抗肿瘤药物深度报告--靶向药物快速增长，市场先入为主.docx

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1 证券研究报告 行业深度报告 日用消费 医药 推荐 ( 维持 ) 靶向药物快速增长, 市场先入为主 213 年 1 月 15 日抗肿瘤药物深度报告 上证指数 2233 行业规模 占比 % 股票家数 ( 只 ) 总市值 ( 亿元 ) 流通市值 ( 亿元 ) 行业指数 % 1m 6m 12m 绝对表现 相对表现 (%) 医药 沪深 Oct/12 Feb/13 Jun/13 Oct/13 资料来源 : 港澳资讯 招商证券 相关报告 李珊珊 lishsh@cmschina.com.cn S 徐列海 S 杨烨辉 S 张同 S 本篇深度报告, 放眼国际, 立足国内, 回顾了抗肿瘤药物的发展历程 产品结构 研发现状及趋势, 并就市场关注的靶向类药物作为重点介绍 靶向类药物由于高 效 低毒特点, 成为临床增长最快的抗肿瘤药物种类, 历经 15 年的发展已成为全 球抗肿瘤市场的主导品种 我们认为未来十年国内发病率仍呈走高趋势, 为抗肿 瘤药物的发展提供了机遇, 传统抗肿瘤药物数量品种多, 抗肿瘤谱广, 仍多为一 线抗肿瘤治疗方案首选, 且进入国家医保和新版基药, 预计国内市场未来一段时 间内还是以传统药占据主导, 但目前国内靶向药物 2% 份额仍具有较大提升空 间 我们认为 me-too 或 me-better 靶向药物开发是现阶段缩短与外资巨头差距的 一种可行模式, 同时也需要市场先入为主 推荐在研产品进展较快的恒瑞医药, 向制剂转型的海正药业 q q q 靶向药物引领抗肿瘤药物发展, 占据抗肿瘤药物市场 6% 份额 现代抗肿瘤 药物的发展源于 2 世纪 4 年代, 在 8-9 年代达到高峰, 经典的药物如紫 杉醇类 奥沙利铂 伊立替康等相继上市 当癌症作为一种慢性病治疗的理 念被越来越多的人接受的时候, 在注重疗效的同时如何提高患者生存质量, 是传统细胞毒类药物需要面对的大问题 分子生物学的发展, 抗肿瘤药物的 推陈出新, 从传统化疗药物到靶向药物的发展是契合临床的需求的必然, 当 然细胞毒类药物经历了上世纪的黄金发现期, 推出新的分子实体越来越困难, 也是转型靶向药物的重要因素之一 1997 年, 利妥昔单抗上市,21 年首个 口服小分子靶向药物伊马替尼上市, 标志着靶向抗肿瘤药物的时代来临, 从 近 1 年获批的抗肿瘤药物新分子实体来看, 基本被靶向药物占据 近年来抗 肿瘤市场的推动力主要来自于靶向药物 212 年全球抗肿瘤药物市场预计为 7 亿美元, 靶向药物市场销售 43 亿美元, 占比已超 6%, 同比增 16%, 而其他类增速仅约 5% 212 年, 全球抗肿瘤药物销售十强中有 8 个为靶向 药物 靶向药物市场处于快速成长期 市场规模从 1999 年的 8.4 亿美元, 上升到 212 年的 43.7 亿美元, 年复合增长率远高于抗肿瘤总体市场约 1-15% 的 增速 靶向药物获批数量也在快速增长, 年获批 23 个,211 年 -213 年 8 月共 2 个获批, 新品的上市将推动整体市场保持 2% 以上的增速 靶向药物研发趋势 1 从单靶点到多靶点 ;2 生物标志物 / 伴侣诊断越发重 要 ;3 未来以基因表型为特征的个体化治疗方案会成为主流 ;4 靶点和信 号通路的拓展 ;5 从肿瘤到其他疾病领域拓展 ;6 开发的时间周期缩短 ;7 与传统化疗药物或其他靶向药物联合用药 ;8 单抗向全人源化 ADCs 发展 重点公司主要财务指标 股价 12EPS 13EPS 14EPS 13PE 14PE PB 评级 恒瑞医药 审慎推荐 -A 海正药业 强烈推荐 -A 资料来源 : 公司数据 招商证券 敬请阅读末页的重要说明

2 国内未来一段时间内还是以传统药物为主 首先, 传统抗肿瘤药物数量品种多, 抗肿瘤谱广, 仍多为一线抗肿瘤治疗方案首选 ; 其次, 市场上主流的传统抗肿瘤药物大部分专利已过期, 价格相对靶向药物较为便宜, 多进入国家医保或大部分省市地方医保,213 新版基药首次将抗肿瘤药纳入, 也全部为传统抗肿瘤药, 预计国内市场未来一段时间内还是以传统药占据主导 212 年 PDB 样本医院抗肿瘤药物市场规模 125 亿元, 同比增 18%, 其中抗代谢类占 2%, 植物碱类占 19.2%, 烷化剂类占 1.7%; 靶向药物占据 2.7% 市场份额, 同比增 21.3%, 预计国内抗肿瘤靶向药物市场总体规模在 1-12 亿元 212 年全球抗肿瘤药物市场 6% 份额为靶向药物占据, 目前国内靶向药物 2% 份额仍具有较大提升空间 国内靶向药物垄断格局将被打破 目前国内有 2 个靶向药物获批上市, 其中小分子靶向药物 13 个, 单抗类 7 个 PDB 样本医院市场规模由 25 年的 1.3 亿元上升到 212 年的 25.9 亿元 28 年百泰生物的尼妥珠单抗上市,11 年浙江贝达的埃克替尼上市, 13 年 7 月正大天晴和江苏豪森伊马替尼仿制药上市, 以及国内企业超过 3 个 1 类替尼新药在研, 国内被外资垄断格局将被打破 推荐恒瑞医药 海正药业 阿帕替尼预计近期上会, 肝癌 Ⅲ 期临床即将启动 法米替尼正进行肾癌 Ⅲ 期, 鼻咽癌和结直肠癌癌 Ⅱ 期结束, 两个产品均具有 1 亿以上潜力 替吉奥处于高成长期, 潜力品种卡培他滨仿制药预计 14 年获批上市 海正药业为国内最大的抗肿瘤抗生素生产基地, 抗肿瘤品类较为齐全, 我们认为抗肿瘤药物领域是公司制剂化转型战略的重要方向, 同时研发实力雄厚, 在研抗肿瘤和其他类新药较多 敬请阅读末页的重要说明 Page 2

3 正文目录一 肿瘤成为全球最重疾病负担之一 全球癌症发病率维持高位 环境污染 老龄化推高中国癌症发病率 巨大需求推动抗肿瘤药物市场快速扩张 二 抗肿瘤药物研发历程 三 世界抗肿瘤药物市场以靶向药物为主 从传统化疗药物转向靶向药物 酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酶体和其他种类 单克隆抗体 靶向药物提高生存率和生活质量 靶向药物市场快速增长 获批的抗肿瘤药物以靶向药物为主 靶向药物占据抗肿瘤药物市场超 6% 份额 四 中国抗肿瘤药市场 : 传统药物为主 靶向药物有巨大潜力 未来一段时间内还是以传统药物为主 植物碱类紫杉醇 多西他赛平分秋色 抗代谢类药首登冠军宝座 烷化剂宝刀不老 国内靶向药物快速增长 市场潜力大 靶向药物逐渐进入地方医保目录 五 小分子靶向药物研发特点及趋势 从单靶点到多靶点 生物标志物/ 伴侣诊断越发重要 以基因表型为特征的个体化治疗方案 靶点和信号通路的拓展 从肿瘤到其他疾病领域拓展 开发的时间周期缩短 六 抗肿瘤单抗药研发趋势 联合用药 向( 全 ) 人源化方向发展 抗体偶联药物 ADCs 方向发展 七 国内靶向药物研发概况 在研产品众多 国内垄断格局将被打破... 5 敬请阅读末页的重要说明 Page 3

4 八 靶向药物的问题 靶点和适应症较为集中 价格昂贵 九 重点品种介绍 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 舒尼替尼 尼洛替尼 达沙替尼 索拉非尼 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 十 伊马替尼成功的启示 疗效突出 一线治疗推荐用药 适应症的拓展 高昂的价格 灵活的销售策略 十一 国内标的推荐 恒瑞医药 国内抗肿瘤药物市场亚军 阿帕替尼即将上技术评审会 法米替尼进展顺利 浙江贝达 正大天晴 江苏豪森 海正药业抗肿瘤业务有较大潜力 十二五 规划, 产业升级加速, 注重研发投入, 生物药亦储备众多 国内制剂销售兵分多路, 将实现较大突破 敬请阅读末页的重要说明 Page 4

5 图表目录 图 1: 全球 14 个国家 1975~21 年癌症发病率... 8 图 2: 全球前十位癌症发病和死亡率... 9 图 3:22-25 年全球癌症发病和死亡人数预测... 9 图 4: 中国前十位癌症发病率... 9 图 5: 中国前十位癌症死亡率... 9 图 6:23-29 中国肿瘤发病率 (1/1 万 )... 1 图 7:29 年中国居民年龄别肿瘤发病率 (1/1 万 )... 1 图 8: 年中国人口结构... 1 图 9:199~21 年中国居民肿瘤死亡率 图 1:21 年城市居民主要疾病死亡率构成 图 11:1998~21 年北京居民肿瘤发病率变化 图 12:212 年北京居民死因构成 图 13:21 年全球肿瘤市场份额区域分布 图 14:21 年全球肿瘤市场企业份额 图 15:27~212 年全球抗肿瘤药物市场规模 图 16: 年中国抗肿瘤药物市场规模 图 17: 抗肿瘤药物发展历程 图 18: 传统化疗药物作用机理 图 19: 靶向药物作用机理 图 2: 酪氨酸激酶抑制剂作用机理 图 21: 单克隆抗体抗肿瘤作用机理 图 22:OPTIMAL 试验 : 厄洛替尼显著优于吉西他滨 / 卡铂化疗 图 23:1997~213 年 FDA 批准新药及抗肿瘤药数 图 24:1997~213 年 FDA 批准抗肿瘤药构成 图 25:1999~212 年全球靶向抗肿瘤药物市场规模 图 26:21~212 年全球小分子靶向药物市场规模 图 27:212 年全球小分子靶向抗肿瘤药物市场格局 图 28:212 年全球抗肿瘤单抗药物市场格局 图 29:1999~212 年全球抗肿瘤单抗药物市场规模 图 3:25~212 年样本医院国内抗肿瘤药物市场结构 图 31:25~212 年样本医院国内抗肿瘤药物市场分类别增速... 3 图 32:212 年样本医院抗肿瘤药物分类别市场格局 图 33: 年样本医院植物碱类市场格局 图 34: 年样本医院紫杉醇市场规模 图 35: 年样本医院多西他赛市场规模 图 36:212 年样本医院紫杉醇市场格局 图 37:212 年样本医院多西他赛市场格局 图 38: 年样本医院抗代谢类肿瘤药市场 图 39:212 年样本医院抗代谢类肿瘤药市场格局 图 4: 年样本医院培美曲塞市场规模 图 41:212 年样本医院培美曲塞市场格局 图 42:2-212 年卡培他滨全球市场规模 图 43: 年样本医院卡培他滨市场 图 44: 年样本医院烷化剂市场规模 图 45:212 年样本医院烷化剂市场格局 图 46: 年样本医院奥沙利铂市场规模 图 47:212 年样本医院奥沙利铂市场格局 图 48: 年样本医院替莫唑胺市场规模 敬请阅读末页的重要说明 Page 5

6 图 49:212 年样本医院替莫唑胺市场格局 图 5:25~212 年样本医院国内靶向抗肿瘤药物市场规模 图 51:25~212 年样本医院国内酪氨酸激酶抑制剂售额 图 52:212 年样本医院激酶抑制剂市场格局 图 53:212 年样本医院抗肿瘤单抗市场格局 图 54:25~212 年样本医院国内抗肿瘤单抗市场规模 图 55:2~212 年吉非替尼与 Herceptin 成长概况 图 56: 肺癌新的基因表型不断被发现 图 57:22~212 年吉非替尼全球销售额 图 58: 年吉非替尼样本医院销售额 图 59:22~212 年厄洛替尼全球销售额 图 6: 年厄洛替尼样本医院销售额 图 61:26~212 年舒尼替尼全球销售额 图 62: 年舒尼替尼样本医院销售额 图 63:28~212 年尼洛替尼全球销售额 图 64: 年尼洛替尼样本医院销售额 图 65:26~212 年达沙替尼全球销售额 图 66:26~212 年索拉非尼全球销售额 图 67: 年索拉非尼样本医院销售额 图 68:1999~212 年曲妥珠单抗全球销售额 图 69: 年曲妥珠单抗样本医院销售额 图 7:1999~212 年利妥昔单抗全球销售额 图 71: 年利妥昔单抗样本医院销售额 图 72:24~212 年贝伐珠单抗全球销售额 图 73: 年贝伐珠单抗样本医院销售额 图 74:21~212 年伊马替尼全球销售额 ( 亿美元 )... 6 图 75:25~212 年伊马替尼样本医院销售额 ( 亿元 ) 图 76: 阿帕替尼改善转移性胃癌 (mgc) 患者 PFS 图 77: 阿帕替尼改善转移性胃癌 (mgc) 患者 OS 表 1:1973~25 年中国各主要癌症死亡率变化趋势 表 2: 抗肿瘤药物分类 表 3: 传统化疗药物与分子靶向药物比较 表 4: 年 FDA 和 CFDA 批准的抗肿瘤单抗药物 表 5:21~213 年 FDA 批准的小分子靶向药物 表 6:212 年全球抗肿瘤药物销售十强 表 7:212 年国内样本医院抗肿瘤药物销售十强... 3 表 8:212 版国家基药目录抗肿瘤药部分 表 9: 国内已上市的抗肿瘤靶向药物 表 1: 抗肿瘤单抗进入地方医保概况 表 11: 小分子靶向抗肿瘤药物进入地方医保概况 表 12: 易瑞沙与赫赛汀上市历程对比... 4 表 13: 处于临床后期小分子靶向药物 表 14: 靶向药物开发周期缩短 表 15: 抗肿瘤单抗联合用药方案 表 16: 外企在国内申报小分子靶向抗肿瘤药物情况 表 17: 国内企业 1 类新药申报情况 表 18: 申请在国内临床的国外抗肿瘤单抗 表 19: 国内获批进入临床的国产抗肿瘤单抗药物... 5 表 2: 主要替尼类药物在中国和美国专利到期日 表 21: 已上市小分子靶向药物按靶点和适应症分类 敬请阅读末页的重要说明 Page 6

7 表 22: 获批抗肿瘤单抗按靶点和适应症分类 表 23: 国内主要酪氨酸激酶抑制剂治疗费用对比 表 24: 激酶抑制剂国内仿制申报概况 表 25: 恒瑞抗肿瘤药主要产品概况 表 26: 样本医院抗肿瘤药物市场前十位企业 表 27: 恒瑞医药 正大天晴 江苏豪森在研靶向药物分析 附 : 恒瑞医药财务预测表 表 28: 海正药业已获批上市的抗肿瘤药物 表 29: 海正药业在研抗肿瘤药物 附 : 海正药业财务预测表 敬请阅读末页的重要说明 Page 7

