恶 性 肿 瘤 的 化 疗

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1 恶性肿瘤的化疗 Chemotherapy 汕头大学医学院附属肿瘤医院陈蕾 2016/12/24 1

2 恶性肿瘤是一种严重危害人类生命与健康的常见病, 其发病与死亡呈逐年上升的趋势 万 全球癌症每年新发生的病例数 全世界癌症死亡数 万 全球中国 /12/24 2

3 学习目标 1 通过学习使学生理解什么是化疗? 2 对于化疗在综合治疗中的作用有基本认识, 通过实例解读让学生体会化疗药物研究进展及治疗效果的进步 3 掌握化疗常见的近期及远期不良反应的表现 4 使学生能够辨识化疗的适应症和禁忌症 5 让学生认识靶向治疗的优势和存在的问题, 让学生认识到未来化疗和靶向治疗的方向 2016/12/24 3

4 主要内容 肿瘤化疗的发展史化疗在综合治疗中的作用及水平化疗原理及化疗药物的分类抗肿瘤药物的常见毒性及治疗化疗的适应症和禁忌症及应用分子靶向治疗应用及存在的问题 2016/12/24 4

5 手术治疗 化学治疗 放射治疗 生物治疗 正因为恶性肿瘤的治疗效果不尽人意, 因此更需要利用现有的各种有效治疗手段进行互为补充, 以求得到最好的疗效 2016/12/24 5

6 化学治疗 ( 化疗 ) Chemotherapy 是利用化学药物杀灭或抑制过度增殖的肿瘤细 胞, 进而达到治疗目的一种治疗方式 目前化学治疗仍以细胞毒性药物为主体, 分子靶向药物的研究则处于发展和探索阶段 2016/12/24 6

7 1. 肿瘤化疗的发展史 蓬勃发展 进一步提高疗效 根治为目的 揭开序幕 得到发展 四十年代五六十年代七十年代八九十年代 21 世纪 HN2 治疗淋巴瘤 MTX 治疗急性淋巴细胞性白血病 5-FU CTX MTX 治疗绒癌 ADM DDP 蒽环类 紫杉类 吉西他滨 耐药分子靶向治疗 我国自主研发的化疗药物 : 放线菌素 D 平阳霉素 博莱霉素 羟基喜树碱 2016/12/24 7

8 我国化疗的发展 1959 年 第一个肿瘤内科成立 ( 日坛医院 ) 1985 年第一届全国肿瘤化疗学习班 ( 北京 ) 80 年代之后 全方位研究并逐渐与国际接轨, 包括新药研究, 生物治疗研究等 21 世纪与广泛与国际接轨, 提倡循证医学和个体化治疗 2016/12/24 8

9 化疗的发展 基于抗癌药物研究理论的发展 基于抗癌新药的不断出现 基于临床试验的不断规范化 国际化 基于化疗疗效的不断提高 基于化疗在综合治疗中的地位得到其他学科的肯定 2016/12/24 9

10 主要内容 肿瘤化疗的发展史化疗在综合治疗中的作用及水平化疗原理及化疗药物的分类抗肿瘤药物的常见毒性及治疗化疗的适应症和禁忌症及应用分子靶向治疗应用及存在的问题 2016/12/24 10

11 化疗在综合治疗中的作用及水平 化疗是肿瘤全身治疗的重要手段 局部治疗后的辅助治疗清除残留病灶, 减少复发转移机会, 提高生存率 术前化疗降低分期, 提高手术切除率 晚期姑息治疗减轻症状改善生活质量, 延长生存 分子诊断指导下的个体化治疗 ( 化疗 + 生物治疗 ) 提高疗效和治愈率, 是未来的治疗方向 2016/12/24 11

12 现代化学治疗 N Cl Cl. HCl 从二战芥子气的发现至今, 抗肿瘤药物的品种迅速增加, 至今可供临床使用的已经快接近百种, 同时在肿瘤细胞生物学和细胞动力学理论的指导下, 联合化疗得到了广泛的应用 化疗也由原来的姑息性向根治性过度, 随着新药和靶向药物的不断上市应用, 疗效和治愈率大幅度提高, 化疗在肿瘤综合中的作用也越来越大 2016/12/24 12

