抗肿瘤药物深度报告--靶向药物快速增长，市场先入为主.docx

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1 证券研究报告 行业深度报告 日用消费 医药 推荐 ( 维持 ) 靶向药物快速增长, 市场先入为主 213 年 1 月 15 日抗肿瘤药物深度报告 上证指数 2233 行业规模 占比 % 股票家数 ( 只 ) 总市值 ( 亿元 ) 流通市值 ( 亿元 ) 行业指数 % 1m 6m 12m 绝对表现 相对表现 (%) 医药 沪深 Oct/12 Feb/13 Jun/13 Oct/13 资料来源 : 港澳资讯 招商证券 相关报告 李珊珊 [email protected] S 徐列海 S 杨烨辉 S 张同 S 本篇深度报告, 放眼国际, 立足国内, 回顾了抗肿瘤药物的发展历程 产品结构 研发现状及趋势, 并就市场关注的靶向类药物作为重点介绍 靶向类药物由于高 效 低毒特点, 成为临床增长最快的抗肿瘤药物种类, 历经 15 年的发展已成为全 球抗肿瘤市场的主导品种 我们认为未来十年国内发病率仍呈走高趋势, 为抗肿 瘤药物的发展提供了机遇, 传统抗肿瘤药物数量品种多, 抗肿瘤谱广, 仍多为一 线抗肿瘤治疗方案首选, 且进入国家医保和新版基药, 预计国内市场未来一段时 间内还是以传统药占据主导, 但目前国内靶向药物 2% 份额仍具有较大提升空 间 我们认为 me-too 或 me-better 靶向药物开发是现阶段缩短与外资巨头差距的 一种可行模式, 同时也需要市场先入为主 推荐在研产品进展较快的恒瑞医药, 向制剂转型的海正药业 q q q 靶向药物引领抗肿瘤药物发展, 占据抗肿瘤药物市场 6% 份额 现代抗肿瘤 药物的发展源于 2 世纪 4 年代, 在 8-9 年代达到高峰, 经典的药物如紫 杉醇类 奥沙利铂 伊立替康等相继上市 当癌症作为一种慢性病治疗的理 念被越来越多的人接受的时候, 在注重疗效的同时如何提高患者生存质量, 是传统细胞毒类药物需要面对的大问题 分子生物学的发展, 抗肿瘤药物的 推陈出新, 从传统化疗药物到靶向药物的发展是契合临床的需求的必然, 当 然细胞毒类药物经历了上世纪的黄金发现期, 推出新的分子实体越来越困难, 也是转型靶向药物的重要因素之一 1997 年, 利妥昔单抗上市,21 年首个 口服小分子靶向药物伊马替尼上市, 标志着靶向抗肿瘤药物的时代来临, 从 近 1 年获批的抗肿瘤药物新分子实体来看, 基本被靶向药物占据 近年来抗 肿瘤市场的推动力主要来自于靶向药物 212 年全球抗肿瘤药物市场预计为 7 亿美元, 靶向药物市场销售 43 亿美元, 占比已超 6%, 同比增 16%, 而其他类增速仅约 5% 212 年, 全球抗肿瘤药物销售十强中有 8 个为靶向 药物 靶向药物市场处于快速成长期 市场规模从 1999 年的 8.4 亿美元, 上升到 212 年的 43.7 亿美元, 年复合增长率远高于抗肿瘤总体市场约 1-15% 的 增速 靶向药物获批数量也在快速增长, 年获批 23 个,211 年 -213 年 8 月共 2 个获批, 新品的上市将推动整体市场保持 2% 以上的增速 靶向药物研发趋势 1 从单靶点到多靶点 ;2 生物标志物 / 伴侣诊断越发重 要 ;3 未来以基因表型为特征的个体化治疗方案会成为主流 ;4 靶点和信 号通路的拓展 ;5 从肿瘤到其他疾病领域拓展 ;6 开发的时间周期缩短 ;7 与传统化疗药物或其他靶向药物联合用药 ;8 单抗向全人源化 ADCs 发展 重点公司主要财务指标 股价 12EPS 13EPS 14EPS 13PE 14PE PB 评级 恒瑞医药 审慎推荐 -A 海正药业 强烈推荐 -A 资料来源 : 公司数据 招商证券 敬请阅读末页的重要说明

2 国内未来一段时间内还是以传统药物为主 首先, 传统抗肿瘤药物数量品种多, 抗肿瘤谱广, 仍多为一线抗肿瘤治疗方案首选 ; 其次, 市场上主流的传统抗肿瘤药物大部分专利已过期, 价格相对靶向药物较为便宜, 多进入国家医保或大部分省市地方医保,213 新版基药首次将抗肿瘤药纳入, 也全部为传统抗肿瘤药, 预计国内市场未来一段时间内还是以传统药占据主导 212 年 PDB 样本医院抗肿瘤药物市场规模 125 亿元, 同比增 18%, 其中抗代谢类占 2%, 植物碱类占 19.2%, 烷化剂类占 1.7%; 靶向药物占据 2.7% 市场份额, 同比增 21.3%, 预计国内抗肿瘤靶向药物市场总体规模在 1-12 亿元 212 年全球抗肿瘤药物市场 6% 份额为靶向药物占据, 目前国内靶向药物 2% 份额仍具有较大提升空间 国内靶向药物垄断格局将被打破 目前国内有 2 个靶向药物获批上市, 其中小分子靶向药物 13 个, 单抗类 7 个 PDB 样本医院市场规模由 25 年的 1.3 亿元上升到 212 年的 25.9 亿元 28 年百泰生物的尼妥珠单抗上市,11 年浙江贝达的埃克替尼上市, 13 年 7 月正大天晴和江苏豪森伊马替尼仿制药上市, 以及国内企业超过 3 个 1 类替尼新药在研, 国内被外资垄断格局将被打破 推荐恒瑞医药 海正药业 阿帕替尼预计近期上会, 肝癌 Ⅲ 期临床即将启动 法米替尼正进行肾癌 Ⅲ 期, 鼻咽癌和结直肠癌癌 Ⅱ 期结束, 两个产品均具有 1 亿以上潜力 替吉奥处于高成长期, 潜力品种卡培他滨仿制药预计 14 年获批上市 海正药业为国内最大的抗肿瘤抗生素生产基地, 抗肿瘤品类较为齐全, 我们认为抗肿瘤药物领域是公司制剂化转型战略的重要方向, 同时研发实力雄厚, 在研抗肿瘤和其他类新药较多 敬请阅读末页的重要说明 Page 2

3 正文目录一 肿瘤成为全球最重疾病负担之一 全球癌症发病率维持高位 环境污染 老龄化推高中国癌症发病率 巨大需求推动抗肿瘤药物市场快速扩张 二 抗肿瘤药物研发历程 三 世界抗肿瘤药物市场以靶向药物为主 从传统化疗药物转向靶向药物 酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酶体和其他种类 单克隆抗体 靶向药物提高生存率和生活质量 靶向药物市场快速增长 获批的抗肿瘤药物以靶向药物为主 靶向药物占据抗肿瘤药物市场超 6% 份额 四 中国抗肿瘤药市场 : 传统药物为主 靶向药物有巨大潜力 未来一段时间内还是以传统药物为主 植物碱类紫杉醇 多西他赛平分秋色 抗代谢类药首登冠军宝座 烷化剂宝刀不老 国内靶向药物快速增长 市场潜力大 靶向药物逐渐进入地方医保目录 五 小分子靶向药物研发特点及趋势 从单靶点到多靶点 生物标志物/ 伴侣诊断越发重要 以基因表型为特征的个体化治疗方案 靶点和信号通路的拓展 从肿瘤到其他疾病领域拓展 开发的时间周期缩短 六 抗肿瘤单抗药研发趋势 联合用药 向( 全 ) 人源化方向发展 抗体偶联药物 ADCs 方向发展 七 国内靶向药物研发概况 在研产品众多 国内垄断格局将被打破... 5 敬请阅读末页的重要说明 Page 3

4 八 靶向药物的问题 靶点和适应症较为集中 价格昂贵 九 重点品种介绍 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 舒尼替尼 尼洛替尼 达沙替尼 索拉非尼 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 十 伊马替尼成功的启示 疗效突出 一线治疗推荐用药 适应症的拓展 高昂的价格 灵活的销售策略 十一 国内标的推荐 恒瑞医药 国内抗肿瘤药物市场亚军 阿帕替尼即将上技术评审会 法米替尼进展顺利 浙江贝达 正大天晴 江苏豪森 海正药业抗肿瘤业务有较大潜力 十二五 规划, 产业升级加速, 注重研发投入, 生物药亦储备众多 国内制剂销售兵分多路, 将实现较大突破 敬请阅读末页的重要说明 Page 4

5 图表目录 图 1: 全球 14 个国家 1975~21 年癌症发病率... 8 图 2: 全球前十位癌症发病和死亡率... 9 图 3:22-25 年全球癌症发病和死亡人数预测... 9 图 4: 中国前十位癌症发病率... 9 图 5: 中国前十位癌症死亡率... 9 图 6:23-29 中国肿瘤发病率 (1/1 万 )... 1 图 7:29 年中国居民年龄别肿瘤发病率 (1/1 万 )... 1 图 8: 年中国人口结构... 1 图 9:199~21 年中国居民肿瘤死亡率 图 1:21 年城市居民主要疾病死亡率构成 图 11:1998~21 年北京居民肿瘤发病率变化 图 12:212 年北京居民死因构成 图 13:21 年全球肿瘤市场份额区域分布 图 14:21 年全球肿瘤市场企业份额 图 15:27~212 年全球抗肿瘤药物市场规模 图 16: 年中国抗肿瘤药物市场规模 图 17: 抗肿瘤药物发展历程 图 18: 传统化疗药物作用机理 图 19: 靶向药物作用机理 图 2: 酪氨酸激酶抑制剂作用机理 图 21: 单克隆抗体抗肿瘤作用机理 图 22:OPTIMAL 试验 : 厄洛替尼显著优于吉西他滨 / 卡铂化疗 图 23:1997~213 年 FDA 批准新药及抗肿瘤药数 图 24:1997~213 年 FDA 批准抗肿瘤药构成 图 25:1999~212 年全球靶向抗肿瘤药物市场规模 图 26:21~212 年全球小分子靶向药物市场规模 图 27:212 年全球小分子靶向抗肿瘤药物市场格局 图 28:212 年全球抗肿瘤单抗药物市场格局 图 29:1999~212 年全球抗肿瘤单抗药物市场规模 图 3:25~212 年样本医院国内抗肿瘤药物市场结构 图 31:25~212 年样本医院国内抗肿瘤药物市场分类别增速... 3 图 32:212 年样本医院抗肿瘤药物分类别市场格局 图 33: 年样本医院植物碱类市场格局 图 34: 年样本医院紫杉醇市场规模 图 35: 年样本医院多西他赛市场规模 图 36:212 年样本医院紫杉醇市场格局 图 37:212 年样本医院多西他赛市场格局 图 38: 年样本医院抗代谢类肿瘤药市场 图 39:212 年样本医院抗代谢类肿瘤药市场格局 图 4: 年样本医院培美曲塞市场规模 图 41:212 年样本医院培美曲塞市场格局 图 42:2-212 年卡培他滨全球市场规模 图 43: 年样本医院卡培他滨市场 图 44: 年样本医院烷化剂市场规模 图 45:212 年样本医院烷化剂市场格局 图 46: 年样本医院奥沙利铂市场规模 图 47:212 年样本医院奥沙利铂市场格局 图 48: 年样本医院替莫唑胺市场规模 敬请阅读末页的重要说明 Page 5

6 图 49:212 年样本医院替莫唑胺市场格局 图 5:25~212 年样本医院国内靶向抗肿瘤药物市场规模 图 51:25~212 年样本医院国内酪氨酸激酶抑制剂售额 图 52:212 年样本医院激酶抑制剂市场格局 图 53:212 年样本医院抗肿瘤单抗市场格局 图 54:25~212 年样本医院国内抗肿瘤单抗市场规模 图 55:2~212 年吉非替尼与 Herceptin 成长概况 图 56: 肺癌新的基因表型不断被发现 图 57:22~212 年吉非替尼全球销售额 图 58: 年吉非替尼样本医院销售额 图 59:22~212 年厄洛替尼全球销售额 图 6: 年厄洛替尼样本医院销售额 图 61:26~212 年舒尼替尼全球销售额 图 62: 年舒尼替尼样本医院销售额 图 63:28~212 年尼洛替尼全球销售额 图 64: 年尼洛替尼样本医院销售额 图 65:26~212 年达沙替尼全球销售额 图 66:26~212 年索拉非尼全球销售额 图 67: 年索拉非尼样本医院销售额 图 68:1999~212 年曲妥珠单抗全球销售额 图 69: 年曲妥珠单抗样本医院销售额 图 7:1999~212 年利妥昔单抗全球销售额 图 71: 年利妥昔单抗样本医院销售额 图 72:24~212 年贝伐珠单抗全球销售额 图 73: 年贝伐珠单抗样本医院销售额 图 74:21~212 年伊马替尼全球销售额 ( 亿美元 )... 6 图 75:25~212 年伊马替尼样本医院销售额 ( 亿元 ) 图 76: 阿帕替尼改善转移性胃癌 (mgc) 患者 PFS 图 77: 阿帕替尼改善转移性胃癌 (mgc) 患者 OS 表 1:1973~25 年中国各主要癌症死亡率变化趋势 表 2: 抗肿瘤药物分类 表 3: 传统化疗药物与分子靶向药物比较 表 4: 年 FDA 和 CFDA 批准的抗肿瘤单抗药物 表 5:21~213 年 FDA 批准的小分子靶向药物 表 6:212 年全球抗肿瘤药物销售十强 表 7:212 年国内样本医院抗肿瘤药物销售十强... 3 表 8:212 版国家基药目录抗肿瘤药部分 表 9: 国内已上市的抗肿瘤靶向药物 表 1: 抗肿瘤单抗进入地方医保概况 表 11: 小分子靶向抗肿瘤药物进入地方医保概况 表 12: 易瑞沙与赫赛汀上市历程对比... 4 表 13: 处于临床后期小分子靶向药物 表 14: 靶向药物开发周期缩短 表 15: 抗肿瘤单抗联合用药方案 表 16: 外企在国内申报小分子靶向抗肿瘤药物情况 表 17: 国内企业 1 类新药申报情况 表 18: 申请在国内临床的国外抗肿瘤单抗 表 19: 国内获批进入临床的国产抗肿瘤单抗药物... 5 表 2: 主要替尼类药物在中国和美国专利到期日 表 21: 已上市小分子靶向药物按靶点和适应症分类 敬请阅读末页的重要说明 Page 6

7 表 22: 获批抗肿瘤单抗按靶点和适应症分类 表 23: 国内主要酪氨酸激酶抑制剂治疗费用对比 表 24: 激酶抑制剂国内仿制申报概况 表 25: 恒瑞抗肿瘤药主要产品概况 表 26: 样本医院抗肿瘤药物市场前十位企业 表 27: 恒瑞医药 正大天晴 江苏豪森在研靶向药物分析 附 : 恒瑞医药财务预测表 表 28: 海正药业已获批上市的抗肿瘤药物 表 29: 海正药业在研抗肿瘤药物 附 : 海正药业财务预测表 敬请阅读末页的重要说明 Page 7

8 一 肿瘤成为全球最重疾病负担之一 1 全球癌症发病率维持高位 癌症是一种古老的疾病, 早在几千年前希波克拉底的著作中就有关于肿瘤的记载和治疗方法, 而在中国商周时期也有关于肿瘤的记载, 传统医学自诞生起就开始与肿瘤展开了斗争, 但收效甚微 19 世纪建立了肿瘤研究框架,2 世纪以来, 随着自然科学的发展, 基础理论的研究与新技术的应用, 肿瘤学研究和治疗有了长足的进步 但工业化带来的环境污染, 生活方式的改变等导致癌症发病率居高不下 WHO 公布的全球 14 个国家肿瘤发病率与死亡率在 1975 至 21 年间的变化趋势显示 : 全球在上世纪七八十年代肿瘤发病率较低, 之后一路上行, 美国等国家在 9 年代达到高峰, 之后略有下降, 但发病率仍就维持在高位 3/1 万以上 图 1: 全球 14 个国家 1975~21 年癌症发病率 男性 女性 资料来源 :WHO, 招商证券 2 世纪以来, 现代医学技术在癌症治疗方面取得了较大进步, 癌症死亡率持续下降, 但由于发病率居于高位, 癌症仍是全球一个主要死亡原因, 在 28 年新增人数约为 敬请阅读末页的重要说明 Page 8

9 1,27 万, 其中肺癌 乳腺癌 结直肠癌 前列腺癌位列前四位, 分别新增 万人, 共造成 76 万人死亡, 其中肺癌 胃癌 肝癌 结直肠癌位列前四位, 分别为 万人 癌症死亡人数约占所有死亡人数的 13%, 已超越心血管疾病成为全球死亡人数最多的疾病 图 2: 全球前十位癌症发病和死亡率 肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌前列腺癌肝癌宫颈癌发病率 (1/1 万 ) 食道癌死亡率 (1/1 万 ) 膀胱癌非霍奇金淋巴瘤 资料来源 :WHO 招商证券 图 3:22-25 年全球癌症发病和死亡人数预测 3 发病人数 ( 万人 ) 死亡人数 ( 万人 ) A 21E 22E 25E 资料来源 : 东亚地区癌症负担和预防策略 招商证券 2 环境污染 老龄化推高中国癌症发病率 除了基因遗传之外, 环境污染 生活压力大 不良饮食习惯等生活细节, 成为癌症发病的重要诱因 从 癌症县 到 癌症村, 中国肿瘤发病的历史与地理坐标背后, 是社会发展与生活方式数十年变迁带来的癌症高发态势 全国肿瘤登记中心发布的 212 年中国肿瘤登记年报 显示 : 29 年中国肿瘤发病为 /1 万 发病率无论男女, 城市均高于农村 数据显示, 全国每年新发肿瘤病例估计约为 312 万例, 平均每天 855 人, 全国每分钟有 6 人被诊断为恶性肿瘤 我国居民中发病率前 1 位的恶性肿瘤占所有肿瘤发病率的 76.39%, 居前三位的依次为肺癌 胃癌 结直肠癌, 发病率分别为 53.6% 36.2% 29.4%, 在男性中发病率位于前三的恶性肿瘤为肺癌 胃癌和肝癌, 在女性中则为乳腺癌 肺癌 结直肠癌 图 4: 中国前十位癌症发病率 图 5: 中国前十位癌症死亡率 肺 ( 气管 ) 癌 肺 ( 气管 ) 癌 胃癌 肝癌 结直肠癌 胃癌 肝癌 食管癌 食管癌 结直肠癌 乳腺癌 胰腺癌 胰腺癌 乳腺癌 淋巴瘤膀胱癌 发病率 (1/1 万 ) 白血病脑癌 死亡率 (1/1 万 ) 甲状腺癌 淋巴癌 资料来源 : 中国肿瘤登记年报 212 招商证券 资料来源 : 中国肿瘤登记年报 212 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 9

10 从媒体公开信息报道看, 癌症县 到 癌症村 普遍与环境污染有关, 特别是空气和水源污染 雾霾天气 PM2.5 令人失望的控烟状况, 这些关键词背后带来的是肺癌发病率和死亡率的持续走高, 从目前的形势看, 未来十年还会呈现上升趋势, 悲观点预测可能会出现井喷 人口老龄化是恶性肿瘤发病率上升的重要因素 如图 5 所示 : 全国 35 岁 ~39 岁年龄段恶性肿瘤发病率为 87.7/1 万,4 岁 ~44 岁年龄段恶性肿瘤发病率几乎翻番, 达到 /1 万 ;5 岁以上人群发病占全部发病的 8% 以上,6 岁以上癌症发病率超过 1%,8 岁达到高峰 图 6:23-29 中国肿瘤发病率 (1/1 万 ) 图 7:29 年中国居民年龄别肿瘤发病率 (1/1 万 ) 34 男女合计 25 合计 男女 资料来源 : 卫生部 招商证券 资料来源 : 212 年中国肿瘤登记年报 招商证券 211 年 4 月, 国家统计局最新公布的第六次全国人口普查结果显示, 我国 6 岁及以上人口突破 1.77 亿人, 占人口总量的 13.26%, 其中 65 岁及以上人口接近 1.2 亿人, 占 8.87%, 与 2 年第五次全国人口普查相比,6 岁及以上人口的比重上升 2.93 个百分点,65 岁及以上人口的比重上升 1.91 个百分点 图 8: 年中国人口结构 8.% 7.% -14 岁 岁 65 岁及以上 6.% 5.% 4.% 3.% 2.% 1.%.% 资料来源 : 卫生统计年鉴, 招商证券研究 按国际标准,65 岁以上人口占总人口比例超过 7% 或 6 岁以上人口超过 1%, 就意味 着进入老龄化社会 敬请阅读末页的重要说明 Page 1

11 据中国老龄办预测,21-22 年中国处于快速老龄化阶段,22 年老龄化率将达到 17.2%, 而 25 年将达到 3% 以上 以日本为例 :197 年人口老龄化率为 7.1%,1995 年达到 14.5%, 进入老龄化社会,28 年底则大幅上升至 22.1%, 预计到 255 年老龄化率将达到 4.5%, 每 2.5 人中就有 1 位老人 研究表明, 平均年龄每增加 1 岁, 恶性肿瘤发病率上升约 11.44/1 万, 可以预见, 随着中国老龄化社会的到来, 癌症发病率还将维持在高位 根据卫生部颁布的历年 卫生统计年鉴 提供的信息,2 年开始肿瘤已成为城市居民第一死亡原因, 而到 26 年时, 农村居民前五位疾病死亡率及死亡原因构成中, 恶性肿瘤成为头号杀手 21 年, 城市居民肿瘤粗死亡率为 /1 万, 农村居民粗死亡率为 % 图 9:199~21 年中国居民肿瘤死亡率 图 1:21 年城市居民主要疾病死亡率构成 城市居民肿瘤死亡率 (1/1 万 ) 农村居民肿瘤死亡率 (1/1 万 ) 神经系统疾病 1% 消化系统疾病 3% 损伤和中毒外部原因 6% 呼吸系统疾病 11% 脑血管病 2% 其他疾病 8% 恶性肿瘤 26% 心脏病 21% 资料来源 : 卫生部 招商证券 资料来源 : 北京市肿瘤防治所 招商证券 根据卫生部统计年鉴数据 : 三次普查数据, 主要癌症死亡率均有大幅度上升 由于环境污染 吸烟等因素, 肺癌死亡率从 2 世纪 7 年代的 7.9/1 万上升到 25 年的 3.83/1 万, 由第 3 位上升到第 1 位 ; 肝癌死亡率由 12.54/1 万上升到 26.26%; 胃癌由 19.54/1 万上升到 24.71% 表 1:1973~25 年中国各主要癌症死亡率变化趋势 顺位 疾病名称 死亡率 (1/1 万 ) 疾病名称 死亡率 (1/1 万 ) 疾病名称死亡率 (1/1 万 ) 1 肺癌 3.83 胃癌 胃癌 肝癌 肝癌 2.37 食管癌 胃癌 肺癌 肝癌 食管癌 食管癌 肺癌 结直肠癌 7.25 结直肠癌 5.3 子宫颈癌 白血病 3.84 白血病 3.64 结直肠癌 脑瘤 3.13 子宫颈癌 1.89 白血病 女性乳腺癌 2.9 鼻咽癌 1.74 鼻咽癌 胰腺癌 2.62 女性乳腺癌 1.72 女性乳腺癌 骨癌 1.7 恶性肿瘤总计 恶性肿瘤总计 恶性肿瘤总计 资料来源 : 卫生部 211 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 11

