PDGFR/RET/ 肝细胞癌 / 结直肠癌 / c-kit/flt-3/c-raf 甲状腺癌 Tyrogenex Hutchison Medipharma Zelgen Biosciences 表 28: 在研 VEGF/VEGFR 靶向小分子药物临床二期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Carboxyamidotriazole CTO/ 实体瘤 / 老年性黄斑变性 / VEGF orotate L Orotate 神经胶质瘤 Tactical Therapeutics MP-0250 MP-0250 HGF/VEGF-A/ 实体瘤 / 血液恶性肿瘤 Molecular Partners NT-503 NT-503/NT-503-2/ 老年性黄斑变性 / VEGF-A NT 脉络膜新生血管 Neurotech PTC-299 PTC-299 VEGFR 实体瘤 / 神经内分泌瘤 PTC Therapeutics LMG-324 LMG-324 VEGF-A 老年性黄斑变性 Alcon DE-120 DE-120 VEGF 老年性黄斑变性 Santen Sitravatinib MG-516/MG-91516/ VEGFR-1,-2,-3/Tie-2/ MGCD-516 RET/c-Met 脂肪肉瘤 / 非小细胞肺癌 Mirati Therapeutics ODM-203 ODM-203 FGFR/VEGFR 实体瘤 Orion OPT-302 OPT-302/VGX-300 VEGF-C,-D 老年性黄斑变性 Orphan Europe TG TG VEGFR 老年性黄斑变性 Sanofi ENMD-2076 ENMD-2076/ 乳腺癌 / 卵巢癌 / ENMD / Aurora/VEGFR 软组织肉瘤 MKC-1693 CASI pharmaceutials Lucitanib AL-3810/CO-3810/ VEGFR-1,-2,-3/ 乳腺癌 / 非小细胞肺癌 / Nanjing Advenchen E-3810/S FGFR-1,-2 小细胞肺癌 Laboratories Puquitinib Mesylate / PI3K/PDGFR-β/ VEGFR-2 复发或难治性恶性淋巴瘤 Zhejiang Medicine RAF265 CHIR-265/RAF-265 Raf-B,-C/c-Kit/ VEGFR 转移性黑素瘤 / 实体瘤 Novartis PAN CP /CP-632/ 老年性黄斑变性 / VEGFR-2 OSI-632/AN 糖尿病视网膜病 Pfizer/OSI Ilorasertib ABT-348/A / Aur-A,-B,-C/PDGF/ Abbott VEGFR 实体瘤 Abbvie EXEL-2880/XL-880/ Foretinib GSK / GSK-089/ / VEGFR-2/c-MET/HGFR 乳腺癌 / 非小细胞肺癌 Exelixis GSK G TG TG VEGFR 老年性黄斑变性 Sanofi 47/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

48 Telatinib BAY / BAY PDGFR-β/VEGFR-2,-3/ KIT 胃癌 Eddingpharm Rebastinib Tosylate DCC-2036/ DP-1919/ DP-1919.TO Bcr-Abl/TrkA VEGFR-1,-2/Tie-2 实体瘤 / 慢性淋巴细胞白血病 Deciphera Vatalanib succinate CGP-79787D/ PTK-787/ ZK VEGFR-1,-2,-3 多形性成胶质细胞瘤 / 骨髓增生异常综合征 Novartis 表 29: 在研 VEGF/VEGFR 靶向小分子药物临床一期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 E-7107 E-7107 VEGF 实体瘤 Eisai/Mercian L L VEGFR-2/FLT-3 急性髓细胞样白血病 / Merck 实体瘤 Sharp&Dohme Thiophenib Tosylate OSI-930 VEGFR-2/KIT/PDGFR-β 非小细胞肺癌 / 小细胞肺癌 / 卵巢癌 / 胃肠道间质瘤 Astellas Subutinib Maleate / VEGFR/PDGFR-β/c-KIT 肾细胞癌 / 胃肠道间质瘤 / 胰腺癌 / 卵巢癌 / 乳腺癌 正大天晴 KRN-633 KRN-633 VEGFR 实体瘤 Kirin PF PF / PF VEGFR-2 实体瘤 Pfizer JNJ JNJ / MTKi-327 EGFR/VEGFR-3 实体瘤 Johnson&Johnson R-1530 R-1530 VEGFR-1,-2,-3/ FGFR-1,-2/CDK2 实体瘤 Roche Palomids P-52901/P-529/ PI3K/HIF1A/m-TOR/ Diffusion 老年性黄斑变性 Palomid-529/RES-529/SG Akt/VEGF-A Pharmaceuticals CLS-1002 CLS-1002 PDGFR-β/VEGF-A 老年性黄斑变性 Clearside Biomedical ALN-VSP ALN-VSP/ALN-VSP01/ ALN-VSP02/ASC-06 KIF11/VEGF-A 肝癌 Alnylam OB-318 OB-318 PI3K/m-TOR/PKB.VEGF-A 肝细胞癌 Oneness Biotech Kanitinib CX-1003 VEGFR-2/c-MET/HGFR 转移性前列腺癌 / Beijing Konruns 食管胃交界腺癌 Pharmaceutical AL-8326 AL-58203/AL VEGFR/FGFR/AurB 宫颈癌 / 非小细胞肺癌 / 实体瘤 / 乳腺癌 / 肝癌 / 胰腺癌 / 结肠癌 Nanjing Advenchen Laboratories Tafetinib Malate SIM /SIM-0702/ 非小细胞肺癌 / 乳腺癌 / 卵 VEGFR-2,-3/ PDGFR-β/KIT SIM-1005 巢癌 / 胃肠道间质瘤 / 肝癌 Simcere Altiratinib DCC-22701/DCC-2701/ c-met/tie-2/ DP-5164/T Trk-A,-B,-C/VEGFR-2 实体瘤 Deciphera Metatinib Bristol-Myers BMS /SIM VEGFR-2/c-MET/HGFR 胃癌 / 食道癌 / 前列腺癌 Trometamol Squibb TAS-115 TAS-115 VEGFR-2/HGFR 实体瘤 OTsuka QLNC-3A6 Qilu / FLT-3/PDGFR/VEGFR 实体瘤 Di-Maleate Phaemaceutical EDP317 ACTB-1003/EDP-317 FGFR/VEGFR-2/ PI3K/Tie-2 实体瘤 / 白血病 Eddingpharm 48/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

49 Ningetinib Tosylate CT-053-PTSA/CT-053 VEGFR-2/AXL/HGFR/MET Chiauranib CS-2164 AurB/VEGFR-1,-2,-3/ PDGFR/KIT 急性髓细胞白血病 / 膀胱癌 / 乳腺癌 / 非小细胞肺癌 / 卵巢癌结肠癌 / 胃肠道间质瘤 / 肝癌 / 肺癌 HEC Pharm ChipScreen VEGF/VEGFR 在研生物药物将迎来井喷发展 截至到现在, 已经披露的在研 VEGF/VEGFR 靶向生物药物有 66 个, 其中包括 8 个 NDA 申请,20 个临床三期, 10 个临床二期和 28 个临床一期 表 30: 在研 VEGF/VEGFR 靶向生物药物 NDA 申请 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 HB002.1T HB-002.1T VEGF 实体瘤 华博生物医药 TAB-014 TAB-014 VEGF 老年性黄斑变性 东曜药业 hpv19 ophthalmic injection hpv-19 (ophthalmic) VEGF 老年性黄斑变性 / 黄斑水肿 思坦维 RC28-E RC28-E VEGF 眼部疾病 荣昌生物 Recombinant humanized anti-vegf / VEGF 实体瘤 百奥泰生物科技 monoclonal antibody Bevacizumab biosimilar JHL-1149 VEGF-A 转移性结直肠癌 / 肺癌 / 卵巢癌 喜康生技 Ramucirumab 非小细胞肺癌 / / VEGFR-2 biosimilar 转移性结直肠癌 / 胃癌 四川科伦药业 Recombinant human anti-vegfr2 monoclonal antibody BC-001 VEGFR-2 实体瘤 山东步长制药 表 31: 在研 VEGF/VEGFR 靶向生物药物临床三期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Bevacizumab biosimilar FKB-238 VEGF-A 非小细胞肺癌 / 实体瘤 Fujifilm Kyowa Kirin Biologics Bevacizumab biosimilar / VEGF-A 结直肠癌 AryoGen Biopharma Brolucizumab RTH-258/ESBA-1008; AL-86810/DLX-1008; XSZ53G39H5 VEGF-A 老年性黄斑变性 爱尔康 Abicipar pegol AGN /MP-0112 VEGF-A 老年性黄斑变性 / 糖尿病性黄斑水肿 Molecular Partners Bevacizumab biosimilar R-TPR-023 VEGF-A 结直肠癌 Reliance Life Sciences Bevacizumab biosimilar AT-001-IBCG; 非小细胞肺癌 / 乳腺癌 / VEGF-A GNR-011; R-84 结直肠癌 / 成胶质细胞瘤 Peregrine Ranibizumab biosimilar FYB-201 VEGF-A 老年性黄斑变性 Formycon 49/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

50 Bevacizumab biosimilar QL-1101 VEGF 非小细胞肺癌 / 结直肠癌 齐鲁制药 Bevacizumab biosimilar RPH-001 VEGF-A 结直肠癌 苏州康宁杰瑞生物科技 Bevacizumab biosimilar DRL-BZ VEGF-A 非小细胞肺癌 / 结直肠癌 Dr Reddys Laboratories BI BI VEGF-A 非小细胞肺癌 / 结直肠癌 / 脑肿瘤 / 实体瘤 勃林格殷格翰 Bevacizumab biosimilar MAb3 VEGF-A 非小细胞肺癌 Zydus cadila Bevacizumab biosimilar SB-8/SP-8 VEGF-A 非小细胞肺癌 三星 TAB-008 WBP-264 VEGF-A 非小细胞肺癌 / 转移性结直肠癌 华兰基因工程 Bevacizumab biosimilar / VEGF-A 实体瘤 Biocon PF PF / PF VEGF-A 非小细胞肺癌 辉瑞 Bevacizumab biosimilar IBI-305 VEGF-A 非小细胞肺癌 信达生物制药 Ranibizumab biosimilar / VEGF-A 老年性黄斑变性 Intas Biopharmaceuticals Endostatin gene therapy Ad5E10A/E10A VEGF/bFGF 头颈癌 广州双生物制品 Recombinant human endostatin / VEGFR/NCL 非小细胞肺癌 江苏吴中医药 表 32: 在研 VEGF/VEGFR 靶向生物药物临床二期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 RG-7716 RG-7716/RO VEGFR/Ang-2 老年性黄斑变性 / 脉络膜新生血管 罗氏 Vanucizumab RG-7221/RO / B800Z06O8K VEGFR/Ang-2 实体瘤 / 结直肠癌 罗氏 Sevacizumab APX-003/BD-0801/ 老年性黄斑变性 / 结直肠癌 / EPI-0030/SIM-BD-0801/ VEGFR 血液癌症 TK-001 Epitomics Ranibizumab biosimilar PF-582 VEGF-A 老年性黄斑变性 Pfenex Icrucumab 18-F-1/IMC-18-F-1/ 尿生殖系统癌症 / VEGFR-1 LY 乳腺癌 / 结直肠癌 英克隆 OCV-101 OCV-101/OTS VEGFR-1 实体瘤 / 胰腺癌 Onco Therapy Science Tanibirumab SSS-23/TTAC-0001 VEGFR-2 成胶质细胞瘤 PharmAbcine VGX-100 VGX-100 VEGF-C 实体瘤 Vegenics Biobypass CI-1023 VEGFR 缺血性心脏病 / 周边动脉血管疾病 GenVec Alacizumab pegol CDP-791 VEGFR-2 非小细胞肺癌 优时比 表 33: 在研 VEGF/VEGFR 靶向生物药物临床一期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 50/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