13 目前内科治疗水平 内科根治肿瘤 :( 治愈率超过 50%) 淋巴瘤 睾丸肿瘤 绒癌 部分儿童肿瘤和白血病等术后辅助治疗能提高治愈的肿瘤 : 乳腺癌 大肠癌 非小细胞肺癌 卵巢癌和骨及软组织肿瘤等 内科治疗能明显延长生存期的肿瘤 : 小细胞肺癌 非小细胞肺癌 大肠癌 胃癌 卵巢癌和头颈部癌等 内科治疗有一定疗效, 但尚未证明能延长生存期的肿瘤 : 肾癌 黑色素瘤 前列腺癌 子宫内膜癌等 2016/12/24 13

14 晚期结直肠癌内科治疗的历史进步 (OS from 6 to 24 month 支持治疗 ( 缺药阶段 ) 有效的单药 (5-FU/LV, 卡培他滨 )(70 年代 ) 有效的双药 (5-FU/LV + 奥沙利铂 / 伊立替康 )(90 年代 ) 卡培他滨 + 奥沙利铂 ( 新药方案 ) 2 种有效药物 + Bev( 靶点 ) ~ 4~6 月 ~ 10~12 月 ~ 15 月 ~20 月 20.3 月 2/3 有效药物 + 生物 / 靶向治疗 新药 + 免疫靶向 > 24 月 月 2016/12/24 14

15 肿瘤化疗在多学科综合治疗中的优势及作用 全身性治疗手段可有效控制亚临床病灶 术前化疗降低分期提高手术切除率 术后化疗减少复发转移的机会 晚期病人可改善生活质量延长生存 2016/12/24 15

16 2016/12/24 16

17 主要内容 肿瘤化疗的发展史化疗在综合治疗中的作用及水平化疗原理及化疗药物的分类抗肿瘤药物的常见毒性及治疗化疗的适应症和禁忌症及应用分子靶向治疗应用及存在的问题 2016/12/24 17

18 1 肿瘤化疗基本原理 利用化学药物对肿瘤细胞的杀伤作用(干扰癌 细胞复制DNA的能力而阻止其增殖或诱发其 凋亡) 在病人对化疗的毒副反应能耐受的情 况下 通过反复给药 最大限度地消灭癌细胞 以达到部分或完全控制肿瘤的目的 2016/12/24 18

19 细胞毒药物化疗的基本原理 1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点 : 增殖基因被开启或激活, 分化基因被关闭或抑制 无限增殖状态机制 : 抑制增殖 ; 诱导分化 ; 诱导死 ( 凋 ) 亡 2016/12/24 19

20 细胞毒药物化疗的基本原理 2. 生物化学角度 干扰核酸生物合成直接影响 DNA 结构与功能干扰转录过程和阻止 RNA 合成干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡 2016/12/24 20

21 化疗抗肿瘤的基本理论 肿瘤 化疗药物 : 可通过不同途径进入体内干扰肿瘤细胞的增殖和代谢 G 1 G 0 G 0 G 1 G 2 M S S 化疗药物的代谢动力学 作用机制 细胞增殖动力学 : 肿瘤细胞增殖速率是药物发挥作用的重要因素 2016/12/24 21

22 肿瘤细胞增殖状态影响药物敏感性 肿瘤的生长取决于细胞增殖周期中细胞的不断分裂 其余为静止期 (Go 期 ) 不增殖细胞和分化衰老 无增殖能力的细胞 反应细胞增殖能力有二个主要指标 : 倍增时间 增殖比率 2016/12/24 22

23 细胞增殖比率是药物发挥作用的重要因素 增殖细胞群 : 连续分裂的细胞 -- 既处于分裂增殖状态的细胞如 : 胚胎早期细胞 消化道粘膜上皮细胞 生殖细胞等等 非增殖细胞群 : 休眠细胞 (G0) 暂时脱离细胞周期不分裂增殖 ; 终端分化细胞 ( 又称不分裂细胞 ) 丧失了增殖能力停留在 G1 直到衰老死亡 增殖比率 ( 活跃增殖细胞 / 总体细胞数 )= 增殖细胞 / 增殖细胞 +G 0 +C ( >0.5, 0.7~1 ) 对化疗敏感 ( <0.5 ) 化疗效果差 2016/12/24 23