12 在中国某些经济发达地区, 恶性肿瘤发病率上升尤其迅猛 以北京市为例, 据 212 年中国肿瘤登记年报 和 21 年北京癌症地图 提供的数据显示, 北京市在 1998 年至 21 年期间恶性肿瘤发病率增长近 5% 北京市公共卫生信息中心发布的数据表明 212 年北京市居民前十位死因中恶性肿瘤处于首位, 死亡率达 16.97/1 万, 占比 26.76%; 其中男性恶性肿瘤死亡率 /1 万, 占比 28.47%, 处于男性死因首位 ; 女性恶性肿瘤死亡率 /1 万, 占比 24.58%, 处于第二, 仅此于心脏病 图 11:1998~21 年北京居民肿瘤发病率变化 图 12:212 年北京居民死因构成 发病率 (1/1 万 ) 消化系病 3% 损伤和中毒 4% 呼吸系统疾病 1% 其他 4% 恶性肿瘤 27% 22 2 脑血管病 21% 心脏病 26% 资料来源 : 北京肿瘤防治研究所 招商证券 资料来源 : 北京市公共卫生信息中心 招商证券 3 巨大需求推动抗肿瘤药物市场快速扩张 除了发展中国家与新兴工业国家的癌症发病率在增加之外, 以美国为首的西方发达国家的癌症发病率同样居高不下 同时, 单抗 激酶抑制剂等新型抗癌药物持续推向市场, 助推抗癌药物市场快速扩张 据 IMS 数据统计, 抗肿瘤药自从 27 年超越降血脂药后, 一直是全球医药市场的领头羊,212 年的销售额超过了 7 亿美元 尽管有一些重磅药品面临专利悬崖的困境, 然而由于各大药企热衷于肿瘤药物研发, 后续产品及时补充, 使得抗肿瘤药物在疾病治疗领域将继续占据绝对优势 从全球肿瘤发病率和死亡率分析, 我们认为未来十年全球抗肿瘤药物的市场空间依然很大 主要是基于以下两点考虑 :1. 全球发病率总体呈现上升趋势, 造成肿瘤诊断药物和治疗药物的需求旺盛 ;2. 全球癌症死亡率虽然逐年降低, 但是肿瘤治疗具有特殊性, 患者需要全程接受科学正规治疗以延缓肿瘤进展或防止肿瘤复发, 因此死亡率降低意味着患者长期治疗的概率增加, 导致对治疗药物的需求增加 根据 Kalorama Information 的数据分析,21 年全球肿瘤市场份额主要分布来看, 美国是全球最大的抗癌药物市场 欧盟和日本其次, 三者所占市场份额分别达到 41%, 35%,6% 罗氏公司收购基因泰克后成为全球抗肿瘤药物霸主 21 年, 全球肿瘤市场企业份额中, 罗氏以 35.6% 的市场份额夺魁 而在 212 年, 全球抗肿瘤药物销售额排名前十的药物中罗氏独占五席, 成为最大赢家, 美罗华 赫赛汀 阿瓦斯汀 希罗达和特罗凯合计销售 217 亿美元 年, 罗氏抗肿瘤抗肿瘤药物家族再添新丁, 黑色素瘤治 敬请阅读末页的重要说明 Page 12

13 疗靶向药物威罗菲尼获批上市,vismodegib 获批用于靶向治疗基底细胞癌, 治疗 HER2 阳性乳腺癌的药物帕妥珠单抗经 FDA 批准上市,213 年 1 月新一代靶向 (ADCs) 药物 TDM1 获批上市, 预计罗氏未来仍旧保持领先的霸主地位 诺华凭借格列卫的强劲市场销售, 位列第二位, 二线药物依维莫司和尼洛替尼保持快速增长态势 图 13:21 年全球肿瘤市场份额区域分布 图 14:21 年全球肿瘤市场企业份额 美国 41% 欧洲 35% 其他 18% 日本 6% Celgene 4% MSD 3% 其他 BMS 13% 3% Lilly 7% Sanofi 7% AstraZeneca 7% Novartis 12% Roche 36% 资料来源 :Kalorama Information 招商证券 资料来源 :Kalorama Information 招商证券 根据南方所数据 : 在中国医院用药市场, 抗肿瘤药物的销售规模近几年来一直稳步增长, 尤其是 23 年 -25 年间, 复合增长率达到了 24.53% 26 年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响, 抗肿瘤药物市场规模增幅趋缓, 仅增长了 11.1% 年销售规模继续快速增长,211 年达到了 亿元, 同比增长了 17.13% 作为新兴工业国家, 中国还处于快速老龄化社会阶段, 癌症发病率和死亡率还在走高 同时, 大病医保在国内逐步推进, 抗肿瘤药物首次进入中国基本药物, 在各地区增补进地方医保的靶向药物逐渐增多, 在这些有利因素的推动下, 我们预计中国抗肿瘤药物市场未来仍保持快速增长 图 15:27~212 年全球抗肿瘤药物市场规模 图 16: 年中国抗肿瘤药物市场规模 8 市场规模 ( 亿美元 ) 增长率 25% 8 市场规模 ( 亿元 ) 增长率 35% % 15% 1% 5% % 25% 2% 15% 1% 5% E % E % 资料来源 :IMS 招商证券 资料来源 : 南方医药经济研究所 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 13

14 二 抗肿瘤药物研发历程 现代肿瘤治疗学已有百余年的历史, 但在 2 世纪 4 年代前最有效的治疗手段只有手术和放疗 由于残留癌肿的微小转移存在, 约 1/3 的肿瘤细胞难以彻底杀死 后来, 人们发现化学药物可以杀死一些晚期肿瘤细胞并进一步发现物理疗法联合化疗可以很好解决残留癌肿的微小转移问题, 自此开启了抗肿瘤药物研发的漫漫征程 1943 年,Gilman 用氮芥治疗淋巴瘤揭开了现代肿瘤化疗的序幕 1948 年,Farber 用叶酸类似物甲氨蝶呤 (MTX) 治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 获得缓解 2 世纪 5 年代, 美国国立癌症研究所 NCI 成立, 抗肿瘤药物的研发充分展开, 期间 5-FU 和甲氨蝶呤被合成, 环磷酰胺 抗肿瘤抗生素放线菌素 D 等被运用于肿瘤治疗 6 年代, 羟基脲 阿糖胞苷 长春新碱等出现 到了 7-8 年代, 临床中研发的抗肿瘤药物主要作用机理是通过对细胞有丝分裂过程的干扰而抑制肿瘤的增殖 7 年代, 顺铂和阿霉素应用于临床, 使化疗从姑息性向根治性目标迈进 9 年代, 紫杉类和喜树碱类 奥沙利铂 伊立替康 吉西他滨 卡培他滨等应用于临床, 对肿瘤细胞免疫和抑癌基因的研究越来越深入 1997 年, 基因泰克公司的利妥昔单抗上市用于治疗非霍奇金淋巴瘤 (NHL), 21 年 FDA 批准首个口服激酶抑制剂 - 伊马替尼用于慢性粒细胞白血病 (CML), 拉开了靶向抗肿瘤药物的序幕 图 17: 抗肿瘤药物发展历程 烷化剂 : 氮芥 环磷酰胺 ; 抗代谢 : 5-FU 金属铂类 : 顺铂 ; 抗生素 : 阿霉素 金属铂类 : 奥沙利铂 ; 植物提取物 : 紫杉醇类抗代谢类 : 卡培他滨等 靶向药物 : 美罗华 赫赛汀伊马替尼 吉非替尼等 ~195s 7s~8s 9s~ 21 世纪 ~ 资料来源 : 招商证券 抗肿瘤药物市场最显著的特点是品种繁多, 作用机理 适用症及临床使用中有着较强的针对性和差异性 目前市场上存在的抗肿瘤药物可以分为烷化剂类 金属铂类 抗代谢类 抗生素类 植物提取类 激素类 小分子靶向药物及单抗等, 以及肿瘤辅助用药免疫刺激剂 敬请阅读末页的重要说明 Page 14

15 表 2: 抗肿瘤药物分类 行业研究 分类 代表品种 适应症 代表企业 国内生产厂家数 异环磷酰胺 恶性淋巴瘤 乳腺癌 卵巢癌 子宫颈癌等 百特 恒瑞 齐鲁 岭南 >1 白消安 慢性粒细胞白血病 大冢 海正 华润双鹤 7 尼莫司汀 脑肿瘤, 消化道癌 ( 胃癌 肝癌 结肠 / 直肠癌 ) 等 双鹭 费森尤斯卡比 ( 武汉 ) >1 替莫唑胺 胶质细胞瘤 默沙东 天士力 双鹭 3 烷化剂类脑部原发肿瘤 ( 如成胶质细卡莫司汀胞瘤 ) 及继发肿瘤, 霍奇金瘤 天津金耀氨基酸 河北美图 3 洛莫司汀 脑部原发肿瘤 ( 如成胶质细胞瘤 ) 及继发肿瘤, 霍奇金瘤 南京制药 哈药 辉南辉发 4 司莫司汀 抗瘤谱较广, 脑瘤及各种恶性肿瘤脑转移, 霍奇金瘤 辉南辉发 巨泰 通化茂祥 4 达卡巴嗪 黑色素瘤 软组织肿瘤 恶性淋巴瘤 南京制药 费森尤斯卡比 ( 武汉 ) 1 奥沙利铂 一线应用治疗转移性结直肠癌 赛诺菲 恒瑞 齐鲁 >1 铂类 卡铂 广谱抗肿瘤药 齐鲁 百时美施贵宝 1 顺铂 抗癌谱广, 对卵巢癌及睾丸癌疗效显著 齐鲁 豪森 南京制药 >1 甲氨蝶呤 全身用药治疗绒毛膜上皮癌 辉瑞 恒瑞 信谊 普德 >1 吉西他滨 晚期胰腺癌 晚期非小细胞肺癌 乳腺癌的一线治疗 豪森 礼来 誉衡 >1 卡培他滨 晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗 罗氏 恒瑞 齐鲁天和惠世 4 替吉奥 晚期胃癌新药 山东新时代 恒瑞 齐鲁 4 抗代谢类 抗生素类 植物提取类 氟尿嘧啶 结肠癌 直肠癌等 先声中人药业 旭东海普 >1 去氧氟尿苷 胃癌 结肠 直肠癌 乳腺癌 宫颈癌 膀胱癌 罗氏 恒瑞 海正 11 阿糖胞苷 急性粒细胞白血病 辉瑞 国药一心 海正 1 培美曲赛二钠 恶性胸膜间皮瘤, 肺癌等 江苏豪森 齐鲁 礼来 >1 巯嘌呤 适用于绒毛膜上皮癌 白血病等 海正 双鹤 白云山 信谊 9 慢性淋巴瘤, 慢性骨髓性白 丝裂霉素 血病, 胃癌, 结肠癌 直肠 海正 恒瑞 Kyowa Hakko Kirin 5 癌等 博来霉素 广谱抗肿瘤药 海正 1 表柔比星 急性白血病和恶性淋巴瘤 乳腺癌等 辉瑞 海正 山东新时代 3 多柔比星 白血病 淋巴瘤 乳腺癌 肺癌 卵巢癌等 石药集团 辉瑞 海正 >1 吡柔比星 主要用于恶性淋巴瘤 急性白血病 乳腺癌等 海正 万乐 MicroBiopharm Japan 3 平阳霉素 头颈部各部位鳞状上皮癌 海正 迪康 太河 莱博通 4 柔红霉素各种类型的急性白血病海正 辉瑞 山东新时代 万乐 5 放线菌素 D 实体瘤 海正 新亚 2 多西他赛 主要治疗晚期乳腺癌 卵巢癌 非小细胞肺癌等 赛诺菲 恒瑞 齐鲁 万乐 奥赛康 >1 紫杉醇 主要适用于卵巢癌和乳腺癌 绿叶思科 百时美施贵宝 奥赛康 >1 急性白血病 恶性淋巴瘤 长春新碱 乳腺癌 小细胞肺癌 黑色 白云山 辅仁 万乐 海正 11 素瘤及多发性骨髓瘤 伊立替康 用于成人转移性大肠癌的治疗 辉瑞 恒瑞 齐鲁 罗欣 9 羟喜树碱 用于胃癌 肝癌 头颈癌及 黄石飞云 万乐 费森尤斯卡比 >1 敬请阅读末页的重要说明 Page 15

16 激素类 免疫刺激剂 小分子靶向药物 单抗 资料来源 : 招商证券 白血病治疗 戈舍瑞林 治疗前列腺癌及绝经期乳腺癌, 子宫内膜异位症 阿斯利康 亮丙瑞林 前列腺癌及子宫内膜异位症 武田 杭州中肽生化 丽珠 3 来曲唑治疗乳腺癌恒瑞 海正 中美华东 7 他莫昔芬 治疗某些乳腺癌和卵巢癌 扬子江 步长 >1 重组人粒细胞集落预防和治疗肿瘤放疗或化疗刺激因子 (G-CSF) 后引起的白细胞减少症 双鹭 四环 齐鲁 >1 抗肿瘤与放疗 化疗 手术 香菇多糖 配合, 主要用于不宜手术或 康缘 金陵药业 8 复发的胃肠道肿瘤 主要用于肾癌 恶性黑色素 重组人白介素 -2 瘤, 也可以用于其他恶性肿 四环生物 双鹭 齐鲁 >1 瘤综合治疗 伊马替尼 慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤 诺华 吉非替尼 局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 阿斯利康 埃克替尼 晚期非小细胞肺癌二线治疗 浙江贝达 1 厄洛替尼 非小细胞肺癌的三线治疗 罗氏 舒尼替尼 多靶向性治疗肿瘤, 肾癌 胃肠间质瘤 非小细胞肺癌 辉瑞 肝癌新药 尼洛替尼 慢性髓性白血病患者 诺华 拉帕替尼 联合卡培他滨治疗 ErbB-2 过度表达的, 晚期或转移性 葛兰素史克 乳腺癌. 索拉非尼 肝细胞癌 晚期肾细胞癌 拜耳 达沙替尼 适用于对包括伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病 百时美施贵宝 利妥昔单抗 ( 美罗华 ) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 罗氏 曲妥珠单抗 ( 赫赛汀 ) 贝伐珠单抗 ( 安维汀 ) HER2 过度表达的转移性乳腺癌 用于与 5-Fu 为基础化疗联合治疗转移性结直肠癌 罗氏 罗氏 尼妥珠单抗鼻咽癌百泰生物 1 帕尼单抗转移性结直肠癌安进 西妥昔单抗结肠直肠癌百时美施贵宝 易普利姆玛晚期黑色素瘤百时美施贵宝 行业研究 三 世界抗肿瘤药物市场以靶向药物为主 1 从传统化疗药物转向靶向药物 枪打出头鸟 vs 纠错行为 几十年来, 化疗一直是肿瘤治疗的主要方式之一 传统化疗可以理解为 枪打出头鸟, 主要是干扰 RNA 或 DNA 合成以及有丝分裂等, 针对生长快速的细胞 可是除了肿瘤 敬请阅读末页的重要说明 Page 16

17 细胞外, 正常人体体内的某些正常细胞生长繁殖也较快, 比如血液细细胞 毛囊细胞 粘膜的细胞 肝脏细胞胞 生殖细胞等 因此, 化疗药物在针对体内肿瘤瘤细胞的同时, 不可避免的会对体内生长长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害 这样, 肿瘤细胞被杀死的同时会造成体内很多细细胞的 陪葬, 长此以往只会造成 两败俱伤 然而, 随着机体免疫力被摧跨, 肿瘤细细胞势必 抬头, 所以, 化疗的盲目性不利于肿肿瘤的长期治疗 表 3: 传统化疗疗药物与分子靶向药物比较治疗疗特点 传统化疗药 枪打出头鸟 分子靶向药 纠错行为 作用用靶点选择特特异性治疗疗效果不良良反应资料来源 : 招商证证券 DNA RNA 或蛋白差差别很大消化道和造血系统 一般为特定蛋白分子强效果明显少有, 但有独特反应 分子靶向治疗是针针对可能导致细胞癌变的环节, 如细胞信号传导通通路异常 过度表达某些受体蛋白 抗肿肿瘤血管形成等, 从分子水平来逆转这种恶性生物物学行为, 从而抑制肿瘤细胞生长, 可以以看做是一种 纠错行为 以厄洛替尼(Erlotinib) 为例, 其主要靶向表皮生长因子受体体 (EGFR), 研究表明在许多实体肿瘤中存在 EGFR 的高表达或异常表达,EGFR 与肿瘤细胞的增殖 血管生成 肿瘤侵袭 转移及细细胞凋亡的抑制有关, EGFR 的高表达引引起下游信号传导的增强, 可以看作是厄洛替尼关关闭了 EGFR 这个分子开关, 切断了了不正常的信号 图 18: 传统化疗药物作用机机理 资料来源 : 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 17

18 图 19: 靶向药物作用机理 资料来源 : 招商证券 靶向药物主要包括小分子靶向药物和单抗 单抗不进入细胞内, 只是作用于肿瘤细胞表面特异性抗原 小分子靶向药物可以穿透细胞膜, 进入细胞内部与靶点结合, 干扰相关蛋白的酶活性 小分子靶向药物主要为酪氨酸激酶抑制剂, 还包括蛋白酶体抑制剂和其他种类 1.1 酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酪氨酸激酶 ( tyrosine kinase,tk) 可分为跨膜的受体型和胞浆内的非受体型两种, 受体 TK 将胞外信号传导到细胞内, 非受体激酶完成胞内的信号转导 它们的主要功能都是催化 ATP γ 位的磷酸基团转移到蛋白质底物的酪氨酸残基上, 通过靶蛋白的磷酸化反应, 使蛋白激酶从非活化构象转变为活化构象, 完成细胞生物信号的传导, 使细胞对各种刺激做出相应的反应, 在调控细胞功能上发挥着重要作用 超过 5% 的原癌基因和癌基因产物都具有异常的蛋白酪氨酸激酶活性, 它们的异常表达或非调控活性增高将直接导致细胞增殖调节发生紊乱, 与肿瘤的侵袭和转移 肿瘤新生血管的生成 肿瘤的化疗抗性密切相关 目前, 抑制 TK 主要通过 2 种途径, 即单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( tyrosine kinase inhibitor,tki) 单克隆抗体可与细胞外 TK 受体结合, 阻断其功能 小分子 TKI 与 ATP 结合位点发生作用, 抑制细胞内蛋白激酶的活化 针对以上途径研发药物已成为当前国际抗肿瘤药研究的热点, 并且取得了重要进展 本文主要介绍小分子 TKI 敬请阅读末页的重要说明 Page 18

19 图 2: 酪氨酸激酶抑制剂作用机理 酪氨酸激酶抑制剂 ( tyrosine kinase inhibitor,tki) 资料来源 : 招商证券 受体酪氨酸激酶与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶主要有以下几个家族 : 表皮生长因子受体 ( EGFR) 家族 : 包括 HERI( ErbB1 ) HER2 ( ErbB2 ) HER3 ( ErbB3 ) 和 HER4( ErbB4), 此类受体高表达于上皮细胞肿瘤, 如非小细胞性肺癌 乳腺癌 头颈癌 膀胱癌 胃癌 前列腺癌 卵巢癌 胶质细胞瘤等 它在细胞的恶性转化中发挥重要作用 EGFR-TKI 代表药物有吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼等 血管内皮细胞生长因子受体 ( VEGFR) 家族 : 主要是抗血管生成, 包括 VEGFR-1 ( FLT-1) VEGFR-2 ( KDR/FLK-1) 和 VEGFR-3 ( FLT-4) 在实体瘤的恶性生长和转移中, 肿瘤的新生血管为肿瘤的生长提供所必需的营养和氧气 VEGF 作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源, 在内皮细胞的增殖 迁移和血管构建中具有重要作用 VEGFR-TKI 代表药物有 : 舒尼替尼 阿西替尼 以及恒瑞医药申报生产的阿帕替尼等 血小板衍化生长因子受体 ( PDGFR) 家族 : 除了 PDGFR-α 和 PDGFR-β 外, 还包括集落刺激因子 1 受体 ( CSF-1R) 干细胞生长因子受体( c-kit) 此类受体高表达于上皮细胞肿瘤, 如胃肠间质瘤 代表药物 : 伊马替尼 舒尼替尼 成纤维细胞生长因子受体 ( FGFR) 家族 :FGFR1 FGFR2 FGFR3 及 FGFR4 FGFs 主要由中胚层来源的细胞产生, 有强烈促增殖和分化作用, 对内皮细胞 血管平滑肌细胞 成纤维细胞等均有很强的促有丝分裂作用, 以及血管生成作用 敬请阅读末页的重要说明 Page 19

20 胰岛素受体家族胰岛素受体家族 : 包括胰岛素受体 ( insulin receptor, IR) 胰岛素样生长因子 -1 受体 ( insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R) 以及胰岛素相关受体 ( insulin related receptor, IRR) 此类受体通常在血液系统肿瘤中高表达 非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶主要有 1 大家族, 它们在信号转导通路中起着重要作用, 其中明确与恶性肿瘤的发生发展密切相关的是如下 4 个家族 ABL 家族包括两个成员 : c-abl 和 Arg abl 基因位于 9 号染色体, 编码 Abl 蛋白 c-abl 蛋白是有酪氨酸激酶活性的复合物 CML 患者的 9 号染色体和 22 号染色体发生易位, 9 号染色体长臂末端的 c-abl 原癌基因断裂, 并与 22 号染色体长臂末端的 c-bcr 基因的 3 端发生融合形成 Bcr-Abl 基因, 编码 Bcr-Abl 蛋白激酶, 该激酶在正常细胞中并不表达并且可以在无调控的情况下一直保持生理活性, 使调控细胞的信号传导途径一直处于活跃状态, 从而源源不断地产生异常白细胞, 骨髓正常生成白细胞的系统被破坏, 形成 CML 病症 代表药物有 : 伊马替尼 尼洛替尼 达沙替尼等 JAK 家族 :JAK 在细胞因子信号转导的初始步骤中起着至关紧要的作用 JAK 家族包括 4 个成员 : TYK2 JAK1 JAK2 JAK3 JAK/STAT 信号转导通路广泛参与细胞的增殖 分化 凋亡及免疫调节过程 自 25 年来的一些研究发现,Janus 激酶 2(JAK2) 的变异 (JAK2V617F) 和真性红细胞增多症 血小板增多和骨髓纤维化三个血液系统疾病相关 JAK1 和 JAK3 激酶的变异与类风湿关节炎等免疫系统炎症性疾病有关 代表药物有 :Ruxolitinib(Jakavi) 托法替尼(Tofacitinib) SRC 家族在生长因子诱导的胞内反应中起着重要作用, 包括增殖 存活 粘连和迁移 已发现 c-src 在结肠癌中活性极高 代表药物 : 达沙替尼 FAK 家族除 FAK 外还有 Pyk2 ( CAKβ /RAFTK /cadtk /FAK2) 在乳腺癌和结肠癌组织中,FAK 表达极高 FAK 不具有经典的癌蛋白功能, 但它在整合素信号转导和整合素所参与肿瘤发展过程及转移进程中都起着重要作用 1.2 蛋白酶体和其他种类 mtor 抑制剂 :mtor 是一种丝氨酸 - 苏氨酸激酶, 雷帕霉素靶分子 (mtor) 的激活会促进肿瘤细胞的增殖及存活, 同时还能引起内皮细胞中的血管源性途径信号传导 代表药物有 : 替西罗莫司 依维莫司 蛋白酶体抑制剂 : 蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质, 这一作用是通过打断肽键的化学反应来实现 代表药物有 : 硼替佐米 卡非佐米 (carfilzomib) 其他类型 : 主要为多发性骨髓瘤靶向药物 : 来那度胺 泊马度胺 (pomalidomide), 尽管抗肿瘤确切作用机制目前尚不十分清楚, 但具有免疫调节及抗新血管生成作用 1.3 单克隆抗体 当机体受抗原刺激时, 抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的 B 淋巴细胞 被激活的 B 细胞分裂增殖形成效应 B 细胞 ( 浆细胞 ) 和记忆 B 细胞, 大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液 体液中 如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养, 就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群, 即单克隆 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体, 称为单克隆抗体 敬请阅读末页的重要说明 Page 2