51 Bevacizumab biosimilar WBP-264 VEGF-A 非小细胞肺癌 / 转移性结直 华兰基因工程 肠癌 Bevacizumab biosimilar HLX-04 VEGF-A 非小细胞肺癌 / 转移性结直 上海复宏汉霖生物 肠癌 Bevacizumab biosimilar CBT-124 VEGF-A 实体瘤 Cipla Recombinant anti-vegf humanized 老年性黄斑变 TK-001 VEGF monoclonal antibody 性 江苏泰康生物 Vascular endothelial growth factor gene therapy / VEGF-A 缺血性心脏病 Biosidus ecombinant humanized anti-vegf monoclonal antibody / VEGF 实体瘤 神州细胞工程 Bevacizumab biosimilar / VEGF-A 非小细胞肺癌 / 转移性结直 江苏恒瑞 肠癌 Humanized anti-vegf monoclonal antibody / VEGF 实体瘤 北京绿竹生物技术 IBI-302 IBI-302 VEGF 老年性黄斑变性 / 实体瘤 信达生物 HB002.1M HB002.1M VEGF 老年性黄斑变性 华博生物医药技术 BI BI VEGF/Ang-2 实体瘤 Ablynx KH906 KH-906 VEGF-A,-C 角膜炎 成都康弘 Bevacizumab biosimilar GB-222 VEGF 实体瘤 嘉和生物 Bevacizumab biosimilar JY-028 VEGF-A 非小细胞肺癌 / 转移性结直 东方百泰 肠癌 Bevacizumab biosimilar ONS-1045 VEGF-A 结直肠癌 / 肺癌 Oncobiologics Colorectal cancer vaccine / VEGF-A 结直肠癌 Pepscan Systems Bevacizumab biosimilar BEVZ-92 VEGF-A 结直肠癌 mabxience Humanized anti-vegf antibody / VEGF 实体瘤 先声药业 Bevacizumab biosimilar / VEGF-A 实体瘤 正大天晴 Recombinant humanized anti-vegf monoclonal antibody hpv-19 VEGF 实体瘤 思坦维 Recombinant anti-vegfr2 chimeric monoclonaly antibody / VEGFR-2 实体瘤 金赛药业 Navicixizumab OMP-305B83 VEGF/DLL4 实体瘤 OncoMed Pharmaceuticals ABT-165 ABT-165 VEGF/DLL4 实体瘤 艾伯维 Bevacizumab biosimilar BAT-1706 VEGF 非小细胞肺癌 / 转移性结直 百奥泰生物科技 肠癌 Bevacizumab biosimilar LY VEGF-A 非小细胞肺癌 山东博安生物 51/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

52 Recombinant anti-vegf monoclonal antibody / VEGF VEGFR2 peptide vaccine VXM-01 VEGFR-2 HLX-06 HLX-06 VEGFR-2 / 转移性结直肠癌老年性黄斑变性结直肠癌 / 成胶质细胞瘤 / 胰腺癌结直肠癌 / 胃癌 / 肾细胞癌 / 胃肠道间质瘤 / 前列腺癌 / 甲状腺癌 三生国健药业 默克雪兰诺 上海复宏汉霖生物 5. PDGF/PDGFR 靶向作用于肿瘤血管生成 血小板衍生生长因子 (platelet-derived growth factor, PDGF) 是一种从人的血小板中分离出来的促血管生成因子, 是多种间质细胞如成纤维细胞 血管平滑肌细胞 肾小球血管细胞 神经胶质细胞 内皮细胞等的强促有丝分裂剂和趋化因子 属于血管内皮生长因子家族, 是含有糖链 相对分子量为 31kD 左右的多肽生长因子 PDGF 基本是由 A B C D 4 条多肽链通过二硫键形成的一个同源或异源二聚体分子, 有 PDGF-AA BB AB CC DD 5 种亚型 PDGF 的功能主要有 :1 促进周细胞迁移 募集分布,PDGF-B 是机体发育过程中血管成熟和稳定极其重要的调节基因, 可以显著促进周细胞向血管周围的定向迁移及血管包绕 2 促进血管生成和淋巴结转移,PDGF-A B C 有一定的促淋巴管新生的作用, 尤其是 PDGF-B 被认为有很强的促淋巴管新生的作用, 且与血管生成有一定的关系 血小板衍生生长因子受体 (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) 是酪氨酸蛋白激酶家族成员, 属受体酪氨酸激酶跨膜糖蛋白二聚体分子, 在正常的内皮细胞 平滑肌细胞和成纤维细胞以及神经细胞等多种细胞中均有分布, 且在多种人肿瘤细胞呈高表达, 能够促进细胞的驱化 分裂与增殖 PDGFR 主要包含两种结构相似的亚型 PDGFRα 和 PDGFR-β 二聚体的配体分子使得与之结合的受体分子也形成同源或异源二聚体, 有 αα αβ ββ 三种亚型 PDGF 与受体发生特异性结合使受体二聚化导致受体的自体磷酸化和受体酪氨酸激酶激活, 酪氨酸残基暴露 SH2 结构域 /PTB 结构域结合位点和底物蛋白分子结合, 从而激活细胞内信号转导通路, 可诱导细胞出现边缘波动现象和应力纤维的消失 调节钙磷代谢 促进细胞的趋化及细胞间信号交流等作用 图 63:PDGF 与 PDGFR 结构示意图 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所 52/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

53 5.1. PDGF/PDGFR 促进血管生成直接作用于肿瘤血管 PDGF 作为血管生成因子之一与肿瘤的发生发展有密切关系, 肿瘤细胞释放的 PDGF 能诱导血管内皮细胞 平滑肌细胞和肿瘤细胞的增殖和迁移, 并抑制其凋亡, 对肿瘤血管发生起着直接的作用 近年来, 血管生成被认为在肿瘤的发生 发展 侵袭和转移过程中发挥着重要作用 肿瘤血管是肿瘤生长和转移的病理基础, 一方面肿瘤通过肿瘤血管从宿主获得营养和氧气 ; 另一方面, 又通过肿瘤血管向宿主输送转移细胞, 并在机体的其他部位继续生长和诱导血管生成, 导致肿瘤的转移 PDGF 能够促进结缔组织间质细胞生长, 诱导细胞产生 V 型胶原, 调节 Ⅲ 型及 Ⅳ 型胶原的合成, 促进结缔组织间质的产生, 为新生的血管提供了良好的支持, 有利于形成有功能的新生血管系统, 间接促进了肿瘤的生长 另外 PDGF 还能诱导 VEGF 表达水平上调来间接促进血管生成, 肿瘤中 PDGF 可通过自分泌和旁分泌信号途径促进肿瘤细胞的生长, 加速周围基质的浸润并刺激血管再生 PDGF 还可通过提高组织间隙压, 阻止毛细血管的液体对流, 降低肿瘤细胞对抗肿瘤药物的摄取从而逃避化疗药物的杀伤作用 PDGF 在招募各种不同类型的基质细胞中也有重要作用, 如周细胞 内皮细胞 成纤维细胞, 这些细胞被招募到肿瘤中形成肿瘤的基质 PDGF 及其受体的过度表达是肿瘤的常见特征之一 在乳腺癌 宫颈癌 子宫内膜癌 皮肤癌 胃癌 结肠直肠癌 肺癌 胰腺癌 前列腺癌 卵巢癌等肿瘤细胞中均可检测到高水平的 PDGF 及受体 乳腺癌细胞能产生 PDGF, 刺激具有 PDGF 受体的相邻的成纤维细胞增生, 引起肿瘤内结缔组织形成, 支持肿瘤细胞的生长 浸润和转移, 这也是乳腺癌常见的特征之一 PDGF 通过自分泌和旁分泌信号机制促进肿瘤的发生和发展 PDGF 及其受体通过自分泌方式过度表达会导致骨肉瘤 肺癌 神经胶质瘤 成神经管细胞瘤的发生 人类肉瘤及胶质细胞瘤能异常地自分泌 PDGF, 作用于肿瘤自身细胞, 导致异常增生 PDGF 自分泌信号除了刺激肿瘤细胞的增殖, 在某些上皮细胞类型肿瘤中还具有促进肿瘤细胞的侵袭和转移的能力 PDGFR 能够通过自分泌和旁分泌两条途径促进肿瘤生长 PDGFR 的自分泌生长方式和肿瘤组织细胞内的高表达可能在 PDGFR 阳性细胞恶性转化及其侵袭转移中起重要作用 PDGFR 的旁分泌作用在肿瘤生长 侵袭和转移中也起着非常重要的作用,PDGFR 可以通过激活邻近组织细胞释放血管内皮生长因子 成纤维细胞生长因子等, 从而促进肿瘤新生血管形成 ; 同时其又能促进淋巴管的生成, 增加淋巴管密度, 从而促进淋巴结转移 ; 另外 PDGFR 还可以刺激间质细胞合成分泌细胞外基质, 降解细胞间黏附分子, 进一步促进肿瘤细胞的侵袭与转移 PDGFR 除受体活化引起的自身调控机制外, 研究发现谷氨酰胺 初级纤毛 β- 连环蛋白 白介素 -1 转化生长因子 β 白激酶 C 等能够通过不同的途径上调或下调 PDGFR 的表达,TEM-1 可以通过 PDGFR 信号通路促进人原始周细胞增殖, 介导基底膜管的形成 迁移从而促进肿瘤血管的形成, 均在在肿瘤的发生发展过程中起到举足轻重的作用 图 64:PDGF/PDGFR 信号通路示意图 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所 53/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