24 按化疗药物分类 针对细胞周期作用的时期的不同分两类 肿瘤学 细胞毒药物的作用部位 抗生素 抗代谢剂 S (2-6h) G2 (2-32h) M (0.5-2h) 长春碱类 有丝分裂抑制剂 紫杉类 烷化剂 细胞周期水平 G1 (2- h) G0 细胞周期特异性药物 细胞周期非特异性药物 G0 2016/12/24 24

25 细胞动力学分类法 要给予充分的保护 ( 层流病床等 ) 100 细胞周期特异性药物 100 细胞周期非特异性药物 ( 细胞 ) 存活率 % 10 1 正常造血细胞 ( 细胞 ) 存活率 % 10 1 正常造血细胞 肿瘤细胞 0.01 肿瘤细胞 0 剂量 0 剂量 氟尿嘧啶 (5-FU) 甲氨蝶呤 (MTX) 长春碱和紫杉类 环磷酰胺顺铂 (DDP) 2016/12/24 25

26 图 1 细胞增殖周期及药物影响时相示意图 2016/12/24 26

27 化疗药的分类 抗生素类抗肿瘤药 抗肿瘤药物的分类 抗肿瘤植物药 抗肿瘤药物来源 作用机制 烷化剂 抗代谢类药物 激素类 化学结构 2016/12/24 27

28 化疗药物 - 按不同作用部位的不同作用机制 干扰核酸的合成代谢 嘌呤合成 抗嘌呤药抗叶酸药 Ara-c 抑制 DNA 聚合酶 HU 抑制核糖核苷酸还原酶 PCB 引起 DNA 碎裂 BLM 引起 DNA 单链断裂 核苷酸 DNA 嘧啶合成抗嘧啶药 5Fu FT207 UFT 5 -DFUR 卡培他滨抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶 MTX 抑制二氢叶酸还原酶烷化剂 MMC DDP BCNU CCNU 与 DNA 交叉联结, 破坏 DNA 喜树碱类 鬼臼毒素类抑制拓扑异构酶 ACTD 柔红霉素 ADM EPI Mx 插入 DNA, 干扰转录 mrna DNA 干扰 DNA 复制 三尖杉酯碱 干扰核糖体功能, 阻止蛋白质合成 氨基酸 L-ASP 长春碱类 秋水仙碱 紫杉类 干扰微管蛋白, 抑制有丝分裂 2016/12/24 28 抑制蛋白质的合成 分解门冬酰胺 蛋白质 翻译 细胞分裂 阻滞纺锤丝形成, 抑制有丝分裂

29 按化疗药物的来源 化学结构及作用机制进行分类 1) 烷化剂 : 氮芥类 乙烯亚胺类 亚硝胺类 甲基磺酸酯 2) 核苷酸还原酶抑制剂和抗代谢类药物 :MTX 5-FU Ara-C 6MP 吉西他宾 3) 抗生素类抗肿瘤药 :ACTD MMC ADM EPI THP Mx BLM 4) 抗肿瘤植物药 :VLB VCR VDS NVB VP 16 VM 26 HCPT CPT-11 紫杉醇 5) 激素类 : 强的松 地塞米松 己烯雌酚 甲孕酮 丙酸睾丸酮 三苯氧胺 来曲唑 6) 杂类 :DDP CBP L-OHP PCB L-ASP DTIC 2016/12/24 29

30 化疗药物的代谢动力学吸收 分布 代谢 排泄 给药方式途径 血管外给药 血管内给药 口服肌肉注射体腔注射 动脉静脉 全身 局部靶向 药物分布 2016/12/24 30 代谢与排泄

31 主要内容 肿瘤化疗的发展史化疗在综合治疗中的作用及水平化疗原理及化疗药物的分类抗肿瘤药物的常见毒性及治疗化疗的适应症和禁忌症及应用分子靶向治疗应用及存在的问题 2016/12/24 31