21 单克隆抗体以其高特异性 有效性和低毒性, 可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低, 已成为一类重要的抗肿瘤药物 单克隆抗体抗肿瘤机制包括 : 免疫介导的效应功能, 包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性反应 (CDC) 单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后, 其 Fc 段可以与 NK 细胞 巨噬细胞和中性粒细胞等效应免疫细胞表面的 Fc 受体 (FcR) 结合, 激活细胞内信号, 发挥效应功能 NK 细胞通过释放细胞毒性颗粒 ( 穿孔素和颗粒酶 ) 导致靶细胞的凋亡 ; 释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞, 释放蛋白酶 活性氧和细胞因子等加强 ADCC 作用 此外, 一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞, 如 TDM1(trastuzumab emtansine) Zevalin 等 图 21: 单克隆抗体抗肿瘤作用机理 资料来源 :CJCB 招商证券 2 靶向药物提高生存率和生活质量 分子靶向药物不断推向市场, 增加了肿瘤个体化治疗的选择空间, 使部分特定人群受益更为显著 以罗氏的厄洛替尼为例 : 获批用于晚期或转移性 NSCLC 患者维持治疗和二线治疗的 EGFR 抑制剂 敬请阅读末页的重要说明 Page 21

22 211 年 柳叶刀 - 肿瘤学 (Lancet Oncology) 报道厄洛替尼 III 期 OPTIMAL 研究, OPTIMAL (CTONG 82) 是一项在既往未接受化疗的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的 165 名晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中开展的随机 III 期研究, 其评价这些患者接受一线特罗凯与吉西他滨 / 卡铂化疗相比的疗效 图 22:OPTIMAL 试验 : 厄洛替尼显著优于吉西他滨 / 卡铂化疗 资料来源 :Lancet Oncology 招商证券 结果显示, 特罗凯 ( 厄洛替尼 ) 治疗独特类型肺癌患者的无进展生存时间 (PFS) 超过 1 年, 比接受传统化疗的患者延长近三倍 ( 中位值 13.1 与 4.6 个月,HR=.16,p<.1), 更新 ( 延长 6 月随访后 ): 13.7 vs 年后, 在所有经厄洛替尼治疗的 EGFR 活化突变的晚期非小细胞肺癌患者中, 超过一半 (56%) 的患者无疾病进展, 而在接受化疗者中这个比率仅 1.7% 此外, 接受厄洛替尼治疗的患者发生肿瘤缓解的比例比接受化疗的患者多两倍多 (83% 与 36%;p <.1) 接受厄洛替尼治疗的患者中观察到的不良事件和严重不良事件的发生率均低于接受化疗的患者 两组均未报告非预期的安全性事件 分子靶向药物把肿瘤治疗推向了一个新阶段 靶向治疗不同于细胞毒药物, 研究的重点应当是提高生存率和生活质量 根据美国 NCCN 的诊疗规范, 治疗晚期 NSCLC 的主要目的是延长生存时间, 减轻症状, 维持或改善生活质量, 虽不能治愈癌症, 但可以使癌症变成慢性化 敬请阅读末页的重要说明 Page 22

23 3 靶向药物市场快速增长 3.1 获批的抗肿瘤药物以靶向药物为主 1997 年,FDA 批准美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 用于非霍奇金氏淋巴瘤, 标志着肿瘤靶向治疗时代的来临 从 FDA 1997~213 年批准的新药 ( 新分子实体 ) 分析看 :1 近几年获批抗肿瘤药物的数量占总数量的比重在增加 ;2 获批的抗肿瘤新分子实体以靶向药物为主 21 年批准了 2 个抗肿瘤新药,211 年批准 6 个, 而到 212 年批准了 12 个创 15 年新高,213 年 1-8 月也批准了 6 个 美国药物研发与制造商协会 (PHRMA) 公布的 212 年在研抗肿瘤数据 : 超过 9 种抗肿瘤药物在临床中, 其中超过 2 种在 Ⅲ 期临床中, 预计未来是抗肿瘤药物集中爆发期 图 23:1997~213 年 FDA 批准新药及抗肿瘤药数 FDA 批准新药数 抗癌新药数 年 1-8 月 资料来源 :FDA 招商证券 ; 注 : 统计到 213 年 8 月数据 图 24:1997~213 年 FDA 批准抗肿瘤药构成 14 小分子靶向单抗细胞毒 / 激素类免疫刺激剂 年 1-8 月 资料来源 :FDA 招商证券 ; 注 : 统计到 213 年 8 月数据 从抗肿瘤新药的结构来看, 小分子靶向药物和单抗占据了大部分 211 年批准的 6 个 敬请阅读末页的重要说明 Page 23

24 抗肿瘤新药中小分子靶向占据 3 个, 单抗 2 个, 激素拮抗剂 1 个 ;212 年获批 39 个 新药, 有 12 个抗肿瘤药物, 其中靶向药物 1 个,1 个细胞毒类,1 个免疫刺激剂 213 年 1-8 月, 批准 15 个新分子实体, 抗肿瘤药物占据 6 个, 其中 5 个靶向药物,1 个细 胞毒药物 表 4: 年 FDA 和 CFDA 批准的抗肿瘤单抗药物 利妥昔单抗 (Rituximab) 曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 吉妥单抗 (Gemtuzumab ozogamicin) 阿仑单抗 (Alemtuzumab) 单抗名称商品名公司抗体类型作用靶点适应症 FDA CFDA 替伊莫单抗 (Ibritumomab) Mabthera Genentech 嵌合 CD2 Herceptin Genentech 人源化 HER2 Mylotarg Wyeth 人源化 CD33 Campath ILEX 人源化 CD52 Zevalin Biogen IDEC 鼠源 CD2 非霍奇金淋巴瘤 HER2 阳性乳腺癌 急性髓样白血病 慢性淋巴白血病 非霍奇金淋巴瘤 ; 21 年退市 托西莫单抗 (Tositumomab-I131) BEXXAR GSK 鼠源 CD2 非霍杰金氏淋巴瘤 23.6 西妥昔单抗 (Cetuximab) ERBITUX Imclone 嵌合 EGFR 结直肠癌 贝伐单抗 (Bevacizumab) AVASTIN Genentech 人源化 VEGF 结直肠癌 帕尼单抗 (Panitumumab) Vectibix Amgen 全人源化 EGFR 结直肠癌 26.9 奥法木单抗 (ofatumumab) Arzerra GSK 全人源化 CD2 慢性淋巴细胞白血病 地诺单抗 (denosumab) Xgeva Amgen 全人源化 RANKL 骨癌 伊匹单抗 (ipilimumab) Yervoy BMS 全人源化 CTLA-4 布妥昔单抗 (brentuximab vedotin) 晚期黑色素瘤 Adcetris 武田嵌合 CD3 淋巴瘤 阿柏西普 (AFLIBERCEPT) ZALTRAP REGENERON/ 赛诺菲 融合蛋白 VEGF 转移性结直肠癌 帕妥珠单抗 (pertuzumab) PERJETA ROCHE 人源化 HER2 晚期乳腺癌 TDM1(trastuzumab emtansine) 碘 [131I] 肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗 美妥昔单抗 ([131I] Metuximab) 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) Kadcyla ROCHE 人源化 -ADCs 唯美生上海美恩生物嵌合 HER2 肿瘤细胞核 利卡汀成都华神嵌合 CD147 泰欣生百泰生物人源化 EGFR 资料来源 :FDA CFDA 招商证券 ; 注 : 统计到 213 年 8 月数据 晚期乳腺癌 放化疗失败的晚期肺癌治疗原发性肝癌鼻咽癌 头颈部实体瘤 年,FDA 批准美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 用于非霍奇金氏淋巴瘤 ;1998 年赫赛汀 ( 曲 敬请阅读末页的重要说明 Page 24

25 妥珠单抗 ) 用于 Her2 阳性的乳腺癌治疗 至 213 年 8 月,FDA 共批准 14 个单抗 ( 实际 15 个, 其中 1 个已退市 ) 1 个融合蛋白用于肿瘤靶向治疗 国内 CFDA 共批准 7 个抗肿瘤单抗, 其中国外产品 4 个, 国内产品 3 个 根据表 4,18 个大分子靶向药物针对 1 个靶点, 主要分为三大类 : 以白细胞分化抗原 CD 分子为靶点的单抗, 如抗 CD2 CD3 CD52 等单抗, 多用于治疗白血病和淋巴瘤 ; 以血管内皮生长因子 (VEGF) 为靶点的单抗, 起到抗血管生成作用, 多用于治疗结肠癌 ; 以表皮生长因子受体 (EGFR) 家族为靶点的单抗, 如抗 EGFR 单抗 ( 西妥昔单抗 帕尼单抗 尼妥珠单抗 ), 抗 Her2 单抗 ( 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 TDM1) 用于治疗结直肠癌 乳腺癌 胃癌等实体瘤 从适应症分布看 : 结直肠癌和淋巴瘤各有 4 个单抗药物,3 个单抗药物用于治疗乳腺癌, 2 个用于白血病, 总的来说适应症较为集中 从技术分类看 : 鼠源单抗 2 个, 嵌合单抗 5 个, 人源化单抗 6 个, 全人源化单抗 4 个, 融合蛋白 1 个 从分布企业看 : 罗氏以 5 个产品居榜首,GSK 和 Amgen 各 2 个产品, 施贵宝 武田 百泰生物等各 1 个产品 21 年 FDA 批准伊马替尼用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML), 其突破性的疗效使其很快成为 CML 治疗标准 Cancer Cell 22 年首刊社论 Editorial: An exciting forum for cancer research 中有这样一句话说的非常好, 在癌症的研究方面, 这是一个激动人心的时代, 癌症的生物学研究进展现在已经被有效的应用到了临床治疗上 EGFR 等激酶抑制剂在实体瘤治疗方面的令人鼓舞人心的结果, 为以病因机制为基础的治疗带来了新时代的曙光 小分子靶向药物成为全球制药公司的开发热点, 新品的陆续上市, 为白血病 非小细胞肺癌 胃癌 肝癌 多发性骨髓瘤等疾病提供更为优越的靶向治疗 21 年至 213 年 8 月,FDA 共批准 29 个小分子靶向药物, 中国批准 1 个 其中 24 个酪氨酸激酶抑制剂,2 个蛋白酶体抑制剂,1 个 mtor 抑制剂,3 个其他类 28 个用于肿瘤靶向治疗,1 个用于类风湿,1 个用于治疗骨髓纤维化 从 22 年开始, 共有 13 个小分子靶向药物在国内上市, 其中国外企业 12 个, 国内企业 1 个 表 5:21~213 年 FDA 批准的小分子靶向药物 药品名主要靶点适应症公司 FDA 获批 伊马替尼 (imatinib) 吉非替尼 (Iressa) 厄洛替尼 (Tarceva) 索拉非尼 (Nexavar) 舒尼替尼 (Sutent) 尼洛替尼 (Tasigna) Bcr/Abl,c-kit 等 EGFR EGFR BRAF, c-kit,vegfr2,3,p DGFR-b VEGFR-1,2,3 PDGFR-a,b Kit 等 慢性粒细胞白血病 CML 等 11 个适应症局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗 ; 胰腺癌一线治疗 无法手术的肝细胞癌 ; 晚期肾细胞癌 胃肠道间质瘤 (GIST); 晚期肾细胞癌 ; 胰腺内分泌肿瘤 (PNET) CFDA 获批 诺华 阿斯利康 罗氏 拜耳 /Onyx 辉瑞 Bcr/Abl c-kit 等慢性粒细胞性白血病 CML 诺华 敬请阅读末页的重要说明 Page 25

26 达沙替尼 Bcr/Abl SRC 慢性粒细胞性白血病 ; 慢性淋巴细 (Sprycel) c-kit PDGFR-B 胞白血病 百时美施贵宝 拉帕替尼 HER2 过度表达的晚期或转移性乳 EGFR ErbB-2 (lapatinib) 腺癌 GSK 帕唑帕尼 VEGFR-1,2,3 晚期肾细胞癌患者 ; 既往接受化疗 (pazopanib) PDGFR-a,b Kit 等的晚期软组织肉瘤 GSK 29.1 / 凡德他尼 (vandetanib) VEGFR,EGFR 转移性甲状腺髓样癌 阿斯利康 / 埃克替尼 EGFR 非小细胞肺癌 (NSCLC) 浙江贝达 / 211 克唑替尼间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因的非 ALK/c-met (crizotinib) 小细胞肺癌 辉瑞 威罗菲尼 (vemurafenib) BRAF V6E BRAF V6E 基因突变黑色素瘤 罗氏制药 / Ruxolitinib(Jak avi) JAK1/JAK2 治疗骨髓纤维化 Incyte/ 诺华 / 阿西替尼 VEGFR-1,2,3 (Axitinib) PDGFR ckit 用于一线治疗失败的晚期肾癌 辉瑞 / vismodegib Hedgehog 通路 基底细胞癌 罗氏 / 瑞格非尼 (regorafenib) VEGF2/TIE2 等 转移性结直肠癌 ; 胃肠道间质瘤 拜耳 / 博舒替尼 (Bosutinib) Bcr-Abl 慢性粒细胞白血病 辉瑞 / 托法替尼 (Tofacitinib) JAK3 类风湿 辉瑞 / 卡博替尼 c-met VEGFR2 (Cabozantini RET b) 甲状腺髓样癌 Exelixis / 帕纳替尼 (Ponatinib) Trametinib Dabrafenib 阿法替尼 (AFATINIB) 依维莫司 (everolimus) 硼替佐米 (Bortezomib) 卡非佐米 (carfilzomib) 来那度胺 (Lenalidomide) 泊马度胺 pomalidomide) Bcr-Abl BRAF V6E 或 V6K BRAF V6E EGFR mtor 抑制剂 慢性粒细胞白血病 (CML); 急性淋巴细胞白血病 (ALL) BRAF V6E 或 V6K 突变的黑素瘤 BRAF V6E 突变的不可切除或转移的黑素瘤成人患者 EGFR19 号或 21 号外显子突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 晚期激素受体阳性及 HER2 阴性乳腺癌 ; 胰腺神经内分泌肿瘤 (PNET); 晚期肾细胞癌 ARIAD Pharmaceuticals / GSK / GSK / 勃林格殷格翰 / 诺华 蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤 ; 套细胞淋巴瘤武田 强生 蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤患者的治疗 安进 /Onyx / 免疫调节 / 抗血管生成免疫调节 / 抗血管生成 多发性骨髓瘤患者 ; 治疗复发难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 资料来源 :FDA 招商证券 ; 注 : 统计到 213 年 8 月数据 Celgene 多发性骨髓瘤 Celgene / 从机理和靶点分,VEGFR 抑制剂 : 索拉非尼 帕唑帕尼 凡德他尼 阿西替尼 瑞格非尼 卡博替尼 7 个 ;EGFR 抑制剂有 : 吉非替尼 厄洛替尼 拉帕替尼 凡德他尼 埃克替尼 阿法替尼 6 个 ;Bcr-Abl 抑制剂 : 伊马替尼 尼洛替尼 达沙替尼 博舒替尼 帕纳替尼 5 个 ;BRAF 抑制剂 : 威罗菲尼 Trametinib Dabrafenib3 个 从适应症看 :5 个酪氨酸激酶抑制剂用于非小细胞肺癌 ;5 个应用于慢性白血病 ;4 个应用于晚期肾癌 ;4 个应用于多发性骨髓瘤 ;3 个应用于胃肠道间质瘤 ;3 个应用于黑色素瘤 ;2 个应用于甲状腺髓样癌 ;2 个应用于乳腺癌 ;1 个应用于基底细胞癌 ;1 个应用于类风湿 ;1 个应用于骨髓纤维化 敬请阅读末页的重要说明 Page 26

27 从分布的企业来看 : 辉瑞以 5 个产品位列第一,GSK 和诺华分别有 4 个产品, 罗氏 3 个 拜耳 阿斯利康 Celgene 各 2 个 21 年 5 月, 首个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼获批用于慢性粒细胞性白血病 (CML), 由于其对 CML 突出的治疗优势,22 年 12 月获批用于 CML 一线治疗药物 销售额从 21 年的 1.53 亿美元, 增长到 23 年的 亿元, 极大的激发了各制药巨头对小分子靶向药物的研发热情 经过 1 年的研发投入,211 年有 5 只小分子靶向药物获批,212 当年有 8 只获批,213 年前 8 月有 4 只获批 各大制药公司研发后期的小分子靶向药物数量较大, 预计未来获批药物数量维持高位 3.2 靶向药物占据抗肿瘤药物市场超 6% 份额 由于巨大的需求, 以及新的药物不断推向市场, 抗肿瘤市场保持稳定增长, 由于传统抗 肿瘤药物大多已过专利保护期, 竞争较为激烈, 市场规模增速放缓, 近年来抗肿瘤市场 的推动力主要来自于靶向药物 212 年全球抗肿瘤药物市场预计为 7 亿美元, 靶向 药物市场销售 43 亿美元, 占比已超 6%, 同比增 16%, 而其他类增速仅约 5% 212 年, 全球抗肿瘤药物销售十强中有 8 个为靶向药物 表 6:212 年全球抗肿瘤药物销售十强 排名 商品名通用名公司 211( 亿美元 ) 212( 亿美元 ) 增速 (%) 1 美罗华利妥昔单抗罗氏 赫赛汀曲妥珠单抗罗氏 安维汀贝伐珠单抗罗氏 格列卫伊马替尼诺华 雷利米得来那度胺 Celgene 力比泰培美曲赛礼来 万珂硼替佐米武田 强生 爱必妥西妥昔单抗施贵宝 默克 希罗达卡培他滨罗氏 特罗凯厄洛替尼罗氏 资料来源 : 各公司年报 招商证券 ; 按瑞士法郎 : 美元 =1:1.65 图 25:1999~212 年全球靶向抗肿瘤药物市场规模 5 抗肿瘤单抗 ( 亿美元 ) 抗肿瘤小分子靶向 ( 亿美元 ) 资料来源 : 各公司年报 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 27

28 我们统计了小分子靶向药物市场销售情况, 从 21 年的 1.53 亿美元, 上升到 212 年的 亿美元, 年复合增长率远高于抗肿瘤总体市场 1-15% 的增速 年的增速有所放缓, 主要是小分子药物获批集中在 年, 而 年仅获批 12 个, 目前的市场销售额主要由这些先前的获批药物贡献 随着 211 年后获批药物的发力, 尤其是托法替尼 克唑替尼等重磅品种的潜力巨大, 预计未来增速保持 2% 以上增长 图 26:21~212 年全球小分子靶向药物市场规模 销售额 ( 亿美元 ) 同比增长率 % 1% 8% 6% 4% 2% % 资料来源 : 各公司年报 招商证券 图 27:212 年全球小分子靶向抗肿瘤药物市场格局 图 28:212 年全球抗肿瘤单抗药物市场格局 尼洛替尼 5% 其他 21% 伊马替尼 24% 帕尼单抗 2% 地诺单抗 3% 西妥昔单抗 8% 其他 2% 利妥昔单抗 3% 舒尼替尼 6% 厄洛替尼 7% 硼替佐米 12% 资料来源 : 各公司年报 招商证券 来那度胺 2% 资料来源 : 各公司年报 招商证券 单抗同样闪耀抗肿瘤药物市场, 由于单抗靶向治疗的理念越来越被接受, 与化疗药物联 合用药带来的较显著生存受益, 抗肿瘤单抗药物市场规模一路高歌猛进, 从 1999 年的 8.4 亿美元猛增到 212 年的 238 亿美元 抗肿瘤单抗药物的集中度比小分子靶向药物要高,212 年销售额排名前 4 的抗体占据 了 9% 的市场份额, 分别为罗氏的利妥昔单抗 3% 曲妥珠单抗 26% 贝伐珠单抗 26%, ImClone/ 施贵宝的爱必妥 8% 份额 也正是这种高度集中, 前三大产品进入成熟期后, 导致 年的市场整体增速个位或下滑 曲妥珠单抗 26% 罗氏的霸主地位短期内无人撼动, 但竞争对手新的潜力品种不可小觑 安进公司用于肿 瘤骨转移的地诺单抗, 结直肠癌新药帕尼单抗, 施贵宝治疗黑色素瘤的伊匹单抗都有上 敬请阅读末页的重要说明 Page 28 贝伐单抗 26%

29 2 亿美元的市场潜力, 预计礼来即将获批的胃癌单抗药 ramucirumab 也是重磅炸弹级别 图 29:1999~212 年全球抗肿瘤单抗药物市场规模 25 全球抗肿瘤单抗市场规模 ( 亿美元 ) 同比增长率 9% 8% 2 7% 6% 15 5% 4% 1 3% 2% 5 1% % % 资料来源 : 各公司年报 招商证券 四 中国抗肿瘤药市场 : 传统药物为主 靶向药物有巨大 潜力 1 未来一段时间内还是以传统药物为主 国内市场以传统抗肿瘤药物为主 : 首先, 传统抗肿瘤药物数量品种多, 抗肿瘤谱广, 仍多为一线抗肿瘤治疗方案首选 ; 其次, 市场上主流的传统抗肿瘤药物大部分专利已过期, 价格相对靶向药物较为便宜, 多进入国家医保或大部分省市地方医保,213 新版基药首次将抗肿瘤药纳入, 也全部为传统抗肿瘤药, 预计国内市场未来一段时间内还是以传统药占据主导 图 3:25~212 年样本医院国内抗肿瘤药物市场结构 14 传统化疗药激素抗体小分子靶向 % 11.4% % 7.4% 8.7% 9.8% 资料来源 :PDB 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 29

30 根据 PDB 数据 :212 年国内样本医院抗肿瘤药物市场规模 125 亿元, 同比增 18%; 靶向药物占据 2.7% 市场份额, 同比增 21.3%; 激素类占 6.4%, 同比增 12.4%; 化学疗法药物占 72.9%, 同比增 17.6% 图 31:25~212 年样本医院国内抗肿瘤药物市场分类别增速 18% 16% 传统化疗药激素抗体小分子靶向整体增速 14% 12% 1% 8% 6% 4% 2% % 资料来源 :PDB 招商证券 212 年,PDB 样本医院国内抗肿瘤药物销售十强占抗肿瘤药总体市场 52% 份额, 销售 规模前 1 位中传统抗肿瘤药占据 8 席, 靶向药物占据 2 个, 利妥昔单抗和曲妥珠单抗 分列第 7 1 位, 反映出传统抗肿瘤药物在国内的主导地位, 而全球 212 销售前十强 中 8 个是靶向药物 市场格局垄断 : 从前十强药品各公司市场份额分析, 每个药品的前三位公司份额呈垄断 地位, 其中紫杉醇前三位占据 74.7% 多西他赛 83.4% 培美曲塞 91.9% 奥沙利铂 81.8%, 替吉奥 9.7% 抗肿瘤药物销售需要比较强的学术化推广能力和销售网络, 未 来市场将强者恒强 表 7:212 年国内样本医院抗肿瘤药物销售十强 排名药物名分类前三位公司份额 211( 亿元 ) 212( 亿元 ) 增速 (%) 市场份额 (%) 1 紫杉醇植物类南京思科 44.3% 施贵宝 19.8% Celgene1.6% % 9.15% 2 多西他赛植物类恒瑞 35.7% 赛诺菲 3.6% 齐鲁 17.1% % 8.39% 3 培美曲塞抗代谢豪森 32.3% 齐鲁 31.6% 礼来 28% % 5.5% 4 奥沙利铂烷化剂 THISSEN 34.8% 恒瑞 28.7% 赛诺菲 18.3% % 5.3% 5 康艾中药吉林长白山制药 % 4.56% 6 卡培他滨抗代谢上海罗氏 % 4.54% 7 利妥昔单抗靶向上海罗氏 % 4.28% 8 吉西他滨抗代谢豪森 49.5% 礼来 43% 誉衡药业 4.1% % 3.63% 9 替吉奥抗代谢鲁南制药 56.6% 恒瑞 17.1% 大鹏 17% % 3.57% 1 曲妥珠单抗靶向上海罗氏 % 3.9% 资料来源 :PDB 招商证券 29 版国家医保目录抗肿瘤药物西药部分收录 87 种 ( 未有靶向药物 ), 包含了大部分临床常用的抗肿瘤药, 涵盖了植物类 抗代谢 烷化剂 激素类 抗生素类 靶向类 其他类等所有类别, 按作用机理分 :1 作用于 DNA 化学结构药物 31 种 ;2 影响核酸合成药物 18 种 ;3 作用于核酸转录药物 3 种 ;4 作用于拓扑异构酶抑制剂 4 种 ; 敬请阅读末页的重要说明 Page 3