54 5.2. PDGF/PDGFR 通过信号转导通路活化靶基因转录 PDGF 与受体发生特异性结合使受体二聚化导致受体的自体磷酸化和受体酪氨酸激酶激活, 酪氨酸残基暴露 SH2 结构域 /PTB 结构域结合位点和底物蛋白分子结合, 从而激活细胞内信号转导通路 这些底物蛋白信号分子包括 : 生长因子 (PI3K) 的 p85 亚单位 酪氨酸激酶 Src 家族 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 信号转导与转录激活因子(STAT) 磷脂酶 c-γ( PLC-γ) 酪氨酸特异磷酸酶等 它们直接或间接活化下游激酶如丝裂原活化蛋白家族 局部粘附激酶(FAK) 等, 进而活化转录因子启动靶基因的转录 PDGF/PDGFR 信号转导通路中, 主要有 4 条重要的信号途径, 分别是 PI3K/Akt 信号通路途径 Ras/MAPK 信号通路途径 PLC-γ/PBC 信号通路途径和 STAT 信号通路途径, 这些信号通路在肿瘤的发生 发展中发挥着重要作用 PI3K/Akt 信号通路途径 PI3K 可分为 3 类, 其结构与功能各异 其中研究最广泛的为 I 类 PI3K, 此类 PI3K 为异源二聚体, 由一个调节亚基和一个催化亚基组成 调节亚基含有 SH2 和 SH3 结构域, 与含有相应结合位点的靶蛋白相作用 该亚基通常称为 p85, PI3K 的 p85 亚单位通过 SH2 结构域与磷酸化的 PDGFR 结合, 再激活下游分子丝氨酸 / 酸酸激酶如 Akt/PKB 和 PKC, 后者使核蛋白体上丝氨酸残基磷酸化, 促进 DNA 的合成, 促进肌动蛋白重组, 介导代谢调节 刺激细胞生长和阻止细胞凋亡 PI3K/Akt 信号转导通路使细胞维持周期运行, 是抑制细胞凋亡, 促进细胞生长增殖的重要因素 恶性肿瘤中由于 PI3K/Akt 信号转导通路异常激活, 刺激肿瘤细胞恶性增殖和血管形成 因此,PI3K/Akt 信号转导通路已经成为一个重要的肿瘤治疗靶点 通过抑制 PI3K/Akt 信号转导通路, 多层次 多通路的抑制肿瘤生长, 促进肿瘤细胞凋亡, 将有可能成为治疗恶性肿瘤的新通路图 65:PI3K/Akt 信号通路示意图 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所 Ras/MAPK 信号通路途径在 Ras/MAPK 信号途径中, 主要由四个部分组成, 分别是 Grb2 Sos Ras 和 MAPK 系统 其中,Grb2 是接头蛋白, 作用是信号转导通路中不同信号转到分子的接头, 连接上游信号转导分子和下游信号转导分子, 通过蛋白质相互作用结构域介导蛋白质的相互作用 Sos 是鸟苷酸交换因子, 是低分子量 G 蛋白的正调节因子, 含有可以被 Grb2 的 SH3 识别和结合的模体结构 在 Ras 通路中 Sos 结合到 Grab2 后被活化, 作用于低分子量 G 蛋白开关 Ras, 促进 Ras 蛋白释放 GDP 结合 GTP Ras 是一种小的 GTP 结合蛋白, 具有 GTP 酶结构域, 使得 Ras-GDP 转变为 Ras-GTP, 所以 Ras 蛋白具有分子开关的作用 MAPK 系统中的 MAPKK 被磷酸化后导致 MAPKK 活化, 活化的 MAPKK 能磷酸化 MAPK 的苏氨酸和酪氨酸残基, 使之激活, 导致 MAPK 活化 其信号通路的作用是 Grab2 通过自身的 SH2 结构域和活化的 PDGFR 结合, 再利用 SH3 结构域和 Sos1 组成复合 54/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

55 物激活 Ras, 激活的 Ras 依次激活 Raf1 MEK1/2 ERK1/2, 再将信号转移到核内催化核内转录因子的磷酸化启动相 关基因的转录, 使细胞发生生长 分化 迁移 血管生成 抗凋亡和耐药性改变等生物学效应 图 66:Ras/MAPK 信号通路示意图 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所 PLC-γ/PBC 信号通路途径 PLC-γ 和活化的 PDGFR 结合而激活,PLC-γ 水解磷脂酰肌醇产生三磷酸肌醇 (IP3) 和甘油二酯 (DG) IP3 作 为第二信使诱导 cmyc 基因表达, 使细胞内 DNA 合成加快 ;DG 可激活 PKC,PKC 可使靶蛋白丝氨酸和苏氨酸残基磷 酸化, 产生生物效应 DG 还可以通过活化 Na + /K + 泵, 降低细胞内 H + 浓度, 诱导 c-fos 原癌基因的表达, 促进细胞分 裂, 胞外信号转换为胞内信号, 这一信号系统又称为 双信使系统 STAT 信号通路途径 STAT 被称为信号转导子和转录激活子, 它在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用 STAT 通路与肿瘤形成 血管形成以及组织转移有着作用的关系,JAK/STAT 系统主要有受体,JAK 和 STAT 组成 JAK 是一类非受体酪氨酸 激酶家族, 已发现四个成员, 即 JAK1 JAK2 JAK3 和 TYK1;STAT 是一类转录因子, 在哺乳动物中主要与七个成 员 STAT1 STAT2 STAT3 STAT4 STAT5 (STAT5A STAT5B) 和 STAT6 作用的机制是活化的 PDGFR 或 JAK 激活 STAT, 后者转移到细胞核内活化核膜上丝氨酸或苏氨酸残基激酶, 再 作用于核内转录因子, 促进细胞生长和分裂 图 67:STAT 信号通路示意图 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所 55/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

56 5.3. PDGF/PDGFR 靶向治疗药物研发重点在于多靶点的开发 在针对 PDGF/PDGFR 的靶向治疗药物中, 由于其相对的作用特异性较低, 所以此类药物多是多靶点药物, 因此在临床上用于治疗的疾病较为广谱 其中,PDGF/PDGFR 靶向药物中, 代表性的药物就是伊马替尼 伊马替尼是由诺华公司 (Novartis) 研发, 于 2001 年 5 月 10 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 之后于 2001 年 11 月 7 日获欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 于 2003 年 3 月 9 日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由诺华公司负责上市销售 伊马替尼, 商用名为格列卫, 酪氨酸激酶抑制剂, 能够抑制 Bcr-Abl 阳性细胞系及费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡 图 68: 伊马替尼全球市场规模 图 69: 伊马替尼国内样本城市市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所在针对 PDGF/PDGFR 的靶向中, 由于其靶点的特殊性, 其抑制剂多属于多靶点抑制剂, 往往也都是 VEGF/VEGFR 靶点抑制剂, 其他针对 PDGF/PDGFR 的靶向药物还有索拉菲尼 帕唑帕尼 瑞戈替尼 阿昔替尼以及舒尼替尼, 其都是 VEGF/VEGFR 的抑制剂, 在 VEGF/VEGFR 中已有详细介绍 6. PD-1/PD-l1 靶向细胞免疫治疗 PD-1(programmed cell death protein 1), 全称为程序性死亡受体 1, 是一种重要的免疫抑制分子, 也称 CD279, 属于 B7-CD28 受体家族成员 PD-1 是一个 55 kd 的 I 型表面跨膜糖蛋白受体, 由 288 个氨基酸组成 与 B7-CD28 其他家族成员不同,PD-1 通常以单体而非同源二聚体形式存在,PD-1 的表达受 T 细胞活性的调控, 此外 PD-1 也在 B 细胞 自然杀伤细胞 (NK) 自然杀伤 T 细胞 (NKT) 以及树突状细胞 (DC) 中表达 以 PD-1 为靶点的免疫调节对抗肿瘤 抗感染 抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义 其配体 PD-L1 也可作为靶点, 相应的抗体也可以起到相同的作用 PD-1 具有两个配体, 分别是 PD-L1(B7-H1) 与 PD-L2(B7-DC), 也分别称为 CD274 与 CD273, 两者先后是由 290 与 270 个氨基酸残基组成的在胞外区含有 IgV 和 IgC 样结构域的 I 型跨膜蛋白, 都属于 B7 配体家族, 有 34% 的同源性, 其可直接与 PD-1 结合 其配体 PD-L1 与 PD-L2 的表达有着很大区别,PD-L1 在 T 细胞 B 细胞 DC 细胞 巨噬细胞以及非造血细胞等多种细胞中均有表达, 当细胞被激活后, 其表达水平会升高, 而 PD-L2 仅在 B 细胞集中表达, 通过细胞因子依赖的方式诱导也可在 DC 细胞 单核细胞 巨噬细胞中部分生成 因为 PD-L2 的表达相对 PD-L1 表达所涉及的范围小, 其对 PD-1/PD-L1/PD-L2 信号通路的调节作用远不及 PD-L1, 因此目前针对 PD-1/PD-L1/PD-L2 信号通路的研究主要集中在 PD-1/PD-L1 相互作用上 表 34:PD-1 与 PD-L1 的区别位点生物学功能主要表达部位主要功能炎症应答时限制外周组活化的 T 细胞 活化的 B 细胞 活化 PD-1 抑制性受体织的 T 细胞活性 限制的 NK 细胞自身免疫 56/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