32 细胞毒性药物缺点 选择性差, 毒副反应大, 对机体正常细胞尤其是增殖旺盛的组织细胞也有杀伤作用 2016/12/24 32

33 常见毒性 ( 一 ) 近期毒性有哪些? 过敏反应 肝脏损害 胃肠道反应 骨髓抑制 脱发 呼吸系统损害 心脏毒性 泌尿系统损害 局部刺激 神经系统损害 WHO 抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度评价标准 皮肤损害 2016/12/24 33

34 常见的毒性 胃肠道反应 : 恶心 呕吐 食欲下降 腹泻 出血 粘膜炎 ( 溃疡 ) 静脉炎 : 局部炎症 溃烂 过敏反应 : 水肿 休克 皮疹 骨髓抑制 : 粒细胞减少 发热 血小板减少 神经毒性 : 末梢神经痛 肌肉痛 脏器毒性 : 心 肝 肾 肺 其他 : 脱发 2016/12/24 34

35 化疗常见毒性 ( 即时发生 迟缓发生 过后发生 ) 2016/12/24 35

36 ( 二 ) 远期毒性 1. 对生育能力的影响 男性睾丸萎缩 精子减少 ; 女性卵巢功能受损 子宫内膜增生减低 胎儿畸形 2. 致癌性 见 第二原发肿瘤中以恶性淋巴瘤和白血病多 白血病发生在化疗后 2 年左右, 实体癌多发生在 10 左右 3. 生长发育迟缓 2016/12/24 36

37 药物的特殊毒副反应及处理 顺铂 : 胃肠道毒性 ( 即发或迟发 ) 多西紫杉醇骨髓毒性 :IV 骨髓抑制伴发热 蒽环类的心脏毒性 : 急性或慢性 博来霉素的肺毒性 : 肺纤维化 抗代谢药肝肾毒性 : 大剂量的 MTX 超敏反应 : 紫杉类, 吉西他滨 2016/12/24 37

38 主要内容 肿瘤化疗的发展史化疗在综合治疗中的作用及水平化疗原理及化疗药物的分类抗肿瘤药物的常见毒性及治疗化疗的适应症和禁忌症及应用分子靶向治疗应用及存在的问题 2016/12/24 38

39 化疗适应症 ( 什么患者适合化疗?) 1. 造血系统肿瘤 2. 化疗效果较好的实体瘤 3. 实体瘤手术切除和局部放疗后的辅助化疗或手术前的新辅助化疗 4. 实体瘤已有广泛或远处转移, 不适应手术切除和放疗者 5. 晚期肿瘤已有全身播散, 全身状况允许的 6. 癌性体腔积液 7. 肿瘤并发症的化疗 2016/12/24 39

40 化疗禁忌症 1) 一般状况差, 明显衰竭或恶液质 2) 骨髓储备功能低下 3) 心血管 肺功能损害者 4) 肝肾功能损害者 血常规 5) 严重感染 高热 严重水电解质 酸碱平衡失调者 6) 妊娠妇女 7) 食管 胃肠道有穿孔倾向者 8) 过敏体质 9) 精神病患者不能合作治疗者 心电图 肝肾功能检验报告单 2016/12/24 40

41 如何制定化疗方案? 明确肿瘤化疗治疗的基本目标 选用敏感的抗肿瘤药物, 使用可耐受的足够剂量 了解抗肿瘤药物联合应用的基本原则 减少抗肿瘤药物的毒副反应与耐药性 循证医学证据证明有效的治疗方案 2016/12/24 41

42 化疗药物联合使用的原则 1. 选用的药物一般应为单药应用效的药物 2. 各种药物之间的作用机制及作用与细胞周期时相各异 3. 各种药物之间有或可能有互相增效作用 4. 毒性作用的靶器官不同, 或者虽然作用于同一靶器官, 但作用的时间不同 5. 各种药物之间无交叉耐药性 6. 所设计的联合方案应经严密的临床试验证明其临床价值 循证医学随机临床试验 2016/12/24 42