31 5 干扰微管蛋白合成药物 12 种 ;6 激素类药物 1 种 ;7 其他类 8 种 212 年版国家基药目录首次增补抗肿瘤药, 包括 26 个化药 (2 个为辅助用药 ) 和 1 个 中药, 涵盖了传统类别品种 表 8:212 版国家基药目录抗肿瘤药部分 类别 药物名称 植物类 紫杉醇 长春新碱 高三尖杉酯碱 烷化剂 奥沙利铂 顺铂 卡铂 司莫司汀 环磷酰胺 白消安 抗代谢 氟尿嘧啶 甲氨蝶呤 替加氟 阿糖胞苷 巯嘌呤 羟基脲 抗肿瘤抗生素 多柔比星 丝裂霉素 柔红霉素 依托泊苷 激素类 他莫昔芬 中药类 平消胶囊 其他类 三氧化二砷 门冬酰胺酶 亚叶酸钙 维 A 酸 资料来源 : 基药目录 招商证券 1.1 植物碱类紫杉醇 多西他赛平分秋色 FDA1992 和 1996 年分别批准紫杉醇 多西他赛上市后, 由于其独特的抗肿瘤作用 ( 促进微管蛋白聚合 抑制解聚, 破坏肿瘤细胞有丝分裂 ), 疗效好, 抗肿瘤谱广, 植物碱类抗肿瘤药曾风光无限,2 年紫杉醇销售额达到 亿美元, 位列销售额第一位, 29 年赛诺菲的多西他赛销售 亿欧元 由于专利过期, 植物碱类市场大幅下滑, 但仍为重要的抗肿瘤一线治疗药物 212 年, 样本医院植物碱类抗肿瘤药规模 亿元, 同比增 1.7%, 占抗肿瘤总体市场 19.2%, 略低于抗代谢类药物 主力品种紫杉醇已进入新版基药目录, 将推动植物碱类整体市场稳定增长, 我们预计植物碱类仍为未来一段时间内抗肿瘤药领头羊 图 32:212 年样本医院抗肿瘤药物分类别市场格局 图 33: 年样本医院植物碱类市场格局 3 多西他赛紫杉醇其他 抗肿瘤抗生素类 4.9% 激素 6.4% 其他 18.1% 抗代谢类 2.% 植物类 19.2% 小分子靶向 9.3% 烷化剂类 1.7% 抗体 11.4% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 在国内, 紫杉醇和多西他赛一直是乳腺癌 非小细胞肺癌 卵巢癌等一线用药, 在大多数肿瘤的联合化疗方案中常有他们的身影 紫杉醇和多西他赛均为国家医保品种,213 年紫杉醇进入国家基本药物目录 212 年, 紫杉醇和多西紫杉醇 ( 多西他赛 ) 占据植物碱类 91.6% 市场份额, 其中紫杉醇占 47.8%, 多西他赛占 43.8%, 二者市场份额平分秋色 多西他赛与肿瘤细胞微管蛋白亲和力是紫杉醇的 2 倍, 抗肿瘤活性更高些, 但价格也相对紫杉醇贵, 因此未能入选敬请阅读末页的重要说明 Page 31

32 基药目录 图 34: 年样本医院紫杉醇市场规模 图 35: 年样本医院多西他赛市场规模 14 紫杉醇 ( 亿元 ) 增速 3% 12 多西他赛 ( 亿元 ) 增速 7% 12 25% 1 6% % 15% 1% % 4% 3% 2% 2 5% 2 1% % % 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 紫杉醇受新剂型驱动 212 年, 样本医院紫杉醇销售同比增 19%, 主要受新剂型增长驱动 南京思科制药的力扑素 ( 紫杉醇脂质体 ) 和 Celgene 公司的 Abraxane( 白蛋白紫杉醇 ) 合计占 54.9% 市场份额, 同比增 45% 紫杉醇脂质体相对传统紫杉醇制剂有安全性高 耐受性好和肿瘤组织 淋巴组织的被动靶向性特点 这些特性使紫杉醇脂质体天生就有抗淋巴结转移的优势, 同时也降低了其对心脏 肾脏的毒性作用 由于产品优势,212 年南京思科占据紫杉醇 44.3% 份额, 同比增 49.8%, 大幅领先施贵宝的 19.8%, 预计新剂型未来仍保持快速增长 图 36:212 年样本医院紫杉醇市场格局 图 37:212 年样本医院多西他赛市场格局 扬子江 2.8% Hospira+ 福尔丁 5.1% 其他 17.4% 南京思科 44.3% 齐鲁制药 17.1% 深圳万乐 8.1% 其他 8.5% 恒瑞医药 35.7% celgene 1.6% 施贵宝 19.8% 赛诺菲 3.6% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 多西他赛经历 年的高增长后, 增速放缓,212 年恒瑞占 35.7% 份额位居第 一, 领先原研公司赛诺菲的 3.6%, 齐鲁制药 深圳万乐分别占 17.1% 8.1%, 其他 公司占 8.5% 敬请阅读末页的重要说明 Page 32

33 1.2 抗代谢类药首登冠军宝座 2 世纪 5 年代, 氟尿嘧啶被合成用于抗肿瘤, 抗代谢药在全球抗肿瘤药物市场一直扮演重要角色, 后由于产品青黄不接市场份额一度出现下滑 2 世纪 9 年代, 吉西他滨 卡培他滨相继上市,23 年培美曲塞获批, 为抗代谢药市场注入新的活力 212 年全球抗肿瘤药销售十强中有 2 个为抗代谢药, 分别为培美曲塞 25.9 亿美元, 卡培他滨 16.2 亿美元 212 年, 国内样本医院抗代谢类抗肿瘤药市场规模 25 亿元, 同比增 28%, 占肿瘤药市场 2%, 首次超越植物碱类规模 国内市场, 主力品种为培美曲塞 卡培他滨 吉西他滨和替吉奥, 市场份额分别为 27.5% 22.7% 18.2% 17.9%, 四者占据抗代谢药市场 86.3% 市场份额 图 38: 年样本医院抗代谢类肿瘤药市场 图 39:212 年样本医院抗代谢类肿瘤药市场格局 3 抗代谢类药物 ( 亿元 ) 增速 6% % 4% 3% 地西他滨 1.2% 其他 12.6% 替吉奥 17.9% 培美曲塞 27.5% 1 2% 5 1% 卡培他滨 22.7% % 吉西他滨 18.2% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 培美曲塞国内三足鼎立培美曲塞通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程, 抑制细胞复制, 从而抑制肿瘤的生长,23 年获 FDA 批准上市用于恶性胸膜间皮瘤, 后获批用于非小细胞肺癌治疗 礼来的原研药 212 年全球销售额 亿美元 图 4: 年样本医院培美曲塞市场规模 图 41:212 年样本医院培美曲塞市场格局 8 样本医院培美曲塞 ( 亿元 ) 增速 18% % 14% 12% 1% 8% 6% 4% 2% % 礼来 28.% 其他 8.2% 齐鲁制药 31.5% 江苏豪森 32.3% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 25 年, 礼来和江苏豪森的培美曲塞上市,26 年齐鲁制药产品上市 由于其疗效由 敬请阅读末页的重要说明 Page 33

34 于传统的抗叶酸代谢产品, 培美曲塞已进入十几个省市地方医保, 市场规模保持快速增长,212 年样本医院销售 6.88 亿元, 同比增 44.3% 江苏豪森 齐鲁制药 礼来市场份额分别为 32.3% 31.5% 28%, 呈现三足鼎立格局 卡培他滨将面临仿制药冲击卡培他滨是一种可以在体内转变成 5-FU 的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物, 由罗氏公司研制, 商品名称为希罗达,1998 年获 FDA 批准上市, 用于乳腺癌 结直肠癌和胃癌一线治疗,212 年全球销售额 16.2 亿美元 卡培他滨 21 年 3 月正式在中国上市, 为国家医保乙类药品, 由于卡培他滨疗效较好, 口服用药带来方便性与安全性, 国内市场销售快速增长, 样本医院销售由 25 年的 83 万元上升到 212 年的 5.68 亿元 213 年 9 月,FDA 批准梯瓦制药的卡培他滨仿制药上市, 国内有 2 多家申报生产 图 42:2-212 年卡培他滨全球市场规模 图 43: 年样本医院卡培他滨市场 18 卡培他滨 ( 亿瑞士法郎 ) 增速 8% 6 样本医院卡培他滨 ( 亿元 ) 增速 45% % 6% 5 4% 35% 12 5% 4 3% 1 8 4% 3% 3 25% 2% 6 2% 2 15% 4 2 1% % 1 1% 5% % % 资料来源 : 罗氏年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 1.3 烷化剂宝刀不老 在各类抗肿瘤化学药物中, 烷化剂是应用最早的抗肿瘤药物 自 1942 年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来, 烷化剂已成为肿瘤化学治疗药物中主要的一类药物 烷化剂主要分为氮芥类 亚硝脲类 甲磺酸酯类和金属铂类, 通过与细胞的生物大分子 (DNA RNA 及蛋白质 ) 中含有的电子基团共价结合, 发生烷化反应, 使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用, 从而使细胞的组成发生变异, 影响细胞分裂, 致使细胞死亡 烷化剂因其低廉的价格受到患者青睐, 仍然活跃在临床抗肿瘤一线, 多数药物仍是肿瘤临床化疗方案中不可或缺的 烷化剂主力品种为替莫唑胺和第三代铂类药物奥沙利铂, 原研公司为赛诺菲,1996 年获批上市用于结直肠癌一线治疗,26 年全球销售顶峰达到 亿欧元, 后由于仿制药冲击, 销售额逐年下滑,212 年销售 9.56 亿欧元 替莫唑胺原研公司为先灵葆雅, 1999 年获 FDA 批准上市用于脑胶质瘤治疗 212 年, 全球销售额 9.17 亿美元 国外烷化剂市场逐渐衰落, 国内烷化剂市场仍位居传统抗肿瘤药前三位 奥沙利铂价格虽有较大降幅, 但 13 年进入新版基药目录, 预计量上有较大提升 新品替莫唑胺维持高增长 根据 PDB 数据 :212 年样本医院烷化剂市场规模 13.4 亿元, 同比增 17.7%, 其中奥 敬请阅读末页的重要说明 Page 34

35 沙利铂 6.6 亿元, 同比增 5.5%; 替莫唑胺 2.48 亿元, 同比增 63% 图 44: 年样本医院烷化剂市场规模 图 45:212 年样本医院烷化剂市场格局 16 样本医院烷化剂 ( 亿元 ) 增速 4% 14 35% % 25% 其他 24.1% % 15% 1% 5% 异环磷酰胺 3.% 洛铂 4.7% 替莫唑胺 18.5% 奥沙利铂 49.6% % 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 国内共有 15 家企业竞争奥沙利铂市场, 整体市场增速趋于平缓, 前三家企业 THISSEN 恒瑞 赛诺菲市场份额分别为 34.8% 28.7% 18.3%, 合计占 81.8% 图 46: 年样本医院奥沙利铂市场规模 图 47:212 年样本医院奥沙利铂市场格局 7 样本医院奥沙利铂 ( 亿元 ) 增速 4% % 3% 25% 2% 15% 1% 5% % 赛诺菲 18.3% 其他 18.3% 恒瑞医药 28.7% THISSEN 34.8% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 24 年, 天士力的首仿药替莫唑胺获批在国内上市 目前国内 4 家企业格局, 由于双 鹭药业获批较晚, 市场基本被天士力 奥利安集团 先灵褒雅把持 图 48: 年样本医院替莫唑胺市场规模 图 49:212 年样本医院替莫唑胺市场格局 样本医院替莫唑胺 ( 亿元 ) 增速 14% 先灵褒雅 7.% 12% 1% 8% 6% 4% 2% 天士力 43.1% 奥利安 49.9% % 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 35

36 2 国内靶向药物快速增长 市场潜力大 国内小分子靶向药物 13 个, 其中国产 1 个为埃克替尼, 市场销售基本为酪氨酸激酶抑制剂 根据 PDB 的数据 : 样本医院显示, 国内酪氨酸激酶抑制剂的市场从 25 年的约 53 万元增长到 212 年的 11.6 亿元,29~212 年市场增速维持在 25% 左右, 主要因为大部分市场份额由吉非替尼 伊马替尼 厄洛替尼 3 种药物贡献, 而这三种药品进入相对成熟增长期 随着新批的潜力品种克唑替尼 埃克替尼 来那度胺等未来的放量, 我们预计未来整体市场增速将高于 25% 的速度增长 国内获批上市 7 个抗肿瘤单抗, 其中进口 4 个, 国产 3 个 212 年国内样本医院市场规模 14.3 亿元, 同比增 18.4%, 基本被外企产品把持, 罗氏的利妥昔单抗 曲妥珠单抗和贝伐单抗共占 78.3% 份额, 国内单抗仅有百泰生物的尼妥珠单抗有实质性销售, 212 年样本医院销售 1.53 亿元, 占有一席之地, 与竞品西妥昔单抗平起平坐 表 9: 国内已上市的抗肿瘤靶向药物 进口 国产 进口 国产 类型药品名主要靶点适应症公司 小分子靶向 单抗 CFDA 获批时间 212 样本医院销售额 ( 亿元 ) 伊马替尼 Bcr/Abl 慢性粒细胞白血病 ;GIST 诺华 吉非替尼 EGFR 非小细胞肺癌阿斯利康 厄洛替尼 EGFR 非小细胞肺癌罗氏 索拉非尼 VEGFR,PDGFR-b 肝细胞癌 ; 晚期肾细胞癌拜耳 舒尼替尼 VEGFR PDGFR GIST; 晚期肾细胞癌辉瑞 尼洛替尼 Bcr/Abl c-kit 等慢性粒细胞性白血病 CML 诺华 29.6 达沙替尼 Bcr/Abl SRC 慢性粒细胞 淋巴细胞白血病施贵宝 211 / 拉帕替尼 EGFR ErbB-2 HER2 乳腺癌 GSK 213 / 克唑替尼 ALK/c-met 表达 (ALK) 基因的非小细胞肺癌辉瑞 213 / 依维莫司 mtor 抑制剂乳腺癌 ; 晚期肾细胞癌诺华 213 / 硼替佐米蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤武田 来那度胺免疫调节 / 抗血管生成多发性骨髓瘤 Celgene 213 / 埃克替尼 EGFR 非小细胞肺癌浙江贝达 伊马替尼 Bcr/Abl 慢性粒细胞白血病正大天晴 213 / 伊马替尼 Bcr/Abl 慢性粒细胞白血病江苏豪森 213 / 利妥昔单抗 CD2 非霍奇金淋巴瘤罗氏 曲妥珠单抗 HER2 HER2 阳性乳腺癌 胃癌罗氏 西妥昔单抗 EGFR 结直肠癌默克 贝伐单抗 VEGF 结直肠癌罗氏 肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗 肿瘤细胞核放化疗失败的晚期肺癌治疗上海美恩 26 / 美妥昔单抗 CD147 原发性肝癌成都华神 尼妥珠单抗 EGFR 鼻咽癌百泰生物 资料来源 :CFDA PDB 招商证券 212 年, 国内样本医院靶向药物规模 25.9 亿元, 占抗肿瘤总体市场约 2%, 与全球市 场的 6% 相比, 还有较大市场潜力 敬请阅读末页的重要说明 Page 36

37 图 5:25~212 年样本医院国内靶向抗肿瘤药物市场规模 3 抗肿瘤单抗 ( 亿元 ) 抗肿瘤小分子靶向 ( 亿元 ) 资料来源 :PDB 招商证券 图 51:25~212 年样本医院国内酪氨酸激酶抑制剂售额 14 销售额 ( 亿元 ) 同比增长率 18% 12 16% 1 14% 12% 8 1% 6 8% 4 2 6% 4% 2% % 资料来源 :PDB 招商证券 图 52:212 年样本医院激酶抑制剂市场格局 图 53:212 年样本医院抗肿瘤单抗市场格局 尼妥珠单抗 1.7% 美妥昔单抗.2% 舒尼替尼 5.4% 埃克替尼 2.9% 尼洛替尼.5% 达沙替尼.% 索拉非尼 16.5% 吉非替尼 27.8% 伊马替尼 27.8% 厄洛替尼 19.2% 贝伐珠单抗 13.7% 西妥昔单抗 1.7% 曲妥珠单抗 27.1% 利妥昔单抗 37.5% 资料来源 :PDB 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 37

38 图 54:25~212 年样本医院国内抗肿瘤单抗市场规模 16 抗肿瘤单抗 ( 亿元 ) 同比增长率 1% 14 9% % 7% 6% 8 5% % 3% 2% 1% % 资料来源 :PDB 招商证券 总的来看, 小分子靶向抗肿瘤药物市场更为活跃些, 共有 13 个品种你方唱罢我登场 而单抗类显得平稳些, 目前仅有 5 个抗肿瘤单抗在国内有实质应用, 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 西妥昔单抗进入国内已有一段时间,8 年后, 仅 1 年批准一个贝伐单抗 3 靶向药物逐渐进入地方医保目录 靶向药物具有高选择性 低毒特点, 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 伊马替尼等靶向药物的 上市, 改变了癌症治疗的进程, 非霍奇金淋巴瘤 白血病 乳腺癌等患者生存期大幅延 长或治愈, 癌症患者的生存质量有较大提高 从 25 年开始, 越来越多的省份或城市将靶向药物纳入地方报销目录范围 国内靶向 药物需求巨大, 预计随着医保保障水平提高, 获批上市产品增多, 与靶向药物谈判机制 促其降价或优惠, 患者将受益 单抗类靶向药物有 3 个产品进入地方医保, 其中美罗华进入 9 省医保, 赫赛汀进入 2 省及 5 市医保 总体来看, 由于单抗类治疗费用较高, 进入地方医保的进程比较缓慢一 些 而小分子靶向药物则要相对顺利些, 市场上主要的 8 个激酶抑制剂都或多或少的进入地 方医保, 伊马替尼已进入十几个省市地方医保, 由于国产仿制药的上市, 价格将会有较 大降幅, 预计还会有地方医保将其纳入 尼洛替尼进入 7 个省市地方医保, 吉非替尼进 入 4 个省市, 厄洛替尼进入 3 个省市 国产的埃克替尼 13 年进入浙江省和青岛市医保 报销目录 表 1: 抗肿瘤单抗进入地方医保概况 药物适应症省市 (25 年 ) 省市 (29 年 ) 美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 非霍奇金淋巴瘤 赫赛汀 ( 曲妥珠单抗 ) Her2 阳性乳腺癌海南, 甘肃 黑龙江, 安徽, 江西, 广东, 海南, 贵州, 云南, 甘肃, 宁夏 爱必妥 ( 西妥昔单抗 ) 结直肠癌西藏 资料来源 : 地方医保目录 招商证券 青海, 甘肃, 贵州, 广西, 山东, 江西, 黑龙江, 西藏, 宁夏广州 珠海 东莞 青岛 哈尔滨 广西 江苏 (213) 敬请阅读末页的重要说明 Page 38

39 表 11: 小分子靶向抗肿瘤药物进入地方医保概况 药物 新增 新增省市省市省市 福建 新疆 河北 (213.5) 广东 福建 江苏 (213) 海南 西藏 广东 陕西 泰安 (212) 新疆 青岛 (212.8) 伊马替尼 杭州云南 (212.9) 烟台安徽 (212) 青岛 山西 (213) 江西 (213) 贵州 (213) 四川 (213) 河南 (212) 新疆 珠海 (213) 厄洛替尼 甘肃 青岛 (212.8) 安徽 广州 (21) 新疆 珠海 (213) 吉非替尼 青海广州 (21) 甘肃青岛 (212.8) 西藏 江苏 (213) 云南 (212.9) 河北 (213.5) 尼洛替尼 江西 (213) 贵州 (213) 山西 (213) 珠海 (213) 索拉非尼 珠海 (213) 张掖 (21) 舒尼替尼 西藏 青岛 (212.8) 达沙替尼 青岛 (212.8) 江西 (213) 贵州 (213) 江苏 (212) 埃克替尼 青岛 (212.8) 浙江 (213) 资料来源 : 地方医保目录 招商证券 五 小分子靶向药物研发特点及趋势 1 从单靶点到多靶点 以酪氨酸激酶抑制剂研究为例, 分子生物学研究发现 : 在各种因素参与的信号转导过程 中, 蛋白酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展有直接相关 肿瘤细胞中的信号 敬请阅读末页的重要说明 Page 39

40 转导相互交错, 相互影响 几年来随着单靶点的酪氨酸激酶抑制剂的应用及研究, 发现已经很难达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展和对特定的肿瘤治疗, 也有可能引起耐药 因此, 多靶点酪氨酸激酶抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点 多靶点酪氨酸激酶抑制剂能作用于多个靶点 效率高 安全性好 抑制肿瘤效果显著 近年来批准的激酶抑制剂大多为多靶点药物 2 生物标志物 / 伴侣诊断越发重要 个体化用药意味着那种针对同质病患者人群的 重磅炸弹 模式已经不再适用 基于个体独特的遗传 分子和蛋白组学特征的靶向治疗药物, 可以更好地改善健康状况和成本效益 个体化用药也将更加重视诊断的作用, 而现在的诊断产品开发已经不仅仅专注诊断疾病, 而是基于生物因素管理和预测个体化用药的疗效 以罗氏的 Zelboraf 为例, 黑色素瘤患者每月的药物治疗费用约为 94 美元 (112, 美元 / 年 ), 而进行一次 BRAF-V6 的基因变异检测, 花费还不到 2 美元, 比起盲目服用高昂的药物以及忍受冗长的治疗周期, 这类伴随诊断技术将有助于快速判断抗癌药物方案是否适合具体的患者 213 年 9 月 12 日, 罗氏诊断旗下公司 Ventana 宣布, 其基因诊断产品 : 抗 ALK(D5F3) 兔单克隆抗体试剂 ( 免疫组织化学法 ) 已经获得了 CFDA 的批准, 用于辉瑞公司靶向肺癌药物克唑替尼的伴侣诊断 表 12: 易瑞沙与赫赛汀上市历程对比 易瑞沙 赫赛汀 审批时间 适应症 NSCLC HER2 阳性乳腺癌 病人群体 所有非小细胞癌症患者 HER2 过表达阳性乳腺癌患者 (25%~3% 乳腺癌患者 ) 目标人群大致发病率 88/1 万 34/1 万 病患分层 检测 最初审批为面向所有 NSCLC; 进一步研究发现只对 EGFR 突变患者有效 ; 标签随之改为 : 限用于 EGFR 突变患者 最初没有检测 ;26 年由 Genzyme 开发 EGFR 突变检测试剂盒 药物说明书限定只面向 HER2 阳性患者 从 1996 年起, 与 DAKO 公司合作临床诊断工作 ; 在临床研究的早期就使用诊断试剂 ; Herceptin 以及 HercepTest 诊断试剂同时上市 全球销售峰值 ( 亿美元 ) 资料来源 : 汤森路透 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 4

41 图 55:2~212 年吉非替尼与 Herceptin 成长概况 日本获批 FDA 获批 ISEL 试验显示 : 所有人群中, 总体生存期方面没有显著差异 欧洲撤销申请 ; 美国市场暂停销售 IPASS 试验显示 : 对 EGFR 突变患者有显著疗效 EU 申请用于 EGFR 突变患者上市 获批用于 HER2 胃癌 ,FDA 批准 Herceptin 以及 HercepTest 诊断试剂同时上市 EU 上市 日本上市 联合用药获批 资料来源 : 公司年报 招商证券 最为典型的是吉非替尼, 吉非替尼是全球首个 EGFR-TKI( 表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂 ) 药物,22 年在日本获批上市, 但是 ISEL 研究数据并不令人满意, 阿斯利康也撤回了吉非替尼的欧洲上市申请, 在许多市场包括美国都限制了该药物许可 但该产品在亚洲国家包括我国疗效显著, 两项关键性 III 期研究 INTEREST 和 IPASS 研究相继取得了非常重要的成果 :INTEREST 研究显示, 与标准二线化疗相比, 吉非替尼具有相等的总生存时间以及更好的生活质量获益 ; 而 IPASS 研究证明, 对经选择的亚裔患者, 与两联化疗相比, 吉非替尼用于一线治疗的无进展生存期 客观缓解率 耐受性以及生活质量获益方面有统计学显著性的优势 EGFR 突变在欧洲和亚洲非小细胞肺癌中的发生率分别为 1-15% 和 3-4%, 临床试验结果表明这些类型的肿瘤对吉非替尼高度敏感 9 年 IPASS 试验结果在 ASCO 上公布 在 EGFR 突变人群中如果用 TKI 类药物治疗有效率 71.2%, 优于化疗方案 如果 EGFR 未突变的病人选择了 TKI 治疗, 有效率只有 1.1% 29 年 7 月,EMEA( 欧盟药品管理局 ) 正式批准吉非替尼用于成人的 EGFR 基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗 吉非替尼的销售额快速恢复增长 对比基因泰克的赫赛汀 (Herceptin) 和 HercepTes( 丹科 pharmdx 测试 ) 于 1998 年联合批准, 是药品与伴侣诊断的经典案例 由于目标患者人群明确, 销售一路高歌 21 敬请阅读末页的重要说明 Page 41