8 一 肿瘤成为全球最重疾病负担之一 1 全球癌症发病率维持高位 癌症是一种古老的疾病, 早在几千年前希波克拉底的著作中就有关于肿瘤的记载和治疗方法, 而在中国商周时期也有关于肿瘤的记载, 传统医学自诞生起就开始与肿瘤展开了斗争, 但收效甚微 19 世纪建立了肿瘤研究框架,2 世纪以来, 随着自然科学的发展, 基础理论的研究与新技术的应用, 肿瘤学研究和治疗有了长足的进步 但工业化带来的环境污染, 生活方式的改变等导致癌症发病率居高不下 WHO 公布的全球 14 个国家肿瘤发病率与死亡率在 1975 至 21 年间的变化趋势显示 : 全球在上世纪七八十年代肿瘤发病率较低, 之后一路上行, 美国等国家在 9 年代达到高峰, 之后略有下降, 但发病率仍就维持在高位 3/1 万以上 图 1: 全球 14 个国家 1975~21 年癌症发病率 男性 女性 资料来源 :WHO, 招商证券 2 世纪以来, 现代医学技术在癌症治疗方面取得了较大进步, 癌症死亡率持续下降, 但由于发病率居于高位, 癌症仍是全球一个主要死亡原因, 在 28 年新增人数约为 敬请阅读末页的重要说明 Page 8

9 1,27 万, 其中肺癌 乳腺癌 结直肠癌 前列腺癌位列前四位, 分别新增 万人, 共造成 76 万人死亡, 其中肺癌 胃癌 肝癌 结直肠癌位列前四位, 分别为 万人 癌症死亡人数约占所有死亡人数的 13%, 已超越心血管疾病成为全球死亡人数最多的疾病 图 2: 全球前十位癌症发病和死亡率 肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌前列腺癌肝癌宫颈癌发病率 (1/1 万 ) 食道癌死亡率 (1/1 万 ) 膀胱癌非霍奇金淋巴瘤 资料来源 :WHO 招商证券 图 3:22-25 年全球癌症发病和死亡人数预测 3 发病人数 ( 万人 ) 死亡人数 ( 万人 ) A 21E 22E 25E 资料来源 : 东亚地区癌症负担和预防策略 招商证券 2 环境污染 老龄化推高中国癌症发病率 除了基因遗传之外, 环境污染 生活压力大 不良饮食习惯等生活细节, 成为癌症发病的重要诱因 从 癌症县 到 癌症村, 中国肿瘤发病的历史与地理坐标背后, 是社会发展与生活方式数十年变迁带来的癌症高发态势 全国肿瘤登记中心发布的 212 年中国肿瘤登记年报 显示 : 29 年中国肿瘤发病为 /1 万 发病率无论男女, 城市均高于农村 数据显示, 全国每年新发肿瘤病例估计约为 312 万例, 平均每天 855 人, 全国每分钟有 6 人被诊断为恶性肿瘤 我国居民中发病率前 1 位的恶性肿瘤占所有肿瘤发病率的 76.39%, 居前三位的依次为肺癌 胃癌 结直肠癌, 发病率分别为 53.6% 36.2% 29.4%, 在男性中发病率位于前三的恶性肿瘤为肺癌 胃癌和肝癌, 在女性中则为乳腺癌 肺癌 结直肠癌 图 4: 中国前十位癌症发病率 图 5: 中国前十位癌症死亡率 肺 ( 气管 ) 癌 肺 ( 气管 ) 癌 胃癌 肝癌 结直肠癌 胃癌 肝癌 食管癌 食管癌 结直肠癌 乳腺癌 胰腺癌 胰腺癌 乳腺癌 淋巴瘤膀胱癌 发病率 (1/1 万 ) 白血病脑癌 死亡率 (1/1 万 ) 甲状腺癌 淋巴癌 资料来源 : 中国肿瘤登记年报 212 招商证券 资料来源 : 中国肿瘤登记年报 212 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 9

10 从媒体公开信息报道看, 癌症县 到 癌症村 普遍与环境污染有关, 特别是空气和水源污染 雾霾天气 PM2.5 令人失望的控烟状况, 这些关键词背后带来的是肺癌发病率和死亡率的持续走高, 从目前的形势看, 未来十年还会呈现上升趋势, 悲观点预测可能会出现井喷 人口老龄化是恶性肿瘤发病率上升的重要因素 如图 5 所示 : 全国 35 岁 ~39 岁年龄段恶性肿瘤发病率为 87.7/1 万,4 岁 ~44 岁年龄段恶性肿瘤发病率几乎翻番, 达到 /1 万 ;5 岁以上人群发病占全部发病的 8% 以上,6 岁以上癌症发病率超过 1%,8 岁达到高峰 图 6:23-29 中国肿瘤发病率 (1/1 万 ) 图 7:29 年中国居民年龄别肿瘤发病率 (1/1 万 ) 34 男女合计 25 合计 男女 资料来源 : 卫生部 招商证券 资料来源 : 212 年中国肿瘤登记年报 招商证券 211 年 4 月, 国家统计局最新公布的第六次全国人口普查结果显示, 我国 6 岁及以上人口突破 1.77 亿人, 占人口总量的 13.26%, 其中 65 岁及以上人口接近 1.2 亿人, 占 8.87%, 与 2 年第五次全国人口普查相比,6 岁及以上人口的比重上升 2.93 个百分点,65 岁及以上人口的比重上升 1.91 个百分点 图 8: 年中国人口结构 8.% 7.% -14 岁 岁 65 岁及以上 6.% 5.% 4.% 3.% 2.% 1.%.% 资料来源 : 卫生统计年鉴, 招商证券研究 按国际标准,65 岁以上人口占总人口比例超过 7% 或 6 岁以上人口超过 1%, 就意味 着进入老龄化社会 敬请阅读末页的重要说明 Page 1

11 据中国老龄办预测,21-22 年中国处于快速老龄化阶段,22 年老龄化率将达到 17.2%, 而 25 年将达到 3% 以上 以日本为例 :197 年人口老龄化率为 7.1%,1995 年达到 14.5%, 进入老龄化社会,28 年底则大幅上升至 22.1%, 预计到 255 年老龄化率将达到 4.5%, 每 2.5 人中就有 1 位老人 研究表明, 平均年龄每增加 1 岁, 恶性肿瘤发病率上升约 11.44/1 万, 可以预见, 随着中国老龄化社会的到来, 癌症发病率还将维持在高位 根据卫生部颁布的历年 卫生统计年鉴 提供的信息,2 年开始肿瘤已成为城市居民第一死亡原因, 而到 26 年时, 农村居民前五位疾病死亡率及死亡原因构成中, 恶性肿瘤成为头号杀手 21 年, 城市居民肿瘤粗死亡率为 /1 万, 农村居民粗死亡率为 % 图 9:199~21 年中国居民肿瘤死亡率 图 1:21 年城市居民主要疾病死亡率构成 城市居民肿瘤死亡率 (1/1 万 ) 农村居民肿瘤死亡率 (1/1 万 ) 神经系统疾病 1% 消化系统疾病 3% 损伤和中毒外部原因 6% 呼吸系统疾病 11% 脑血管病 2% 其他疾病 8% 恶性肿瘤 26% 心脏病 21% 资料来源 : 卫生部 招商证券 资料来源 : 北京市肿瘤防治所 招商证券 根据卫生部统计年鉴数据 : 三次普查数据, 主要癌症死亡率均有大幅度上升 由于环境污染 吸烟等因素, 肺癌死亡率从 2 世纪 7 年代的 7.9/1 万上升到 25 年的 3.83/1 万, 由第 3 位上升到第 1 位 ; 肝癌死亡率由 12.54/1 万上升到 26.26%; 胃癌由 19.54/1 万上升到 24.71% 表 1:1973~25 年中国各主要癌症死亡率变化趋势 顺位 疾病名称 死亡率 (1/1 万 ) 疾病名称 死亡率 (1/1 万 ) 疾病名称死亡率 (1/1 万 ) 1 肺癌 3.83 胃癌 胃癌 肝癌 肝癌 2.37 食管癌 胃癌 肺癌 肝癌 食管癌 食管癌 肺癌 结直肠癌 7.25 结直肠癌 5.3 子宫颈癌 白血病 3.84 白血病 3.64 结直肠癌 脑瘤 3.13 子宫颈癌 1.89 白血病 女性乳腺癌 2.9 鼻咽癌 1.74 鼻咽癌 胰腺癌 2.62 女性乳腺癌 1.72 女性乳腺癌 骨癌 1.7 恶性肿瘤总计 恶性肿瘤总计 恶性肿瘤总计 资料来源 : 卫生部 211 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 11

12 在中国某些经济发达地区, 恶性肿瘤发病率上升尤其迅猛 以北京市为例, 据 212 年中国肿瘤登记年报 和 21 年北京癌症地图 提供的数据显示, 北京市在 1998 年至 21 年期间恶性肿瘤发病率增长近 5% 北京市公共卫生信息中心发布的数据表明 212 年北京市居民前十位死因中恶性肿瘤处于首位, 死亡率达 16.97/1 万, 占比 26.76%; 其中男性恶性肿瘤死亡率 /1 万, 占比 28.47%, 处于男性死因首位 ; 女性恶性肿瘤死亡率 /1 万, 占比 24.58%, 处于第二, 仅此于心脏病 图 11:1998~21 年北京居民肿瘤发病率变化 图 12:212 年北京居民死因构成 发病率 (1/1 万 ) 消化系病 3% 损伤和中毒 4% 呼吸系统疾病 1% 其他 4% 恶性肿瘤 27% 22 2 脑血管病 21% 心脏病 26% 资料来源 : 北京肿瘤防治研究所 招商证券 资料来源 : 北京市公共卫生信息中心 招商证券 3 巨大需求推动抗肿瘤药物市场快速扩张 除了发展中国家与新兴工业国家的癌症发病率在增加之外, 以美国为首的西方发达国家的癌症发病率同样居高不下 同时, 单抗 激酶抑制剂等新型抗癌药物持续推向市场, 助推抗癌药物市场快速扩张 据 IMS 数据统计, 抗肿瘤药自从 27 年超越降血脂药后, 一直是全球医药市场的领头羊,212 年的销售额超过了 7 亿美元 尽管有一些重磅药品面临专利悬崖的困境, 然而由于各大药企热衷于肿瘤药物研发, 后续产品及时补充, 使得抗肿瘤药物在疾病治疗领域将继续占据绝对优势 从全球肿瘤发病率和死亡率分析, 我们认为未来十年全球抗肿瘤药物的市场空间依然很大 主要是基于以下两点考虑 :1. 全球发病率总体呈现上升趋势, 造成肿瘤诊断药物和治疗药物的需求旺盛 ;2. 全球癌症死亡率虽然逐年降低, 但是肿瘤治疗具有特殊性, 患者需要全程接受科学正规治疗以延缓肿瘤进展或防止肿瘤复发, 因此死亡率降低意味着患者长期治疗的概率增加, 导致对治疗药物的需求增加 根据 Kalorama Information 的数据分析,21 年全球肿瘤市场份额主要分布来看, 美国是全球最大的抗癌药物市场 欧盟和日本其次, 三者所占市场份额分别达到 41%, 35%,6% 罗氏公司收购基因泰克后成为全球抗肿瘤药物霸主 21 年, 全球肿瘤市场企业份额中, 罗氏以 35.6% 的市场份额夺魁 而在 212 年, 全球抗肿瘤药物销售额排名前十的药物中罗氏独占五席, 成为最大赢家, 美罗华 赫赛汀 阿瓦斯汀 希罗达和特罗凯合计销售 217 亿美元 年, 罗氏抗肿瘤抗肿瘤药物家族再添新丁, 黑色素瘤治 敬请阅读末页的重要说明 Page 12

13 疗靶向药物威罗菲尼获批上市,vismodegib 获批用于靶向治疗基底细胞癌, 治疗 HER2 阳性乳腺癌的药物帕妥珠单抗经 FDA 批准上市,213 年 1 月新一代靶向 (ADCs) 药物 TDM1 获批上市, 预计罗氏未来仍旧保持领先的霸主地位 诺华凭借格列卫的强劲市场销售, 位列第二位, 二线药物依维莫司和尼洛替尼保持快速增长态势 图 13:21 年全球肿瘤市场份额区域分布 图 14:21 年全球肿瘤市场企业份额 美国 41% 欧洲 35% 其他 18% 日本 6% Celgene 4% MSD 3% 其他 BMS 13% 3% Lilly 7% Sanofi 7% AstraZeneca 7% Novartis 12% Roche 36% 资料来源 :Kalorama Information 招商证券 资料来源 :Kalorama Information 招商证券 根据南方所数据 : 在中国医院用药市场, 抗肿瘤药物的销售规模近几年来一直稳步增长, 尤其是 23 年 -25 年间, 复合增长率达到了 24.53% 26 年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响, 抗肿瘤药物市场规模增幅趋缓, 仅增长了 11.1% 年销售规模继续快速增长,211 年达到了 亿元, 同比增长了 17.13% 作为新兴工业国家, 中国还处于快速老龄化社会阶段, 癌症发病率和死亡率还在走高 同时, 大病医保在国内逐步推进, 抗肿瘤药物首次进入中国基本药物, 在各地区增补进地方医保的靶向药物逐渐增多, 在这些有利因素的推动下, 我们预计中国抗肿瘤药物市场未来仍保持快速增长 图 15:27~212 年全球抗肿瘤药物市场规模 图 16: 年中国抗肿瘤药物市场规模 8 市场规模 ( 亿美元 ) 增长率 25% 8 市场规模 ( 亿元 ) 增长率 35% % 15% 1% 5% % 25% 2% 15% 1% 5% E % E % 资料来源 :IMS 招商证券 资料来源 : 南方医药经济研究所 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 13