43 联合化疗理论基础 基于生物化学 药理学 细胞动力学等特点, 基于不同药物的作用机理 毒副反应的差异 2016/12/24 43

44 联合化疗方法 1. 序贯性化疗 2. 同步化治疗 3. 给药顺序 合并用药的药物选择 3-5 种药细胞周期非特异性药物, 细胞周期特异性药物和激素 MOPP 方案 氮芥 (Mustargen) 长春新碱(Oncovin) 甲基苄肼(Procarbazine) 和强的松 (Prednisone ) 2016/12/24 44

45 什么是化疗方式? 有哪些化疗方式可以选择? 按照治疗目的选择不同的化疗方式根治性化疗辅助性化疗 : 新辅助和辅助姑息性化疗研究性化疗特殊途径化疗

46 化疗方式 - 按照治疗目的选择不同的化疗方式 根治性化疗 : 以治愈为目的, 并对敏感肿瘤而言 根治性化疗 : 使用作用机制不同 毒性反应各异而且单用有效的药物组成的联合化疗方案多个疗程, 方案中每种药物尽量用至人体能耐受的最大剂量 (MTD), 间歇期尽量缩短以求完全杀灭体内所有癌细胞 比如急淋白血病 恶性淋巴瘤 小细胞肺癌等等 近期观察目标是完全缓解, 远期目标是无病生存期时间 2016/12/24 46

47 化疗方式 辅助性化疗 : 清除残留病灶 ( 或微转移 ) 指根治性手术后实施的化疗, 是全身根治性治疗的一部分 原则上术后一个月内开始, 联合化疗方式进行 原理 : 原发肿瘤切除后残余肿瘤生长加速, 对药物敏感性增加 ; 况且肿瘤体积越小生长比率越高, 对化疗越敏感 ; 肿瘤开始治疗越早, 抗药细胞出现越少 因此, 对微小转移灶进行早期治疗, 药物的疗效提高, 抗药机会减少, 治愈可能增加 治疗的目的是清除亚临床病灶, 防止肿瘤的复发转移, 主要观察目标是无病生存期 2016/12/24 47

48 化疗方式 新辅助性化疗 : 是指手术或放疗前使用的化疗 有些局部晚期的肿瘤, 先化疗可使肿瘤缩小, 局部血液循环改善, 有利于手术的进行, 或减少手术或放疗造成的损伤 因此, 术前化疗可以降期, 提高手术切除率, 同时也可预测患者对于化疗药物的敏感性 新辅助化疗可以清除或抑制潜在的微转移病灶, 从而改善患者的预后, 提高治愈率 主要观察指标是近期有效率 2016/12/24 48

49 化疗方式 - 按照治疗目的选择不同的化疗方式 姑息性化疗 : 对于不能治愈的晚期恶性肿瘤的一种减轻症状, 改善 QOL, 延长生存的化疗方法, 是一种比较个体化的化疗方法 主要观察目标是缓解率和至肿瘤进展时间 研究性化疗 : 寻求新抗癌药或探索新的化疗方案的化疗研究, 要求 GCP 的原则, 在患者充分知情同意的前提下, 遵循伦理 科学的原则进行的新药研究及安全性 有效性研究的治疗 根据不同的研究目的确定不同的观察终点 特殊途径化疗 : 提高局部药物浓度, 控制局部肿瘤进展 2016/12/24 49

50 特殊途径化疗 胸腔化疗 腹腔化疗 心包腔注药 鞘内注药 瘤体内注药 介入疗法 2016/12/24 50

51 化疗近期疗效评定标准 WHO 标准 : 双径测量方法 RICEST 标准 : 单径测量方法 分可测量的病灶和不可测量的病灶 2016/12/24 51

52 WHO 或 RECIST 对疗效的定义比较 ( 注意两种方法的区别 ) 反应 WHO RECIST CR 肿瘤以面积来测量四星期后确认, 肿瘤完全消失, 没有病灶数的限制 肿瘤以 ( 总 ) 长度来测量肿瘤完全消失四星期后也确认, 每个器官最多 5 个病灶, 最多不超过 10 个病变部位 PR 肿瘤面积和减少 50% 或以上肿瘤最大径和减少 30% SD 不是 PR 也不是 PD 不是 PR 也不是 PD PD 肿瘤面积和增加 25% 或出现新病灶 肿瘤最大径和增加 20% 或出现新病灶 WHO: World Health Organization RECIST:Response Evaluation Criteria In Solid Tumor 2016/12/24 52