42 年获批用于 HER2 阳性转移性胃癌和胃食管癌,212 年销售额 59 亿美元 3 以基因表型为特征的个体化治疗方案 随着生物医学的发展, 对癌症基因表型分析有了越来越深入的认识 肿瘤的分型是对肿瘤进行诊断 判断预后 选择治疗方法以及进行各项研究的基础, 目前的分类还都是以组织病理学为基础的形态学分类, 尽管这样基于病理组织学的传统分类对于临床肿瘤病人的治疗有着较好的指导意义 但肿瘤在分子水平具有高度的异质性, 形态相同的肿瘤其分子遗传学改变不尽一致, 从而导致肿瘤的预后及对治疗的反应差别很大 从分子水平对肿瘤进行分类, 能更精确的判断肿瘤的生物学行为 估计预后并选择或研究更有针对性的个性化治疗方案 在肿瘤的个体化治疗方面, 经过多年的研究, 人们发现癌症是一种基因病, 基本是由于细胞中的基因突变或者染色体的结构变异等导致的 肿瘤细胞基因的突变类型和肿瘤的治疗选择及预后判断有着密切的关系 最典型的例子就是 EGFR 或者 KRAS 的突变, 能够对肿瘤的抗药性进行预测 随着肿瘤基因研究的不断深入, 可以预见, 将会有越来越多的肿瘤基因突变被发现, 并由此可以研究生产出专门针对这一类型突变基因的药物来进行治疗 因此, 针对肿瘤病人的肿瘤基因表型进行分子分型分析, 是个体化肿瘤治疗的必然选择 图 56: 肺癌新的基因表型不断被发现 资料来源 : 文献资料 招商证券 以肺癌为例, 非小细胞肺癌占全部肺癌的 85% 大约有 75% 的非小细胞肺癌患者在确 敬请阅读末页的重要说明 Page 42

43 诊时已经为转移性或晚期, 其 5 年生存率仅为 6% 非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病, 目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤 从先前的 K-RAS 到 24 年的 EGFR+ 表型, 再到 27 年 ALK 肺癌基因表型的发现 ( 大约 3-7% 的非小细胞肺癌存在 ALK 基因异常 (ALK 阳性 ), 肺癌靶向药物的研发更有的放矢 211 年, 第一个间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 进行靶向治疗的药品 crizotinib 获批 现行的全球 III 期随机研究, 比较了 crizotinib 和含培美曲塞或多西他赛的标准化疗的疗效与安全性 纳入了 347 例 ALK 阳性 IIIB / IV 期的已接受过化疗治疗的非小细胞肺癌患者 结果表明, crizotinib 组的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.7 个月, 与接受化疗的患者中位 3. 个月的 PFS 相比 (HR.49,95%CI ,P <.1) crizotinib 的总有效率也显着较高 (65% 对 2%,P <.1) 基于基因导向的个体化治疗体现了药物基因组学与临床医学的完美结合 4 靶点和信号通路的拓展 表 13: 处于临床后期小分子靶向药物 与肿瘤发生和进展相关的重要信号通路有 : 1 JAK-STAT 信号通路由酪氨酸激酶相关受体 酪氨酸激酶 JAK 和转录因子 STAT 三 部分组成 许多细胞因子和生长因子通过 JAK-STAT 信号通路来传导信号, 这包括 白介素 IFN( 干扰素 ) GM-CSF( 粒细胞 / 巨噬细胞集落刺激因子 ) GH( 生长 激素 ) EGF( 表皮生长因子 ) PDGF ( 血小板衍生因子 ) 等 JAK-STAT 信号 通路中某些成分的变化与癌变相关, 例如,HER2/neu 以及 EGFR 在乳腺癌和胃癌 中高度表达, 对有丝分裂高度敏感, 从而促进肿瘤细胞增殖 2 PI3K/AKT 信号通路通过激素受体 酪氨酸激酶受体以及细胞因子等对许多细胞内 外信号产生应答 AKT 的过表达也存在于乳腺癌 卵巢癌及甲状腺癌等癌症 3 MAPK/ERK 信号通路 肿瘤细胞中常见 RAS RAF 变异导致细胞过度增殖, 例如 RAS 变异出现在约 45% 的结肠癌以及约 9% 的胰腺癌中, 而 RAF 变异则出现在约 2/3 的黑素瘤中 因此,MAPK/ERK 信号通路已经成为一个重要的癌症治疗靶点 从已获批的小分子靶向药物来看, 靶点主要集中在 :EGFR VEGFR BCR-ABL BRAF 从全球在研的小分子靶向药物看, 除了 JAK-STAT 信号通路抑制剂保持火热外, PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 信号通路抑制剂也有大量产品处于临床研究中 PI3K Akt MEK c-met CDK4/6 Hedgehog 通路都是较为热门的靶点 项目编号 / 产品名称主要靶点适应症公司 1.JAK-STAT 信号通路 ( 靶点 :JAK,EGFR,PDGFR,FGFR,HER2/neu,STAT 等 ) 临床研究阶段 Tivozanib VEGFR 肾细胞癌 Aveo 临床 Ⅲ 期 E78(lenvatinib) VEGFR 甲状腺癌 Eisai 临床 Ⅲ 期 E78(lenvatinib) VEGFR 黑素瘤, 非小细胞肺癌 Eisai 临床 Ⅱ 期 AZD4547 FGFR 实体瘤阿斯利康临床 Ⅱ 期 BMS JAK2 抑制剂 肿瘤 百时美施贵宝 临床 Ⅱ 期 Regorafenib VEGFR2,VEGFR3,TIE2,PDGFR-b, FGFR,KIT,RET,B-RAF 等 肿瘤 拜耳 临床 Ⅱ 期 Regorafenib VEGFR2,VEGFR3,TIE2,PDGFR-b, FGFR,KIT,RET,B-RAF 等 肝癌 2 线治疗 拜耳 临床 Ⅲ 期 Afatinib EGFR/HER2 非小细胞肺癌 乳腺癌 头颈癌 勃林格殷格翰 临床 Ⅲ 期 Nintedanib VEGFR,FGFR,PDGFR 非小细胞肺癌 卵巢癌 肺纤维化勃林格殷格翰临床 Ⅲ 期 敬请阅读末页的重要说明 Page 43

44 JAK1 系统性红斑狼疮葛兰素史克临床 Ⅱ 期 拉帕替尼 HER2,EGFR 乳腺癌 胃癌 头颈鳞状细胞癌 葛兰素史克 临床 Ⅲ 期 帕唑帕尼 VEGFR-1,2,3 PDGFR-a,b FGFR-1,3 Kit Itk Lck c-fms 等 卵巢癌 肾细胞癌 葛兰素史克 临床 Ⅲ 期 Foretinib MET/VEGFR2 乳头状肾细胞癌 葛兰素史克 临床 Ⅱ 期 PF-29984(dacomitinib) HER1,2,3 非小细胞肺癌辉瑞临床 Ⅱ 期 Inlyta( 阿西替尼 ) VEGFR-1,2,3 肝癌 辉瑞 临床 Ⅱ 期 索坦 ( 苏尼替尼 ) VEGFR-1,2,3 PDGFR-a,b Kit FLT3-ITD RET CSF-1R 等 肾细胞癌 辉瑞 临床 Ⅲ 期 Inlyta( 阿西替尼 ) VEGFR 肾细胞癌 ( 亚洲地区 ) 辉瑞 临床 Ⅲ 期 PF-29984(dacomitinib) pan-her 一线非小细胞肺癌辉瑞临床 Ⅲ 期 Xeljanz(tofacitinib) JAK 牛皮廯 银屑病关节炎辉瑞临床 Ⅲ 期 LY JAK2 骨髓及外骨髓增殖瘤礼来临床 Ⅱ 期 LY FGFR 晚期或转移性肿瘤礼来临床 Ⅱ 期 LY3914 JAK1/2 类风湿关节炎礼来临床 Ⅲ 期 RG1415( 厄洛替尼 ) EGFR 非小细胞肺癌辅助用药罗氏临床 Ⅲ 期 Jakavi JAK 红细胞增多 诺华 临床 Ⅲ 期 TKI258 VEGFR1-3,FGFR 1-3,PDGFR 以及血管生成 RTK 肾细胞癌, 实体瘤 诺华 临床 Ⅲ 期 SAR3253(TG11348) JAK-2 耐受红细胞增多 赛诺菲安万特 临床 Ⅱ 期 SAR3253(TG11348) JAK-2 骨髓纤维变性赛诺菲安万特临床 Ⅲ 期 motesanib diphosphate VEGFR1-3,PDGFR,c-Kit 晚期非鳞状非小细胞肺癌武田临床 Ⅲ 期 2.PI3K/AKT 通路 ( 靶点 :PI3K,GSK-3,AKT,mTOR 等 ) BAY PI3k 非霍奇金淋巴瘤拜耳临床 Ⅱ 期 AKT 组织细胞增生症葛兰素史克临床 Ⅱ 期 AKT 卵巢癌葛兰素史克临床 Ⅱ 期 LY29314 GSK3b 抑制剂转移性胰腺癌礼来临床 Ⅱ 期 RG7321(pictilisib) PI3K 实体瘤罗氏临床 Ⅱ 期 RG7422 PI3K mtor 实体瘤 非霍奇金氏瘤罗氏临床 Ⅱ 期 MK-226 AKT 实体瘤默克临床 Ⅱ 期 MK-8669(ridaforolimus) mtor 肉瘤, 骨癌默克 /Aria 临床 Ⅱ 期 BKM12 PI3K 抑制剂乳腺癌诺华临床 Ⅲ 期 依维莫司 mtor HER2 过度表达乳腺癌诺华临床 Ⅱ 期 SAR24548(XL147) PI3K 乳腺癌 赛诺菲安万特 临床 Ⅱ 期 SAR24548 (XL147) PI3K 子宫内膜癌 赛诺菲安万特 /Exelixis 临床 Ⅱ 期 SAR24549(XL765) PI3K mtor 非霍奇金氏淋巴瘤 赛诺菲安万特 临床 Ⅱ 期 PF PI3K 子宫内膜癌辉瑞临床 Ⅱ 期 3.MAPK/ERK 通路 ( 靶点 :RAS,RAF,MEK 等 ) GDC-973(XL518) MEK BRAFV6 变异的黑素瘤 Exelixis/ 罗氏临床 Ⅲ 期 selumetinib MEK 实体瘤阿斯利康临床 Ⅱ 期 Refametinib MEK 肿瘤拜耳临床 Ⅱ 期 trametinib MEK1/2,BRAF KRS 变异非小细胞肺癌葛兰素史克临床 Ⅱ 期 trametinib + dabrafenib MEK1/2,BRAF 结肠直肠癌葛兰素史克临床 Ⅱ 期 trametinib + dabrafenib MEK1/2,BRAF 转移性黑素瘤辅助疗法葛兰素史克临床 Ⅲ 期 dabrafenib BRAF 非小细胞肺癌葛兰素史克临床 Ⅱ 期 LY p38 MAPK 复发性卵巢癌礼来临床 Ⅱ 期 RG724( 威罗菲尼 ) BRAF BRAF 阳性乳头状甲状腺癌罗氏临床 Ⅱ 期 cobimetinib+ 威罗菲尼 ) MEK,BRAF BRAF 阳性转移性黑素瘤罗氏临床 Ⅲ 期 MEK162 MEK 黑素瘤诺华临床 Ⅱ 期 4.TGFb 通路 ( 靶点 :ALK) RG7853 ALK 非小细胞肺癌罗氏临床 Ⅱ 期 Xalkori( 克唑替尼 ) c-met-alk ALK 阳性非小细胞肺癌辉瑞临床 Ⅲ 期 敬请阅读末页的重要说明 Page 44

45 LDK378 ALK 非小细胞型肺癌 诺华 临床 Ⅱ 期 5. 其他在研药物及其靶点 Tivantinib c-met 肝癌二线治疗 ArQule 制药 临床 Ⅲ 期 ARRY-52 KSP 多发性骨髓瘤 Array BioPharma 临床 Ⅱ 期 ARRY-614 p38/tie2 骨髓增生异常综合征 Array BioPharma 临床 Ⅱ 期 Bafetinib Bcr-Abl Lyn Fyn 等 B 细胞慢性淋巴细胞白血病 CYTRX 公司 临床 Ⅱ 期 fostamatinib SYK 血液恶性肿瘤 阿斯利康 临床 Ⅱ 期 olaparib PARP 卵巢癌 乳腺癌 胃癌 阿斯利康 临床 Ⅱ 期 Volasertib PLK-1 针对多种癌症类型 勃林格殷格翰 临床 Ⅱ 期 foretinib C-Met 肿瘤 葛兰素史克 临床 Ⅱ 期 LY c-met 肿瘤 礼来 临床 Ⅱ 期 LY29468 Hedgehog/SMO 小细胞肺癌 横纹肌肉瘤 礼来 临床 Ⅱ 期 LY CDK4/6 套细胞淋巴瘤 礼来 临床 Ⅱ 期 LY TGF-bRI 激酶抑制剂 肝癌, 脑肿瘤 礼来 临床 Ⅱ 期 LY Chk1 抑制剂 -II 转移性恶性肿瘤, 鳞状细胞癌 礼来 临床 Ⅱ 期 RG761 Bcl-2 慢性淋巴细胞白血病 罗氏 临床 Ⅱ 期 MK-7965(dinaciclib) CDK 慢性淋巴细胞白血病 默克 临床 Ⅱ 期 MK-1775 WEE1 实体瘤 默克 临床 Ⅱ 期 MK-3475 抗程序性死亡受体 1(PD-1) 黑素瘤 默克 临床 Ⅱ 期 LDE225 Hedgehog/SMO 基底细胞癌, 实体瘤 诺华 临床 Ⅱ 期 LBH589 组蛋白脱乙酰酶 多发性骨髓瘤 诺华 临床 Ⅲ 期 PKC412 FLT3 Kit 等 急性髓性白血病 诺华 临床 Ⅲ 期 ibrutinib (PCI-32765) BTK 白血病 套细胞淋巴瘤 强生 临床 Ⅲ 期 MLN978(ixazomib citrate) 蛋白酶体 多发性骨髓瘤 武田 临床 Ⅲ 期 MLN8237(alisertib) Aurora A 激酶 外周 T 细胞淋巴瘤 武田 临床 Ⅲ 期 MLN8238(alisertib) Aurora A 激酶 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 肺癌等 武田 临床 Ⅱ 期 TAK-385(relugolix) LH-RH 子宫内膜异位症 ; 子宫肌瘤 武田 临床 Ⅱ 期 BMS-9624 Notch 肿瘤 施贵宝 临床 Ⅱ 期 资料来源 : 各公司年报 招商证券 5 从肿瘤到其他疾病领域拓展 肿瘤以外的小分子靶向药物还主要集中在 JAK 抑制剂领域 主要是 JAK 与疾病相关的机理研究的相对较为清楚 anus 激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶 有 4 个家族成员, 分别是 JAK1 JAK2 TYK2 和 JAK3/ 前 3 者广泛存在于各种组织和细胞中, 而 JAK3 仅存在于骨髓和淋巴系统 JAK 抑制剂主要用于筛选血液系统疾病 肿瘤 类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物 目前已经有 2 个 JAK 抑制剂获批上市, 分别为 :Incyte/ 诺华的 Ruxolitinib, 和辉瑞的托法替尼 (Tofacitinib) 有多个 JAK 抑制剂处于临床中, 如礼来用于治疗类风湿的 LY3914 赛诺菲用于治疗骨髓纤维变性的 SAR3253(TG11348) 都处于临床 Ⅲ 期 随着疾病机理的深入研究, 预计未来除肿瘤以外的小分子靶向药物会越来越多出现 6 开发的时间周期缩短 受益于分子生物学 基因组学研究 计算机辅助设计等进步, 小分子靶向药物的开发周 期在缩短 敬请阅读末页的重要说明 Page 45

46 以伊马替尼的研发历程为例 196 年,Nowell 和 Hungerford 首次在慢性粒细胞性白 血病 (CML) 患者的白血病细胞中发现了费城染色体 (Ph 染色体 ) 1973 年 Rowley 确 定费城染色体为 9 号染色体与 22 号染色体的易位 ;1982 年 Annelies 证实易位产生的 BCR-ABL 融合基因为导致 CML 的原因 21 年 5 月, 伊马替尼获批由于 CML 的一 线治疗, 从发现费城染色体算起时间跨越了 41 年 而辉瑞的 Crizotinib 仅用了 4 年的时间 与以往通过大通量筛选化合物为主的研发手段 不同, 辉瑞科学家根据相关蛋白激酶的空间结构成功设计出克唑替尼的主体结构 27 年, 在 NSCLC 中发现间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排, 由于受到了非小细胞肺癌 EGFR 突变患者受益于酪氨酸激酶抑制剂的启发, 克唑替尼的临床开发转而集中于针对 ALK 阳性非小细胞肺癌患者,crizotinib 迅速成功发展为第一个对 ALK 进行靶向治疗的药品, 这一明确方向促使全球临床开发和注册流程的显著提速 这种利用生物标记富集患者人 群的创新方法使得整个新药的研发过程大大缩短 crizotinib 于 211 年获批用于治疗 (Vysis ALK Break-Apart FISH 探针试剂盒 ) 诊断为 ALK 阳性的局部晚期或转移的 NSCLC 表 14: 靶向药物开发周期缩短 EGFR 1978 BCR-ABL 1982 HER 靶点发现适应症首个代表药物 非小细胞肺癌慢性髓性白血病转移性乳腺癌 获批时间 靶点发现到获批 吉非替尼 年 伊马替尼 年 赫赛汀 年 BRAF 22 黑色素瘤 Vemurafenib 年 ALK 27 资料来源 : 招商证券 非小细胞肺癌 克唑替尼 年 六 抗肿瘤单抗药研发趋势 单抗药物作用靶点单一, 除生物标志物 / 伴侣诊断依赖外, 还有一些其他特点 : 1 联合用药 与小分子靶向药物不同, 单抗联合化疗一般会起到比较好的治疗效果 目前获批的单抗在临床治疗肿瘤时, 多以联合用药方案进行 已公布的临床研究表明, 曲妥珠单抗联合化疗治疗结果由于抗体单药或单独化疗 2 向 ( 全 ) 人源化方向发展 单克隆抗体药物发展经历了四个阶段, 分别为 : 鼠源性单克隆抗体 嵌合性单克隆抗体 人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体 人源化抗体中鼠源基因片段大幅减少 全人源化不含鼠源片段, 因此大大减少了异源基因对人体引起的免疫副作用 因此, 人源化和全人源化是抗体发展方向 敬请阅读末页的重要说明 Page 46

47 24 年人源化抗肿瘤单抗 - 贝伐单抗 (Bevacizumab) 获批后, 批准的 7 个抗肿瘤单抗中 1 个为嵌合单抗,2 个为人源化,4 个为全人源化 帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体,26 年获批用于结直肠癌治疗 表 15: 抗肿瘤单抗联合用药方案单抗药物联合用药方案利妥昔单抗非霍奇金淋巴瘤 :CHOP( 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松 )+ 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 浸润性乳腺癌 :1. 可选择的辅助方案 : 紫杉醇加曲妥珠单抗 ;TCH( 多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗 ) 等 HER2 阳性转移性胃癌和胃食管交界癌 : 曲妥珠单抗 + 顺铂 + 卡培他滨 /5-FU 西妥昔单抗 贝伐单抗 帕尼单抗 帕妥珠单抗 资料来源 : 临床治疗指南 招商证券 晚期或转移性直肠癌 :1. 初始治疗 :FOLFOX± 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 )2. 第一次进展后治疗 : FOLFIRI+ 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) 3. 第二次进展后的治疗 : 西妥昔单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) + 伊立替康结肠癌初始治疗 :FOLFIRI/FOLFOX± 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) 复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 : 顺铂或卡铂 +5-FU+ 西妥昔单抗晚期或转移性直肠癌初始治疗 :a.folfiri± 贝伐单抗 b.5-fu/lv 或卡培他滨 ± 贝伐单抗结肠癌初始治疗 :FOLFIRI/FOLFOX/CapeOX± 贝伐单抗透明细胞为主型肾癌一线治疗 : 贝伐单抗 + 干扰素 -a 非小细胞肺癌 :1. 一线治疗 : 贝伐单抗 + 卡铂 + 紫杉醇 2. 二线治疗 : 含铂两药方案 ± 贝伐单抗 晚期或转移性直肠癌 :1. 初始治疗 :FOLFOX± 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 )2. 第一次进展后治疗 : FOLFIRI+ 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) 结肠癌初始治疗 :FOLFIRI/FOLFOX± 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 仅 KRAS 野生型 ) HER2 阳性转移性乳腺癌 : 一线治疗 : 帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 紫杉醇类 3 抗体偶联药物 ADCs 方向发展 抗体药物偶联物由单克隆抗体通过生物活性 linker 与强毒素分子结合形成, 是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌杀癌药物 由于它对靶点的准确识别性, 非癌细胞不受影响, 极大提高药效并减少毒副作用, 全世界近几年开始了抗体药物偶联物研发的热潮 抗体偶联药物 (ADCs) 是抗肿瘤单抗发展的重要方向 211 年, 武田制药的 ACDs 药物布妥昔单抗 (brentuximab vedotin) 上市, 数据显示,34% 难治愈型的霍奇金淋巴瘤病人获得完全的康复,4% 的病人部分复原 213 年 2 月罗氏制药的 TDM1(trastuzumab emtansine) 获批上市,T-DM1 是将抗体赫赛汀 (Herceptin) 与一种化疗药物 emtansine 偶联在一起的药物 Ⅲ 期临床研究表明, 该药能让 HER2 阳性乳腺癌患者更为受益, 与标准疗法 ( 赫赛汀 + 化疗药物 ) 相比, 死亡风险降低 32%, 显着改善了总生存期 (OS,3.9 个月 vs 25.1 个月 ) 和无进展生存期 (PFS,9.6 个月 vs 6.4 个月 ), 同时严重副作用事件仅为赫赛汀及化疗药物未偶联情况下的一半 目前, 超过 1 个抗体偶联药物处于临床晚期 七 国内靶向药物研发概况 1 在研产品众多 靶向药物由于其作用靶点特异性, 可阻滞肿瘤生长, 疗效显著, 同时减少对正常细胞的伤害, 安全性更优, 是全球抗肿瘤药物的开发重点 中国庞大的人口基数 老龄化人口比重不断提高 癌症发病率持续上升, 国外制药巨头加大在中国市场抗肿瘤靶向药物研敬请阅读末页的重要说明 Page 47