57 与 PD-1 结合, 启动下游免疫细胞及非造血细胞, 尤其是 T 细 PD-L1 PD-1 的主要配体信号通路, 抑制细胞活胞 B 细胞 巨噬细胞及树突状细胞性料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 PD-1/PD-L1 通路是淋巴器官与非淋巴器官调节免疫反应的分子通路, 可抑制淋巴细胞活化, 起到控制局部炎症与维持自身耐受的作用 正常情况下机体的免疫系统能够识别肿瘤细胞表面特异性或者相关性抗原, 并杀伤肿瘤细胞 因为肿瘤组织微环境的免疫抑制作用, 在肿瘤免疫逃逸过程中,PD-1 与配体 PD-L1 结合, 使得 PD-1/PD-Ls 负性调控信号通路激活, 从而抑制 T 细胞的活性, 降低机体的免疫应答能力 PD-1 要发挥抑制 T 细胞的功能, 与表达在肿瘤细胞表面配体的结合是必不可少的, 临床研究也已经证实在多种肿瘤细胞表面都能够检测到 PD-L1 的表达, 包括黑色素瘤 非小细胞肺癌 (NSCLC) 头颈部肿瘤 结直肠癌 胃癌等 PD-L1 能够持续在肿瘤细胞表面表达一方面是因为癌基因或者致癌物质持续刺激 PD-L1 的表达 ; 另一方面是因为 T 细胞能产生并释放多种细胞因子, 如 γ 干扰素 (IFNγ) 白细胞介素-2(IL-2), 这些细胞因子可以上调肿瘤细胞表面 PD-L1 的表达 肿瘤细胞表面的 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合, 启动抑制性信号, 下调 T 细胞表面受体 (TCR) 的表达, 阻断效应 T 细胞功能, 降低 T 细胞的杀伤作用, 从而获得肿瘤免疫逃逸 图 70:PD-1/PD-L1 通路的作用 图 71: 肿瘤细胞免疫逃逸原理 资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 PD-1 是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法 PD-1 免疫疗法的作用机制是针对 PD-1 或 PD-L1 设计特定的蛋白质抗体, 阻止 PD-1 和 PD-L1 的识别过程, 部分恢复 T 细胞功能, 从而使 T 细胞可以杀死肿瘤细胞 PD-1/PD-L1 通路作为第一代免疫检查点抑制剂, 是肿瘤免疫疗法中较为成功的领域之一, 为现代的肿瘤治疗提供了新型的治疗方法和研究思路 图 72:PD-1/PD-L1 抑制剂工作机理 资料来源 :National Cancer Institute at the National Institutes of Health, 浙商证券研究所 57/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

58 6.1. 免疫疗法为抗肿瘤治疗开启医疗新时代 肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法, 激发和增强机体抗肿瘤免疫应答, 杀伤肿瘤细胞, 抑制肿瘤生长, 是继手术 放疗 化疗之后出现的又一肿瘤治疗手段 在这当中, 抗肿瘤药物发展经历了最初的细胞毒药物 抗血管生成药物 酪氨酸激酶抑制剂 表观遗传药物及抗体偶联药物等一系列突破和发展 但这些方法或多或少存在副作用大 易产生耐药性等问题 肿瘤免疫疗法的出现似乎让人们看到了解决这些问题的一丝曙光 免疫的获得一般来自先天免疫系统和适应性免疫系统及其相互作用 先天免疫系统产生免疫细胞, 如树突状细胞或巨噬细胞, 对人体加以保护 而适应性免疫系统通过抗原特异性淋巴细胞 (B 细胞和 T 细胞 ) 抵抗特定的威胁, 形成免疫记忆 而肿瘤通过影响抗原呈递过程 破坏控制 T 细胞抑制及激活的通路 募集免疫抑制类细胞, 及释放抑制免疫的活性因子等机制, 破坏免疫系统, 并将免疫调控转变成对肿瘤细胞有利的模式 肿瘤免疫治疗针对这些机制, 开发抗体 多肽 蛋白质 小分子 佐剂 细胞因子 溶瘤细胞病毒, 以及双特异性分子和各种细胞治疗等形式的药物, 利用人体自身的免疫功能, 对肿瘤细胞进行攻击, 不会产生传统化疗及放疗的副作用, 也不会产生耐药性 传统治疗后运用细胞免疫治疗可快速恢复手术造成的免疫损伤, 提高机体免疫力, 提高手术的成功率, 并可清除术后微小残余肿瘤细胞, 防止肿瘤转移 细胞免疫治疗可直接杀死癌细胞, 控制肿瘤的发展及转移 相较于化疗 放疗等传统的治疗方法, 肿瘤免疫药物 ( 也包括细胞治疗 ) 具有副作用小 特异性强 有效时间持久 复发率低等优点 正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向 美国 科学 杂志评选的 2013 年十大科学突破, 肿瘤免疫治疗排在首位 表 35: 免疫治疗与传统治疗对比手术 (1800 年 ) 放疗 (1920 年 ) 化疗 (1920 年 ) 肿瘤免疫疗法 (1985 年 ) 物理射线杀伤癌细胞针化学药物杀伤癌细胞针对转移肿瘤, 影响分裂对转移肿瘤, 影响分裂免疫细胞杀灭肿瘤细胞针对转移性针对局部肿瘤细胞 ( 骨髓细胞 ), 易产细胞 ( 骨髓细胞 ), 易产肿瘤, 不易产生抗性, 毒性小生抗性生抗性适用于多种疾病, 保留适用于全身性肿瘤, 使适用全身性肿瘤, 适用已转移肿瘤, 消除肿瘤组织器官功能用已转移肿瘤适用复发肿瘤不完全, 易复发毒副作用大, 复发毒副作用大, 复发毒副作用小, 靶向性强资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所肿瘤免疫治疗已经成为全球生物医药界备受瞩目的新星 据药渡网资料显示, 目前, 全球肿瘤免治疗相关产品共有 2004 个, 涉及 303 个靶点,3024 个临床试验, 预计将会有 名患者被招募 免疫治疗已经成为肿瘤治疗研究的热点领域 基础研究突飞猛进, 加之大量临床转化的加速推进, 及相应的监管法规的进步与健全, 为行业的发展保驾护航 据 Markets and Markets 的数据预测, 全球肿瘤免疫治疗市场规模将从 2016 年的 亿美元增长到 2021 年的 亿美元, 年复合增长率达到 14.00% 肿瘤免疫治疗可以分为三大领域 :1 肿瘤疫苗;2 针对免疫检验点的抗体( 药物 ); 3 表达嵌合抗原受体的自体 T 细胞疗法 (CAR 疗法 ) 其中, 免疫检查点疗法是药物靶点研究的主要领域, 且有望在未来五年以最高的复合年增长率增长 这一部分的快速增长主要归因于免疫检查点抑制剂的高成功率, 而免疫检查点抑制剂中的代表就是 PD-1/PD-L1 抑制剂 高成功率的肿瘤免疫检验点疗法人体存在多种抗肿瘤免疫防御机制, 免疫细胞识别肿瘤抗原后, 诱发人体产生多种抗肿瘤免疫反应, 需要多种免疫细胞 细胞因子以及抗体等的共同参与, 其中 T 细胞发挥着非常重要的作用 参与抗肿瘤免疫应答与调控的 T 细胞主要包括细胞毒性 T 细胞 (cytotoxic T cell,tc) 辅助性 T 细胞 (helper T cell,th) 调节性 T 细胞 (Regulatory T cell, Treg), 分别具有不同的功能,Tc 具有杀伤肿瘤细胞的功能 ;Th 通过产生白细胞介素 2(interleukin 2,IL-2) γ- 干扰素 (interferon-γ,ifn-γ) 肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-α,tnf-α) IL-12 等细胞因子, 增强抗肿瘤免疫应答 ;Treg 抑制机体的抗肿瘤免疫应答, 促进肿瘤细胞的生长 58/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

59 图 73:T 细胞表面受体 资料来源 : 公开文献, 浙商证券研究所 T 细胞的活化是一个多信号参与的过程 免疫系统在防止自身免疫攻击和清除肿瘤之间需要维持一种最佳平衡状态 这种平衡受到一系列受体 配体之间的调控 TCR 和抗原肽 -MHC ( major histocompatibility complex) 复合物相互作用传递 T 细胞活化的第一信号 但是 T 细胞的活化还需要共刺激受体 / 配体对, 如 CD28/CD80(CD86) CD40L/CD40 GITR/GITRL OX40/OX40L 4-1BB/4-1BBL ICOS/ICOSL 等传递进一步的活化信号来促进对抗病原体的免疫功能, 同时还需要免疫抑制性受体 / 配体对, 如 CTLA-4/CD80(CD86) PD-1/PD-L1/2 CD48/CD224 和 Siglec family 等的调控来抑制 T 细胞的活化, 调节免疫耐受, 以防止过度的炎症反应 参与这些精细平衡调控的配受体通路即为免疫检查点, 按其功能, 可分为免疫促进检查点和免疫抑制检查点 图 74:T 细胞的活化 资料来源 : 生理科学进展, 浙商证券研究所免疫检验点疗法的基本原理是使用免疫检查点抑制剂阻断抑制信号的传递, 直接刺激细胞毒性 T 淋巴细胞的活化, 进而达到抗肿瘤的效果 肿瘤细胞入侵后, 会压制 T- 细胞激活, 从而逃脱免疫系统的围剿 如果我们能用针对 OX40 4-1BB 的激活剂来增强免疫反应, 或针对 CTLA-4 PD-1/PD-L1 的拮抗剂来减弱对免疫活性的抑制,T 细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制, 重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞 目前, 肿瘤免疫治疗较成功的领域及研究的热点主要集中在免疫检查点抑制剂, 占全球免疫肿瘤学市场的 89% 以上 归因于其首次进入市场, 免疫检查点抑制剂的市场份额在未来几年有可能达到 90% 以上 大多数批准的免疫疗法主要集中在治疗黑色素瘤, 肺癌是治疗适应症当中增长最快的部分 59/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