14 二 抗肿瘤药物研发历程 现代肿瘤治疗学已有百余年的历史, 但在 2 世纪 4 年代前最有效的治疗手段只有手术和放疗 由于残留癌肿的微小转移存在, 约 1/3 的肿瘤细胞难以彻底杀死 后来, 人们发现化学药物可以杀死一些晚期肿瘤细胞并进一步发现物理疗法联合化疗可以很好解决残留癌肿的微小转移问题, 自此开启了抗肿瘤药物研发的漫漫征程 1943 年,Gilman 用氮芥治疗淋巴瘤揭开了现代肿瘤化疗的序幕 1948 年,Farber 用叶酸类似物甲氨蝶呤 (MTX) 治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 获得缓解 2 世纪 5 年代, 美国国立癌症研究所 NCI 成立, 抗肿瘤药物的研发充分展开, 期间 5-FU 和甲氨蝶呤被合成, 环磷酰胺 抗肿瘤抗生素放线菌素 D 等被运用于肿瘤治疗 6 年代, 羟基脲 阿糖胞苷 长春新碱等出现 到了 7-8 年代, 临床中研发的抗肿瘤药物主要作用机理是通过对细胞有丝分裂过程的干扰而抑制肿瘤的增殖 7 年代, 顺铂和阿霉素应用于临床, 使化疗从姑息性向根治性目标迈进 9 年代, 紫杉类和喜树碱类 奥沙利铂 伊立替康 吉西他滨 卡培他滨等应用于临床, 对肿瘤细胞免疫和抑癌基因的研究越来越深入 1997 年, 基因泰克公司的利妥昔单抗上市用于治疗非霍奇金淋巴瘤 (NHL), 21 年 FDA 批准首个口服激酶抑制剂 - 伊马替尼用于慢性粒细胞白血病 (CML), 拉开了靶向抗肿瘤药物的序幕 图 17: 抗肿瘤药物发展历程 烷化剂 : 氮芥 环磷酰胺 ; 抗代谢 : 5-FU 金属铂类 : 顺铂 ; 抗生素 : 阿霉素 金属铂类 : 奥沙利铂 ; 植物提取物 : 紫杉醇类抗代谢类 : 卡培他滨等 靶向药物 : 美罗华 赫赛汀伊马替尼 吉非替尼等 ~195s 7s~8s 9s~ 21 世纪 ~ 资料来源 : 招商证券 抗肿瘤药物市场最显著的特点是品种繁多, 作用机理 适用症及临床使用中有着较强的针对性和差异性 目前市场上存在的抗肿瘤药物可以分为烷化剂类 金属铂类 抗代谢类 抗生素类 植物提取类 激素类 小分子靶向药物及单抗等, 以及肿瘤辅助用药免疫刺激剂 敬请阅读末页的重要说明 Page 14

15 表 2: 抗肿瘤药物分类 行业研究 分类 代表品种 适应症 代表企业 国内生产厂家数 异环磷酰胺 恶性淋巴瘤 乳腺癌 卵巢癌 子宫颈癌等 百特 恒瑞 齐鲁 岭南 >1 白消安 慢性粒细胞白血病 大冢 海正 华润双鹤 7 尼莫司汀 脑肿瘤, 消化道癌 ( 胃癌 肝癌 结肠 / 直肠癌 ) 等 双鹭 费森尤斯卡比 ( 武汉 ) >1 替莫唑胺 胶质细胞瘤 默沙东 天士力 双鹭 3 烷化剂类脑部原发肿瘤 ( 如成胶质细卡莫司汀胞瘤 ) 及继发肿瘤, 霍奇金瘤 天津金耀氨基酸 河北美图 3 洛莫司汀 脑部原发肿瘤 ( 如成胶质细胞瘤 ) 及继发肿瘤, 霍奇金瘤 南京制药 哈药 辉南辉发 4 司莫司汀 抗瘤谱较广, 脑瘤及各种恶性肿瘤脑转移, 霍奇金瘤 辉南辉发 巨泰 通化茂祥 4 达卡巴嗪 黑色素瘤 软组织肿瘤 恶性淋巴瘤 南京制药 费森尤斯卡比 ( 武汉 ) 1 奥沙利铂 一线应用治疗转移性结直肠癌 赛诺菲 恒瑞 齐鲁 >1 铂类 卡铂 广谱抗肿瘤药 齐鲁 百时美施贵宝 1 顺铂 抗癌谱广, 对卵巢癌及睾丸癌疗效显著 齐鲁 豪森 南京制药 >1 甲氨蝶呤 全身用药治疗绒毛膜上皮癌 辉瑞 恒瑞 信谊 普德 >1 吉西他滨 晚期胰腺癌 晚期非小细胞肺癌 乳腺癌的一线治疗 豪森 礼来 誉衡 >1 卡培他滨 晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗 罗氏 恒瑞 齐鲁天和惠世 4 替吉奥 晚期胃癌新药 山东新时代 恒瑞 齐鲁 4 抗代谢类 抗生素类 植物提取类 氟尿嘧啶 结肠癌 直肠癌等 先声中人药业 旭东海普 >1 去氧氟尿苷 胃癌 结肠 直肠癌 乳腺癌 宫颈癌 膀胱癌 罗氏 恒瑞 海正 11 阿糖胞苷 急性粒细胞白血病 辉瑞 国药一心 海正 1 培美曲赛二钠 恶性胸膜间皮瘤, 肺癌等 江苏豪森 齐鲁 礼来 >1 巯嘌呤 适用于绒毛膜上皮癌 白血病等 海正 双鹤 白云山 信谊 9 慢性淋巴瘤, 慢性骨髓性白 丝裂霉素 血病, 胃癌, 结肠癌 直肠 海正 恒瑞 Kyowa Hakko Kirin 5 癌等 博来霉素 广谱抗肿瘤药 海正 1 表柔比星 急性白血病和恶性淋巴瘤 乳腺癌等 辉瑞 海正 山东新时代 3 多柔比星 白血病 淋巴瘤 乳腺癌 肺癌 卵巢癌等 石药集团 辉瑞 海正 >1 吡柔比星 主要用于恶性淋巴瘤 急性白血病 乳腺癌等 海正 万乐 MicroBiopharm Japan 3 平阳霉素 头颈部各部位鳞状上皮癌 海正 迪康 太河 莱博通 4 柔红霉素各种类型的急性白血病海正 辉瑞 山东新时代 万乐 5 放线菌素 D 实体瘤 海正 新亚 2 多西他赛 主要治疗晚期乳腺癌 卵巢癌 非小细胞肺癌等 赛诺菲 恒瑞 齐鲁 万乐 奥赛康 >1 紫杉醇 主要适用于卵巢癌和乳腺癌 绿叶思科 百时美施贵宝 奥赛康 >1 急性白血病 恶性淋巴瘤 长春新碱 乳腺癌 小细胞肺癌 黑色 白云山 辅仁 万乐 海正 11 素瘤及多发性骨髓瘤 伊立替康 用于成人转移性大肠癌的治疗 辉瑞 恒瑞 齐鲁 罗欣 9 羟喜树碱 用于胃癌 肝癌 头颈癌及 黄石飞云 万乐 费森尤斯卡比 >1 敬请阅读末页的重要说明 Page 15

16 激素类 免疫刺激剂 小分子靶向药物 单抗 资料来源 : 招商证券 白血病治疗 戈舍瑞林 治疗前列腺癌及绝经期乳腺癌, 子宫内膜异位症 阿斯利康 亮丙瑞林 前列腺癌及子宫内膜异位症 武田 杭州中肽生化 丽珠 3 来曲唑治疗乳腺癌恒瑞 海正 中美华东 7 他莫昔芬 治疗某些乳腺癌和卵巢癌 扬子江 步长 >1 重组人粒细胞集落预防和治疗肿瘤放疗或化疗刺激因子 (G-CSF) 后引起的白细胞减少症 双鹭 四环 齐鲁 >1 抗肿瘤与放疗 化疗 手术 香菇多糖 配合, 主要用于不宜手术或 康缘 金陵药业 8 复发的胃肠道肿瘤 主要用于肾癌 恶性黑色素 重组人白介素 -2 瘤, 也可以用于其他恶性肿 四环生物 双鹭 齐鲁 >1 瘤综合治疗 伊马替尼 慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤 诺华 吉非替尼 局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 阿斯利康 埃克替尼 晚期非小细胞肺癌二线治疗 浙江贝达 1 厄洛替尼 非小细胞肺癌的三线治疗 罗氏 舒尼替尼 多靶向性治疗肿瘤, 肾癌 胃肠间质瘤 非小细胞肺癌 辉瑞 肝癌新药 尼洛替尼 慢性髓性白血病患者 诺华 拉帕替尼 联合卡培他滨治疗 ErbB-2 过度表达的, 晚期或转移性 葛兰素史克 乳腺癌. 索拉非尼 肝细胞癌 晚期肾细胞癌 拜耳 达沙替尼 适用于对包括伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病 百时美施贵宝 利妥昔单抗 ( 美罗华 ) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 罗氏 曲妥珠单抗 ( 赫赛汀 ) 贝伐珠单抗 ( 安维汀 ) HER2 过度表达的转移性乳腺癌 用于与 5-Fu 为基础化疗联合治疗转移性结直肠癌 罗氏 罗氏 尼妥珠单抗鼻咽癌百泰生物 1 帕尼单抗转移性结直肠癌安进 西妥昔单抗结肠直肠癌百时美施贵宝 易普利姆玛晚期黑色素瘤百时美施贵宝 行业研究 三 世界抗肿瘤药物市场以靶向药物为主 1 从传统化疗药物转向靶向药物 枪打出头鸟 vs 纠错行为 几十年来, 化疗一直是肿瘤治疗的主要方式之一 传统化疗可以理解为 枪打出头鸟, 主要是干扰 RNA 或 DNA 合成以及有丝分裂等, 针对生长快速的细胞 可是除了肿瘤 敬请阅读末页的重要说明 Page 16

17 细胞外, 正常人体体内的某些正常细胞生长繁殖也较快, 比如血液细细胞 毛囊细胞 粘膜的细胞 肝脏细胞胞 生殖细胞等 因此, 化疗药物在针对体内肿瘤瘤细胞的同时, 不可避免的会对体内生长长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害 这样, 肿瘤细胞被杀死的同时会造成体内很多细细胞的 陪葬, 长此以往只会造成 两败俱伤 然而, 随着机体免疫力被摧跨, 肿瘤细细胞势必 抬头, 所以, 化疗的盲目性不利于肿肿瘤的长期治疗 表 3: 传统化疗疗药物与分子靶向药物比较治疗疗特点 传统化疗药 枪打出头鸟 分子靶向药 纠错行为 作用用靶点选择特特异性治疗疗效果不良良反应资料来源 : 招商证证券 DNA RNA 或蛋白差差别很大消化道和造血系统 一般为特定蛋白分子强效果明显少有, 但有独特反应 分子靶向治疗是针针对可能导致细胞癌变的环节, 如细胞信号传导通通路异常 过度表达某些受体蛋白 抗肿肿瘤血管形成等, 从分子水平来逆转这种恶性生物物学行为, 从而抑制肿瘤细胞生长, 可以以看做是一种 纠错行为 以厄洛替尼(Erlotinib) 为例, 其主要靶向表皮生长因子受体体 (EGFR), 研究表明在许多实体肿瘤中存在 EGFR 的高表达或异常表达,EGFR 与肿瘤细胞的增殖 血管生成 肿瘤侵袭 转移及细细胞凋亡的抑制有关, EGFR 的高表达引引起下游信号传导的增强, 可以看作是厄洛替尼关关闭了 EGFR 这个分子开关, 切断了了不正常的信号 图 18: 传统化疗药物作用机机理 资料来源 : 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 17

18 图 19: 靶向药物作用机理 资料来源 : 招商证券 靶向药物主要包括小分子靶向药物和单抗 单抗不进入细胞内, 只是作用于肿瘤细胞表面特异性抗原 小分子靶向药物可以穿透细胞膜, 进入细胞内部与靶点结合, 干扰相关蛋白的酶活性 小分子靶向药物主要为酪氨酸激酶抑制剂, 还包括蛋白酶体抑制剂和其他种类 1.1 酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酪氨酸激酶 ( tyrosine kinase,tk) 可分为跨膜的受体型和胞浆内的非受体型两种, 受体 TK 将胞外信号传导到细胞内, 非受体激酶完成胞内的信号转导 它们的主要功能都是催化 ATP γ 位的磷酸基团转移到蛋白质底物的酪氨酸残基上, 通过靶蛋白的磷酸化反应, 使蛋白激酶从非活化构象转变为活化构象, 完成细胞生物信号的传导, 使细胞对各种刺激做出相应的反应, 在调控细胞功能上发挥着重要作用 超过 5% 的原癌基因和癌基因产物都具有异常的蛋白酪氨酸激酶活性, 它们的异常表达或非调控活性增高将直接导致细胞增殖调节发生紊乱, 与肿瘤的侵袭和转移 肿瘤新生血管的生成 肿瘤的化疗抗性密切相关 目前, 抑制 TK 主要通过 2 种途径, 即单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( tyrosine kinase inhibitor,tki) 单克隆抗体可与细胞外 TK 受体结合, 阻断其功能 小分子 TKI 与 ATP 结合位点发生作用, 抑制细胞内蛋白激酶的活化 针对以上途径研发药物已成为当前国际抗肿瘤药研究的热点, 并且取得了重要进展 本文主要介绍小分子 TKI 敬请阅读末页的重要说明 Page 18

19 图 2: 酪氨酸激酶抑制剂作用机理 酪氨酸激酶抑制剂 ( tyrosine kinase inhibitor,tki) 资料来源 : 招商证券 受体酪氨酸激酶与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶主要有以下几个家族 : 表皮生长因子受体 ( EGFR) 家族 : 包括 HERI( ErbB1 ) HER2 ( ErbB2 ) HER3 ( ErbB3 ) 和 HER4( ErbB4), 此类受体高表达于上皮细胞肿瘤, 如非小细胞性肺癌 乳腺癌 头颈癌 膀胱癌 胃癌 前列腺癌 卵巢癌 胶质细胞瘤等 它在细胞的恶性转化中发挥重要作用 EGFR-TKI 代表药物有吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼等 血管内皮细胞生长因子受体 ( VEGFR) 家族 : 主要是抗血管生成, 包括 VEGFR-1 ( FLT-1) VEGFR-2 ( KDR/FLK-1) 和 VEGFR-3 ( FLT-4) 在实体瘤的恶性生长和转移中, 肿瘤的新生血管为肿瘤的生长提供所必需的营养和氧气 VEGF 作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源, 在内皮细胞的增殖 迁移和血管构建中具有重要作用 VEGFR-TKI 代表药物有 : 舒尼替尼 阿西替尼 以及恒瑞医药申报生产的阿帕替尼等 血小板衍化生长因子受体 ( PDGFR) 家族 : 除了 PDGFR-α 和 PDGFR-β 外, 还包括集落刺激因子 1 受体 ( CSF-1R) 干细胞生长因子受体( c-kit) 此类受体高表达于上皮细胞肿瘤, 如胃肠间质瘤 代表药物 : 伊马替尼 舒尼替尼 成纤维细胞生长因子受体 ( FGFR) 家族 :FGFR1 FGFR2 FGFR3 及 FGFR4 FGFs 主要由中胚层来源的细胞产生, 有强烈促增殖和分化作用, 对内皮细胞 血管平滑肌细胞 成纤维细胞等均有很强的促有丝分裂作用, 以及血管生成作用 敬请阅读末页的重要说明 Page 19