48 发和新品推广力度 同时, 也极大刺激了国内企业的研发热情 表 16: 外企在国内申报小分子靶向抗肿瘤药物情况 药品名称靶点适应症企业名称 阿法替尼 (BIBW2992) ErbB 家族非小细胞肺癌勃林格殷格翰 芦可替尼,Jakavi(ruxolitinib) JAK1/2 骨髓纤维化诺华 阿昔替尼 VEGFR PDGFR 晚期肾癌辉瑞 博舒替尼 (SKI-66) Bcr-Abl 慢性粒细胞白血病 乳腺癌辉瑞 维莫非尼 BRAF 晚期黑色素瘤罗氏 瑞戈非尼 (BAY73456) VEGF2/TIE2 等结直肠癌 GIST 拜耳 帕唑帕尼 VEGFR PDGFR-a,b 晚期肾细胞癌葛兰素史克 tofacitinib(cp-6955) JAK 类风湿性关节炎辉瑞 凡德他尼 VEGFR2/EGFR 非小细胞肺癌 甲状腺癌阿斯利康 布立尼布 (Brivanib) VEGFR/FGFR 肝癌百时美施贵宝 Palbociclib(PD ) CDK4,6 乳腺癌辉瑞 Dacomitinib(PF-29984) EGFR/HER2/HER4 非小细胞肺癌辉瑞 HKI-272( 来那替尼 ) EGFR/HER2 转移性乳腺癌辉瑞 refametinib(bay869766) MEK 胰腺癌拜耳 BAY PI3ka/b 晚期恶性肿瘤拜耳 西地尼布 (AZD2171) VEGFR1,2,3 非小细胞肺癌 结直肠癌阿斯利康 Olaparib(AZD2281) PARP1/2 乳腺癌 卵巢癌阿斯利康 Fostamatinib SYK 类风湿关节炎阿斯利康 AZD53(saracatinib) Src/Abl 激素受体阴性乳腺癌阿斯利康 PKC412 VEGFR/FLT3/C-kit/PDGFR 急性髓系白血病诺华 BKM12 PI3K 乳腺癌 实体瘤诺华 TKI258 VEGFR/PDGFR 肾细胞癌 实体瘤诺华 BGJ398 FGFR 晚期实体瘤诺华 LGX818 RAF 黑素瘤诺华 MEK162 MEK 黑素瘤诺华 BYL719 PI3K 晚期实体瘤诺华 INC28 c-met 晚期实体瘤诺华 AUY922 HSP9 实体瘤诺华 LDK378 ALK 非小细胞肺癌诺华 SAR3253 JAK 骨髓纤维化赛诺菲 Nintedanib(BIBF112) VEGFR/FGFR/PDGFR 非小细胞肺癌勃林殷格翰 OSI-96 IGF-1R 肝癌 OSI 制药 Linifanib(ABT-869) VEGFR/PDGFR 肝癌雅培 IY5511HCl Bcr-Abl 急性髓系白血病 韩国一洋制药 GSK112212(Trametinib) MEK1/2,BRAF 转移黑色素瘤 非小细胞肺癌 葛兰素史克 Baricitinib(LY3914) JAK1/2 类风湿关节炎 牛皮廯 糖尿病性肾病 礼来 MSC J c-met 实体瘤 默克雪兰诺 资料来源 :CDE 招商证券 从国内企业申报的 1 类小分子靶向新药来看, 主要是国外同类品种的 me-better 药物 浙江贝达的埃克替尼 211 年已获批上市, 恒瑞医药的阿帕替尼和江苏豪森的氟马替尼已申报生产 靶向药物最重要的还是疗效, 如果开发的产品在有效性方面没有优势, 在细分领域没有区分, 最终未免会落到价格厮杀, 总体来说开发还需理性, 为产品找到合适的定位 敬请阅读末页的重要说明 Page 48

49 表 17: 国内企业 1 类新药申报情况 药品名称 靶点 临床研究阶段 适应症 企业名称 行业研究 依吡替尼 EGFR I 期脑瘤和记黄埔医药 易吡替尼 EGFR I 期晚期恶性实体肿瘤和记黄埔医药 呋喹替尼 VEGFR1,2,3 I 期结束前列腺癌 黑色素瘤和记黄埔医药 索凡替尼 VEGFR1,2,3/FGFR I 期肝癌 结直肠癌 乳腺癌和记黄埔医药 沃利替尼 c-met I 期多种肿瘤, 包括肺癌和胃癌和记黄埔医药 席栗替尼 EGFR I 期非小细胞肺癌和记黄埔医药 氟卓替尼 I 期江苏豪森 海那替尼 C-Kit/VEGFR3/PDGFR/KDR I 期江苏豪森 西帕替尼 EGFR/HER2 I 期乳腺癌江苏豪森 氟马替尼 Bcr-Abl 申报生产 CML(Ph+) 江苏豪森 阿帕替尼 VEGFR/PDGFR/c-Kit/c-Src 申报生产胃癌 肝癌恒瑞医药 吡咯替尼 EGFR/HER2/C-Src I 期乳腺癌恒瑞医药 法米替尼 c-kit/pdgfr/vegfr3/c-src Ⅱ 期肾癌 鼻咽癌 结直肠癌恒瑞医药 麦他替尼 c-met/vegfr-2 I 期晚期实体瘤先声药业 噻尔非尼 c-kit/kdr/pdgfr I 期先声药业 他菲替尼 VEGFR1,2,3/PDGFR/c-Kit I 期仿舒尼替尼先声药业 西莫替尼 EGFR I 期仿厄洛替尼, 非小细胞肺癌先声药业 安罗替尼 VEGFR1,3/C-kit/PDGFR I 期晚期甲状腺髓样癌正大天晴 舒布替尼 VEGFR1,3/C-kit/PDGFR I 期 活性略强于舒尼替尼 正大天晴 赛拉替尼 EGFR/HER2 I 期 仿拉帕替尼,HER2 阳性乳腺癌 齐鲁制药 艾力替尼 EGFR/HER2 二期临床恶性实体瘤上海艾力斯 多纳非尼 VEGFR/PDGFR/RAF I 期针对索拉非尼苏州泽璟生物 普喹替尼 PI3K/KDR/PDGFR/EGFR/Akt 申报 Ⅱ 期胃肠间质瘤浙江医药 德立替尼 VEGFR/PDGFR/C-Kit/C-Src I 期仿索拉非尼上海药物研究所 Hemay22 HER-2 申请临床乳腺癌峡江和美 Hemay2 EGFR 申请临床肺癌 头颈癌海南通用三洋 CM82 VEGFR/PDGFR I 期仿舒尼替尼卡南吉医药 宁格替尼 广东东阳光 美迪替尼 Bcr-Abl/c-Kit/PDGFR/Src 获批临床白血病誉衡药业 资料来源 :CDE 招商证券 小分子靶向药物相对抗体来说较为简单, 国内企业在小分子药物仿制方面已积累了较为 成熟的经验, 因此开发 me-too 或 me-better 药物更为顺手, 成功率更高 而抗肿瘤单 抗的开发难度要大很多, 从申报临床的数量就可以看出, 国内目前仅有 1 个产品获批 进入临床 表 18: 申请在国内临床的国外抗肿瘤单抗 抗体名称 临床阶段 承办时间 适应症 研发公司 狄诺塞单抗 临床 21/9/9 癌症骨转移 安进 伊匹木单抗 申请临床 213/4/28 黑色素瘤 百时美施贵宝 帕尼单抗 申请临床 212/11/8 结直肠癌 安进 奥法妥木单抗 申请临床 211/1/2 淋巴细胞白血病 葛兰素史克 帕妥珠单抗 申请临床 213/5/23 乳腺癌 罗氏 维布妥昔单抗 申请临床 213/6/7 淋巴瘤 武田 人源抗 CD38 单克隆抗体 (Daratumumab) 申请临床 213/9/11 多发性骨髓瘤 杨森 资料来源 :CDE 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 49

50 单克隆抗体的研发涉及靶点选择 基因序列涉及 细胞株筛选 哺乳动物细胞大规模培养技术 抗体纯化技术等, 流程较为复杂, 技术壁垒高, 对创新研发能力要求高 因此国内的企业基本已开发国外成熟产品的生物类似物 (bio-similars) 从国内获批临床的抗肿瘤单抗来看, 基本已抗 CD2 HER2 单抗为主 其中进展最快的是中信国健, 抗 HER2 人源化单抗和抗 CD2 人鼠嵌合单抗分别于 211 和 212 年申报生产 表 19: 国内获批进入临床的国产抗肿瘤单抗药物 抗体名称 临床阶段 承办时间 适应症 研发公司 重组抗 CD2 人鼠嵌合单克隆抗体 申报生产 212/1/29 淋巴瘤 上海中信国健 重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 申报生产 211/7/18 乳腺癌 上海中信国健 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体 临床 26/1/1 结直肠癌 上海张江生物 重组抗 CD52 人源化单克隆抗体 临床 25/5/3 慢性淋巴细胞白血病 上海张江生物 人源化抗 VEGF 单克隆抗体 临床 211/4/8 结直肠癌 江苏先声 重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 临床 211/9/27 乳腺癌 哈药集团 重组人 CD22 单克隆抗体注射液 临床 27/1/22 淋巴瘤 深圳龙瑞 重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 临床 211/8/26 乳腺癌 嘉和生物 重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 临床 211/7/21 乳腺癌 齐鲁制药 重组人鼠嵌合抗 CD2 单克隆抗体 临床 29/11/12 淋巴瘤 神州细胞 资料来源 :CDE 招商证券 2 国内垄断格局将被打破 211 年, 浙江贝达的埃克替尼获批上市, 打破了外资在抗肿瘤靶向药物的垄断 埃克替尼作为 me-better 药物, 疗效和安全性均优于吉非替尼 几个在国内上市的替尼类药物化合物专利陆续到期, 预计国内仿制药和自研小分子靶向药物陆续上市 伊马替尼国内化合物专利 213 年 4 月到期,β 晶型专利 218 年到期 6 类仿制药仅需做人体生物等效性试验, 上市速度较快,213 年 7 月, 正大天晴获得 α 晶型的伊马替尼原料和胶囊, 江苏豪森 α 晶型片剂获批上市 齐鲁制药 先声制药等也申请伊马替尼生产批件 达沙替尼在国内无化合物专利, 但有一水合物晶型保护专利 晶型的专利相对容易绕过, 国内正大天晴避开达沙替尼晶型专利开发了达沙替尼的无水物, 首家获批临床批件并完成了达沙替尼的人体生物等效性研究, 申请生产批件已通过现场检查, 有望成为国内首家上市达沙替尼的企业 江苏豪森也申请了达沙替尼的上市申请, 南京卡文迪许正在做生物等效性试验 齐鲁制药 石药集团 南京优科等申请原料药 吉非替尼 厄洛替尼在国内专利 216 年到期, 从国内申报进度看, 预计专利到期后仿制药可立即获批上市 同时, 恒瑞的阿帕替尼晚期胃癌适应症已申请生产批件, 预计获批概率较大 总体来看, 未来国内小分子靶向药物市场格局将生变, 国内企业也会分一杯羹, 垄断格局将被打破 由于单抗研发的技术壁垒较高, 目前仅有百泰生物 中信国健具备产业化能力, 因此国产抗肿瘤单抗的进度可能较为缓慢些 敬请阅读末页的重要说明 Page 5

51 表 2: 主要替尼类药物在中国和美国专利到期日 中国化合物专利到期日 中国获批上市时间 美国化合物专利到期日 美国上市时间 伊马替尼 吉非替尼 厄洛替尼 索拉非尼 舒尼替尼 达沙替尼 无专利 尼洛替尼 资料来源 : 各公司年报 招商证券 八 靶向药物的问题 1 靶点和适应症较为集中 从已上市和在研的小分子靶向药物来看, 靶点主要集中在 :VEGFR EGFR BCR-ABL BRAF AKt PI3K MEK 等靶点 适应症较为集中在 : 非小细胞肺癌 慢性粒细胞白 血病 多发性骨髓瘤 黑色素瘤等 目前, 超过 5 种小分子靶向药物处于临床晚期, 预计未来市场竞争较为激烈 表 21: 已上市小分子靶向药物按靶点和适应症分类 按重要靶点分 产品 按适应症分 产品 VEGFR 索拉非尼 舒尼替尼 帕唑帕尼 凡德他尼 阿吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 非小细胞肺癌西替尼 瑞格非尼 卡博替尼克唑替尼 阿法替尼 EGFR 吉非替尼 厄洛替尼 拉帕替尼 凡德他尼 埃慢性粒细胞白伊马替尼 尼洛替尼 达沙替尼 克替尼 阿法替尼血病博舒替尼 帕纳替尼 BCR-ABL 伊马替尼 尼洛替尼 达沙替尼 博舒替尼 帕硼替佐米 卡非佐米 来那度胺 多发性骨髓瘤纳替尼泊马度胺 BRAF 威罗菲尼 Trametinib Dabrafenib 胃肠道间质瘤 伊马替尼 舒尼替尼 瑞格非尼 JAK Ruxolitinib Tofacitinib 黑色素瘤威罗菲尼 Trametinib Dabrafenib 资料来源 :FDA 招商证券 从已上市的抗肿瘤单抗来看, 靶点主要集中在 CD 表面抗原 Her2 EGFR VEGF 等 靶点 从适应症来分看, 主要集中在淋巴瘤 白血病 乳腺癌和结直肠癌领域 表 22: 获批抗肿瘤单抗按靶点和适应症分类 按重要靶点分产品按适应症分产品 CD 表面抗原 利妥昔单抗 阿仑单抗 替伊莫单抗 托西莫利妥昔单抗 替伊莫单抗 托西淋巴瘤单抗 奥法木单抗 布妥昔单抗 伊匹单抗莫单抗 布妥昔单抗 Her2 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 TDM1 结直肠癌 西妥昔单抗 贝伐单抗 帕尼单抗 阿柏西普 EGFR 西妥昔单抗 帕尼单抗 尼妥珠单抗 乳腺癌 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 TDM1 VEGF 贝伐单抗 阿柏西普白血病阿仑单抗 奥法木单抗 其他地诺单抗其他地诺单抗 伊匹单抗 资料来源 :FDA 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 51

52 从 CFDA 申报资料看 : 除仿制药外, 国内企业申报小分子靶向药物靶点集中在 EGFR 和 VEGFR, 并且主要是在现有国外上市或在研产品基础上结构改造得到 这种结构修饰大多数是避开专利为目的 由于作用机理明确, 并且已经有国外成功的同类产品上市或处于研发后期, 有前期经验可借鉴, 因此研发风险相对降低, 在现阶段不失为一种相对便捷可行的模式 但从长远看, 未来随着原研产品专利到期, 仿制药快速融入, 市场将变得拥挤 对于国内企业而言, 仔细分析目前同类产品的研发状况, 围绕国内临床和市场需求选择立项, 尽可能明确产品临床优势和特点, 找到合适的临床定位 细分人群和生存空间是非常重要的 对于仿制药来说, 先发优势十分重要, 预计正大天晴和江苏豪森在伊马替尼 达沙替尼以及未来的吉非替尼 厄洛替尼仿制药市场走在市场前列 2 价格昂贵 与传统的化疗药物相比, 小分子靶向药物竞争不激烈, 且主要被几家巨头把持, 价格高 昂 与国外不同, 短期内中国现行的国家医保体系无法将其纳入 但国家也在逐步试点 大病医保, 涉及白血病 肺癌等优先病种 表 23: 国内主要酪氨酸激酶抑制剂治疗费用对比 药品 吉非替尼厄洛替尼埃克替尼伊马替尼索拉非尼 规格 25mg*1 片 15mg*7 片 125mg*21 片 1mg*6 片 2mg*6 片 生产厂家阿斯利康 平均中标价格 ( 元 ) 单片价格 ( 元 ) 月服用金额 ( 元 ) 6 个月治疗费用 ( 元 ) ~5 ~5 ~15 ~9 罗氏 ~44 ~63 ~185 ~11 浙江贝达 资料来源 : 米内网 招商证券 ~29 ~138 ~125 ~75 慈善捐助项目 服用 6 个月后, 且无疾病进展, 经临床评估能够继续从吉非替尼治疗中获益, 获免费赠药至少服用 5 个月后, 且无疾病进展, 经临床评估能够继续从厄洛替尼治疗中获益, 获免费赠药服用 6 个月后, 且无疾病进展, 经临床评估能够继续从埃克替尼治疗中获益, 获免费赠药 诺华 ~12 ~2 ~24 ~144 每治疗年 : 购买 3 盒, 赠 9 盒 拜耳 ~24 ~4 ~48 ~288 服用 3 个月后, 且无疾病进展, 经临床评估能够继续从索拉非尼治疗中获益, 获免费赠药 国内现行的策略还是与地方医保谈判, 纳入部分地方的医保报销目录 如江苏 213 年将伊马替尼 赫赛汀 尼罗替尼等 3 种高价药纳入报销范畴 埃克替尼与浙江医保谈判机制纳入医保报销 从 25 年开始, 越来越多的省份或城市将靶向药物纳入地方报销目录范围 国内靶向药物需求巨大, 预计随着医保保障水平提高, 获批上市产品增多, 与靶向药物谈判机制促其降价或优惠, 患者将受益 九 重点品种介绍 1 吉非替尼 吉非替尼是全球首个 EGFR-TKI( 表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂 ) 药物,22 年在日本获批上市,23 年 5 月, FDA 批准其为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线治疗药物 但是由于 ISEL 研究数据并不令人满意, 敬请阅读末页的重要说明 Page 52

53 阿斯利康也撤回了吉非替尼的欧洲上市申请, 在许多市场包括美国都限制了该药物许可 28 年 IPASS 研究证明, 对经选择的亚裔患者, 与两联化疗相比, 吉非替尼用于一线治疗的无进展生存期 客观缓解率 耐受性以及生活质量获益方面有统计学显著性的优势 EGFR 突变在欧洲和亚洲非小细胞肺癌中的发生率分别为 1-15% 和 3-4%, 临床试验结果表明这些类型的肿瘤对吉非替尼高度敏感 29 年 7 月,EMEA( 欧盟药品管理局 ) 正式批准吉非替尼用于成人的 EGFR 基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗 212 年全球销售额 6.11 亿美元, 同比增 1% 25 年,SFDA 批准用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 在对 EGFR 突变患者靶向治疗的优势下, 推动了易瑞沙 ( 吉非替尼 ) 的临床使用 PDB 数据显示 : 样本医院用药金额从 26 年的约 95 万元上升到 212 年的 3.2 亿元 图 57:22~212 年吉非替尼全球销售额 图 58: 年吉非替尼样本医院销售额 7 吉非替尼市场规模 ( 亿美元 ) 增长率 8% 3.5 吉非替尼市场规模 ( 亿元 ) 增长率 6% % 4% 2% % -2% % 4% 3% 2% 1% % -1% % % 资料来源 : 公司年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 2 厄洛替尼 厄洛替尼是一种高效的 EGFR-TKI 药物,24 年获批上市, 用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者, 在多项临床研究的推动下, 厄洛替尼市场长足迈进, 从最初的二 三线治疗扩展至一线用药, 用于经 FDA 批准的试剂盒检测证实其肿瘤中存在 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R) 取代的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗 25 年获批用于联合吉西他滨对局部晚期 不可切除或转移性胰腺癌治疗 25 年销售 3.87 亿瑞士法郎,212 年销售 亿瑞士法郎 27 年获批进入中国市场, 与吉非替尼和埃克替尼为同类竞争品种 根据 PDB 数据 : 样本医院,27 年销售 7834 万元,212 年销售 2.23 亿元 敬请阅读末页的重要说明 Page 53

54 图 59:22~212 年厄洛替尼全球销售额 图 6: 年厄洛替尼样本医院销售额 7 吉非替尼市场规模 ( 亿美元 ) 增长率 8% 2.5 厄洛替尼市场规模 ( 亿元 ) 增长率 9% % 4% 2% % -2% % 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % % % 资料来源 : 公司年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 3 埃克替尼 埃克替尼由浙江贝达药业研发,211 年 6 月在国内获批, 是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI), 与厄洛替尼的分子结构高度类似, 可强有力地选择性抑制 EGFR 及其 3 个突变体, 用于晚期非小细胞肺癌二线治疗 ICOGEN 研究于 29 年 1 月正式启动, 同年 11 月完成 4 例患者入组,21 年 5 月研究结束, 并于 21 年 7 月申报新药证书和销售批文, 整个研究在保障高水准的同时短短 2 年结束, 开创了我国创新药临床研究的先河 全国 27 家医院参加的随机 双盲双模拟 平行对照 多中心 Ⅲ 期临床研究 (ICOGEN): 以吉非替尼作为对照药, 该研究的主要终点指标为两组受试者的无进展生存期 (PFS), 次要终点指标包括总生存期 (OS) 肿瘤客观缓解率(ORR) 疾病控制率(DCR) 疾病进展时间 (TTP) 生活质量 (HRQOL) 和安全性等 主要疗效指标无进展生存期 PFS 埃克替尼较吉非替尼延长约 1/3(4.6 个月 vs 3.4 个月,p=.13), 两组的中位 OS 相近, 分别为 54 天 ( 埃克替尼组 ) 和 531 天 ( 吉非替尼组 ) 安全性方面, 总体不良反应发生率 (61% vs 7%,p=.46) 及腹泻发生率 (19% vs 28%,p=.33) 明显低于吉非替尼, 表明埃克替尼的疗效和安全性与吉非替尼相当或更优 但埃克替尼由于半衰期较短, 给药方面 (125mg) 需每日 3 次口服, 而吉非替尼 (25mg) 每日 1 次 患者服用埃克替尼满一个月需到医院进行 CT 复查, 向医生汇报用药情况, 患者必须连续使用埃克替尼 (125mg/ 片 /3 次 / 天 ) 治疗直至申请至少六个月且无疾病进展, 经临床评估埃克替尼继续治疗受益, 由项目执行医院提供赠药 根据公开数据显示 :211 年国内销售额 7 万元,212 年销售额约 3.5 亿元 4 舒尼替尼 舒尼替尼由辉瑞开发, 是多靶点激酶抑制剂, 主要作用靶点有 :VEGFR-1,2,3 PDGFR-a,b Kit 等, 具有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖作用 26 年获 FDA 批准上市, 用于伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤 (GIST); 用于进展期或转移性肾细胞癌的一线治疗 ; 以及用于治疗进行性 分化良好的胰腺内分泌肿瘤 (PNET) 在一项针对转移性肾细胞癌 (mrcc) 患者的随机 Ⅲ 期试验中, 和干扰素 (IFN)-α 相比, 敬请阅读末页的重要说明 Page 54

55 舒尼替尼作为一线疗法证实对患者无进展生存期 (PFS) 和目标缓解率 (ORR) 都有明显改善作用 第三方评估的舒尼替尼组的中位无进展生存期 (11 个月 ) 显著长于 IFN-α 组 (5 个月 ) 27 年豁免临床试验在国内上市, 用于晚期肾细胞癌 由于所获批适应症竞争少, 以及靶向治疗疗效显著,26 年上市当年销售额 2.19 亿美元, 到 212 年销售额达到 亿美元 根据 PDB 数据,212 年国内样本医院销售额 6217 万元 图 61:26~212 年舒尼替尼全球销售额 图 62: 年舒尼替尼样本医院销售额 舒尼替尼市场规模 ( 亿美元 ) 增长率 % 45% 4% 35% 3% 25% 2% 15% 1% 5% % 舒尼替尼市场规模 ( 万元 ) 增长率 % 4% 35% 3% 25% 2% 15% 1% 5% % 资料来源 : 公司年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 5 尼洛替尼 尼洛替尼是第二代 BCR-ABL 抑制剂, 由诺华开发,27 年获批上市, 用于既往治疗 ( 包括伊马替尼 ) 耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病 (Ph+CML) 慢性期或加速期成人患者 尼洛替尼是在伊马替尼的结构上做了改进, 能克服因 bcr-abl 激酶突变导致的伊马替尼耐药, 但不能克服 bcr-ablt315i 突变 尼洛替尼与靶点的亲和力是伊马替尼的 1~3 倍, 能有效抑制除 T315I 外的伊马替尼耐药性 BCR-ABL 突变 全球销售额由 28 年的 89 万美元, 上升到 212 年的 9.98 亿美元 29 年, 国内获批上市用于对既往治疗 ( 包括伊马替尼 ) 耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病 (PH+CML) 慢性期或加速期成人患者 根据 PDB 数据 : 国内样本医院销售额由 21 年的 18 万元上升到 212 年的 593 万元 图 63:28~212 年尼洛替尼全球销售额 图 64: 年尼洛替尼样本医院销售额 12 尼洛替尼市场规模 ( 亿美元 ) 增长率 16% 7 尼洛替尼市场规模 ( 万元 ) % 12% 1% 8% 6% 4% 2% % 资料来源 : 公司年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 55