53 肿瘤内科的工作程序和要点 明确病理诊断 ( 肿瘤治疗的金标准 ) 评估肿瘤分期和患者身体状况 (EGOC) 与患者及家属沟通 制定治疗计划 化疗前的准备 治疗方案的实施 毒副作用的监测 用药剂量的调整或停止用药 疗效评价与方案更改 2016/12/24 53

54 肿瘤内科的工作程序和要点 终止化疗 治疗后的随访 2016/12/24 54

55 肿瘤内科化学治疗的局限性 疗效 毒性 2016/12/24 55

56 化疗小结 化疗是全身性的治疗手段, 有适应症和禁忌症 G0 细胞是肿瘤复发的根源 细胞周期非特异性药物杀伤力较强, 对 G0 期细胞也有杀伤作用 细胞周期特异性药物对增殖活跃 GF 高的肿瘤疗效较好 2016/12/24 56

57 化疗小结 根据不同治疗目的给予不同方式的化疗 化疗方案组成的原则 : 疗效相加 毒性不相加的原则 化疗药物有远期毒性和近期毒性 化疗疗效评价有统一的标准 2016/12/24 57

58 主要内容 肿瘤化疗的发展史化疗在综合治疗中的作用及水平化疗原理及化疗药物的分类抗肿瘤药物的常见毒性及治疗化疗的适应证和禁忌证及应用分子靶向治疗应用及存在的问题 2016/12/24 58

59 进入 21 世纪, 分子靶向治疗 (Molecular targeted therapy) 已经不再是一个新名词 最近几年新型分子靶向药物在临床取得了显著疗效, 已把癌症治疗推向了一个前所未有的新阶段 分子靶向治疗之所以受到关注, 是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点, 在发挥更强的抗肿瘤活性的同时, 减少对正常细胞的毒副作用 这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向 2016/12/24 59

60 什么是分子靶向治疗? 分子靶向治疗 : 就是应用单克隆抗体 基因 脂质体 光动力学 同位素 反义寡核苷酸等特异性地作用于癌细胞细胞膜表皮长因子受体 信号传导通路中的特定酶位点, 以及癌细胞增殖 分裂 侵袭和转移相关基因的特定靶点, 特异性地作用于癌细胞, 不作用或很少作用于正常细胞, 在杀死癌细胞的同时不杀死或极少杀伤正常细胞, 同时又能极大地降低宿主毒性反应的治疗药物或治疗方法 2016/12/24 60

61 分子靶向治疗的主要特点 A. 选择性高 : 特异性的作用于肿瘤发生 发展 增殖 扩散 转移相关的蛋白质小分子 B. 疗效独特 : 基因驱动性治疗, 针对性强 C. 毒性较小 : 一般不会产生严重骨髓移植, 但有特殊毒性 D. 具有特定的肿瘤标志物 E. 来源广阔 : 用以攻击分子靶点的药物来自小分子化合物, 经人工改造的单抗, 海洋生物的天然产物等 随着新靶点的不断涌现, 分子靶向治疗前景非常广阔 2016/12/24 61

62 分子靶向药物治疗该如何选择? 具有可以检测的分子靶点 具有临床试验证明的有效药物 实践指南或专家共识推荐 多中心临床试验验证其有效性 2016/12/24 62

63 肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有 : 细胞受体 信号传导和抗血管生成等 激活免疫系统 抗受体的 抗体 ± 毒素 酪氨酸激酶抑制剂 法呢基转移酶抑制剂 凋亡激动剂 生长因子受体 细胞内信号分子生长因子受体 肿瘤细胞 抗代谢微管抑制剂 细胞核 ( 例如疫苗 ) 金属基质 蛋白酶抑制剂 降解基质 ( 如胶原酶 明胶酶基质降解酶 ) 血管形成抑制剂 ( 抗 VEGF) 激素激动剂和拮抗剂 2016/12/24 63 反义封闭