60 6.2. PD-1/PD-L1 抑制剂 肿瘤治疗领域最耀眼的明星 在 PD-1/PD-L1 免疫疗法的发展过程中, 中国科学家陈列平教授率先发现 PD-L1, 并且在 2003 年将 PD-L1 抗体引入肿瘤的治疗, 成功治愈了 60% 的荷瘤小鼠 而 PD-1 抗体 (Nivolumab) 首个临床研究开始于 2006 年, 到 2012 年 PD-1 抗体的临床研究初显成效,2013 年,PD-1 抗体成为美国肿瘤年会 (ASCO) 上最耀眼的明星 截至到现在, 全球上市的 PD-1/PD-L1 产品包括 2 个 PD-1 产品和 3 个 PD-L1 产品 表 36: 国外已上市 PD-1/PD-L1 产品一览靶点通用名商品名公司名称上市时间 (FDA) PD-1 Nivolumab Opdivo BMS/ 小野制药 2014 年 12 月 Pembrolizumab Keytruda 默沙东 (MSD) 2014 年 9 月 Atezolizumab Tecentriq 罗氏 2016 年 5 月 PD-L1 Avelumab Bavencio 默克雪兰诺 / 辉瑞 2017 年 3 月 Durvalumab Imfinzi 阿斯利康 2017 年 5 月在 PD-1/PD-L1 抑制剂中, 按照具体的作用位点的不同, 可以将其分类 2 类,PD-1 抑制剂和 PD-L1 抑制剂 PD-1 抑制剂抗肿瘤治疗在 PD-1 抑制剂中, 现在已经上市的药物有 2 个, 分别是纳武单抗 (Nivolumab) 和派姆单抗 (Pembrolizumab), 两者都获得了 FDA 突破性新药的称号纳武单抗 (Nivolumab) 由小野制药 (Ono) 和百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb,BMS) 联合研发, 于 2014 年 7 月 4 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准, 2014 年 12 月 22 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2015 年 6 月 19 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 并由小野制药和百时美施贵宝在美国 欧洲和日本共同销售, 商品名为 Opdivo, 中文名为纳武单抗 但未在中国获批上市 纳武单抗是一种全人源单克隆抗体, 作为程序性死亡受体 1(PD-1) 阻断剂, 能结合 PD-1 并解除 PD-1 通路对 T 细胞的抑制作用 该药批准的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤 晚期或转移性肾细胞癌 转移性鳞状细胞非小细胞肺癌 经典型霍奇金淋巴瘤 无法切除的进行性或复发性胃癌 索拉非尼 (Sorafenib) 预先治疗的肝细胞癌 晚期或转移性尿路上皮癌 高微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dmmr) 的转移性结直肠癌 处于铂类化疗期间或化疗之后的晚期转移性非小细胞肺癌和铂类化疗期间或化疗后疾病进展患者头颈部复发或转移性鳞状细胞癌 最常见的副作用是疲劳 呼吸急促 肌肉骨骼疼痛 食欲下降 咳嗽 恶心和便秘 最严重的副作用是严重免疫介导副作用, 涉及到健康器官, 包括肺 结肠 肝脏 肾脏及产生激素的腺体 图 75: 纳武单抗 (Nivolumab) 全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 60/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

61 派姆单抗 (Pembrolizumab) 由默沙东 (Merck Sharp & Dohme,MSD) 研发, 于 2014 年 9 月 4 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2015 年 7 月 17 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2016 年 9 月 28 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 并由默沙东在美国 欧洲和日本市场销售, 商品名 Keytruda, 中文名为派姆单抗 但未在中国获批上市 Pembrolizumab 是一种人源化单克隆抗体, 作为程序性死亡受体 1(PD-1) 阻断剂, 能结合 PD-1 并解除 PD-1 对 T 细胞的抑制作用 该药批准的适应症为晚期 不可切除的或转移性黑色素瘤 非小细胞肺癌 头颈癌 高微卫星不稳定性癌症 胃癌和尿路上皮癌 在治疗黑色素瘤中常见的不良反应有疲劳 瘙痒 皮疹 便秘 腹泻 恶心和食欲下降 ; 在治疗非小细胞肺癌中出现的不良反应有疲劳 食欲下降 呼吸困难 咳嗽等 图 76: 派姆单抗 (Pembrolizumab) 全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 PD-L1 抑制剂抗肿瘤治疗现在已上市的 PD-L1 抑制剂有 3 个, 分别是阿特珠单抗 (Atezolizumab) 巴文西亚 (Avelumab) 阿特珠单抗 (Atezolizumab) 由基因泰克 ( 罗氏的子公司 ) 研发, 于 2016 年 5 月 18 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2017 年 9 月 21 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 并由基因泰克在美国市场销售, 商品名为 Tecentriq, 中文名为阿特珠单抗 但未在中国获批上市 阿特珠单抗 (Atezolizumab) 是一种 Fc 区改造的人源化单克隆抗体, 作为程序性细胞死亡配体 (PD-L1) 阻断剂, 能与肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞上的 PD-L1 受体结合, 并阻断其与 T 细胞及抗原递呈细胞中 PD-1 和 B7 受体的相互作用, 从而解除 PD-L1/PD-1 介导的免疫抑制 该药批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗, 适用人群为在铂类化疗期间或化疗后病情恶化, 或接受铂类化疗联合新辅助或辅助外科治疗 12 个月内病情进展的患者 此外, Atezolizumab 也批准用于铂类化疗后疾病进展以及接受 EGFR 或 ALK 靶向药物治疗后有疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者 Atezolizumab 是第一个上市的 PD-L1 抑制剂, 据米内网跨国公司业绩数据库显示,2016 年阿特珠单抗全球销售额为按即时汇率换算为 1.6 亿美元 巴文西亚 (Avelumab) 由默克雪兰诺 (Merck Serono) 研发, 于 2017 年 3 月 23 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2017 年 9 月 18 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2017 年 9 月 29 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 上市, 并由默克雪兰诺和辉瑞 (Pfizer) 在美国 欧洲和日本市场共同销售, 商品名为 Bavencio, 中文名为巴文西亚 但未在中国获批上市 巴文西亚 (Avelumab) 是一种靶向于程序性细胞死亡配体 (PD-L1) 的全人源 IgG1-γ 型单克隆抗体, 能结合 PD-L1 并阻止其与受体 PD-1 和 B7 的结合 该药批准用于治疗 Merkel 细胞癌 ( 成人或 12 岁以上儿童 ) 和晚期或转移性尿路上皮癌 Durvalumab 由 MedImmune( 阿斯利康的子公司 ) 研发, 于 2017 年 5 月 1 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 商品名为 Imfinzi Durvalumab 是一种 IgG1-κ 型单克隆抗体, 可阻断程序性死亡配体 1(PD-L1) 与 PD-1 CD80(B7) 分子的相互作用 该药批准用于局部晚期和转移性尿路上皮癌 常见的不良反应有为疲乏, 肌肉骨骼痛, 便秘, 食欲减退, 恶心, 外周水肿和泌尿道感染 表 37:PD-1/PD-L1 获批适应症概览 商品名 适应症 61/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

62 Opdivo Keytruda Tecentriq Bavencio Imfinzi 非小细胞肺癌, 晚期肾, 细胞癌, 霍奇金淋巴瘤, 头颈癌, 尿路上皮癌转移性黑色素瘤, 非小细胞肺癌, 晚期黑色素瘤, 头颈癌尿路上皮癌, 非小细胞肺癌 Merkel 细胞癌, 尿路上皮癌尿路上皮癌 6.3. PD-1/PD-L1 抑制剂研发将是未来靶向抗肿瘤领域的主战场之一 PD-1 是多年来少见的优质靶点, 不仅现在在研靶点无法与 PD-1 比肩, 就是把所有的抗癌靶点都放在一起 PD-1 也是鹤立鸡群 PD-1 药物可能在相当长时间内成为很多肿瘤治疗的一部分 另一方面, 在所有人都认为复方组合是肿瘤治疗的方向的前提下, 拥有自己的 PD-1 药物成为进入组合战场的一个优势 目前, 无论是国内外的药企, 都十分重视针对 PD-1 药物的研发, 希望能够在未来的市场中占得一席之地 按照作用位点的分类, 仍可以将其分类 2 类, PD-1 在研抑制剂和 PD-L1 在研抑制剂 PD-1 在研抑制剂是研发重点布局领域截至到现在, 已经披露的 PD-1 在研抑制剂药物有 35 个, 其中包括 1 个 BLA 申请,7 个临床三期,6 个临床二期 19 个临床一期和 2 个临床申请 表 38:PD-1 在研抑制剂药物 BLA 申请 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 信迪单抗 IBI-308 PD-1 霍奇金淋巴瘤 信达生物 / 礼来 表 39:PD-1 在研抑制剂药物临床三期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 BCD-100 BCD-100 PD-1 非小细胞肺癌 / 肾细胞癌 / 黑色素瘤 Biocad PDR-001 PDR-001 PD-1 骨髓增生异常综合征 / 鼻咽癌 / 神经内分泌肿瘤 / 诺华 乳腺癌 TSR-042 TSR-042 PD-1 实体瘤 AnaptysBio/Tesaro Cemiplimab 非小细胞肺癌 / REGN-2810/ PD-1 B 细胞淋巴瘤 / SAR 霍奇金淋巴瘤 再生元制药 / 赛诺菲 非小细胞肺癌 / 胃癌 / Tislelizumab BGB-A317 PD-1 食道癌 / 尿路上皮癌 / 百济神州 / 新基 肝细胞癌 JNJ JNJ PD-1 多发性骨髓瘤 强生 Camrelizumab INCSHR-1210/ 非小细胞肺癌 / 食道癌 / PD-1 SHR-1210 胃肠道肿瘤 / 乳腺癌 江苏恒瑞 /Incyte 表 40:PD-1 在研抑制剂药物临床二期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 Pidilizumab CT-011/ PD-1 神经胶质瘤 / 西北大学 /CureTech 62/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

63 MDV-9300 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 / 前列腺癌 JS-001 JS-001 PD-1 尿生殖系统癌症 / 乳腺癌 / 实体瘤 / 淋巴瘤 / 黑色素瘤 上海君实生物 PD-1 knockout engineered T cells / PD-1 肺癌 / 黑色素瘤 成都美杰赛尔生物 (Chengdu MedGenCell) AGEN-2034 AGEN-2034 PD-1 实体瘤 路德维格癌症研究所 /Agenus PD-1 knockout engineered T cells / PD-1 食道癌 柯顿生物 MEDI-0680 AMP-514/MEDI-0680 PD-1 实体瘤 MedImmune 表 41:PD-1 在研抑制剂药物临床一期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 丽珠单抗生物 LZM-009 PD-1 实体瘤 丽珠制药 杰诺单抗 GB-226 PD-1 实体瘤 嘉和生物 CA-170 CA-170/AUPM-170 VISTA/PD-1/PD-L1 实体瘤 / 淋巴瘤 Aurigene/Curis ecombinant humanized anti-pd-1 monoclonal / PD-1 实体瘤 百奥泰生物 antibody GLS-010 GLS-010 PD-1 实体瘤 哈尔滨誉衡药业 AMP-224 AMP-224 PD-1 实体瘤 / 结肠直肠癌 美国国立癌症研究所 / 葛兰素史克 AK-103 AK-103 PD-1 实体瘤 中山康方 AK-104 AK-104 PD-1/CTLA-4 实体瘤 中山康方 MGA-012 MGA-012 PD-1 实体瘤 MacroGenics Millamolecule / PD-1 免疫性疾病 百时美施贵宝 Multiple target antigen stimulating cell therapy / PD-1 实体瘤 恒瑞源正 Sym-021 Sym-021 PD-1 实体瘤 / 淋巴瘤 Symphogen MGD-013 MGD-013 PD-1/LAG3 protein 血液系统恶性肿瘤 / 实体瘤 MacroGenics CC CC PD-1 自身免疫疾病 / 银屑病 新基 /AnaptysBio AB-122 AB-122 PD-1 实体瘤 Arcus Biosciences ipd1 CD19 ecar-t 马力喏生物 / 北京大 / PD-1/CD19 B 细胞淋巴瘤 therapy 学 HLX-10 HLX-10 PD-1 实体瘤 复宏汉霖生物 PF PF PD-1 实体瘤 / 肉瘤 / 卵巢癌 / 头颈癌 / 霍奇金淋巴瘤 / 黑色素瘤 辉瑞 BI BI PD-1 实体瘤 勃林格殷格翰 表 42:PD-1 在研抑制剂药物临床申请 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 63/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