20 胰岛素受体家族胰岛素受体家族 : 包括胰岛素受体 ( insulin receptor, IR) 胰岛素样生长因子 -1 受体 ( insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R) 以及胰岛素相关受体 ( insulin related receptor, IRR) 此类受体通常在血液系统肿瘤中高表达 非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶主要有 1 大家族, 它们在信号转导通路中起着重要作用, 其中明确与恶性肿瘤的发生发展密切相关的是如下 4 个家族 ABL 家族包括两个成员 : c-abl 和 Arg abl 基因位于 9 号染色体, 编码 Abl 蛋白 c-abl 蛋白是有酪氨酸激酶活性的复合物 CML 患者的 9 号染色体和 22 号染色体发生易位, 9 号染色体长臂末端的 c-abl 原癌基因断裂, 并与 22 号染色体长臂末端的 c-bcr 基因的 3 端发生融合形成 Bcr-Abl 基因, 编码 Bcr-Abl 蛋白激酶, 该激酶在正常细胞中并不表达并且可以在无调控的情况下一直保持生理活性, 使调控细胞的信号传导途径一直处于活跃状态, 从而源源不断地产生异常白细胞, 骨髓正常生成白细胞的系统被破坏, 形成 CML 病症 代表药物有 : 伊马替尼 尼洛替尼 达沙替尼等 JAK 家族 :JAK 在细胞因子信号转导的初始步骤中起着至关紧要的作用 JAK 家族包括 4 个成员 : TYK2 JAK1 JAK2 JAK3 JAK/STAT 信号转导通路广泛参与细胞的增殖 分化 凋亡及免疫调节过程 自 25 年来的一些研究发现,Janus 激酶 2(JAK2) 的变异 (JAK2V617F) 和真性红细胞增多症 血小板增多和骨髓纤维化三个血液系统疾病相关 JAK1 和 JAK3 激酶的变异与类风湿关节炎等免疫系统炎症性疾病有关 代表药物有 :Ruxolitinib(Jakavi) 托法替尼(Tofacitinib) SRC 家族在生长因子诱导的胞内反应中起着重要作用, 包括增殖 存活 粘连和迁移 已发现 c-src 在结肠癌中活性极高 代表药物 : 达沙替尼 FAK 家族除 FAK 外还有 Pyk2 ( CAKβ /RAFTK /cadtk /FAK2) 在乳腺癌和结肠癌组织中,FAK 表达极高 FAK 不具有经典的癌蛋白功能, 但它在整合素信号转导和整合素所参与肿瘤发展过程及转移进程中都起着重要作用 1.2 蛋白酶体和其他种类 mtor 抑制剂 :mtor 是一种丝氨酸 - 苏氨酸激酶, 雷帕霉素靶分子 (mtor) 的激活会促进肿瘤细胞的增殖及存活, 同时还能引起内皮细胞中的血管源性途径信号传导 代表药物有 : 替西罗莫司 依维莫司 蛋白酶体抑制剂 : 蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质, 这一作用是通过打断肽键的化学反应来实现 代表药物有 : 硼替佐米 卡非佐米 (carfilzomib) 其他类型 : 主要为多发性骨髓瘤靶向药物 : 来那度胺 泊马度胺 (pomalidomide), 尽管抗肿瘤确切作用机制目前尚不十分清楚, 但具有免疫调节及抗新血管生成作用 1.3 单克隆抗体 当机体受抗原刺激时, 抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的 B 淋巴细胞 被激活的 B 细胞分裂增殖形成效应 B 细胞 ( 浆细胞 ) 和记忆 B 细胞, 大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液 体液中 如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养, 就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群, 即单克隆 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体, 称为单克隆抗体 敬请阅读末页的重要说明 Page 2

21 单克隆抗体以其高特异性 有效性和低毒性, 可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低, 已成为一类重要的抗肿瘤药物 单克隆抗体抗肿瘤机制包括 : 免疫介导的效应功能, 包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性反应 (CDC) 单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后, 其 Fc 段可以与 NK 细胞 巨噬细胞和中性粒细胞等效应免疫细胞表面的 Fc 受体 (FcR) 结合, 激活细胞内信号, 发挥效应功能 NK 细胞通过释放细胞毒性颗粒 ( 穿孔素和颗粒酶 ) 导致靶细胞的凋亡 ; 释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞, 释放蛋白酶 活性氧和细胞因子等加强 ADCC 作用 此外, 一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞, 如 TDM1(trastuzumab emtansine) Zevalin 等 图 21: 单克隆抗体抗肿瘤作用机理 资料来源 :CJCB 招商证券 2 靶向药物提高生存率和生活质量 分子靶向药物不断推向市场, 增加了肿瘤个体化治疗的选择空间, 使部分特定人群受益更为显著 以罗氏的厄洛替尼为例 : 获批用于晚期或转移性 NSCLC 患者维持治疗和二线治疗的 EGFR 抑制剂 敬请阅读末页的重要说明 Page 21

22 211 年 柳叶刀 - 肿瘤学 (Lancet Oncology) 报道厄洛替尼 III 期 OPTIMAL 研究, OPTIMAL (CTONG 82) 是一项在既往未接受化疗的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的 165 名晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中开展的随机 III 期研究, 其评价这些患者接受一线特罗凯与吉西他滨 / 卡铂化疗相比的疗效 图 22:OPTIMAL 试验 : 厄洛替尼显著优于吉西他滨 / 卡铂化疗 资料来源 :Lancet Oncology 招商证券 结果显示, 特罗凯 ( 厄洛替尼 ) 治疗独特类型肺癌患者的无进展生存时间 (PFS) 超过 1 年, 比接受传统化疗的患者延长近三倍 ( 中位值 13.1 与 4.6 个月,HR=.16,p<.1), 更新 ( 延长 6 月随访后 ): 13.7 vs 年后, 在所有经厄洛替尼治疗的 EGFR 活化突变的晚期非小细胞肺癌患者中, 超过一半 (56%) 的患者无疾病进展, 而在接受化疗者中这个比率仅 1.7% 此外, 接受厄洛替尼治疗的患者发生肿瘤缓解的比例比接受化疗的患者多两倍多 (83% 与 36%;p <.1) 接受厄洛替尼治疗的患者中观察到的不良事件和严重不良事件的发生率均低于接受化疗的患者 两组均未报告非预期的安全性事件 分子靶向药物把肿瘤治疗推向了一个新阶段 靶向治疗不同于细胞毒药物, 研究的重点应当是提高生存率和生活质量 根据美国 NCCN 的诊疗规范, 治疗晚期 NSCLC 的主要目的是延长生存时间, 减轻症状, 维持或改善生活质量, 虽不能治愈癌症, 但可以使癌症变成慢性化 敬请阅读末页的重要说明 Page 22

23 3 靶向药物市场快速增长 3.1 获批的抗肿瘤药物以靶向药物为主 1997 年,FDA 批准美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 用于非霍奇金氏淋巴瘤, 标志着肿瘤靶向治疗时代的来临 从 FDA 1997~213 年批准的新药 ( 新分子实体 ) 分析看 :1 近几年获批抗肿瘤药物的数量占总数量的比重在增加 ;2 获批的抗肿瘤新分子实体以靶向药物为主 21 年批准了 2 个抗肿瘤新药,211 年批准 6 个, 而到 212 年批准了 12 个创 15 年新高,213 年 1-8 月也批准了 6 个 美国药物研发与制造商协会 (PHRMA) 公布的 212 年在研抗肿瘤数据 : 超过 9 种抗肿瘤药物在临床中, 其中超过 2 种在 Ⅲ 期临床中, 预计未来是抗肿瘤药物集中爆发期 图 23:1997~213 年 FDA 批准新药及抗肿瘤药数 FDA 批准新药数 抗癌新药数 年 1-8 月 资料来源 :FDA 招商证券 ; 注 : 统计到 213 年 8 月数据 图 24:1997~213 年 FDA 批准抗肿瘤药构成 14 小分子靶向单抗细胞毒 / 激素类免疫刺激剂 年 1-8 月 资料来源 :FDA 招商证券 ; 注 : 统计到 213 年 8 月数据 从抗肿瘤新药的结构来看, 小分子靶向药物和单抗占据了大部分 211 年批准的 6 个 敬请阅读末页的重要说明 Page 23

24 抗肿瘤新药中小分子靶向占据 3 个, 单抗 2 个, 激素拮抗剂 1 个 ;212 年获批 39 个 新药, 有 12 个抗肿瘤药物, 其中靶向药物 1 个,1 个细胞毒类,1 个免疫刺激剂 213 年 1-8 月, 批准 15 个新分子实体, 抗肿瘤药物占据 6 个, 其中 5 个靶向药物,1 个细 胞毒药物 表 4: 年 FDA 和 CFDA 批准的抗肿瘤单抗药物 利妥昔单抗 (Rituximab) 曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 吉妥单抗 (Gemtuzumab ozogamicin) 阿仑单抗 (Alemtuzumab) 单抗名称商品名公司抗体类型作用靶点适应症 FDA CFDA 替伊莫单抗 (Ibritumomab) Mabthera Genentech 嵌合 CD2 Herceptin Genentech 人源化 HER2 Mylotarg Wyeth 人源化 CD33 Campath ILEX 人源化 CD52 Zevalin Biogen IDEC 鼠源 CD2 非霍奇金淋巴瘤 HER2 阳性乳腺癌 急性髓样白血病 慢性淋巴白血病 非霍奇金淋巴瘤 ; 21 年退市 托西莫单抗 (Tositumomab-I131) BEXXAR GSK 鼠源 CD2 非霍杰金氏淋巴瘤 23.6 西妥昔单抗 (Cetuximab) ERBITUX Imclone 嵌合 EGFR 结直肠癌 贝伐单抗 (Bevacizumab) AVASTIN Genentech 人源化 VEGF 结直肠癌 帕尼单抗 (Panitumumab) Vectibix Amgen 全人源化 EGFR 结直肠癌 26.9 奥法木单抗 (ofatumumab) Arzerra GSK 全人源化 CD2 慢性淋巴细胞白血病 地诺单抗 (denosumab) Xgeva Amgen 全人源化 RANKL 骨癌 伊匹单抗 (ipilimumab) Yervoy BMS 全人源化 CTLA-4 布妥昔单抗 (brentuximab vedotin) 晚期黑色素瘤 Adcetris 武田嵌合 CD3 淋巴瘤 阿柏西普 (AFLIBERCEPT) ZALTRAP REGENERON/ 赛诺菲 融合蛋白 VEGF 转移性结直肠癌 帕妥珠单抗 (pertuzumab) PERJETA ROCHE 人源化 HER2 晚期乳腺癌 TDM1(trastuzumab emtansine) 碘 [131I] 肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗 美妥昔单抗 ([131I] Metuximab) 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) Kadcyla ROCHE 人源化 -ADCs 唯美生上海美恩生物嵌合 HER2 肿瘤细胞核 利卡汀成都华神嵌合 CD147 泰欣生百泰生物人源化 EGFR 资料来源 :FDA CFDA 招商证券 ; 注 : 统计到 213 年 8 月数据 晚期乳腺癌 放化疗失败的晚期肺癌治疗原发性肝癌鼻咽癌 头颈部实体瘤 年,FDA 批准美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 用于非霍奇金氏淋巴瘤 ;1998 年赫赛汀 ( 曲 敬请阅读末页的重要说明 Page 24

25 妥珠单抗 ) 用于 Her2 阳性的乳腺癌治疗 至 213 年 8 月,FDA 共批准 14 个单抗 ( 实际 15 个, 其中 1 个已退市 ) 1 个融合蛋白用于肿瘤靶向治疗 国内 CFDA 共批准 7 个抗肿瘤单抗, 其中国外产品 4 个, 国内产品 3 个 根据表 4,18 个大分子靶向药物针对 1 个靶点, 主要分为三大类 : 以白细胞分化抗原 CD 分子为靶点的单抗, 如抗 CD2 CD3 CD52 等单抗, 多用于治疗白血病和淋巴瘤 ; 以血管内皮生长因子 (VEGF) 为靶点的单抗, 起到抗血管生成作用, 多用于治疗结肠癌 ; 以表皮生长因子受体 (EGFR) 家族为靶点的单抗, 如抗 EGFR 单抗 ( 西妥昔单抗 帕尼单抗 尼妥珠单抗 ), 抗 Her2 单抗 ( 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 TDM1) 用于治疗结直肠癌 乳腺癌 胃癌等实体瘤 从适应症分布看 : 结直肠癌和淋巴瘤各有 4 个单抗药物,3 个单抗药物用于治疗乳腺癌, 2 个用于白血病, 总的来说适应症较为集中 从技术分类看 : 鼠源单抗 2 个, 嵌合单抗 5 个, 人源化单抗 6 个, 全人源化单抗 4 个, 融合蛋白 1 个 从分布企业看 : 罗氏以 5 个产品居榜首,GSK 和 Amgen 各 2 个产品, 施贵宝 武田 百泰生物等各 1 个产品 21 年 FDA 批准伊马替尼用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML), 其突破性的疗效使其很快成为 CML 治疗标准 Cancer Cell 22 年首刊社论 Editorial: An exciting forum for cancer research 中有这样一句话说的非常好, 在癌症的研究方面, 这是一个激动人心的时代, 癌症的生物学研究进展现在已经被有效的应用到了临床治疗上 EGFR 等激酶抑制剂在实体瘤治疗方面的令人鼓舞人心的结果, 为以病因机制为基础的治疗带来了新时代的曙光 小分子靶向药物成为全球制药公司的开发热点, 新品的陆续上市, 为白血病 非小细胞肺癌 胃癌 肝癌 多发性骨髓瘤等疾病提供更为优越的靶向治疗 21 年至 213 年 8 月,FDA 共批准 29 个小分子靶向药物, 中国批准 1 个 其中 24 个酪氨酸激酶抑制剂,2 个蛋白酶体抑制剂,1 个 mtor 抑制剂,3 个其他类 28 个用于肿瘤靶向治疗,1 个用于类风湿,1 个用于治疗骨髓纤维化 从 22 年开始, 共有 13 个小分子靶向药物在国内上市, 其中国外企业 12 个, 国内企业 1 个 表 5:21~213 年 FDA 批准的小分子靶向药物 药品名主要靶点适应症公司 FDA 获批 伊马替尼 (imatinib) 吉非替尼 (Iressa) 厄洛替尼 (Tarceva) 索拉非尼 (Nexavar) 舒尼替尼 (Sutent) 尼洛替尼 (Tasigna) Bcr/Abl,c-kit 等 EGFR EGFR BRAF, c-kit,vegfr2,3,p DGFR-b VEGFR-1,2,3 PDGFR-a,b Kit 等 慢性粒细胞白血病 CML 等 11 个适应症局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗 ; 胰腺癌一线治疗 无法手术的肝细胞癌 ; 晚期肾细胞癌 胃肠道间质瘤 (GIST); 晚期肾细胞癌 ; 胰腺内分泌肿瘤 (PNET) CFDA 获批 诺华 阿斯利康 罗氏 拜耳 /Onyx 辉瑞 Bcr/Abl c-kit 等慢性粒细胞性白血病 CML 诺华 敬请阅读末页的重要说明 Page 25