64 分子靶向药物的范畴 1. 信号传导抑制剂 2. 肿瘤血管生成抑制剂 3. 单克隆抗体 4. 基因治疗 5. 抗肿瘤疫苗

65 目前主要分子靶向药物分类 酪氨酸激酶抑制剂 抗 EGFR 单抗 吉非替尼 (Gefitinib) 埃罗替尼 (Erlotinib) 克唑替尼 西妥昔单抗 (Cetuximab) 帕尼单抗 (PANITUMUMAB) Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂 抗血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的单抗 抗 CD20 的单抗 IGFR-1 激酶抑制剂 mtor 激酶抑制剂 伊马替尼 (Imatinib) 尼洛替尼 (Nilotinib) 达沙替尼 (Dasatinib) 贝伐单抗 (Bevacizumab) 利妥昔单抗 (Rituximab) NVP-AEW541 Temsirolimus(CCI-779) Everolimus(RAD-001) 泛素 - 蛋白酶体抑制剂硼替佐米 (Bortezomib) 多靶点抑制剂 舒尼替尼 (Sunitini) 索拉非尼 (Sorafinib) 拉帕替尼 (Lapatinib) 范德他尼 (Vandetanib) 等

66 肿瘤相关分子标记 ( 一 ) 非小细胞肺癌 肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第一位, 其中 80%-85% 的患者为非小细胞肺癌 (NSCLC) NSCLC 患者的 5 年生存率约为 15%, 约 70% 的 NSCLC 患者确诊时即为晚期 分子靶向治疗已成为 NSCLC 治疗的研究热点

67 非小细胞肺癌相关分子靶点 EGFR 1 EML4-ALK 2 ROS1 3 MET 4

68 非小细胞肺癌的靶点与靶向药物 靶向药物靶点阳性率 易瑞沙 ( 吉非替尼 ) 特罗凯 ( 埃罗替尼 ) 阿法替尼 EGFR EGFR(30-50%) 赛可瑞 ( 克唑替尼 ) ALK ROS1 MET ALK(5%) ROS1(1%) MET( 待测 ) 注 :1.EGFR 基因外显子 20 的 T790 突变, 以及外显子 20 插入突变可导致耐药, 这部分患者不可从靶向治疗中获益 2. 尽管 ALK 和 ROS1 阳性率只有 5% 和 1%, 但是肺癌患者数量庞大, 亦不可忽略此部分可受益患者

69 ( 二 ) 结直肠癌 中国结直肠癌发病状况 中国结直肠癌发病率 死亡率仅次于肺 胃 肝癌位于第四位 结直肠死亡 / 发病比 57.5% 每年近 10 万患者死于结直肠癌, 且死亡人数正逐年增加

70 结直肠癌相关分子靶点 KRAS NRAS BRAF

71 结直肠癌的靶点与靶向药物 靶向药物靶点突变率 爱必妥 ( 西妥昔单抗 ) 维克替比 ( 帕尼单抗 ) KRAS/NRAS BRAF KRAS(40%) NRAS(5%) BRAF(10%) 小结 1. 所有转移性结直肠癌患者都应进行 RAS 基因检测 (KRAS 和 NRAS) 至少进行 KRAS 基因第 2 号外显子检测, 只要有可能, 专家推荐进行 KRAS 其他外显子及 NRAS 基因检测 只要有 RAS 基因突变, 西妥昔单抗及帕尼单抗就不再适用于此类患者的治疗 2. 检测可采用福尔马林固定 石蜡包埋的组织标本 所取组织可以是原发结直肠癌组织和 / 或转移灶 有文献报道两种标本的 KRAS 和 NRAS 突变情况相似 3. 具有 V600E BRAF 突变的患者, 似乎预后更差 目前有限的资料提示, 患者存在 V600E 突变时, 一线治疗进展后使用抗 EGFR 单抗治疗是无效的

72 ( 三 ) 乳腺癌 分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位 放疗 放疗 放疗 化疗 + 靶向治疗 手术 化疗 + 靶向治疗 化疗 + 靶向治疗 内分泌治疗 内分泌治疗 内分泌治疗 一线 / 二线 / 三线 新辅助治疗 辅助治疗 姑息 / 挽救性治疗 早期或部分局部晚期 ( 可手术 ) 晚期 ( 复发或转移 )