64 Recombinant human anti-pd-1 STI-A1014 PD-1 实体瘤 兆科肿瘤 monoclonal antibody CS-1003 CS-1003 PD-1 实体瘤 基石药业 PD-L1 在研抑制剂处于快速发展阶段 截至到现在, 已经披露的 PD-1 在研抑制剂药物有 16 个, 其中包括 3 个临床二期 11 个临床一期和 2 个临床申请 表 43:PD-L1 在研抑制剂药物临床二期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 CX-072 CX-072 PD-L1 实体瘤 / 淋巴瘤 CytomX Therapeutics BMS BMS PD-L1 艾滋病 / 实体瘤 / 脓毒症 百时美施贵宝 M-7824 M-7824 TGF-β2/ PD-L1 前列腺癌 / 实体瘤 默克雪兰诺 表 44:PD-L1 在研抑制剂药物临床一期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 SHR-1316 SHR-1316 PD-L1 实体瘤 恒瑞 CA-170 CA-170 PD-L1/PD-1 实体瘤 / 淋巴瘤 Aurigene/Curis LY LY PD-L1 实体瘤 礼来 KL-A167 KL-A167 PD-L1 实体瘤 科伦博泰 Recombinant 康宁杰瑞 / 思路迪药 humanized PD-L1 KN-035 PD-L1 实体瘤业 single domain antibody Chimeric antigen receptor T-cell therapy Z-CTLs PD-L1/CD-80/CD-86 非小细胞肺癌 昭泰涌仁医疗创新 BMS BMS PD-L1 脓毒症 百时美施贵宝 Anti-PDL1 chimeric switch receptor / PD-L1 实体瘤 / 成胶质细胞瘤 马力喏生物 FAZ-053 FAZ-053 PD-L1 实体瘤 诺华 Recombinant human anti-pdl1 monoclonal antibody CS-1001 PD-L1 实体瘤 / 淋巴瘤 基石药业 CK-301 CK-301 PD-L1 非小细胞肺癌 / 肾细胞癌 / Dana-Farber Cancer Merkel 细胞癌 / 尿路上皮癌 Institute 表 45:PD-L1 在研抑制剂药物临床申请 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 MSB-2311 MSB-2311 PD-L1 实体瘤 迈博斯生物 Recombinant human anti-pd-l1 monoclional antibody / PD-L1 实体瘤 复宏汉霖生物 64/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

65 7. 新型潜力靶点开发是未来抗肿瘤药物研发的重点 CD 抗原系列靶向抗肿瘤 CD 抗原 (CD antigen) 是由 CD 抗体群鉴定的分化抗原, 属于人白细胞分化抗原, 是免疫细胞 ( 白细胞 ) 在其分化的不同阶段或在其活化期出现或消失的抗原分子, 也是免疫细胞分化不同阶段的重要标志 它们大都是穿膜的蛋白或糖蛋白, 含胞膜外区 穿膜区和胞浆区 ; 有些白细胞分化抗原是以磷脂酰肌醇 (inositol phospholipids,ip) 连接方式 锚 在细胞膜上 ; 少数白细胞分化抗原是碳水化合物半抗原 白细胞分化抗原参与机体重要的生理和病理过程, 有 :1 免疫应答过程中免疫细胞的相互识别, 免疫细胞抗原识别 活化 增殖和分化, 免疫效应功能的发挥 ;2 造血细胞的分化和造血过程的调控 ;3 炎症发生;4 细胞的迁移如肿瘤细胞的转移 簇分化抗原 (cluster of differentiation,cd)t 细胞在分化成熟过程中, 不同的发育阶段和不同亚类的淋巴细胞可表达不同的分化抗原, 这是区分淋巴细胞的重要标志 所以 1986 年世界卫生组织命名委员会建议应用 CD 系列来统一命名白细胞分化抗原, 包括淋巴细胞和其它白细胞 目前已经鉴定出 CD 抗原 70 余种, 种类繁多, 仍有一部分尚处于研究开发阶段 但是作为新型的抗肿瘤治疗靶点,CD 系列抗原分子一直是临床和科研研究的热点 CD20 靶向诱导 B 细胞抗肿瘤治疗 CD20 是 B 淋巴细胞上的跨膜蛋白质, 分子量范围为 33~37kD, 以非糖基化的磷酸化蛋白质形式存在 CD20 是调节 B 淋巴细胞生命与分化信号转导的重要分子, 其在 B 细胞中特有的表达方式 生物学作用和存在形式决定了其成为治疗 B 淋巴细胞瘤的主要靶位点 CD20 与 HTm4 和 FcERIβ 同属于四次跨膜的蛋白质超家族,CD20 是 B 淋巴细胞上的跨膜蛋白质, 有 279 个氨基酸残基, 以非糖基化形式存在, 其分子量因磷酸化程度不同而不同, 范围为 33~37kD CD20 是 B 细胞的重要分化抗原, 首先在前 B 细胞中表达 成熟的 B 细胞也表达 CD20,B 细胞激活将产生 CD20 的高表达, 激活的扁桃体 B 细胞上的 CD20 可以被沉降下来, 而静态的扁桃体 B 细胞却不能, 生发中心 B 细胞上的 CD20 分子也表现为高表达 荧光分析证实, 处于生长进化的 B 细胞均为 CD20 高表达 B 细胞向浆细胞分化时,CD20 的表达为下降趋势,CD20 在浆细胞中不表达 图 77:CD20 分子结构示意图 资料来源 : 知网, 浙商证券研究所 CD20 的表达因淋巴瘤细胞的不同而有所差异, 例如 CD20 在慢性 B 淋巴白血病细胞中的表达远低于正常的 B 细胞和其他 B 淋巴瘤细胞,CD20 的表达高低在一定程度上决定了抗体和补体杀伤瘤细胞的程度 细胞的生长因子能够调节一些瘤细胞中 CD20 的表达 CD20 的生理作用至今尚未阐明, 根据 CD20 与抗 CD20 的抗体结合后 B 细胞产生的一系列的生物学反应, 推测 CD20 可能参与 B 细胞的增殖 分化 信号转导和钙离子的跨膜传递,CD20 是调节 B 淋巴细胞生命与分化信号转导的重要分子 65/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

66 抗 CD20 的抗体可直接抑制 B 细胞生长并诱导其凋亡的发生, 该凋亡的发生与钙离子相关 细胞中钙离子浓度低时, 细胞沿循细胞周期生长,CD20 与抗体交联形成后, 在浆膜上形成钙离子通道, 细胞内的钙离子浓度增加, 抑制 B 细胞从 G1 期进入 S/G2+M 期, 从而引起细胞凋亡的发生 CD20 靶向抗体药物治疗淋巴癌和白血病 CD20 在人体细胞中的表达方式 生物学作用和存在形式决定了其成为治疗肿瘤疾病的主要靶位点之一, 主要运用在治疗淋巴癌和白血病上, 在其现有的上市药物中, 主要的代表药物都是大分子抗体药物, 如奥滨尤妥珠单抗 (Obinutuzumab) 奥法木单抗 (Ofatumumab) 利妥昔单抗 (Rituximab) 和替伊莫单抗 (Ibritumomab tiuxetan) 表 46:CD20 靶向代表药物通用名商品名公司名称上市时间 (FDA) 奥滨尤妥珠单抗 (Obinutuzumab) Gazyva/Gazyvaro 基因泰克 2013 年 11 月奥法木单抗 Arzerra Genmab 2009 年 10 月 (Ofatumumab) 利妥昔单抗 Rituxan/ Biogen/ 罗氏 1997 年 11 月 (Rituximab) MabThera 替伊莫单抗 (Ibritumomab Zevalin Biogen 2002 年 2 月 tiuxetan) 奥滨尤妥珠单抗 (Obinutuzumab) 由基因泰克 ( 罗氏的子公司 ) 研发, 于 2013 年 11 月 1 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准, 2014 年 7 月 23 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 并由罗氏在美国和欧洲市场销售, 商品名为 Gazyva 和 Gazyvaro 奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab) 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体, 能结合 B 淋巴细胞表面的 CD20, 通过补体依赖的细胞毒作用 (CDC) 和抗体依赖的细胞毒作用 (ADCC) 杀伤肿瘤 B 细胞 该药批准的适应症为慢性淋巴细胞性白血病和滤泡性淋巴瘤 Gazyva 和 Gazyvaro 是静脉滴注用溶液, 每瓶含 1000mg/40mL Obinutuzumab 慢性淋巴细胞性白血病推荐剂量包括 6 个疗程 ( 每个疗程 28 天 ): 第 1 个疗程的首日 200 mg, 第 2 日 900mg, 第 8 和 15 日各 1000mg, 第 2-6 疗程则分别于首日静脉滴注 1000 mg 滤泡性淋巴瘤的推荐剂量为第 1 个疗程第 1 8 和 15 日给予 1000mg, 第 2-6 疗程首日静脉滴注 1000mg, 此后每 2 月给药一次, 持续 2 年 图 78: 奥滨尤妥珠单抗全球市场规模 图 79: 奥滨尤妥珠单抗产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所奥法木单抗 (Ofatumumab) 最初由 Genmab 研发, 于 2009 年 10 月 26 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准, 2010 年 4 月 19 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2013 年 3 月 25 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 并由 Genmab 诺华和葛兰素史克在美国 欧洲和日本市场共同研发和销售, 商品名 Arzerra 奥法木单抗 (Ofatumumab) 是一种全人源 IgG1κ 型单克隆抗体, 能结合表达于正常 B 淋巴细胞和 B 细胞慢性淋巴性白血病 (CLL) 66/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