26 达沙替尼 Bcr/Abl SRC 慢性粒细胞性白血病 ; 慢性淋巴细 (Sprycel) c-kit PDGFR-B 胞白血病 百时美施贵宝 拉帕替尼 HER2 过度表达的晚期或转移性乳 EGFR ErbB-2 (lapatinib) 腺癌 GSK 帕唑帕尼 VEGFR-1,2,3 晚期肾细胞癌患者 ; 既往接受化疗 (pazopanib) PDGFR-a,b Kit 等的晚期软组织肉瘤 GSK 29.1 / 凡德他尼 (vandetanib) VEGFR,EGFR 转移性甲状腺髓样癌 阿斯利康 / 埃克替尼 EGFR 非小细胞肺癌 (NSCLC) 浙江贝达 / 211 克唑替尼间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因的非 ALK/c-met (crizotinib) 小细胞肺癌 辉瑞 威罗菲尼 (vemurafenib) BRAF V6E BRAF V6E 基因突变黑色素瘤 罗氏制药 / Ruxolitinib(Jak avi) JAK1/JAK2 治疗骨髓纤维化 Incyte/ 诺华 / 阿西替尼 VEGFR-1,2,3 (Axitinib) PDGFR ckit 用于一线治疗失败的晚期肾癌 辉瑞 / vismodegib Hedgehog 通路 基底细胞癌 罗氏 / 瑞格非尼 (regorafenib) VEGF2/TIE2 等 转移性结直肠癌 ; 胃肠道间质瘤 拜耳 / 博舒替尼 (Bosutinib) Bcr-Abl 慢性粒细胞白血病 辉瑞 / 托法替尼 (Tofacitinib) JAK3 类风湿 辉瑞 / 卡博替尼 c-met VEGFR2 (Cabozantini RET b) 甲状腺髓样癌 Exelixis / 帕纳替尼 (Ponatinib) Trametinib Dabrafenib 阿法替尼 (AFATINIB) 依维莫司 (everolimus) 硼替佐米 (Bortezomib) 卡非佐米 (carfilzomib) 来那度胺 (Lenalidomide) 泊马度胺 pomalidomide) Bcr-Abl BRAF V6E 或 V6K BRAF V6E EGFR mtor 抑制剂 慢性粒细胞白血病 (CML); 急性淋巴细胞白血病 (ALL) BRAF V6E 或 V6K 突变的黑素瘤 BRAF V6E 突变的不可切除或转移的黑素瘤成人患者 EGFR19 号或 21 号外显子突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 晚期激素受体阳性及 HER2 阴性乳腺癌 ; 胰腺神经内分泌肿瘤 (PNET); 晚期肾细胞癌 ARIAD Pharmaceuticals / GSK / GSK / 勃林格殷格翰 / 诺华 蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤 ; 套细胞淋巴瘤武田 强生 蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤患者的治疗 安进 /Onyx / 免疫调节 / 抗血管生成免疫调节 / 抗血管生成 多发性骨髓瘤患者 ; 治疗复发难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 资料来源 :FDA 招商证券 ; 注 : 统计到 213 年 8 月数据 Celgene 多发性骨髓瘤 Celgene / 从机理和靶点分,VEGFR 抑制剂 : 索拉非尼 帕唑帕尼 凡德他尼 阿西替尼 瑞格非尼 卡博替尼 7 个 ;EGFR 抑制剂有 : 吉非替尼 厄洛替尼 拉帕替尼 凡德他尼 埃克替尼 阿法替尼 6 个 ;Bcr-Abl 抑制剂 : 伊马替尼 尼洛替尼 达沙替尼 博舒替尼 帕纳替尼 5 个 ;BRAF 抑制剂 : 威罗菲尼 Trametinib Dabrafenib3 个 从适应症看 :5 个酪氨酸激酶抑制剂用于非小细胞肺癌 ;5 个应用于慢性白血病 ;4 个应用于晚期肾癌 ;4 个应用于多发性骨髓瘤 ;3 个应用于胃肠道间质瘤 ;3 个应用于黑色素瘤 ;2 个应用于甲状腺髓样癌 ;2 个应用于乳腺癌 ;1 个应用于基底细胞癌 ;1 个应用于类风湿 ;1 个应用于骨髓纤维化 敬请阅读末页的重要说明 Page 26

27 从分布的企业来看 : 辉瑞以 5 个产品位列第一,GSK 和诺华分别有 4 个产品, 罗氏 3 个 拜耳 阿斯利康 Celgene 各 2 个 21 年 5 月, 首个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼获批用于慢性粒细胞性白血病 (CML), 由于其对 CML 突出的治疗优势,22 年 12 月获批用于 CML 一线治疗药物 销售额从 21 年的 1.53 亿美元, 增长到 23 年的 亿元, 极大的激发了各制药巨头对小分子靶向药物的研发热情 经过 1 年的研发投入,211 年有 5 只小分子靶向药物获批,212 当年有 8 只获批,213 年前 8 月有 4 只获批 各大制药公司研发后期的小分子靶向药物数量较大, 预计未来获批药物数量维持高位 3.2 靶向药物占据抗肿瘤药物市场超 6% 份额 由于巨大的需求, 以及新的药物不断推向市场, 抗肿瘤市场保持稳定增长, 由于传统抗 肿瘤药物大多已过专利保护期, 竞争较为激烈, 市场规模增速放缓, 近年来抗肿瘤市场 的推动力主要来自于靶向药物 212 年全球抗肿瘤药物市场预计为 7 亿美元, 靶向 药物市场销售 43 亿美元, 占比已超 6%, 同比增 16%, 而其他类增速仅约 5% 212 年, 全球抗肿瘤药物销售十强中有 8 个为靶向药物 表 6:212 年全球抗肿瘤药物销售十强 排名 商品名通用名公司 211( 亿美元 ) 212( 亿美元 ) 增速 (%) 1 美罗华利妥昔单抗罗氏 赫赛汀曲妥珠单抗罗氏 安维汀贝伐珠单抗罗氏 格列卫伊马替尼诺华 雷利米得来那度胺 Celgene 力比泰培美曲赛礼来 万珂硼替佐米武田 强生 爱必妥西妥昔单抗施贵宝 默克 希罗达卡培他滨罗氏 特罗凯厄洛替尼罗氏 资料来源 : 各公司年报 招商证券 ; 按瑞士法郎 : 美元 =1:1.65 图 25:1999~212 年全球靶向抗肿瘤药物市场规模 5 抗肿瘤单抗 ( 亿美元 ) 抗肿瘤小分子靶向 ( 亿美元 ) 资料来源 : 各公司年报 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 27

28 我们统计了小分子靶向药物市场销售情况, 从 21 年的 1.53 亿美元, 上升到 212 年的 亿美元, 年复合增长率远高于抗肿瘤总体市场 1-15% 的增速 年的增速有所放缓, 主要是小分子药物获批集中在 年, 而 年仅获批 12 个, 目前的市场销售额主要由这些先前的获批药物贡献 随着 211 年后获批药物的发力, 尤其是托法替尼 克唑替尼等重磅品种的潜力巨大, 预计未来增速保持 2% 以上增长 图 26:21~212 年全球小分子靶向药物市场规模 销售额 ( 亿美元 ) 同比增长率 % 1% 8% 6% 4% 2% % 资料来源 : 各公司年报 招商证券 图 27:212 年全球小分子靶向抗肿瘤药物市场格局 图 28:212 年全球抗肿瘤单抗药物市场格局 尼洛替尼 5% 其他 21% 伊马替尼 24% 帕尼单抗 2% 地诺单抗 3% 西妥昔单抗 8% 其他 2% 利妥昔单抗 3% 舒尼替尼 6% 厄洛替尼 7% 硼替佐米 12% 资料来源 : 各公司年报 招商证券 来那度胺 2% 资料来源 : 各公司年报 招商证券 单抗同样闪耀抗肿瘤药物市场, 由于单抗靶向治疗的理念越来越被接受, 与化疗药物联 合用药带来的较显著生存受益, 抗肿瘤单抗药物市场规模一路高歌猛进, 从 1999 年的 8.4 亿美元猛增到 212 年的 238 亿美元 抗肿瘤单抗药物的集中度比小分子靶向药物要高,212 年销售额排名前 4 的抗体占据 了 9% 的市场份额, 分别为罗氏的利妥昔单抗 3% 曲妥珠单抗 26% 贝伐珠单抗 26%, ImClone/ 施贵宝的爱必妥 8% 份额 也正是这种高度集中, 前三大产品进入成熟期后, 导致 年的市场整体增速个位或下滑 曲妥珠单抗 26% 罗氏的霸主地位短期内无人撼动, 但竞争对手新的潜力品种不可小觑 安进公司用于肿 瘤骨转移的地诺单抗, 结直肠癌新药帕尼单抗, 施贵宝治疗黑色素瘤的伊匹单抗都有上 敬请阅读末页的重要说明 Page 28 贝伐单抗 26%

29 2 亿美元的市场潜力, 预计礼来即将获批的胃癌单抗药 ramucirumab 也是重磅炸弹级别 图 29:1999~212 年全球抗肿瘤单抗药物市场规模 25 全球抗肿瘤单抗市场规模 ( 亿美元 ) 同比增长率 9% 8% 2 7% 6% 15 5% 4% 1 3% 2% 5 1% % % 资料来源 : 各公司年报 招商证券 四 中国抗肿瘤药市场 : 传统药物为主 靶向药物有巨大 潜力 1 未来一段时间内还是以传统药物为主 国内市场以传统抗肿瘤药物为主 : 首先, 传统抗肿瘤药物数量品种多, 抗肿瘤谱广, 仍多为一线抗肿瘤治疗方案首选 ; 其次, 市场上主流的传统抗肿瘤药物大部分专利已过期, 价格相对靶向药物较为便宜, 多进入国家医保或大部分省市地方医保,213 新版基药首次将抗肿瘤药纳入, 也全部为传统抗肿瘤药, 预计国内市场未来一段时间内还是以传统药占据主导 图 3:25~212 年样本医院国内抗肿瘤药物市场结构 14 传统化疗药激素抗体小分子靶向 % 11.4% % 7.4% 8.7% 9.8% 资料来源 :PDB 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 29

30 根据 PDB 数据 :212 年国内样本医院抗肿瘤药物市场规模 125 亿元, 同比增 18%; 靶向药物占据 2.7% 市场份额, 同比增 21.3%; 激素类占 6.4%, 同比增 12.4%; 化学疗法药物占 72.9%, 同比增 17.6% 图 31:25~212 年样本医院国内抗肿瘤药物市场分类别增速 18% 16% 传统化疗药激素抗体小分子靶向整体增速 14% 12% 1% 8% 6% 4% 2% % 资料来源 :PDB 招商证券 212 年,PDB 样本医院国内抗肿瘤药物销售十强占抗肿瘤药总体市场 52% 份额, 销售 规模前 1 位中传统抗肿瘤药占据 8 席, 靶向药物占据 2 个, 利妥昔单抗和曲妥珠单抗 分列第 7 1 位, 反映出传统抗肿瘤药物在国内的主导地位, 而全球 212 销售前十强 中 8 个是靶向药物 市场格局垄断 : 从前十强药品各公司市场份额分析, 每个药品的前三位公司份额呈垄断 地位, 其中紫杉醇前三位占据 74.7% 多西他赛 83.4% 培美曲塞 91.9% 奥沙利铂 81.8%, 替吉奥 9.7% 抗肿瘤药物销售需要比较强的学术化推广能力和销售网络, 未 来市场将强者恒强 表 7:212 年国内样本医院抗肿瘤药物销售十强 排名药物名分类前三位公司份额 211( 亿元 ) 212( 亿元 ) 增速 (%) 市场份额 (%) 1 紫杉醇植物类南京思科 44.3% 施贵宝 19.8% Celgene1.6% % 9.15% 2 多西他赛植物类恒瑞 35.7% 赛诺菲 3.6% 齐鲁 17.1% % 8.39% 3 培美曲塞抗代谢豪森 32.3% 齐鲁 31.6% 礼来 28% % 5.5% 4 奥沙利铂烷化剂 THISSEN 34.8% 恒瑞 28.7% 赛诺菲 18.3% % 5.3% 5 康艾中药吉林长白山制药 % 4.56% 6 卡培他滨抗代谢上海罗氏 % 4.54% 7 利妥昔单抗靶向上海罗氏 % 4.28% 8 吉西他滨抗代谢豪森 49.5% 礼来 43% 誉衡药业 4.1% % 3.63% 9 替吉奥抗代谢鲁南制药 56.6% 恒瑞 17.1% 大鹏 17% % 3.57% 1 曲妥珠单抗靶向上海罗氏 % 3.9% 资料来源 :PDB 招商证券 29 版国家医保目录抗肿瘤药物西药部分收录 87 种 ( 未有靶向药物 ), 包含了大部分临床常用的抗肿瘤药, 涵盖了植物类 抗代谢 烷化剂 激素类 抗生素类 靶向类 其他类等所有类别, 按作用机理分 :1 作用于 DNA 化学结构药物 31 种 ;2 影响核酸合成药物 18 种 ;3 作用于核酸转录药物 3 种 ;4 作用于拓扑异构酶抑制剂 4 种 ; 敬请阅读末页的重要说明 Page 3

31 5 干扰微管蛋白合成药物 12 种 ;6 激素类药物 1 种 ;7 其他类 8 种 212 年版国家基药目录首次增补抗肿瘤药, 包括 26 个化药 (2 个为辅助用药 ) 和 1 个 中药, 涵盖了传统类别品种 表 8:212 版国家基药目录抗肿瘤药部分 类别 药物名称 植物类 紫杉醇 长春新碱 高三尖杉酯碱 烷化剂 奥沙利铂 顺铂 卡铂 司莫司汀 环磷酰胺 白消安 抗代谢 氟尿嘧啶 甲氨蝶呤 替加氟 阿糖胞苷 巯嘌呤 羟基脲 抗肿瘤抗生素 多柔比星 丝裂霉素 柔红霉素 依托泊苷 激素类 他莫昔芬 中药类 平消胶囊 其他类 三氧化二砷 门冬酰胺酶 亚叶酸钙 维 A 酸 资料来源 : 基药目录 招商证券 1.1 植物碱类紫杉醇 多西他赛平分秋色 FDA1992 和 1996 年分别批准紫杉醇 多西他赛上市后, 由于其独特的抗肿瘤作用 ( 促进微管蛋白聚合 抑制解聚, 破坏肿瘤细胞有丝分裂 ), 疗效好, 抗肿瘤谱广, 植物碱类抗肿瘤药曾风光无限,2 年紫杉醇销售额达到 亿美元, 位列销售额第一位, 29 年赛诺菲的多西他赛销售 亿欧元 由于专利过期, 植物碱类市场大幅下滑, 但仍为重要的抗肿瘤一线治疗药物 212 年, 样本医院植物碱类抗肿瘤药规模 亿元, 同比增 1.7%, 占抗肿瘤总体市场 19.2%, 略低于抗代谢类药物 主力品种紫杉醇已进入新版基药目录, 将推动植物碱类整体市场稳定增长, 我们预计植物碱类仍为未来一段时间内抗肿瘤药领头羊 图 32:212 年样本医院抗肿瘤药物分类别市场格局 图 33: 年样本医院植物碱类市场格局 3 多西他赛紫杉醇其他 抗肿瘤抗生素类 4.9% 激素 6.4% 其他 18.1% 抗代谢类 2.% 植物类 19.2% 小分子靶向 9.3% 烷化剂类 1.7% 抗体 11.4% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 在国内, 紫杉醇和多西他赛一直是乳腺癌 非小细胞肺癌 卵巢癌等一线用药, 在大多数肿瘤的联合化疗方案中常有他们的身影 紫杉醇和多西他赛均为国家医保品种,213 年紫杉醇进入国家基本药物目录 212 年, 紫杉醇和多西紫杉醇 ( 多西他赛 ) 占据植物碱类 91.6% 市场份额, 其中紫杉醇占 47.8%, 多西他赛占 43.8%, 二者市场份额平分秋色 多西他赛与肿瘤细胞微管蛋白亲和力是紫杉醇的 2 倍, 抗肿瘤活性更高些, 但价格也相对紫杉醇贵, 因此未能入选敬请阅读末页的重要说明 Page 31