56 6 达沙替尼 达沙替尼由施贵宝开发, 能抑制 Bcr-Abl,SRC 激酶家族,c-KIT 等多种激酶, 是新一代的 CML 治疗药物,26 年获 FDA 批准上市, 用于既往治疗 ( 包括伊马替尼 ) 耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病 (Ph+CML), 以及对其他疗法无效或不能耐受的 Ph 染色体阳性的急性淋巴细胞白血病 (ALL) 27 年全球销售额 1.58 亿美元,212 年达到 1.19 亿美元 达沙替尼 211 年获批,212 年在国内上市 达沙替尼在国内无化合物专利, 但有一水合物晶型保护专利 晶型的专利相对容易绕过, 国内正大天晴避开达沙替尼晶型专利开发了达沙替尼的无水物, 首家获批临床批件并完成了达沙替尼的人体生物等效性研究, 申请生产批件已通过现场检查, 有望成为国内首家上市达沙替尼的企业 CFDA 数据显示 : 江苏豪森也申请了达沙替尼的生产批件 图 65:26~212 年达沙替尼全球销售额 12 达沙替尼销售额 ( 亿美元 ) 同比增长率 12% 1 1% 8 8% 6 6% 4 4% 2 2% % 资料来源 : 施贵宝年报 招商证券 7 索拉非尼 索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂, 具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用, Onyx 公司最初发现了这种新化合物, 随后, 拜耳公司参与了该药的后期开发 最初研究人员发现索拉非尼具有抑制 Raf 激酶的作用, 随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子 (VEGFR), 血小板衍生生长因子 β 受体, 类 FMS 酪氨酸激酶 (Flt-3), c-kit 蛋白以及 RET 受体酪氨酸激酶 临床前研究显示出通过在上游阻滞 VEGF 及 PDGF 受体, 在下游阻滞 RAF/MEK/ERK, 索拉非尼能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制, 从而阻碍肿瘤的生长 美国 FDA 在 25 年 12 月批准索拉非尼用于先前使用 α- 干扰素或 IL-2 没有应答或不适于这些疗法的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者 这也是十年来 FDA 批准的首种用于 RCC 治疗的药物 26 年 7 月, 欧盟也给予索拉非尼治疗 RCC 的上市批准 27 年 1 月, 欧盟再次批准索拉非尼片剂用于肝细胞癌的治疗 28 年 NCCN 推荐索拉非尼为肝细胞癌 (HCC) 标准治疗药物 敬请阅读末页的重要说明 Page 56

57 作为晚期肾细胞癌 (RCC) 第一个靶向药物, 肝细胞癌唯一的靶向药物, 市场需求推动索拉非尼市场快速扩张, 全球销售额由 27 年的 2.7 亿欧元上升到 212 年的 7.92 亿欧元 索拉非尼于 26 年获批在国内上市, 先后获批用于晚期肾细胞癌 (RCC) 和肝细胞癌 (HCC) 的治疗 根据 PDB 样本医院数据 :27 年销售 492 万元,212 年销售额达 1.91 亿元 图 66:26~212 年索拉非尼全球销售额 图 67: 年索拉非尼样本医院销售额 9 索拉非尼市场规模 ( 亿美元 ) 增长率 8% 2.5 索拉非尼市场规模 ( 亿元 ) 增长率 25% % 6% 5% 4% 3% 2% 1% % 15% 1% 5% % % 资料来源 : 公司年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 8 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗作用靶点为 HER-2, 其是细胞膜上 EGF 受体, 当 EGF 与 HER-2 结合后, 会造成 HER-2 的双聚体化, 进而引发自体磷酸化而传递细胞内讯息传递, 最后维持正常的细胞生长与分裂 当 HER-2 过度表现, 细胞会因过度刺激而造成不正常的快速生长, 最终造成癌症发生, 约 2%-3% 的乳腺癌 胃癌过度表达 HER-2 曲妥珠单抗与 HER-2 结合后, 阻断 EGF 与 HER-2 结合进而延缓癌细胞生长 曲妥珠单抗由基因泰克开发,1998 年获 FDA 批准上市用于 HER2 阳性的晚期乳腺癌治疗,21 年获批用于 HER2 阳性的晚期胃癌治疗 乳腺癌位居女性癌症发病率第一位, 作为 HER2 阳性乳腺癌一线治疗药物, 曲妥珠单抗临床需求大, 市场销售从 1999 年的 3.2 亿美元上升到 212 年的 62.7 亿美元 曲妥珠单抗 22 年获批进入国内,PDB 数据显示 : 样本医院销售额从 25 年的 126 万元上升到 212 年的 3.87 亿元 针对 HER2 靶点, 罗氏又相继推出了帕妥珠单抗和 TDM-1, 作为曲妥珠单抗的补充和升级换代, 未来相当长时间罗氏将维持在乳腺癌治疗领域的霸主地位 敬请阅读末页的重要说明 Page 57

58 图 68:1999~212 年曲妥珠单抗全球销售额 图 69: 年曲妥珠单抗样本医院销售额 曲妥珠单抗销售 ( 亿美元 ) 增速 % 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % -1% 曲妥珠单抗样本医院 ( 亿元 ) 增速 % 12% 1% 8% 6% 4% 2% % 资料来源 : 公司年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 9 利妥昔单抗 利妥昔单抗是全球第一个抗癌单抗,1997 年获批, 作用靶点为 CD2, 该抗原在 95% 以上的 B 淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤中表达 利妥昔单抗与 B 淋巴细胞上的 CD2 结合, 从而引起 B 细胞溶解 细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性 (CDC) 和抗体依赖性细胞的细胞毒性 (ADCC) 除淋巴瘤外, 利妥昔单抗还获批用于 B 细胞 CD2 阳性慢性淋巴细胞白血病以及类风湿样关节炎的治疗 全球销售额从 1999 年的 5.2 亿美元上升到 212 年的 71.4 亿美元,2 年获批进入国内, 样本医院销售额从从 25 年的 64 万元上升到 212 年的 5.34 亿元 图 7:1999~212 年利妥昔单抗全球销售额 图 71: 年利妥昔单抗样本医院销售额 8 利妥昔单抗销售 ( 亿美元 ) 增速 1% 6 利妥昔单抗样本医院 ( 亿元 ) 增速 7% % 6% 4% 2% % % 5% 4% 3% 2% 1% % % 资料来源 : 公司年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗作用靶点为 VEGF, 可以选择性地与人血管内皮生长因子 (VEGF) 结合并 阻断其生物活性, 是全球第一个抗血管生成单克隆抗体,24 获批用于结直肠癌治疗, 敬请阅读末页的重要说明 Page 58

59 后又批准用于非鳞状非小细胞肺癌 多形性胶质母细胞瘤和转移性肾细胞癌的治疗 24 年获批当年即销售 7.34 亿美元,212 年全球销售额 61.4 亿美元 贝伐珠单抗 21 年获批进入国内,212 年样本医院销售额 1.96 亿元, 同比增 96% 图 72:24~212 年贝伐珠单抗全球销售额 图 73: 年贝伐珠单抗样本医院销售额 8 贝伐珠单抗销售额 ( 亿美元 ) 增速 1% % 6% 4% 2% % -2% 贝伐珠单抗样本医院 ( 亿元 ) % 资料来源 : 公司年报 招商证券 资料来源 :PDB 招商证券 十 伊马替尼成功的启示 1 疗效突出 一线治疗推荐用药 慢性粒细胞性白血病 (CML) 在世界范围的发病率并不一致, 全球发病率约为 1/1 万, 中国发病率约为.36/1 万, 在我国 CML 约占各类白血病的 2%, 占慢性白血病的 95% 发病年龄分布较广, 但发病率随年龄的增长有逐步上升的趋势 CML 治疗经历了很长时期的发展, 在伊马替尼出现之前, 干扰素是治疗此病的主要手段 自 198 年后它开始用于治疗 CML, 是 199 年后第一个被确定治疗 CML-CP 慢性期有遗传学效应的药物 采用干扰素治疗有 2%~3% 的患者能获得细胞遗传学缓解, 生存期有所延长 但干扰素有很多毒性, 副作用较者难以接受 伊马替尼于 21 年 5 月在美国获批上市用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病 (CML) 急变期 加速期或 α- 干扰素治疗失败后的慢性期患者, 同年 11 月在欧洲上市, 并于 22 年 4 月在中国上市 由于其对 CML 革命性的治疗效果, 能使 CML 患者的 1 年生存率达 85%~9%, 而在伊马替尼之前, 患者的平均存活期只有 3 至 6 年, 大大延长了患者的生命周期 安全性方面, 相对于干扰素疗法副作用大幅降低 因此, 很快成为治疗慢性髓性白血病 (CML) 的一线用药 22 年, 获 FDA 加速审批成为治疗晚期或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 一线用药 截止到现在, 伊马替尼是国内外 GIST 治疗指南唯一的一线推荐用药, 不论基因类型如何 由于其在临床治疗中的一线地位, 促使其成为快速成为重磅炸弹级药物,23 年销售即超过 1 亿美元 敬请阅读末页的重要说明 Page 59

60 2 适应症的拓展 从 21 年获批首个适应症以来, 伊马替尼共获批了 1 个适应症分别为 : 费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期 加速期或 a- 干扰素治疗失败后的慢性期患者 ; 新诊断费城染色体阳性的慢性髓性白血病 (Ph+CML) 处于慢性期的成人或儿童患者 ; 难治复发成人费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病 ; 联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ALL) 儿童患者 ; 治疗骨髓增生异常综合症 / 骨髓增生性疾病 (MDS/MPD) 伴有血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 基因重排的成年患者 ; 治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症 (ASM), 无 D816V c-kit 基因突变或未知 c-kit 基因突变的成人患者 ; 用于治疗嗜酸细胞过多综合症 (HES) 和 / 或慢性嗜酸粒细胞白血病 (CEL) 伴有 FIP1L1-PDGFRa 融合激酶的成年患者 ; 治疗不能切除, 复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤 (DFSP); 用于治疗 Kit(CD117) 阳性不能切除和 / 或发生转移的恶性胃肠道间质瘤 (GIST) 的成人患者 ; 用于 Kit(CD117) 阳性 GIST 手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗 伊马替尼适应症的拓展也是其成为重磅炸弹药物的重要因素之一 图 74:21~212 年伊马替尼全球销售额 ( 亿美元 ) 资料来源 : 诺华年报 招商证券 伊马替尼于 22 年获批在国内上市, 用于治疗 CML 和 GIST 上市以来, 市场规模快速增长, 根据 PDB 数据,212 年销售额达到 3.23 亿元 由于仿制药的上市, 预计原研药未来增速放缓 伊马替尼化合物专利在国内 213 年 4 月到期, 但晶型专利要到 218 年过期 213 年 7 月, 正大天晴和江苏豪森的仿制药获批 由于仿制药价格较原研大幅降低, 预计国产伊马替尼未来市场份额将逐步提升 敬请阅读末页的重要说明 Page 6

61 图 75:25~212 年伊马替尼样本医院销售额 ( 亿元 ) 3.5 伊马替尼销售额 ( 亿元 ) 同比增长率 9% 3 8% 2.5 7% 6% 2 5% 1.5 4% 1 3% 2%.5 1% % 资料来源 :PDB 招商证券 3 高昂的价格 灵活的销售策略 靶向抗肿瘤药物在市场取得巨大成功很大程度取决于高昂的治疗费用 伊马替尼每月治疗费用约 2.4 万元, 而且患者需要长时间服用, 相对于传统抗肿瘤药物来说并不需要太多的患者就可以达到重磅炸弹药物级别 伊马替尼作为罕见病用药获批上市, 其成功的营销策略也是其成为重磅药物的重要因素之一 伊马替尼作为治疗罕见病 -CML 和胃肠间质瘤 (GIST) 的特效药物, 格列卫制定的营销策略是 : 与医保谈判慈善赠药项目, 买药赠药或在使用一段时间后, 可以免费继续使用格列卫, 增强患者使用的粘性 如在河北, 新农合按照每位患者每年 3 个月用量的药品费用补偿 7%, 患者自付 3%, 新农合年最高补偿限额为 元, 另外 9 个月由患者向中华慈善总会提出申请, 经审核同意后, 由患者到指定的医疗机构免费领取 不仅为患者解决了实际问题, 也为格列卫带来了极好的口碑, 更帮助格列卫在全球的销售额节节攀高 鉴于格列卫的成功, 包括安维汀 易瑞沙等在内的很多抗肿瘤药也开始采取相类似的策略, 如易瑞沙在英国采取患者先吃药, 有效再付款, 总费用固定的模式 ; 安维汀在德国采用 按效果付费 的方式 十一 国内标的推荐 结合前面的分析, 传统抗肿瘤药市场 ( 植物碱类 抗代谢 烷化剂类等 ) 增速趋于平缓, 紫杉醇 多西他赛 奥沙利铂等大品种高成长期已过, 抗肿瘤药物市场的热点逐渐聚焦在 : 即将过期的重磅品种仿制如卡培他滨, 市场格局良好的潜力品种和靶向药物的开发 靶向药物中的肿瘤单抗研发难度较大, 除兰生股份参股的中信国健外, 其他 A 股上市公司无产品进入临床后期, 因此短期内的热点主要集中在小分子靶向药物 综合国内外小分子靶向药物的研发 市场概况, 我们认为评价靶向药物的市场潜力可从下面几个方面出发 : 1 抗肿瘤药物最重要的竞争力是疗效, 相对于传统的治疗方案或市场同类药品, 在 PFS 敬请阅读末页的重要说明 Page 61

62 OS 安全性方面是否有优势, 对于靶向药物来说提高患者生存率和生活质量是首要目 标 2 适应症定位 患者人群基数 发病率高的肿瘤, 由于患者人群大, 理论上市场空间 很大, 但市场同类竞争品种及潜在的竞争者也会很多 对于一些发病率低的罕见病, 市 场空间未必少, 由于靶向治疗的费用高昂, 几千个患者人群就可能带来巨额的收益 所 以还要看产品本身的市场定位 差异化和市场策略 如果伴有生物标志物, 患者细分人 群定位更清晰, 市场策略会更为清晰和有针对性, 如浙江贝达的埃克替尼适用于 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者 3 价格优势 靶向药物的治疗费用高昂, 在疗效相差不大的情况下, 价格优势的品种 对于患者和地方医保来说会很有吸引力 4 市场先入为主 从 SFDA 受理的小分子靶向药物看, 国内外企业申报超过 5 种, 靶点和适应症也比较集中, 考验企业的研发能力和快速推向市场的能力 从以往的经验 看, 当一个细分领域超过 5 种同类药物的时候, 市场的竞争就会变得激烈了 所以, 一 般来说先获批上市的企业会赢得市场先机, 除非后面获批的品种有显著的疗效优势和超 强的销售能力 5 肿瘤线销售能力 靶向药物的推广要求在肿瘤专科有较强的学术推广队伍和销售队 伍, 肿瘤线销售能力强的企业会更快占据市场 表 24: 激酶抑制剂国内仿制申报概况 药品 国内化合物专利到期日 制剂申报生产企业 进度 正大天晴 伊马替尼 江苏豪森 石药集团 齐鲁等 14 家企业 / 正大天晴 现场检查已过, 预计年内获批 达沙替尼 无化合物专利, 有晶型专利 江苏豪森 在审评 卡文迪许 进行生物等效性试验 厄洛替尼 正大天晴江苏豪森齐鲁制药先声制药重庆华邦 吉非替尼 正大天晴恒瑞医药齐鲁制药石药集团 资料来源 :CFDA 招商证券 开发小分子靶向药物的公司, 从 2 个层面分析 : 1 在研新药 国内多是 me-better 药物, 包括浙江贝达的埃克替尼, 虽有外资同类型 药品上市成熟经验, 但考验一个公司研发综合能力 国内自研品种情况参见表 17 2 仿制药 一个药品的主要专利包括化合物专利 晶型专利 工艺专利等 由于原研 药已在国内上市, 化药 6 类只需做生物等效性试验, 突破晶型 工艺专利后报生产, 化 合物专利到期后, 可立马上市 正大天晴 江苏豪森 齐鲁制药等布局早 准备工作充 足 国内公司推荐自研和仿制能力比较强的恒瑞医药 浙江贝达 正大天晴 江苏豪森 敬请阅读末页的重要说明 Page 62

63 证券研究报告 公司跟踪报告 日用消费 医药 审慎推荐 -A( 维持 ) 恒瑞医药 6276.SH 目标估值 :NA 元当前股价 :32.79 元 213 年 1 月 15 日 基础数据 上证综指 2233 总股本 ( 万股 ) 已上市流通股 ( 万股 ) 总市值 ( 亿元 ) 446 流通市值 ( 亿元 ) 446 每股净资产 (MRQ) 4.2 ROE(TTM) 2.2 资产负债率 8.7% 主要股东 连云港天宇投资 主要股东持股比例 24.4% 股价表现 % 1m 6m 12m 绝对表现 相对表现 (%) 恒瑞医药 沪深 Oct/12 Jan/13 May/13 Sep/13 资料来源 : 港澳资讯 招商证券 相关报告 李珊珊 [email protected] S 徐列海 S 杨烨辉 S 张同 S 仿创进入收获季 公司是国内新药研发标杆企业, 预计 14 年起公司重磅新品陆续获批上市, 看好 公司创新和国际化的潜力和前景, 预计 13~15 年净利同比增 19% 23% 25%, EPS 元, 对应 PE 倍, 维持 审慎推荐 -A 投资评 级 q q q q 我们预计公司抗肿瘤药新品不断上市, 抗肿瘤药业务恢复 公司主要抗肿瘤药 物多西他赛 奥沙利铂 伊立替康均是在 3 年之前获批, 基数高已过高成长 期, 同时受 12 年抗肿瘤药物降价影响, 公司抗肿瘤药物 13 年上半年略增长 我们认为 1 年获批的替吉奥有过 5 亿潜力 未来逐步获批的阿帕替尼 法米 替尼过 1 亿 卡培他滨过 5 亿潜力 抗肿瘤辅助用药潜力品种长效 G-CSF (19K) 也已报生产, 预计 14 年获批 公司抗肿瘤药物储备的潜力品种多, 预 计 15 年开始抗肿瘤业务领域恢复增长 培育新的增长点, 多点开花 保持抗肿瘤药物市场竞争力外, 麻醉 造影 电 解质输液保持 3% 以上增速, 未来在抗炎 抗菌 内分泌领域都会成为新的增 长点 抗炎领域, 公司一类新药艾瑞昔布 211 年上市有过 5 亿潜力, 仿制药 塞来昔布预计 14 年上市 ; 抗菌领域, 注射用达托霉素 注射用卡泊芬净原研 在国内都是过 1 亿大品种, 目前仿制申报少, 预计 14 年获批 ; 内分泌领域 1 类新药瑞格列汀有望 15 年获批,DDP-4 市场增速快, 产品有过 5 亿潜力 积极推进国际化战略 211 年伊立替康通过 FDA 认证,212 年来曲唑和奥沙 利铂通过欧盟认证,213 年来曲唑通过 FDA 认证, 预计环磷酰胺 14 年获 FDA 认证, 带动公司制剂出口 维持 审慎推荐 -A 投资评级 : 公司是国内新药研发标杆企业, 预计 14 年起 公司重磅新品陆续获批上市, 看好公司创新和国际化的潜力和前景, 预计 13~ 15 年净利同比增 19% 23% 25%,EPS 元, 对应 PE 倍, 维持 审慎推荐 -A 投资评级 ; 风险提示 : 新品上市低于预期 财务数据与估值会计年度 E 214E 215E 主营收入 ( 百万元 ) 同比增长 22% 19% 17% 2% 23% 营业利润 ( 百万元 ) 同比增长 22% 26% 19% 23% 25% 净利润 ( 百万元 ) 同比增长 21% 23% 19% 23% 25% 每股收益 ( 元 ) PE PB 资料来源 : 公司数据 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 63

64 恒瑞医药 1 国内抗肿瘤药物市场亚军 恒瑞医药为国内最大的抗肿瘤药物企业, 多西他赛 奥沙利铂 伊立替康 来曲唑等主 力品种均为国内首仿, 市场份额分列第 1 第 2 第 1 第 2 位 212 年样本医院市场 份额 7.9%, 连续多年稳居亚军 公司主要抗肿瘤药物多西他赛 奥沙利铂 伊立替康均是在 3 年之前获批, 基数高已过高 成长期, 同时受 12 年抗肿瘤药物降价影响, 公司抗肿瘤药物 13 年上半年略增长 未来肿 瘤业务板块靠新品推动 二线品种替吉奥胶囊处于高成长期, 预计潜力品种阿帕替尼 卡 培他滨仿制药 14 年获批上市 表 25: 恒瑞抗肿瘤药主要产品概况 产品 剂型 规格 医保 / 基药 获批时间 样本医院收入 样本医院市场份额 多西他赛 注射液 2mg 22 医保乙类 6mg 亿元 35.7%, 第 1 位 注射液.1g 医保乙类 25 奥沙利铂 5mg 亿元 28.7%, 第 2 位冻干粉针基药.1g 24 4mg 22 冻干粉针伊立替康 1mg 医保乙类 亿元 47.2%, 第 1 位 注射液 1mg 26 替吉奥 胶囊 2mg 医保乙类 亿 17.1%, 第 2 位 来曲唑 素片 2.5mg 医保乙类 亿 3.4%, 第 2 位 培门冬酶 注射液 / 亿 1% 资料来源 :PDB 招商证券 表 26: 样本医院抗肿瘤药物市场前十位企业 排名 公司名称 212 市场份额 主要品种 国内在研品种 1 罗氏制药 15.3% 卡培他滨 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 厄洛替尼 贝伐珠单抗 帕妥珠单抗 维莫非尼等 2 恒瑞医药 7.9% 多西他赛 奥沙利铂 伊立替康 替吉奥 阿帕替尼 法米替尼 吡咯替尼 卡培他滨 来曲唑吉非替尼等 3 阿斯利康 5.1% 吉非替尼 阿那曲唑 比卡鲁胺 凡德他尼 西地尼布 Olaparib Fostamatinib AZD53 4 齐鲁制药 5.1% 培美曲塞 替吉奥 多西他赛 赛拉替尼 卡培他滨 伊马替尼 吉非替尼 厄洛替尼 5 长白山 4.6% 康艾 / 6 赛诺菲 4.5% 多西他赛 奥沙利铂 伊立替康卡巴他赛 阿柏西普 7 南京思科 4.1% 紫杉醇脂质体 培美曲塞 8 辉瑞 4.% 舒尼替尼 克唑替尼 阿糖胞苷 表柔比星 依西美坦 阿昔替尼 博舒替尼 来那替尼 Dacomitinib 9 诺华 3.9% 伊马替尼 来曲唑 尼洛替尼 PKC412 BKM12 TKI258 BGJ398 MEK162 1 豪森 3.8% 培美曲塞 吉西他滨 长春瑞滨 伊马替尼 氟马替尼 氟卓替尼 达沙替尼 厄洛替尼等 资料来源 :PDB CDE 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 64