67 表面的 CD20 分子, 并通过抗体依赖的细胞毒作用 (ADCC) 和补体依赖的细胞毒作用 (CDC) 杀伤肿瘤 B 细胞 该药用于治疗慢性淋巴细胞性白血病 (CLL) Arzerra 是一种静脉滴注用溶液, 每瓶含 100mg/5mL 或 1000mg/50mL Ofatumumab 在未经治疗的 CLL 患者中, 推荐剂量为第 1 天 300mg, 第 8 天 1000mg, 以 28 天为一疗程, 之后每循环第 1 天输液 1000mg, 共 3-12 个疗程 在难治性 CLL 患者中, 推荐剂量为首次 300mg, 间隔一周后给予 2000mg, 每周一次, 共 7 次, 或首次 300mg, 停药 4 周后给予 2000mg, 四周一次, 共 4 次 图 80: 奥法木单抗全球市场规模 图 81: 奥法木单抗产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所利妥昔单抗 (Rituximab) 由百健和罗氏 ( 包括美国的基因泰克, 日本的中外制药 ) 联合研发, 于 1997 年 11 月 26 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,1998 年 6 月 2 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2001 年 6 月 20 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准,2008 年 4 月 21 日被中国食品药品监督管理局 (CFDA) 批准上市, 并由百健和罗氏在美国 欧洲 日本和中国市场销售, 商品名为 Rituxan 和 MabThera 利妥昔单抗(Rituximab) 是一种靶向于 CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体, 其与表达在 B 淋巴细胞表面的 CD20 抗原结合, 通过补体依赖的细胞毒作用 (CDC) 和抗体依赖的细胞毒作用 (ADCC) 杀伤肿瘤 B 细胞 该药批准的适应症为非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 类风湿性关节炎 肉芽肿血管炎和显微镜下多血管炎 Rituxan 和 MabThera 是静脉注射剂 ( 溶液 ), 每瓶含 100mg/10mL 或 500mg/50mL 利妥昔单抗 非霍奇金淋巴瘤的推荐剂量为 375mg/m 2 慢性淋巴细胞白血病的推荐剂量是第 1 疗程 (28 天 )375mg/m 2, 第 2-6 疗程 500mg/m 2, 并与 FC 联合治疗 类风湿性关节炎需联合甲氨蝶呤共同治疗, 推荐剂量为 1000mg/ 次, 前后两次用药间隔 2 周,24 周为一个疗程 肉芽肿血管炎和显微镜下多血管炎需联合糖皮质激素共同治疗, 推荐剂量为 375mg/m 2, 每周一次, 共 4 周 图 82: 利妥昔单抗全球市场规模 图 83: 利妥昔单抗国内样本城市市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所替伊莫单抗 (Ibritumomab tiuxetan) 最初由百健开发, 于 2002 年 2 月 19 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2004 年 1 月 16 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2008 年 1 月 25 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 并由 Spectrum 和拜耳先灵制药在美国 欧洲和日本市场共同研发和销售, 商品名为 Zevalin 替伊莫单抗 (Ibritumomab tiuxetan) 是一种靶向于 CD20 的放疗用鼠源单克隆抗体, 其与 B 淋巴细胞表面的 CD20 抗原结合, 通过在靶细胞和周边组织内形成自由基来杀伤肿瘤细胞 该药用于治疗复发性或难治性 低级或滤泡性 B 细胞性非霍奇 67/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

68 金淋巴瘤 (NHL) Zevalin 是一种静脉用溶液, 每瓶含 3.2mg/2mL Ibritumomab tiuxetan 推荐剂量为第 1 日静脉给予 250mg/m 2 利妥昔单抗 ; 第 日在利妥昔单抗静脉滴注后的 4 小时内静脉给予 0.4mCi/kg ( 血小板数 /mm 3 ) 或 0.3mCi/kg ( 血小板数 /mm 3 ) Y-90 标记的 Zevalin 图 84: 替伊莫单抗全球市场规模 图 85: 替伊莫单抗产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 CD19 靶向治疗白血病和淋巴瘤 CD19 又名 B4(Leu12), 是 B 细胞表面的跨膜蛋白, 从骨髓 B 祖细胞即开始表达, 持续整个 B 细胞成熟期, 自至分化为浆细胞时消失, 其主要调节 B 细胞分化和发育, 并广泛分布于 B 淋巴细胞表面, 与 B 细胞活化 信号传导及生长调节密切相关, 是 B 淋巴细胞表面的一种功能受体分子 CD19 在 B 细胞抗原受体 (BCR) 识别抗原时构成 B 细胞双重抗原结合模型, 参与 B 细胞内 Ca 2+ 的转运, 调节 B 细胞的活化与增殖 CD19 作为重要标记物被广泛应用于白血病 淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断, 同时作为治疗靶点, 其新型抗体药物在治疗白血病和淋巴瘤方面具有重要作用 临床经常将 CD19 用于 B 淋巴细胞白血病及淋巴瘤的免疫分型, 为临床诊断提供依据 CD19 表达水平从正常到高水平, 急性 B 淋巴细胞性白血病中 CD19 表达率最高占 100% 临床上, 将 CD19 作为靶向治疗靶点主要运用在白血病的治疗上, 其代表药物是博纳吐单抗 (Blinatumomab) 博纳吐单抗 (Blinatumomab) 由安进 (Amgen) 研发, 于 2014 年 12 月 3 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2015 年 11 月 23 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市, 并由安进在美国市场销售, 商品名为 Blincyto, 中文名为博纳吐单抗 博纳吐单抗 (Blinatumomab) 是一种双特异性 scfv 抗体, 靶向于 CD19 和 T 细胞 CD3, 在 CD3+T 细胞和 CD19+ 的 B 系淋巴细胞间形成突触, 诱导 CD19+ 细胞定向裂解 该药批准的适应症为费城染色体阴性的复发难治的 B 细胞起源的急性淋巴性白血病 (ALL) Blincyto 是一种静脉滴注用冻干粉, 每瓶含 35ug Blinatumomab 推荐剂量为第一疗程的第 1-7 天每日 9ug, 第 8-28 天每日静脉滴注 28ug, 第二疗程第 1-28 天每日静脉滴注 28ug 图 86: 博纳吐单抗全球市场规模 图 87: 博纳吐单抗产品示意图 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 CD3 靶向治疗白血病 资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 68/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

69 CD3 分子是一种蛋白质复合物, 它由四个不同的链组成, 含有 1 个 CD3γ 链,1 个 CD3δ 链和 2 个 CD3ε 链 其广泛分布于人成熟 T 淋巴细胞表面的膜抗原, 它与 T 细胞表面膜受体 TCR 形成复合体, 在细胞内信息传递过程中起着重要的作用 研究表明抗 T 细胞 CD3 的单抗具有激活和抑制 T 细胞的双向功能, 它在抗肿瘤方面具有重要的作用 图 88:CD3 分子结构示意图 资料来源 : 公开文献, 浙商证券研究所利用抗 CD3 单克隆抗体激发或阻断 T 细胞活化信号转导, 清除效应 T 细胞或诱导调节 T 细胞产生 针对 CD3 靶点的肿瘤靶向治疗, 主要运用在白血病上, 其代表药物也是博纳吐单抗 (Blinatumomab) CD30 靶向治疗淋巴瘤 CD30 又名 Ki-1(Ki-1 antigen/tnfrsf8/d1s166e), 是肿瘤坏死因子受体超家族成员, 主要表达于霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤 其在不同肿瘤细胞中发挥着不同的促增殖和促凋亡作用, 在正常组织中表达很少, 是理想的治疗靶点, 有助于多种淋巴瘤的诊断和预后 图 89:CD30 作用机制 资料来源 : 公开文献, 浙商证券研究所针对 CD30 靶向治疗药物, 现临床主要用于治疗霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin s lymphoma), 代表药物是本妥昔单抗 (Brentuximab vedotin) 本妥昔单抗 (Brentuximab vedotin) 由西雅图遗传学公司 (Seattle Genetics) 和武田 (Takeda) 共同研发, 于 2011 年 8 月 19 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2012 年 10 月 25 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准上市,2014 年 1 月 17 日获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 由西雅图遗传公司和武田共同负责销售, 商品名为 Adcetris, 中文名为本妥昔单抗 治疗的适应症是 : 自体干细胞移植治疗失败, 或不符合自体干细胞移植条件, 经 69/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

70 过至少两项多药物化疗无效的霍奇金淋巴瘤患者 ; 或者经过至少一项多药物化疗治疗失败的系统性间变性大细胞淋巴 瘤患者 图 90: 本妥昔单抗全球市场规模 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 CD38 靶向治疗骨髓瘤 CD38 是一个定位于膜上的单链 II 型跨膜糖蛋白, 分子量为 45000, 共 300 个氨基酸, 形成一胞浆内短尾, 跨膜 区由 23 个残基组成, 羧酸端位于胞外区, 包含 256 个氨基酸残基, 有 4 个糖基化位点 透明质酸结合区和 4 个疏水伸 展区, 主要表达于造血细胞及非造血细胞系, 其主要催化环腺苷二磷酸核糖 (cadpr, cyclic ADP-ribose) 的合成和降 解 cadpr 是核苷酸的代谢产物, 通过作用于 ryanodine 受体 (RyRs) 参与细胞内钙库的钙动员 许多研究发现 CD38/cADPR 介导的 Ca 2+ 信号传递和通过 RyRs 通道的 Ca 2+ 释放在 Ca 2+ 内平衡的调控中发挥了重要的作用 CD38/cADPR/ RyRs 介导的 Ca 2+ 信号传递也参与了许多病理和生理过程 研究发现人 CD38 与特异性抗体的连接诱导细胞因子白细胞介素 (IL-1) 肿瘤坏死因子 α 和粒 - 巨噬细胞集落刺激 因子的转录, 其表达水平与刺激 T 细胞受体 CD3 的效应相似 CD38 受刺激产生的细胞因子与 CD3 受刺激产生的量 是不一样的 在 T 细胞性急性淋巴母细胞白血病 (Jurkat) 细胞系中研究 CD38 信号通路, 发现 Ca2 + 动员的动力学与 CD3 诱导的完全不同,CD38 介导的细胞因子的诱导不需要 T 细胞的增殖或其他的抗原递呈细胞 CD38 在未成熟淋 巴细胞中高水平表达提示其可能在调控细胞生长和分化方面发挥重要作用,CD38 与抗体的结合可抑制在骨髓微环境 培养的未成熟 B 淋巴细胞的生长 CD38 分子作为淋巴细胞表面分子参与细胞增殖与分化的调控, 与其竞争性单克隆抗体结合可引起不同的生物学 效应, 这为抗 CD38 分子的单克隆抗体应用于靶向抗肿瘤治疗领域提供了新的思路 其代表药物是达雷木单抗 (Daratumumab), 主要用于靶向治疗多发性骨髓瘤 达雷木单抗 (Daratumumab) 最初由 Genmab 公司研发, 之后授权给杨森 ( 强生的子公司 ), 于 2015 年 11 月 16 日获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准,2016 年 5 月 20 日获得欧洲药物管理局 (EMA) 批准,2017 年 9 月 27 日 获得日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA) 批准上市, 并由杨森在美国 欧洲和日本市场销售, 商品名为 Darzalex, 中文名为达雷木单抗 达雷木单抗 (Daratumumab) 是一种抗 CD38 单克隆抗体, 能结合多发性骨髓瘤细胞上的 CD38 并激活免疫系统, 从而杀伤肿瘤细胞 该药批准的适应症为接受过三次以上治疗的多发性骨髓瘤 Darzalex 是一种静 脉滴注液, 每瓶含 100mg/5mL 或 400mg/20mL Daratumumab 推荐剂量为每次 16mg/kg, 每周一次 (1-8 周 ), 此后逐 渐将给药频率调整为每两周一次 (9-24 周 ) 和每四周一次 (25 周起, 直至疾病出现进展 ) 图 91: 达雷木单抗全球市场规模 图 92: 达雷木单抗产品示意图 70/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