32 基药目录 图 34: 年样本医院紫杉醇市场规模 图 35: 年样本医院多西他赛市场规模 14 紫杉醇 ( 亿元 ) 增速 3% 12 多西他赛 ( 亿元 ) 增速 7% 12 25% 1 6% % 15% 1% % 4% 3% 2% 2 5% 2 1% % % 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 紫杉醇受新剂型驱动 212 年, 样本医院紫杉醇销售同比增 19%, 主要受新剂型增长驱动 南京思科制药的力扑素 ( 紫杉醇脂质体 ) 和 Celgene 公司的 Abraxane( 白蛋白紫杉醇 ) 合计占 54.9% 市场份额, 同比增 45% 紫杉醇脂质体相对传统紫杉醇制剂有安全性高 耐受性好和肿瘤组织 淋巴组织的被动靶向性特点 这些特性使紫杉醇脂质体天生就有抗淋巴结转移的优势, 同时也降低了其对心脏 肾脏的毒性作用 由于产品优势,212 年南京思科占据紫杉醇 44.3% 份额, 同比增 49.8%, 大幅领先施贵宝的 19.8%, 预计新剂型未来仍保持快速增长 图 36:212 年样本医院紫杉醇市场格局 图 37:212 年样本医院多西他赛市场格局 扬子江 2.8% Hospira+ 福尔丁 5.1% 其他 17.4% 南京思科 44.3% 齐鲁制药 17.1% 深圳万乐 8.1% 其他 8.5% 恒瑞医药 35.7% celgene 1.6% 施贵宝 19.8% 赛诺菲 3.6% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 多西他赛经历 年的高增长后, 增速放缓,212 年恒瑞占 35.7% 份额位居第 一, 领先原研公司赛诺菲的 3.6%, 齐鲁制药 深圳万乐分别占 17.1% 8.1%, 其他 公司占 8.5% 敬请阅读末页的重要说明 Page 32

33 1.2 抗代谢类药首登冠军宝座 2 世纪 5 年代, 氟尿嘧啶被合成用于抗肿瘤, 抗代谢药在全球抗肿瘤药物市场一直扮演重要角色, 后由于产品青黄不接市场份额一度出现下滑 2 世纪 9 年代, 吉西他滨 卡培他滨相继上市,23 年培美曲塞获批, 为抗代谢药市场注入新的活力 212 年全球抗肿瘤药销售十强中有 2 个为抗代谢药, 分别为培美曲塞 25.9 亿美元, 卡培他滨 16.2 亿美元 212 年, 国内样本医院抗代谢类抗肿瘤药市场规模 25 亿元, 同比增 28%, 占肿瘤药市场 2%, 首次超越植物碱类规模 国内市场, 主力品种为培美曲塞 卡培他滨 吉西他滨和替吉奥, 市场份额分别为 27.5% 22.7% 18.2% 17.9%, 四者占据抗代谢药市场 86.3% 市场份额 图 38: 年样本医院抗代谢类肿瘤药市场 图 39:212 年样本医院抗代谢类肿瘤药市场格局 3 抗代谢类药物 ( 亿元 ) 增速 6% % 4% 3% 地西他滨 1.2% 其他 12.6% 替吉奥 17.9% 培美曲塞 27.5% 1 2% 5 1% 卡培他滨 22.7% % 吉西他滨 18.2% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 培美曲塞国内三足鼎立培美曲塞通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程, 抑制细胞复制, 从而抑制肿瘤的生长,23 年获 FDA 批准上市用于恶性胸膜间皮瘤, 后获批用于非小细胞肺癌治疗 礼来的原研药 212 年全球销售额 亿美元 图 4: 年样本医院培美曲塞市场规模 图 41:212 年样本医院培美曲塞市场格局 8 样本医院培美曲塞 ( 亿元 ) 增速 18% % 14% 12% 1% 8% 6% 4% 2% % 礼来 28.% 其他 8.2% 齐鲁制药 31.5% 江苏豪森 32.3% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 25 年, 礼来和江苏豪森的培美曲塞上市,26 年齐鲁制药产品上市 由于其疗效由 敬请阅读末页的重要说明 Page 33

34 于传统的抗叶酸代谢产品, 培美曲塞已进入十几个省市地方医保, 市场规模保持快速增长,212 年样本医院销售 6.88 亿元, 同比增 44.3% 江苏豪森 齐鲁制药 礼来市场份额分别为 32.3% 31.5% 28%, 呈现三足鼎立格局 卡培他滨将面临仿制药冲击卡培他滨是一种可以在体内转变成 5-FU 的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物, 由罗氏公司研制, 商品名称为希罗达,1998 年获 FDA 批准上市, 用于乳腺癌 结直肠癌和胃癌一线治疗,212 年全球销售额 16.2 亿美元 卡培他滨 21 年 3 月正式在中国上市, 为国家医保乙类药品, 由于卡培他滨疗效较好, 口服用药带来方便性与安全性, 国内市场销售快速增长, 样本医院销售由 25 年的 83 万元上升到 212 年的 5.68 亿元 213 年 9 月,FDA 批准梯瓦制药的卡培他滨仿制药上市, 国内有 2 多家申报生产 图 42:2-212 年卡培他滨全球市场规模 图 43: 年样本医院卡培他滨市场 18 卡培他滨 ( 亿瑞士法郎 ) 增速 8% 6 样本医院卡培他滨 ( 亿元 ) 增速 45% % 6% 5 4% 35% 12 5% 4 3% 1 8 4% 3% 3 25% 2% 6 2% 2 15% 4 2 1% % 1 1% 5% % % 资料来源 : 罗氏年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 1.3 烷化剂宝刀不老 在各类抗肿瘤化学药物中, 烷化剂是应用最早的抗肿瘤药物 自 1942 年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来, 烷化剂已成为肿瘤化学治疗药物中主要的一类药物 烷化剂主要分为氮芥类 亚硝脲类 甲磺酸酯类和金属铂类, 通过与细胞的生物大分子 (DNA RNA 及蛋白质 ) 中含有的电子基团共价结合, 发生烷化反应, 使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用, 从而使细胞的组成发生变异, 影响细胞分裂, 致使细胞死亡 烷化剂因其低廉的价格受到患者青睐, 仍然活跃在临床抗肿瘤一线, 多数药物仍是肿瘤临床化疗方案中不可或缺的 烷化剂主力品种为替莫唑胺和第三代铂类药物奥沙利铂, 原研公司为赛诺菲,1996 年获批上市用于结直肠癌一线治疗,26 年全球销售顶峰达到 亿欧元, 后由于仿制药冲击, 销售额逐年下滑,212 年销售 9.56 亿欧元 替莫唑胺原研公司为先灵葆雅, 1999 年获 FDA 批准上市用于脑胶质瘤治疗 212 年, 全球销售额 9.17 亿美元 国外烷化剂市场逐渐衰落, 国内烷化剂市场仍位居传统抗肿瘤药前三位 奥沙利铂价格虽有较大降幅, 但 13 年进入新版基药目录, 预计量上有较大提升 新品替莫唑胺维持高增长 根据 PDB 数据 :212 年样本医院烷化剂市场规模 13.4 亿元, 同比增 17.7%, 其中奥 敬请阅读末页的重要说明 Page 34

35 沙利铂 6.6 亿元, 同比增 5.5%; 替莫唑胺 2.48 亿元, 同比增 63% 图 44: 年样本医院烷化剂市场规模 图 45:212 年样本医院烷化剂市场格局 16 样本医院烷化剂 ( 亿元 ) 增速 4% 14 35% % 25% 其他 24.1% % 15% 1% 5% 异环磷酰胺 3.% 洛铂 4.7% 替莫唑胺 18.5% 奥沙利铂 49.6% % 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 国内共有 15 家企业竞争奥沙利铂市场, 整体市场增速趋于平缓, 前三家企业 THISSEN 恒瑞 赛诺菲市场份额分别为 34.8% 28.7% 18.3%, 合计占 81.8% 图 46: 年样本医院奥沙利铂市场规模 图 47:212 年样本医院奥沙利铂市场格局 7 样本医院奥沙利铂 ( 亿元 ) 增速 4% % 3% 25% 2% 15% 1% 5% % 赛诺菲 18.3% 其他 18.3% 恒瑞医药 28.7% THISSEN 34.8% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 24 年, 天士力的首仿药替莫唑胺获批在国内上市 目前国内 4 家企业格局, 由于双 鹭药业获批较晚, 市场基本被天士力 奥利安集团 先灵褒雅把持 图 48: 年样本医院替莫唑胺市场规模 图 49:212 年样本医院替莫唑胺市场格局 样本医院替莫唑胺 ( 亿元 ) 增速 14% 先灵褒雅 7.% 12% 1% 8% 6% 4% 2% 天士力 43.1% 奥利安 49.9% % 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 35

36 2 国内靶向药物快速增长 市场潜力大 国内小分子靶向药物 13 个, 其中国产 1 个为埃克替尼, 市场销售基本为酪氨酸激酶抑制剂 根据 PDB 的数据 : 样本医院显示, 国内酪氨酸激酶抑制剂的市场从 25 年的约 53 万元增长到 212 年的 11.6 亿元,29~212 年市场增速维持在 25% 左右, 主要因为大部分市场份额由吉非替尼 伊马替尼 厄洛替尼 3 种药物贡献, 而这三种药品进入相对成熟增长期 随着新批的潜力品种克唑替尼 埃克替尼 来那度胺等未来的放量, 我们预计未来整体市场增速将高于 25% 的速度增长 国内获批上市 7 个抗肿瘤单抗, 其中进口 4 个, 国产 3 个 212 年国内样本医院市场规模 14.3 亿元, 同比增 18.4%, 基本被外企产品把持, 罗氏的利妥昔单抗 曲妥珠单抗和贝伐单抗共占 78.3% 份额, 国内单抗仅有百泰生物的尼妥珠单抗有实质性销售, 212 年样本医院销售 1.53 亿元, 占有一席之地, 与竞品西妥昔单抗平起平坐 表 9: 国内已上市的抗肿瘤靶向药物 进口 国产 进口 国产 类型药品名主要靶点适应症公司 小分子靶向 单抗 CFDA 获批时间 212 样本医院销售额 ( 亿元 ) 伊马替尼 Bcr/Abl 慢性粒细胞白血病 ;GIST 诺华 吉非替尼 EGFR 非小细胞肺癌阿斯利康 厄洛替尼 EGFR 非小细胞肺癌罗氏 索拉非尼 VEGFR,PDGFR-b 肝细胞癌 ; 晚期肾细胞癌拜耳 舒尼替尼 VEGFR PDGFR GIST; 晚期肾细胞癌辉瑞 尼洛替尼 Bcr/Abl c-kit 等慢性粒细胞性白血病 CML 诺华 29.6 达沙替尼 Bcr/Abl SRC 慢性粒细胞 淋巴细胞白血病施贵宝 211 / 拉帕替尼 EGFR ErbB-2 HER2 乳腺癌 GSK 213 / 克唑替尼 ALK/c-met 表达 (ALK) 基因的非小细胞肺癌辉瑞 213 / 依维莫司 mtor 抑制剂乳腺癌 ; 晚期肾细胞癌诺华 213 / 硼替佐米蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤武田 来那度胺免疫调节 / 抗血管生成多发性骨髓瘤 Celgene 213 / 埃克替尼 EGFR 非小细胞肺癌浙江贝达 伊马替尼 Bcr/Abl 慢性粒细胞白血病正大天晴 213 / 伊马替尼 Bcr/Abl 慢性粒细胞白血病江苏豪森 213 / 利妥昔单抗 CD2 非霍奇金淋巴瘤罗氏 曲妥珠单抗 HER2 HER2 阳性乳腺癌 胃癌罗氏 西妥昔单抗 EGFR 结直肠癌默克 贝伐单抗 VEGF 结直肠癌罗氏 肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗 肿瘤细胞核放化疗失败的晚期肺癌治疗上海美恩 26 / 美妥昔单抗 CD147 原发性肝癌成都华神 尼妥珠单抗 EGFR 鼻咽癌百泰生物 资料来源 :CFDA PDB 招商证券 212 年, 国内样本医院靶向药物规模 25.9 亿元, 占抗肿瘤总体市场约 2%, 与全球市 场的 6% 相比, 还有较大市场潜力 敬请阅读末页的重要说明 Page 36

37 图 5:25~212 年样本医院国内靶向抗肿瘤药物市场规模 3 抗肿瘤单抗 ( 亿元 ) 抗肿瘤小分子靶向 ( 亿元 ) 资料来源 :PDB 招商证券 图 51:25~212 年样本医院国内酪氨酸激酶抑制剂售额 14 销售额 ( 亿元 ) 同比增长率 18% 12 16% 1 14% 12% 8 1% 6 8% 4 2 6% 4% 2% % 资料来源 :PDB 招商证券 图 52:212 年样本医院激酶抑制剂市场格局 图 53:212 年样本医院抗肿瘤单抗市场格局 尼妥珠单抗 1.7% 美妥昔单抗.2% 舒尼替尼 5.4% 埃克替尼 2.9% 尼洛替尼.5% 达沙替尼.% 索拉非尼 16.5% 吉非替尼 27.8% 伊马替尼 27.8% 厄洛替尼 19.2% 贝伐珠单抗 13.7% 西妥昔单抗 1.7% 曲妥珠单抗 27.1% 利妥昔单抗 37.5% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 37