73 乳腺癌相关分子标记 HER-2 TOP2A BRCA1/2

74 乳腺癌靶点与分子检测意义 分子标记物 HER-2 TOP2A BRCA1/2 检测意义 HER-2 基因扩增阳性的乳腺癌患者可以从曲妥珠单抗 ( 赫赛丁 ) 的治疗中获益 TOP2A 基因扩增 / 表达是蒽环类药物选择及疗效预测的独立指标 BRCA1/2 基因突变与家族性乳腺癌及卵巢癌的发生密切相关, 对乳腺癌的预防和早期诊断具有重要意义

75 ( 四 ) 胃癌 HER2 表达情况与胃癌患者的预后之间的关系仍不明确 一些研究显示 HER2-neu 阳性患者预后差 而其他一些研究显示除了小部分肠型胃癌患者外,HER2 表达与患者生存没有相关性 HER2 表达情况最重要的临床意义在于关系着进展期或晚期胃癌患者的治疗 所以指南推荐只在转移性胃癌患者在诊断时要行 HER2 检测 研究确立了曲妥珠单抗联合化疗在 HER-2 阳性的晚期胃或食管胃结合部癌患者中的标准治疗地位

76 2014NCCN 胃癌分子检测指南

77 靶向药物的毒性 靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞 靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用, 但由于制作工艺 ( 如人. 鼠嵌合型抗体 ) 和靶点非特异性分布, 仍然存在过敏 心脏毒性和皮疹等不良反应 此外, 靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视 已有报道, 吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难 ; 埃罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹 ; 利妥昔单抗可导致 B 淋巴细胞功能低下, 甚至影响体液免疫功能 2016/12/24 77

78 肿瘤分子靶向治疗的毒性 过敏反应 : 单抗类多见, 低血压 呼吸困难 哮喘等, 预防用抗组织胺药 骨髓抑制 : 与化疗联用时 胃肠道反应 : 恶心呕吐 腹泻 腹痛 穿孔等, 如贝伐单抗 特罗凯 泌尿系统 : 贝伐引起蛋白尿 17%-28% 肿瘤溶解综合征引起肾衰 心血管毒性 : 心衰, 高血压, 出血等, 如赫塞丁, 贝伐 肿瘤溶解综合征 : 美罗华引起淋巴瘤 CD20(+) 细胞大量溶解 硼替佐米引起 MM 患者肿瘤溶解综合征 其他 : 眼损害 ( 吉非替尼 ), 免疫抑制 ( 美罗华可使患者 80% 左右 B 淋巴细胞耗竭功能低下 ), 性腺机能障碍等 2016/12/24 78

79 第二部分分子靶向治疗小结 1. 就是针对性地瞄准一个靶位进行治疗 有的放矢的治疗 2. 靶向治疗前需要检测治疗靶点 3. 靶向治疗也具有各种副作用, 包括致死性的 4. 分子靶向治疗为癌症药物治疗提供了新的思路, 但并非万能的, 不宜盲目滥用 要严格掌握适应症, 并注意个体化选择, 更要注意其特有的或者 致命的毒性 2016/12/24 79

80 靶向治疗带来了精彩也带来了困惑 耐药的问题 价格的问题 疗效评价的问题 ( 起效慢 最新的免疫评价等等 ) 同一靶点不同患者不同疗效的问题??? 未知的问题 今年肿瘤免疫治疗所带来新的热点, 新的困惑问题 等等 2016/12/24 80

81 20 世纪末 ~21 世纪化疗 细胞毒药物的继续发展 分子靶向药物的发展 免疫相关治疗及基因治疗 个体化治疗也是我们临床和科研工作者追求的终极目标 2016/12/24 81

82 科学决策人文服务 -- 现代肿瘤防治新理念 外科手术 化学治疗 放射治疗 分子靶向治疗 内分泌治疗 2016/12/24 82

83 参考教材 肿瘤学 ( 供研究生用 ), 曾益新主编, 人民卫生出版社 肿瘤学 (8 年制及 7 年制临床医学专业用 ), 希山主编人民卫生出版社 临床肿瘤学万德森主编科学出版社 郝 2016/12/24 83

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