71 资料来源 : 米内网, 浙商证券研究所 资料来源 : 公开资料, 浙商证券研究所 在研 CD 系列靶向药物迎来蓬勃发展 由于 CD 系列抗原分子种类繁多, 仍有很大部分的作用机理尚不清楚, 因此其大量的在研潜在药物, 我们在此就 不再一一列举 主要列举一些重要的三期在研药物 表 47: 在研 CD20 药物临床三期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 MK-8808 MK-8808 CD20 非霍奇金淋巴瘤 百济神州 Rituximab biosimilar CMAB-304 CD20 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 三生国健药业 Recombinant chimeric anti-cd20 monoclonal SCT-400 CD20 非霍奇金淋巴瘤 神州细胞工程 antibody Rituximab biosimilar MabionCD-20 CD20 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 / 类风湿性关节炎 Mabion ABP-798 ABP-798 CD20 类风湿性关节炎 / 非霍奇金淋巴瘤 安进 / 艾尔建 Rituximab biosimilar BI CD20 滤泡性淋巴瘤 / 类风湿性关节炎 勃林格殷格翰 Rituximab biosimilar IBI-301 CD20 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 信达生物制药 / 礼来 Rituximab biosimilar SAIT-101 CD20 类风湿性关节炎 Samsung BioLogics Ublituximab B-603/R603/ B 细胞淋巴瘤 / 日东制药 / LFB-R603/1303/ CD20 慢性淋巴细胞白血病 TG Therapeutics EMAB-6 PF PF CD20 滤泡性淋巴瘤 / 类风湿性关节炎 辉瑞 表 48: 在研 CD19 药物临床三期 在研药物 代号 靶点 适应症 公司 MOR-208 MOR-208 CD19 慢性淋巴细胞白血病 / 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 / 急性淋巴细胞白血病 / 非霍奇金淋巴瘤 Xencor/MorphoSys Inebilizumab 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 / MEDI-551/16C4-aFuc/ CD19 多发性硬化症 / 硬皮病 / 74T7185BMM 视神经脊髓炎 MedImmune 71/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

72 表 49: 在研 CD3 药物临床三期在研药物代号靶点适应症公司 AMG-211/MEDI-565/ MEDI-565 CEA/CD3 胃肠道肿瘤安进 /MedImmune MT-111 GSK /TRX-4/ 葛兰素史克 / Otelixizumab CD3 1 型糖尿病 ChAGCD3/ChAglyCD3 BTG plc/tolerx 表 50: 在研 CD38 药物临床三期在研药物代号靶点适应症公司血液系统恶性肿瘤 / Isatuximab SAR CD38 ImmunoGen/ 赛诺菲多发性骨髓瘤 BTK 靶向抗肿瘤治疗 BTK 也叫 ATK(agammaglobulinemia tyrosine kinase) 或 BPK(B cell progenitor kinase), 是非受体蛋白酪氨酸激酶 Tec 家族的成员 Tec 家族是人类非受体激酶中仅次于 Src 家族的第 2 大家族, 其主要成员包括 BTK BMX ITK TEC 和 TXK BTK 在 193 年被确认为人 X- 连锁无丙种球蛋白血症中的缺陷蛋白 这种蛋白在 B 细胞各个发展阶段均有表达 ( 除了最终分化的浆细胞 ), 此外在骨髓细胞和红系祖细胞中有少量表达 BTK 结构中包含 5 个主要结构域, 分别是 PH 结构域 (Pleckstrin homology),th 结构域 (Tec homology),sh3 结构域 (Src homology 3),SH2 结构域 (Src homology 2) 和 SH2 结构域 (Src homology 1) 其中 PH 结构域包含转录因子 BAP-135/TFII-1 以及活性下调因子 PIN1 IBTK 的结合位点, 同时也负责介导 BTK 与第 2 信使磷脂酰肌醇三磷酸 (PIP3) 的作用 TH 结构域与 PH 结构域相邻, 由 80 个氨基酸残基构成 TH 结构域包含 BTK 基序 (Zn 辅因子结合位点 ) PKC-β 结合位点以及富脯氨酸基序的保守区 SH1 结构域包含活化环 ATP 结合位点 催化器以及变构抑制片段 BTK 的活化 ( 磷酸化 ) 最初发生在 SH1 结构域中的活化环中, 进一步的活化发生在包含主要自磷酸化位点的 SH2 及 SH3 结构域中 这些 SH 结构域也包含 BTK 进行核穿梭所需要的核定位信号 (NLS) 及核输出序列 (NES) BTK 下游有多个受体, 包括生长因子 B 细胞抗原 趋化因子及非特异免疫受体等 因此,BTK 的活化能引发多种细胞过程, 如细胞增殖 存活 分化 血管新生 细胞因子合成及抗原递呈等 BTK 活化过程复杂, 这个过程中的重要步骤是 BTK 迁移到细胞膜 细胞膜上的一些受体接收到相应配体的刺激被激活, 活化的受体会募集并磷酸化胞内的信号转导激酶 PI3K, 磷酸化的 PI3K 接着将膜上的 PIP2 转化为第 2 信使 PIP3 PIP3 结合到 BTK 的 PH 结构域,BTK 随后会被募集至细胞膜, 随后 BTK Tyr-551 残基被 Syk 和 Lyn 激酶磷酸化 BTK 接着在 Tyr-223 残基进行自磷酸化反应从而具备生理活性 活化的 BTK 能通过其 SH2 结构域与衔接蛋白 BLNK/SLP65 结合, 生成的复合物随后活化磷脂酶 C-γ2(PLC-γ2), 进而引发级联反应最终导致细胞内持续的钙离子内流, 并间接激活下游信号通路, 如 MEK/ERK NK/SAPK 通路 BTK 其他一些下游底物包括转录因子 BAP-35/TFII-1 NFκB ARID3A STAT3 及 NFAT, 因此 BTK 在直接转录调节及基因表达中也发挥关键作用 在某些生理条件下,BTK 还能转移到细胞核激活一些特定基因的转录 研究表明,BTK 在 B 淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用 BTK 可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制 B 细胞的发育 分化, 也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制 B 细胞的存活和增殖 BTK 的持续激活是慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 发展的一个先决条件,BCR-BTK 信号传递异常会促进弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中活化 B 细胞亚型的存活 BTK 功能获得型突变也在大肠癌 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 慢性粒细胞白血病 (CML) 中得到确证 因此,BTK 依赖型通路的异常激活被证明与多种肿瘤的发生发展密切相关 图 93:BTK 信号通路示意图 72/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分

73 资料来源 : 公开文献, 浙商证券研究所 BTK 抑制剂两代药物发展 BCR 信号通路对 B 细胞正常生长 发育 分化和行使功能起至关重要的作用, 在恶性 B 细胞中,B 细胞受体信号通路过度活跃, 从而抑制 B 细胞的正常分化和凋亡, 促进异常增殖 已知多种 B 细胞类型的恶性肿瘤中经常存在 BCR 通路的异常调节, 如套细胞淋巴瘤 (MCL) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 滤泡性淋巴瘤(FL) 原发性巨球蛋白血症 (WM) 和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 是 BCR 信号通路中一个重要的信号分子, 在 B 淋巴细胞的各个发育阶段均有表达 当 B 细胞表面的 BCR 与其抗原结合后, 聚集的 BCR 诱导下游 Lyn,Fyn 等 Src 家族激酶活化, 从而引发 BTK 到质膜的迁移及酪氨酸 223 位点的自身磷酸化, 活化的 BTK 进一步通过激活 PLC-γ 来诱导细胞内钙离子浓度升高 MAPKs 和 NF-κB 信号通路的活化等, 从而调控基因和细胞因子的表达, 促进 B 细胞的增殖 研究发现 X 连锁无丙种球蛋白血症 (XLA) 患者中存在 BTK 的突变, 临床症状主要表现为外周血中缺乏成熟的 B 淋巴细胞和浆细胞 小鼠中也发现体内敲除 BTK 或诱导 BTK 突变会对 B 细胞的发育有影响, 但对其他类型的细胞或组织影响不大 因此,BTK 缺失后仅局限于 B 细胞中的表型使得它成为了治疗 B 细胞类型的恶性肿瘤的一个相对安全的靶点 针对 BTK 靶点的药物抑制剂, 按照其发展可以分为 2 类, 分别是第一代和第二代 第一代 BTK 抑制剂第一代 BTK 抑制剂的代表药物是依鲁替尼, 该药物是由美国 pharmacyclics 公司研发的第一代口服的小分子 BTK 抑制剂, 通过与靶蛋白 BTK 活性位点半胱氨酸残基 (Cys-481) 选择性地共价结合, 不可逆性地抑制 BTK 体外试验证明, 依鲁替尼能够抑制 BTK 在酪氨酸 223 位点的自磷酸化, 抑制 BTK 的活化, 并且能够激活 Caspase3 依赖的凋亡通路从而诱导慢淋肿瘤细胞凋亡的发生 依鲁替尼在套细胞淋巴瘤 (MCL) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和原发性巨球蛋白血症 (WM) 中临床试验效果显著, 获得 FDA 授予的 突破性治疗药物 的特别审评通道认定, 于 2013 年 11 月 13 日获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市, 商品名为 Imbruvica, 中文名为依鲁替尼, 该药用于套细胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma, MCL) 的治疗, 能够有效地抑制恶性 B 细胞的增殖 生存 图 94: 依鲁替尼全球市场规模 图 95: 依鲁替尼产品示意图 73/82 请务必阅读正文之后的免责条款部分