38 图 54:25~212 年样本医院国内抗肿瘤单抗市场规模 16 抗肿瘤单抗 ( 亿元 ) 同比增长率 1% 14 9% % 7% 6% 8 5% % 3% 2% 1% % 资料来源 :PDB 招商证券 总的来看, 小分子靶向抗肿瘤药物市场更为活跃些, 共有 13 个品种你方唱罢我登场 而单抗类显得平稳些, 目前仅有 5 个抗肿瘤单抗在国内有实质应用, 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 西妥昔单抗进入国内已有一段时间,8 年后, 仅 1 年批准一个贝伐单抗 3 靶向药物逐渐进入地方医保目录 靶向药物具有高选择性 低毒特点, 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 伊马替尼等靶向药物的 上市, 改变了癌症治疗的进程, 非霍奇金淋巴瘤 白血病 乳腺癌等患者生存期大幅延 长或治愈, 癌症患者的生存质量有较大提高 从 25 年开始, 越来越多的省份或城市将靶向药物纳入地方报销目录范围 国内靶向 药物需求巨大, 预计随着医保保障水平提高, 获批上市产品增多, 与靶向药物谈判机制 促其降价或优惠, 患者将受益 单抗类靶向药物有 3 个产品进入地方医保, 其中美罗华进入 9 省医保, 赫赛汀进入 2 省及 5 市医保 总体来看, 由于单抗类治疗费用较高, 进入地方医保的进程比较缓慢一 些 而小分子靶向药物则要相对顺利些, 市场上主要的 8 个激酶抑制剂都或多或少的进入地 方医保, 伊马替尼已进入十几个省市地方医保, 由于国产仿制药的上市, 价格将会有较 大降幅, 预计还会有地方医保将其纳入 尼洛替尼进入 7 个省市地方医保, 吉非替尼进 入 4 个省市, 厄洛替尼进入 3 个省市 国产的埃克替尼 13 年进入浙江省和青岛市医保 报销目录 表 1: 抗肿瘤单抗进入地方医保概况 药物适应症省市 (25 年 ) 省市 (29 年 ) 美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 非霍奇金淋巴瘤 赫赛汀 ( 曲妥珠单抗 ) Her2 阳性乳腺癌海南, 甘肃 黑龙江, 安徽, 江西, 广东, 海南, 贵州, 云南, 甘肃, 宁夏 爱必妥 ( 西妥昔单抗 ) 结直肠癌西藏 资料来源 : 地方医保目录 招商证券 青海, 甘肃, 贵州, 广西, 山东, 江西, 黑龙江, 西藏, 宁夏广州 珠海 东莞 青岛 哈尔滨 广西 江苏 (213) 敬请阅读末页的重要说明 Page 38

39 表 11: 小分子靶向抗肿瘤药物进入地方医保概况 药物 新增 新增省市省市省市 福建 新疆 河北 (213.5) 广东 福建 江苏 (213) 海南 西藏 广东 陕西 泰安 (212) 新疆 青岛 (212.8) 伊马替尼 杭州云南 (212.9) 烟台安徽 (212) 青岛 山西 (213) 江西 (213) 贵州 (213) 四川 (213) 河南 (212) 新疆 珠海 (213) 厄洛替尼 甘肃 青岛 (212.8) 安徽 广州 (21) 新疆 珠海 (213) 吉非替尼 青海广州 (21) 甘肃青岛 (212.8) 西藏 江苏 (213) 云南 (212.9) 河北 (213.5) 尼洛替尼 江西 (213) 贵州 (213) 山西 (213) 珠海 (213) 索拉非尼 珠海 (213) 张掖 (21) 舒尼替尼 西藏 青岛 (212.8) 达沙替尼 青岛 (212.8) 江西 (213) 贵州 (213) 江苏 (212) 埃克替尼 青岛 (212.8) 浙江 (213) 资料来源 : 地方医保目录 招商证券 五 小分子靶向药物研发特点及趋势 1 从单靶点到多靶点 以酪氨酸激酶抑制剂研究为例, 分子生物学研究发现 : 在各种因素参与的信号转导过程 中, 蛋白酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展有直接相关 肿瘤细胞中的信号 敬请阅读末页的重要说明 Page 39

40 转导相互交错, 相互影响 几年来随着单靶点的酪氨酸激酶抑制剂的应用及研究, 发现已经很难达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展和对特定的肿瘤治疗, 也有可能引起耐药 因此, 多靶点酪氨酸激酶抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点 多靶点酪氨酸激酶抑制剂能作用于多个靶点 效率高 安全性好 抑制肿瘤效果显著 近年来批准的激酶抑制剂大多为多靶点药物 2 生物标志物 / 伴侣诊断越发重要 个体化用药意味着那种针对同质病患者人群的 重磅炸弹 模式已经不再适用 基于个体独特的遗传 分子和蛋白组学特征的靶向治疗药物, 可以更好地改善健康状况和成本效益 个体化用药也将更加重视诊断的作用, 而现在的诊断产品开发已经不仅仅专注诊断疾病, 而是基于生物因素管理和预测个体化用药的疗效 以罗氏的 Zelboraf 为例, 黑色素瘤患者每月的药物治疗费用约为 94 美元 (112, 美元 / 年 ), 而进行一次 BRAF-V6 的基因变异检测, 花费还不到 2 美元, 比起盲目服用高昂的药物以及忍受冗长的治疗周期, 这类伴随诊断技术将有助于快速判断抗癌药物方案是否适合具体的患者 213 年 9 月 12 日, 罗氏诊断旗下公司 Ventana 宣布, 其基因诊断产品 : 抗 ALK(D5F3) 兔单克隆抗体试剂 ( 免疫组织化学法 ) 已经获得了 CFDA 的批准, 用于辉瑞公司靶向肺癌药物克唑替尼的伴侣诊断 表 12: 易瑞沙与赫赛汀上市历程对比 易瑞沙 赫赛汀 审批时间 适应症 NSCLC HER2 阳性乳腺癌 病人群体 所有非小细胞癌症患者 HER2 过表达阳性乳腺癌患者 (25%~3% 乳腺癌患者 ) 目标人群大致发病率 88/1 万 34/1 万 病患分层 检测 最初审批为面向所有 NSCLC; 进一步研究发现只对 EGFR 突变患者有效 ; 标签随之改为 : 限用于 EGFR 突变患者 最初没有检测 ;26 年由 Genzyme 开发 EGFR 突变检测试剂盒 药物说明书限定只面向 HER2 阳性患者 从 1996 年起, 与 DAKO 公司合作临床诊断工作 ; 在临床研究的早期就使用诊断试剂 ; Herceptin 以及 HercepTest 诊断试剂同时上市 全球销售峰值 ( 亿美元 ) 资料来源 : 汤森路透 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 4

41 图 55:2~212 年吉非替尼与 Herceptin 成长概况 日本获批 FDA 获批 ISEL 试验显示 : 所有人群中, 总体生存期方面没有显著差异 欧洲撤销申请 ; 美国市场暂停销售 IPASS 试验显示 : 对 EGFR 突变患者有显著疗效 EU 申请用于 EGFR 突变患者上市 获批用于 HER2 胃癌 ,FDA 批准 Herceptin 以及 HercepTest 诊断试剂同时上市 EU 上市 日本上市 联合用药获批 资料来源 : 公司年报 招商证券 最为典型的是吉非替尼, 吉非替尼是全球首个 EGFR-TKI( 表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂 ) 药物,22 年在日本获批上市, 但是 ISEL 研究数据并不令人满意, 阿斯利康也撤回了吉非替尼的欧洲上市申请, 在许多市场包括美国都限制了该药物许可 但该产品在亚洲国家包括我国疗效显著, 两项关键性 III 期研究 INTEREST 和 IPASS 研究相继取得了非常重要的成果 :INTEREST 研究显示, 与标准二线化疗相比, 吉非替尼具有相等的总生存时间以及更好的生活质量获益 ; 而 IPASS 研究证明, 对经选择的亚裔患者, 与两联化疗相比, 吉非替尼用于一线治疗的无进展生存期 客观缓解率 耐受性以及生活质量获益方面有统计学显著性的优势 EGFR 突变在欧洲和亚洲非小细胞肺癌中的发生率分别为 1-15% 和 3-4%, 临床试验结果表明这些类型的肿瘤对吉非替尼高度敏感 9 年 IPASS 试验结果在 ASCO 上公布 在 EGFR 突变人群中如果用 TKI 类药物治疗有效率 71.2%, 优于化疗方案 如果 EGFR 未突变的病人选择了 TKI 治疗, 有效率只有 1.1% 29 年 7 月,EMEA( 欧盟药品管理局 ) 正式批准吉非替尼用于成人的 EGFR 基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗 吉非替尼的销售额快速恢复增长 对比基因泰克的赫赛汀 (Herceptin) 和 HercepTes( 丹科 pharmdx 测试 ) 于 1998 年联合批准, 是药品与伴侣诊断的经典案例 由于目标患者人群明确, 销售一路高歌 21 敬请阅读末页的重要说明 Page 41

42 年获批用于 HER2 阳性转移性胃癌和胃食管癌,212 年销售额 59 亿美元 3 以基因表型为特征的个体化治疗方案 随着生物医学的发展, 对癌症基因表型分析有了越来越深入的认识 肿瘤的分型是对肿瘤进行诊断 判断预后 选择治疗方法以及进行各项研究的基础, 目前的分类还都是以组织病理学为基础的形态学分类, 尽管这样基于病理组织学的传统分类对于临床肿瘤病人的治疗有着较好的指导意义 但肿瘤在分子水平具有高度的异质性, 形态相同的肿瘤其分子遗传学改变不尽一致, 从而导致肿瘤的预后及对治疗的反应差别很大 从分子水平对肿瘤进行分类, 能更精确的判断肿瘤的生物学行为 估计预后并选择或研究更有针对性的个性化治疗方案 在肿瘤的个体化治疗方面, 经过多年的研究, 人们发现癌症是一种基因病, 基本是由于细胞中的基因突变或者染色体的结构变异等导致的 肿瘤细胞基因的突变类型和肿瘤的治疗选择及预后判断有着密切的关系 最典型的例子就是 EGFR 或者 KRAS 的突变, 能够对肿瘤的抗药性进行预测 随着肿瘤基因研究的不断深入, 可以预见, 将会有越来越多的肿瘤基因突变被发现, 并由此可以研究生产出专门针对这一类型突变基因的药物来进行治疗 因此, 针对肿瘤病人的肿瘤基因表型进行分子分型分析, 是个体化肿瘤治疗的必然选择 图 56: 肺癌新的基因表型不断被发现 资料来源 : 文献资料 招商证券 以肺癌为例, 非小细胞肺癌占全部肺癌的 85% 大约有 75% 的非小细胞肺癌患者在确 敬请阅读末页的重要说明 Page 42

43 诊时已经为转移性或晚期, 其 5 年生存率仅为 6% 非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病, 目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤 从先前的 K-RAS 到 24 年的 EGFR+ 表型, 再到 27 年 ALK 肺癌基因表型的发现 ( 大约 3-7% 的非小细胞肺癌存在 ALK 基因异常 (ALK 阳性 ), 肺癌靶向药物的研发更有的放矢 211 年, 第一个间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 进行靶向治疗的药品 crizotinib 获批 现行的全球 III 期随机研究, 比较了 crizotinib 和含培美曲塞或多西他赛的标准化疗的疗效与安全性 纳入了 347 例 ALK 阳性 IIIB / IV 期的已接受过化疗治疗的非小细胞肺癌患者 结果表明, crizotinib 组的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.7 个月, 与接受化疗的患者中位 3. 个月的 PFS 相比 (HR.49,95%CI ,P <.1) crizotinib 的总有效率也显着较高 (65% 对 2%,P <.1) 基于基因导向的个体化治疗体现了药物基因组学与临床医学的完美结合 4 靶点和信号通路的拓展 表 13: 处于临床后期小分子靶向药物 与肿瘤发生和进展相关的重要信号通路有 : 1 JAK-STAT 信号通路由酪氨酸激酶相关受体 酪氨酸激酶 JAK 和转录因子 STAT 三 部分组成 许多细胞因子和生长因子通过 JAK-STAT 信号通路来传导信号, 这包括 白介素 IFN( 干扰素 ) GM-CSF( 粒细胞 / 巨噬细胞集落刺激因子 ) GH( 生长 激素 ) EGF( 表皮生长因子 ) PDGF ( 血小板衍生因子 ) 等 JAK-STAT 信号 通路中某些成分的变化与癌变相关, 例如,HER2/neu 以及 EGFR 在乳腺癌和胃癌 中高度表达, 对有丝分裂高度敏感, 从而促进肿瘤细胞增殖 2 PI3K/AKT 信号通路通过激素受体 酪氨酸激酶受体以及细胞因子等对许多细胞内 外信号产生应答 AKT 的过表达也存在于乳腺癌 卵巢癌及甲状腺癌等癌症 3 MAPK/ERK 信号通路 肿瘤细胞中常见 RAS RAF 变异导致细胞过度增殖, 例如 RAS 变异出现在约 45% 的结肠癌以及约 9% 的胰腺癌中, 而 RAF 变异则出现在约 2/3 的黑素瘤中 因此,MAPK/ERK 信号通路已经成为一个重要的癌症治疗靶点 从已获批的小分子靶向药物来看, 靶点主要集中在 :EGFR VEGFR BCR-ABL BRAF 从全球在研的小分子靶向药物看, 除了 JAK-STAT 信号通路抑制剂保持火热外, PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 信号通路抑制剂也有大量产品处于临床研究中 PI3K Akt MEK c-met CDK4/6 Hedgehog 通路都是较为热门的靶点 项目编号 / 产品名称主要靶点适应症公司 1.JAK-STAT 信号通路 ( 靶点 :JAK,EGFR,PDGFR,FGFR,HER2/neu,STAT 等 ) 临床研究阶段 Tivozanib VEGFR 肾细胞癌 Aveo 临床 Ⅲ 期 E78(lenvatinib) VEGFR 甲状腺癌 Eisai 临床 Ⅲ 期 E78(lenvatinib) VEGFR 黑素瘤, 非小细胞肺癌 Eisai 临床 Ⅱ 期 AZD4547 FGFR 实体瘤阿斯利康临床 Ⅱ 期 BMS JAK2 抑制剂 肿瘤 百时美施贵宝 临床 Ⅱ 期 Regorafenib VEGFR2,VEGFR3,TIE2,PDGFR-b, FGFR,KIT,RET,B-RAF 等 肿瘤 拜耳 临床 Ⅱ 期 Regorafenib VEGFR2,VEGFR3,TIE2,PDGFR-b, FGFR,KIT,RET,B-RAF 等 肝癌 2 线治疗 拜耳 临床 Ⅲ 期 Afatinib EGFR/HER2 非小细胞肺癌 乳腺癌 头颈癌 勃林格殷格翰 临床 Ⅲ 期 Nintedanib VEGFR,FGFR,PDGFR 非小细胞肺癌 卵巢癌 肺纤维化勃林格殷格翰临床 Ⅲ 期 敬请阅读末页的重要说明 Page 43

44 JAK1 系统性红斑狼疮葛兰素史克临床 Ⅱ 期 拉帕替尼 HER2,EGFR 乳腺癌 胃癌 头颈鳞状细胞癌 葛兰素史克 临床 Ⅲ 期 帕唑帕尼 VEGFR-1,2,3 PDGFR-a,b FGFR-1,3 Kit Itk Lck c-fms 等 卵巢癌 肾细胞癌 葛兰素史克 临床 Ⅲ 期 Foretinib MET/VEGFR2 乳头状肾细胞癌 葛兰素史克 临床 Ⅱ 期 PF-29984(dacomitinib) HER1,2,3 非小细胞肺癌辉瑞临床 Ⅱ 期 Inlyta( 阿西替尼 ) VEGFR-1,2,3 肝癌 辉瑞 临床 Ⅱ 期 索坦 ( 苏尼替尼 ) VEGFR-1,2,3 PDGFR-a,b Kit FLT3-ITD RET CSF-1R 等 肾细胞癌 辉瑞 临床 Ⅲ 期 Inlyta( 阿西替尼 ) VEGFR 肾细胞癌 ( 亚洲地区 ) 辉瑞 临床 Ⅲ 期 PF-29984(dacomitinib) pan-her 一线非小细胞肺癌辉瑞临床 Ⅲ 期 Xeljanz(tofacitinib) JAK 牛皮廯 银屑病关节炎辉瑞临床 Ⅲ 期 LY JAK2 骨髓及外骨髓增殖瘤礼来临床 Ⅱ 期 LY FGFR 晚期或转移性肿瘤礼来临床 Ⅱ 期 LY3914 JAK1/2 类风湿关节炎礼来临床 Ⅲ 期 RG1415( 厄洛替尼 ) EGFR 非小细胞肺癌辅助用药罗氏临床 Ⅲ 期 Jakavi JAK 红细胞增多 诺华 临床 Ⅲ 期 TKI258 VEGFR1-3,FGFR 1-3,PDGFR 以及血管生成 RTK 肾细胞癌, 实体瘤 诺华 临床 Ⅲ 期 SAR3253(TG11348) JAK-2 耐受红细胞增多 赛诺菲安万特 临床 Ⅱ 期 SAR3253(TG11348) JAK-2 骨髓纤维变性赛诺菲安万特临床 Ⅲ 期 motesanib diphosphate VEGFR1-3,PDGFR,c-Kit 晚期非鳞状非小细胞肺癌武田临床 Ⅲ 期 2.PI3K/AKT 通路 ( 靶点 :PI3K,GSK-3,AKT,mTOR 等 ) BAY PI3k 非霍奇金淋巴瘤拜耳临床 Ⅱ 期 AKT 组织细胞增生症葛兰素史克临床 Ⅱ 期 AKT 卵巢癌葛兰素史克临床 Ⅱ 期 LY29314 GSK3b 抑制剂转移性胰腺癌礼来临床 Ⅱ 期 RG7321(pictilisib) PI3K 实体瘤罗氏临床 Ⅱ 期 RG7422 PI3K mtor 实体瘤 非霍奇金氏瘤罗氏临床 Ⅱ 期 MK-226 AKT 实体瘤默克临床 Ⅱ 期 MK-8669(ridaforolimus) mtor 肉瘤, 骨癌默克 /Aria 临床 Ⅱ 期 BKM12 PI3K 抑制剂乳腺癌诺华临床 Ⅲ 期 依维莫司 mtor HER2 过度表达乳腺癌诺华临床 Ⅱ 期 SAR24548(XL147) PI3K 乳腺癌 赛诺菲安万特 临床 Ⅱ 期 SAR24548 (XL147) PI3K 子宫内膜癌 赛诺菲安万特 /Exelixis 临床 Ⅱ 期 SAR24549(XL765) PI3K mtor 非霍奇金氏淋巴瘤 赛诺菲安万特 临床 Ⅱ 期 PF PI3K 子宫内膜癌辉瑞临床 Ⅱ 期 3.MAPK/ERK 通路 ( 靶点 :RAS,RAF,MEK 等 ) GDC-973(XL518) MEK BRAFV6 变异的黑素瘤 Exelixis/ 罗氏临床 Ⅲ 期 selumetinib MEK 实体瘤阿斯利康临床 Ⅱ 期 Refametinib MEK 肿瘤拜耳临床 Ⅱ 期 trametinib MEK1/2,BRAF KRS 变异非小细胞肺癌葛兰素史克临床 Ⅱ 期 trametinib + dabrafenib MEK1/2,BRAF 结肠直肠癌葛兰素史克临床 Ⅱ 期 trametinib + dabrafenib MEK1/2,BRAF 转移性黑素瘤辅助疗法葛兰素史克临床 Ⅲ 期 dabrafenib BRAF 非小细胞肺癌葛兰素史克临床 Ⅱ 期 LY p38 MAPK 复发性卵巢癌礼来临床 Ⅱ 期 RG724( 威罗菲尼 ) BRAF BRAF 阳性乳头状甲状腺癌罗氏临床 Ⅱ 期 cobimetinib+ 威罗菲尼 ) MEK,BRAF BRAF 阳性转移性黑素瘤罗氏临床 Ⅲ 期 MEK162 MEK 黑素瘤诺华临床 Ⅱ 期 4.TGFb 通路 ( 靶点 :ALK) RG7853 ALK 非小细胞肺癌罗氏临床 Ⅱ 期 Xalkori( 克唑替尼 ) c-met-alk ALK 阳性非小细胞肺癌辉瑞临床 Ⅲ 期 敬请阅读末页的重要说明 Page 44

45 LDK378 ALK 非小细胞型肺癌 诺华 临床 Ⅱ 期 5. 其他在研药物及其靶点 Tivantinib c-met 肝癌二线治疗 ArQule 制药 临床 Ⅲ 期 ARRY-52 KSP 多发性骨髓瘤 Array BioPharma 临床 Ⅱ 期 ARRY-614 p38/tie2 骨髓增生异常综合征 Array BioPharma 临床 Ⅱ 期 Bafetinib Bcr-Abl Lyn Fyn 等 B 细胞慢性淋巴细胞白血病 CYTRX 公司 临床 Ⅱ 期 fostamatinib SYK 血液恶性肿瘤 阿斯利康 临床 Ⅱ 期 olaparib PARP 卵巢癌 乳腺癌 胃癌 阿斯利康 临床 Ⅱ 期 Volasertib PLK-1 针对多种癌症类型 勃林格殷格翰 临床 Ⅱ 期 foretinib C-Met 肿瘤 葛兰素史克 临床 Ⅱ 期 LY c-met 肿瘤 礼来 临床 Ⅱ 期 LY29468 Hedgehog/SMO 小细胞肺癌 横纹肌肉瘤 礼来 临床 Ⅱ 期 LY CDK4/6 套细胞淋巴瘤 礼来 临床 Ⅱ 期 LY TGF-bRI 激酶抑制剂 肝癌, 脑肿瘤 礼来 临床 Ⅱ 期 LY Chk1 抑制剂 -II 转移性恶性肿瘤, 鳞状细胞癌 礼来 临床 Ⅱ 期 RG761 Bcl-2 慢性淋巴细胞白血病 罗氏 临床 Ⅱ 期 MK-7965(dinaciclib) CDK 慢性淋巴细胞白血病 默克 临床 Ⅱ 期 MK-1775 WEE1 实体瘤 默克 临床 Ⅱ 期 MK-3475 抗程序性死亡受体 1(PD-1) 黑素瘤 默克 临床 Ⅱ 期 LDE225 Hedgehog/SMO 基底细胞癌, 实体瘤 诺华 临床 Ⅱ 期 LBH589 组蛋白脱乙酰酶 多发性骨髓瘤 诺华 临床 Ⅲ 期 PKC412 FLT3 Kit 等 急性髓性白血病 诺华 临床 Ⅲ 期 ibrutinib (PCI-32765) BTK 白血病 套细胞淋巴瘤 强生 临床 Ⅲ 期 MLN978(ixazomib citrate) 蛋白酶体 多发性骨髓瘤 武田 临床 Ⅲ 期 MLN8237(alisertib) Aurora A 激酶 外周 T 细胞淋巴瘤 武田 临床 Ⅲ 期 MLN8238(alisertib) Aurora A 激酶 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 肺癌等 武田 临床 Ⅱ 期 TAK-385(relugolix) LH-RH 子宫内膜异位症 ; 子宫肌瘤 武田 临床 Ⅱ 期 BMS-9624 Notch 肿瘤 施贵宝 临床 Ⅱ 期 资料来源 : 各公司年报 招商证券 5 从肿瘤到其他疾病领域拓展 肿瘤以外的小分子靶向药物还主要集中在 JAK 抑制剂领域 主要是 JAK 与疾病相关的机理研究的相对较为清楚 anus 激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶 有 4 个家族成员, 分别是 JAK1 JAK2 TYK2 和 JAK3/ 前 3 者广泛存在于各种组织和细胞中, 而 JAK3 仅存在于骨髓和淋巴系统 JAK 抑制剂主要用于筛选血液系统疾病 肿瘤 类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物 目前已经有 2 个 JAK 抑制剂获批上市, 分别为 :Incyte/ 诺华的 Ruxolitinib, 和辉瑞的托法替尼 (Tofacitinib) 有多个 JAK 抑制剂处于临床中, 如礼来用于治疗类风湿的 LY3914 赛诺菲用于治疗骨髓纤维变性的 SAR3253(TG11348) 都处于临床 Ⅲ 期 随着疾病机理的深入研究, 预计未来除肿瘤以外的小分子靶向药物会越来越多出现 6 开发的时间周期缩短 受益于分子生物学 基因组学研究 计算机辅助设计等进步, 小分子靶向药物的开发周 期在缩短 敬请阅读末页的重要说明 Page 45

46 以伊马替尼的研发历程为例 196 年,Nowell 和 Hungerford 首次在慢性粒细胞性白 血病 (CML) 患者的白血病细胞中发现了费城染色体 (Ph 染色体 ) 1973 年 Rowley 确 定费城染色体为 9 号染色体与 22 号染色体的易位 ;1982 年 Annelies 证实易位产生的 BCR-ABL 融合基因为导致 CML 的原因 21 年 5 月, 伊马替尼获批由于 CML 的一 线治疗, 从发现费城染色体算起时间跨越了 41 年 而辉瑞的 Crizotinib 仅用了 4 年的时间 与以往通过大通量筛选化合物为主的研发手段 不同, 辉瑞科学家根据相关蛋白激酶的空间结构成功设计出克唑替尼的主体结构 27 年, 在 NSCLC 中发现间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排, 由于受到了非小细胞肺癌 EGFR 突变患者受益于酪氨酸激酶抑制剂的启发, 克唑替尼的临床开发转而集中于针对 ALK 阳性非小细胞肺癌患者,crizotinib 迅速成功发展为第一个对 ALK 进行靶向治疗的药品, 这一明确方向促使全球临床开发和注册流程的显著提速 这种利用生物标记富集患者人 群的创新方法使得整个新药的研发过程大大缩短 crizotinib 于 211 年获批用于治疗 (Vysis ALK Break-Apart FISH 探针试剂盒 ) 诊断为 ALK 阳性的局部晚期或转移的 NSCLC 表 14: 靶向药物开发周期缩短 EGFR 1978 BCR-ABL 1982 HER 靶点发现适应症首个代表药物 非小细胞肺癌慢性髓性白血病转移性乳腺癌 获批时间 靶点发现到获批 吉非替尼 年 伊马替尼 年 赫赛汀 年 BRAF 22 黑色素瘤 Vemurafenib 年 ALK 27 资料来源 : 招商证券 非小细胞肺癌 克唑替尼 年 六 抗肿瘤单抗药研发趋势 单抗药物作用靶点单一, 除生物标志物 / 伴侣诊断依赖外, 还有一些其他特点 : 1 联合用药 与小分子靶向药物不同, 单抗联合化疗一般会起到比较好的治疗效果 目前获批的单抗在临床治疗肿瘤时, 多以联合用药方案进行 已公布的临床研究表明, 曲妥珠单抗联合化疗治疗结果由于抗体单药或单独化疗 2 向 ( 全 ) 人源化方向发展 单克隆抗体药物发展经历了四个阶段, 分别为 : 鼠源性单克隆抗体 嵌合性单克隆抗体 人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体 人源化抗体中鼠源基因片段大幅减少 全人源化不含鼠源片段, 因此大大减少了异源基因对人体引起的免疫副作用 因此, 人源化和全人源化是抗体发展方向 敬请阅读末页的重要说明 Page 46

47 24 年人源化抗肿瘤单抗 - 贝伐单抗 (Bevacizumab) 获批后, 批准的 7 个抗肿瘤单抗中 1 个为嵌合单抗,2 个为人源化,4 个为全人源化 帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体,26 年获批用于结直肠癌治疗 表 15: 抗肿瘤单抗联合用药方案单抗药物联合用药方案利妥昔单抗非霍奇金淋巴瘤 :CHOP( 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松 )+ 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 浸润性乳腺癌 :1. 可选择的辅助方案 : 紫杉醇加曲妥珠单抗 ;TCH( 多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗 ) 等 HER2 阳性转移性胃癌和胃食管交界癌 : 曲妥珠单抗 + 顺铂 + 卡培他滨 /5-FU 西妥昔单抗 贝伐单抗 帕尼单抗 帕妥珠单抗 资料来源 : 临床治疗指南 招商证券 晚期或转移性直肠癌 :1. 初始治疗 :FOLFOX± 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 )2. 第一次进展后治疗 : FOLFIRI+ 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) 3. 第二次进展后的治疗 : 西妥昔单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) + 伊立替康结肠癌初始治疗 :FOLFIRI/FOLFOX± 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) 复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 : 顺铂或卡铂 +5-FU+ 西妥昔单抗晚期或转移性直肠癌初始治疗 :a.folfiri± 贝伐单抗 b.5-fu/lv 或卡培他滨 ± 贝伐单抗结肠癌初始治疗 :FOLFIRI/FOLFOX/CapeOX± 贝伐单抗透明细胞为主型肾癌一线治疗 : 贝伐单抗 + 干扰素 -a 非小细胞肺癌 :1. 一线治疗 : 贝伐单抗 + 卡铂 + 紫杉醇 2. 二线治疗 : 含铂两药方案 ± 贝伐单抗 晚期或转移性直肠癌 :1. 初始治疗 :FOLFOX± 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 )2. 第一次进展后治疗 : FOLFIRI+ 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) 结肠癌初始治疗 :FOLFIRI/FOLFOX± 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) HER2 阳性转移性乳腺癌 : 一线治疗 : 帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 紫杉醇类 3 抗体偶联药物 ADCs 方向发展 抗体药物偶联物由单克隆抗体通过生物活性 linker 与强毒素分子结合形成, 是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌杀癌药物 由于它对靶点的准确识别性, 非癌细胞不受影响, 极大提高药效并减少毒副作用, 全世界近几年开始了抗体药物偶联物研发的热潮 抗体偶联药物 (ADCs) 是抗肿瘤单抗发展的重要方向 211 年, 武田制药的 ACDs 药物布妥昔单抗 (brentuximab vedotin) 上市, 数据显示,34% 难治愈型的霍奇金淋巴瘤病人获得完全的康复,4% 的病人部分复原 213 年 2 月罗氏制药的 TDM1(trastuzumab emtansine) 获批上市,T-DM1 是将抗体赫赛汀 (Herceptin) 与一种化疗药物 emtansine 偶联在一起的药物 Ⅲ 期临床研究表明, 该药能让 HER2 阳性乳腺癌患者更为受益, 与标准疗法 ( 赫赛汀 + 化疗药物 ) 相比, 死亡风险降低 32%, 显着改善了总生存期 (OS,3.9 个月 vs 25.1 个月 ) 和无进展生存期 (PFS,9.6 个月 vs 6.4 个月 ), 同时严重副作用事件仅为赫赛汀及化疗药物未偶联情况下的一半 目前, 超过 1 个抗体偶联药物处于临床晚期 七 国内靶向药物研发概况 1 在研产品众多 靶向药物由于其作用靶点特异性, 可阻滞肿瘤生长, 疗效显著, 同时减少对正常细胞的伤害, 安全性更优, 是全球抗肿瘤药物的开发重点 中国庞大的人口基数 老龄化人口比重不断提高 癌症发病率持续上升, 国外制药巨头加大在中国市场抗肿瘤靶向药物研敬请阅读末页的重要说明 Page 47