65 替吉奥胶囊还有较大潜力 替吉奥由日本大鹏制药研发,1999 年被批准用来治疗晚期胃癌,21 年被批准用来治疗头颈部癌症,23 年被批准用来治疗结直肠癌,24 年被批准用来治疗非小细胞肺癌 28 年, 鲁南制药的替吉奥率先在国内获批上市, 目前市场有四家企业包括大鹏制药 恒瑞医药 齐鲁制药 212 年, 替吉奥样本医院销售额 4.46 亿元, 同比增 178%, 其中鲁南制药占据 56.6% 份额, 恒瑞医药 17.1% 居第 2, 大鹏制药 17% 恒瑞的替吉奥 21 年上市,212 年样本医院销售 7612 万元, 同比增 233%, 公司抗肿瘤药物销售能力强, 预计未来保持快速增长 预计卡培他滨仿制药 14 年获批上市 卡培他滨为罗氏原研,21 年 3 月正式在中国上市, 为国家医保乙类药品, 由于卡培他滨疗效较好, 口服用药带来方便性与安全性, 国内市场销售快速增长, 样本医院销售由 25 年的 83 万元上升到 212 年的 5.68 亿元, 在抗代谢药领域仅次于培美曲塞 213 年 9 月,FDA 批准梯瓦制药的卡培他滨仿制药上市, 预计恒瑞医药卡培他滨 14 年获批上市, 具有 5 亿市场潜力 公司抗肿瘤靶向药物研发即将进入收获季 : 2 阿帕替尼即将上技术评审会 恒瑞医药的阿帕替尼为多靶点激酶抑制剂, 作用靶点 VEGFR PDGFR c-kit 等, 具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖双重作用 相同机理的同类药物有索拉非尼 舒尼替尼 阿西替尼, 阿帕替尼为 me-better 药物, 与靶点亲和力较 Vatalanib (PTK787) 强 1 倍 阿帕替尼三线治疗晚期胃癌 Ⅲ 期临床已结束, 即将上技术评审会, 预计 14 年上市 复旦大学的李进教授在 Journal of Clinical Oncolgy (JCO Sep 1, 213: ) 发表了 II 期研究 (NCT97138): 研究对象为接受过两种化疗方案治疗但最终失败的中国转移性胃癌患者 (ECOG 体能状态 (PS) 评分 1 疾病可评估和器官功能足够的患者 ) 213 年 9 月 25 日 -29 日, 在第十六届全国临床肿瘤学大会暨 213 年 CSCO 学术年会上 : 李进教授报告了 III 期研究结果, 与 II 期研究结果完全一致 这是抗血管生成药物第一次在胃癌领域获得成功, 进一步证实了分子靶向药物在胃癌治疗领域也大有作为 该研究针对至少接受过两种化疗方案但最终失败的患者, 将其随机分配后, 分别接受安慰剂 (A 组 ) 每日一次 85mg 阿帕替尼 (B 组 ) 或每日两次 425mg 阿帕替尼 (C 组 ) 治疗 研究共招募了 144 例患者 结果表明,A B C 组患者的中位总生存期 (OS) 分别为 2.5 个月 4.83 个月及 4.27 个月, 中位无进展生存期 (PFS) 分别为 1.4 个月 3.67 个月及 3.2 个月 阿帕替尼及安慰剂组在 PFS 及 OS 方面均存在统计学意义上的显著差异 9 例患者取得部分缓解 (B 组 3 例,C 组 6 例 ) 治疗毒性均可耐受或可临床控制 根据 212 年中国肿瘤登记年报, 我国胃癌发病率为 3.2/1 万, 位列恶性肿瘤发病率第三位, 每年新发病例超 4 万人 目前, 胃癌的一线 二线治疗均以化疗为主, 仅有曲妥珠单抗被批准用于 Her2 阳性的晚期胃癌 拉帕替尼 帕尼单抗 贝伐珠单抗等用于晚期胃癌临床试验相继失败, 未来胃癌靶向治疗的竞争不会很激烈, 阿帕替尼将成为第一个用于晚期胃癌靶向治疗的口服激酶抑制剂 虽然阿帕替尼作为晚期胃癌三线治疗药物, 有一定的受限, 但胃癌发病率高, 市场空间大, 靶向治疗药物缺乏, 无同类竞争品种, 未来胃癌适应症市场空间超 5 亿元 可参见厄洛替尼,27 年在国内被批准用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗, 同时还有阿斯利康的吉非替尼竞争, 根据 PDB 数据 : 样本医院,27 年销售 7834 万元, 敬请阅读末页的重要说明 Page 65

66 212 年销售 2.23 亿元 图 76: 阿帕替尼改善转移性胃癌 (mgc) 患者 PFS 图 77: 阿帕替尼改善转移性胃癌 (mgc) 患者 OS 资料来源 :Journal of Clinical Oncolgy 招商证券 资料来源 :Journal of Clinical Oncolgy 招商证券 阿帕替尼即将启动晚期肝癌靶向治疗 Ⅲ 期临床, 预计对照药物为索拉非尼 根据 212 年中国肿瘤登记年报, 我国肝癌发病率为 26.63/1 万, 位列第四位, 每年新发病例超过 35 万人 阿帕替尼 Ⅱ 期临床已结束, 对照药物为安慰剂, 预计 Ⅲ 期临床对照药物为索拉非尼 目前, 索拉非尼为晚期肝癌患者一线用药, 也是唯一一个用于肝癌治疗的靶向药物 索拉非尼于 26 年获批在国内上市, 先后获批用于晚期肾细胞癌 (RCC) 和肝细胞癌 (HCC) 的治疗,212 年国内样本医院销售额 1.91 亿元 根据招标价, 测算每月治疗成本为 4.8 万元, 但服用 3 个月后, 且无疾病进展, 经临床评估能够继续从索拉非尼治疗中获益, 获免费赠药, 因此每个病人实际治疗成本 14.4 万元 阿帕替尼肝癌适应症能否成功有一定的不确定性, 假定肝癌适应症获批上市 : 参照索拉非尼用于一线治疗, 按索拉非尼价格 7%,3% 的肝癌病人服用, 市场空间 1 亿元 3 法米替尼进展顺利 法米替尼为辉瑞公司舒尼替尼的 me-better 药物, 为多靶点激酶抑制剂, 主要是将舒尼替尼的第二个 N 所在的结构单元由打开改为闭合结构, 疗效类似, 但不良反应减少 舒尼替尼 26 年获批上市, 用于晚期肾细胞癌 胃肠道间质瘤 (GIST) 和胰腺内分泌肿瘤 (PNET) 的治疗,212 年销售额达到 亿美元 法米替尼 29 年 5 月获得临床批件, 晚期肾癌正在进行 Ⅲ 期临床, 目前有 5 只小分子靶向药物获批用于治疗晚期肾癌 : 索拉非尼 舒尼替尼 帕唑帕尼 阿西替尼 依维莫司, 其中索拉非尼 舒尼替尼 依维莫司已获批在国内上市, 帕唑帕尼和阿西替尼已申报在国内注册上市, 预计未来肾癌市场竞争较激烈 鼻咽癌和结直肠癌已完成 Ⅱ 期临床, 鼻咽癌目前靶向疗法有百泰生物的尼妥珠单抗 ( 抗 -EGFR ) 预计销售额超 5 亿元, 默克的西妥昔单抗扩大适应症也可用于鼻咽癌, 但尚无口服小分子靶向药物 结直肠癌目前的靶向治疗药物包括抗体 : 西妥昔单抗 ( 抗 EGFR) 贝伐单抗 ( 抗 VEGF) 帕尼单抗 ( 抗 EGFR) 和阿柏西普 ( 抗 VEGF), 小分子靶向药物 : 瑞戈非尼 总体来说, 法米替尼的适应症未来可能较为激烈, 但上市的靶向药物除尼妥珠单抗外, 敬请阅读末页的重要说明 Page 66

67 其余为国外产品, 法米替尼的上市可以填补国内在小分子靶向药物领域的空白, 由于国 产药物价格具有竞争力, 预计法米替尼的市场空间将会超过 1 亿元 吡咯替尼正在进行乳腺癌 Ⅰ 期临床, 由于还处于早期, 暂不作预测, 另外吉非替尼仿制 药已报生产 表 27: 恒瑞医药 正大天晴 江苏豪森在研靶向药物分析 恒瑞医药 江苏豪森 正大天晴 药品适应症发病率 预计市场规模 研发进展 已上市靶向治疗竞争品种 阿帕替尼 晚期胃癌三线治疗 3.2/1 万申报生产曲妥珠单抗 >1 亿肝癌 26.63/1 万 Ⅱ 期临床已结束索拉非尼 晚期肾细胞癌 Ⅲ 期临床 索拉非尼 舒尼替尼 帕唑帕尼 阿西替尼 依维莫司 贝伐单抗 法米替尼 鼻咽癌 >1 亿 Ⅱ 期临床 尼妥珠单抗 西妥昔单抗 结直肠癌 35.78/1 万 Ⅱ 期临床 西妥昔单抗 贝伐单抗 帕尼单抗 阿柏西普 瑞戈非尼 吡咯替尼 乳腺癌 25.94/1 万 / Ⅰ 期临床 拉帕替尼 曲妥珠单抗 TDM1 帕妥珠单抗 依维莫司 吉非替尼 EGFR+ 非小细胞肺癌 ~3%NSCLC >1 亿 仿制报生产 厄洛替尼 埃克替尼 克唑替尼 阿法替尼 氟马替尼 CML.36/1 万 >2 亿 申报生产 尼洛替尼 达沙替尼 博舒替尼 帕纳替尼 海那替尼 晚期肾细胞癌 / Ⅰ 期临床 索拉非尼 舒尼替尼 帕唑帕尼 阿西替尼 依维莫司 贝伐单抗 西帕替尼 乳腺癌 25.94/1 万 / Ⅰ 期临床 拉帕替尼 曲妥珠单抗 TDM1 帕妥珠单抗 依维莫司 氟卓替尼 / / / 213 年 8 月获批临床 / 伊马替尼 CML.36/1 万 >1 亿 上市 尼洛替尼 达沙替尼 博舒替尼 帕纳替尼 达沙替尼 CML.36/1 万 >1 亿 仿制报生产 伊马替尼 尼洛替尼 博舒替尼 帕纳替尼 厄洛替尼 非小细胞肺癌 58.81/1 万 >1 亿 仿制报生产 吉非替尼 埃克替尼 克唑替尼 阿法替尼 贝伐单抗 安罗替尼晚期甲状腺髓样癌 ; / Ⅰ 期临床凡德他尼 卡博替尼 舒布替尼 / / / Ⅰ 期临床 / 伊马替尼 CML.36/1 万 >1 亿 上市 尼洛替尼 达沙替尼 博舒替尼 帕纳替尼 达沙替尼 CML.36/1 万 >1 亿 仿制报生产已过伊马替尼 尼洛替尼 博舒替尼 现场检查帕纳替尼 厄洛替尼 非小细胞肺癌 58.81/1 万 >1 亿 仿制报生产, 吉非替尼 埃克替尼 克唑替尼 216 年原研化阿法替尼 贝伐单抗合物专利过期 吉非替尼 EGFR+ 非小细胞肺癌 ~3%NSCLC >1 亿 浙江贝达埃克替尼 EGFR+ 非小细胞肺癌 ~3%NSCLC >1 亿上市 资料来源 :CFDA 卫生部 中国肿瘤登记年报 212 招商证券 ; 粗体为已在国内上市品种 仿制报生产, 216 年原研化合物专利过期 厄洛替尼 埃克替尼 克唑替尼 阿法替尼 厄洛替尼 吉非替尼 克唑替尼 阿法替尼 浙江贝达 正大天晴 江苏豪森 浙江贝达的埃克替尼为国内自主研发的第一个酪氨酸激酶抑制剂,211 年上市,212 年销售额达到 3.5 亿元, 预计 215 年上 1 亿规模, 但后续缺乏产品梯队 贝达药业 敬请阅读末页的重要说明 Page 67

68 已与美国安进签署协议成立一家合资企业, 共同推进抗癌药物 Vectibix( 帕尼单抗 ) 在中国的上市 正大天晴为国内研发实力最强的企业之一, 是国内最大的肝病药物生产企业 3 年内专利即将失效的 4 个激酶抑制剂, 正大天晴全部申报仿制, 其中伊马替尼国内首家获批, 达沙替尼也避开了施贵宝的晶型专利, 目前申请生产批件已通过现场检查, 有望成为国内首家上市达沙替尼的企业, 伊马替尼和达沙替尼均是超亿元的品种 预计公司的吉非替尼 厄洛替尼仿制药, 待 216 年化合物专利失效后, 可获批上市 正大天晴自研的激酶抑制剂安罗替尼 211 年获批临床, 用于治疗晚期甲状腺髓样癌, 晚期软组织肉瘤 Ⅰ 期临床 ; 舒布替尼 212 年获批临床, 为舒尼替尼的 me-better 药物, 处于 Ⅰ 期临床 江苏豪森为国内最大的抗肿瘤药物生产企业之一, 研发实力强, 伊马替尼仿制药已获批上市, 达沙替尼仿制药已报生产 自主研发的一类新药氟马替尼已申报生产, 为尼洛替尼的 me-better 药物, 用于治疗慢性粒细胞性白血病 (CML) 自主研发的 Her2 抑制剂西帕替尼 海那替尼 ( 为舒尼替尼的类似物 ) 正进行临床, 氟卓替尼 213 年 8 月获批临床 敬请阅读末页的重要说明 Page 68

69 附 : 恒瑞医药财务预测表 资产负债表 利润表 单位 : 百万元 E 214E 215E 单位 : 百万元 E 214E 215E 流动资产 营业收入 现金 营业成本 交易性投资 8 营业税金及附加 应收票据 营业费用 应收款项 管理费用 其它应收款 财务费用 (14) (16) (18) (2) (23) 存货 资产减值损失 11 (45) 其他 公允价值变动收益 非流动资产 投资收益 长期股权投资 营业利润 固定资产 营业外收入 无形资产 营业外支出 1 1 其他 利润总额 资产总计 所得税 流动负债 净利润 短期借款 少数股东损益 应付账款 母公司所有者净利润 预收账款 EPS( 元 ) 其他 长期负债 主要财务比率 长期借款 E 214E 215E 其他 年成长率 负债合计 营业收入 22% 19% 17% 2% 23% 股本 营业利润 22% 26% 19% 23% 25% 资本公积金 净利润 21% 23% 19% 23% 25% 留存收益 获利能力 少数股东权益 毛利率 82.8% 84.% 83.5% 83.6% 84.% 母公司所有者权益 净利率 19.3% 19.8% 2.1% 2.6% 2.9% 负债及权益合计 ROE 43.9% 2.7% 2.1% 2.1% 2.5% ROIC 44.4% 2.1% 19.9% 19.9% 2.3% 现金流量表 偿债能力 单位 : 百万元 E 214E 215E 资产负债率 1.2% 7.6% 6.9% 6.4% 5.9% 经营活动现金流 净负债比率.%.2%.1%.1%.1% 净利润 流动比率 折旧摊销 速动比率 财务费用 (18) (2) (23) 营运能力 投资收益 (1) (1) (1) 资产周转率 营运资金变动 (216) (628) (862) 存货周转率 其它 应收帐款周转率 投资活动现金流 (498) (467) (219) (9) (7) 应付帐款周转率 资本支出 (12) (9) (7) 每股资料 ( 元 ) 其他投资 (99) 每股收益 筹资活动现金流 (75) (111) (96) (12) (153) 每股经营现金 借款变动 每股净资产 普通股增加 124 每股股利 资本公积增加 (124) 估值比率 股利分配 (115) (141) (177) PE 其他 PB 现金净增加额 (46) EV/EBITDA 资料来源 : 公司数据 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 69

70 证券研究报告 公司跟踪报告 日用消费 医药 强烈推荐 -A( 维持 ) 目标估值 :NA 元当前股价 :18.78 元 213 年 1 月 15 日 基础数据 上证综指 2233 总股本 ( 万股 ) 已上市流通股 ( 万股 ) 总市值 ( 亿元 ) 158 流通市值 ( 亿元 ) 158 每股净资产 (MRQ) 5.7 ROE(TTM) 6.1 资产负债率 55.9% 主要股东 浙江海正集团 主要股东持股比例 38.2% 股价表现 % 1m 6m 12m 绝对表现 相对表现 (%) 海正药业 沪深 Oct/12 Jan/13 May/13 Sep/13 资料来源 : 港澳资讯 招商证券 相关报告 李珊珊 [email protected] S 徐列海 S 杨烨辉 S 张同 S 海正药业 6267.SH 巨头雏形已现, 未来看好公司战略转型 海正药业提出战略转型, 未来 3 年将实现从原料向制剂升级的跨越式增长, 制剂 占比 5% 公司抗肿瘤药物产品线较为齐全, 我们认为抗肿瘤业务板块是海正制 剂转型的重要推动力 公司同时十分注重研发, 包括 2 个一类新药等多个抗肿瘤 药潜力品种申报生产或获批临床, 生物药产品储备众多, 安百诺已重新报生产, 预计 14 年获批 我们维持盈利预测 13~15 年净利润增长 1% 39% 28%, EPS 和.7 元, 对应 PE 和 27 倍, 弹性在于公司对高额研发 投入的资本化程度 我们认为公司未来 3 年制剂业务提速, 拐点明确, 维持 强 烈推荐 -A 的投资评级 q q q q 公司已完成靠外部机会发展向靠内生竞争力发展的跨越, 产业升级提速, 制剂占比提升, 未来 3 年将实现跨越式增长 : 预计 年整体销售收入 ( 含海正辉瑞合资收入数并表 ):95 亿 119 亿 15 亿, 同比增长 63% 25% 26% 1 制剂销售占比将加速提升, 未来 3 年自主品牌产品中制剂比重提升到 5%(12 年收入为 1 亿, 占比 37%), 制剂销售主要通过 3 个运营平台 : 浙江省医药公司 上海百盈医药 海正辉瑞合资 ;2 合同生产贡献加大 :12 年定制生产业务收入 2.8 亿, 占海正 API 业务的 17%,13 年将有多个产品即将进入加速期, 预计 13 年该业务收入 3.36 亿, 同比增长 2%;3 生产与营销联动, 扩增产能, 保障供应 ;4 出口制剂将有所突破 ; 抗肿瘤抗生素国内最大, 其他类别抗肿瘤药物逐渐补齐 公司以抗肿瘤抗生素为主, 品种最为齐全, 市场占有率位居前二,25 年后逐渐补齐了其他类别的抗肿瘤药物, 我们预计借助海正辉瑞的销售网络, 产品销售有较大起色 抗肿瘤药物储备有较大进步 卡培他滨 伊马替尼等品种申报生产, 依维莫司作为首仿申请临床 人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 人参皂苷 C-K 等 2 个 1 类抗肿瘤新药获批临床 生物药亦储备众多 : 在单克隆抗体 重组多肽 重组因子 重组疫苗等 5 大类里有近 2 多个在研品种 (1 个品种获临床批文,1 个品种完成临床 1 期, 6 个品种提交临床申请,12 个品种处于临床前动物实验,5 个品种处于实验室开发 ) 13 年 7 月, 安百诺重新申报生产, 预计 14 年有望获批 风险提示 : 原料药价格下降及需求回落 ; 富阳基地转固后折旧费用的增加 q 财务数据与估值 会计年度净利润 E 214E 215E 预计主营收入 ( 百万元 ) 同比增长 14% 12% 63% 3% 25% 营业利润 ( 百万元 ) 同比增长 31% -5% 119% 43% 3% 净利润 ( 百万元 ) 同比增长 38% -4% 1% 39% 28% 每股收益 ( 元 ) PE PB 资料来源 : 公司数据 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 7

71 1 海正药业抗肿瘤业务有较大潜力 海正药业为国内最大的抗肿瘤抗生素生产基地,212 年样本医院销售总额 1.5 亿元, 其中表柔比星销售 1.8 亿元, 市场占有率第 2 公司抗肿瘤抗生素制剂发展与抗肿瘤原料药密切关联 从表 28 可以看出,25 年后公司基本补齐了其他类别抗肿瘤常规用药, 看好海正辉瑞未来发展 同时公司有多个在研抗肿瘤药物申报生产,2 个 1 类抗肿瘤新药获批临床 表 28: 海正药业已获批上市的抗肿瘤药物类别药品获批时间 激素类抗代谢植物碱类抗生素烷化剂资料来源 :CFDA 招商证券 比卡鲁胺 27 阿那曲唑 213 来曲唑 213 氟脲苷 21 甲氨蝶呤 24 去氧氟尿苷 25 氟达拉滨 25 阿糖胞苷 25 吉西他滨 29 长春新碱 24 紫杉醇 25 多西他赛 29 长春瑞滨 29 丝裂霉素 1999 吡柔比星 24 表柔比星 24 放线菌素 D 22 柔红霉素 多柔比星 伊达比星 25 博来霉素 25 白消安 卡铂 24 奥沙利铂 29 环磷酰胺 29 表 29: 海正药业在研抗肿瘤药物 在研品种 研发进展 注册分类 伊立替康 申报生产 6 伊马替尼 申报生产 6 卡培他滨 申报生产 6 依维莫司 申请临床 3.1 注射用 HPPH 申请临床 1 类新药 人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 获批临床 1 类新药 人参皂苷 C-K 获批临床 1 类新药 海博非明 申请临床 1 类新药 重组人 - 鼠嵌合抗 CD2 单克隆抗体 申请临床 资料来源 :CDE 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 71

72 2 十二五 规划, 产业升级加速, 注重研发投入, 生物 药亦储备众多 公司 十二五 十三五 的经营目标 : 到 215 年实现销售额 15 亿元, 其中工业 1 亿元, 商业 5 亿元 ; 预计 年整体销售收入 ( 含海正辉瑞合资公司收入数全部并表 ) 分别为 :95 亿 119 亿 15 亿, 同比增长 63% 25% 26%; 十三五 目标是 22 年销售收入达到 4-5 亿, 其中海正辉瑞 2 亿 企业定位目标成为全球化 专业化 高端化的生物药和技术集团, 打造与跨国制药巨头全面对接的能力 产业升级提速, 制剂占比提升, 未来 3 年将实现跨越式增长 : 其中,1 制剂销售占比将加速提升, 未来 3 年自主品牌产品中制剂比重将提升到 5%(12 年收入为 1 亿, 占比 37%);2 合同生产贡献加大:12 年定制生产业务收入 2.8 亿, 占海正 API 业务的 17%,13 年将有多个产品即将进入加速期, 预计 13 年该业务收入 3.36 亿, 同比增长 2%;3 生产与营销联动, 扩增产能, 保障供应 ;4 出口制剂将有所突破; 注重研发投入, 拥有强大的研发能力 :212 年公司研发支出 3.46 亿元, 占医药工业收入 12.8%, 是医药上市公司中研发投入最多的企业之一 现有产品很多, 目前有 13 个制剂产品处于申请临床 生产阶段 生物药亦储备众多 : 在生物药的储备中, 在单克隆抗体 重组多肽 重组因子 重组疫苗等 5 大类里有近 2 多个在研品种 (1 个品种获临床批文,1 个品种完成临床 1 期, 6 个品种提交临床申请,12 个品种处于临床前动物实验,5 个品种处于实验室开发 ), 13 年 7 月, 安百诺重新申报生产, 预计 14 年有望获批 3 国内制剂销售兵分多路, 将实现较大突破 管理层意识到国内制剂销售是短板, 下定决心寻找新的突破 : 公司于 26 年开始加大国内制剂业务的发展力度, 但一直决心不够大, 且效果差强人意 但是近两年公司的国内制剂业务有较大突破 : 一是成立上海百盈药业, 聘请了前辉瑞全国销售总监负责国内的生物药和创新药业务, 同时允许前期打基础时公司处于亏损状态 ; 二是 12 年 5 月与辉瑞成立合资公司, 由辉瑞公司的肖总牵头负责, 作为品牌仿制药的销售平台, 起点高, 见效快 ; 制剂销售整体架构羽翼渐丰 : 目前公司的整体销售架构组成为 : 浙江省医药公司 ( 负责 : 分销 普药 OTC 中药) 上海百盈医药 ( 负责 : 生物药和创新药 ) 海正辉瑞合资公司 ( 负责 : 品牌仿制药 ) 海正动物保健品有限公司 ( 负责 : 动物保健类药 ) 国际营销中心海正美国公司 ( 负责 : 原料药 ) 1 辉瑞海正合资公司成立回顾及概况:212 年 5 月 18 日与辉瑞合作成立海正辉瑞合资公司,: 海正及海正杭州公司与辉瑞卢森堡公司在中国上海正式签订了 合资经营协议, 三方将共同出资设立合资公司, 合资公司投资总额为 2.95 亿美元, 注册资本为 2.5 亿美元 其中, 海正药业 海正杭州公司 辉瑞卢森堡公司分别以现金 实物等出资, 各占合资公司注册资本的 5% 46% 49% 按照双方制定的业务计划, 合资公司设立起初, 海正药业及辉瑞公司分别将部分自有产品注入合资公司 ( 预计海正投入肿瘤药 心血管药等 7 多个品种 ) 敬请阅读末页的重要说明 Page 72

73 定位为品牌仿制药的销售平台, 公司规模近 16 人, 年底预计 2 人, 起点高, 全国布点 : 其中,5 人来自海正内部招聘,2 人来自辉瑞公司, 其他对外招聘 目前是中国最大的以研发和营销为驱动力的中外合资品牌非专利药企业, 未来在杭州建有 1 家先进的研发中心 营销业务遍布全国 6 大区域,2 多个城市, 产品线覆盖了肿瘤 抗生素 心血管 糖尿病 激素 神经精神和免疫移植等几大重要疾病领域 GSK 事件推动外资企业在中国的定位重新思考, 海正辉瑞符合行业发展趋势将优先受益 众外资企业都将重新定位在中国的战略, 考虑到外资的特惠待遇减弱 营销成本因素和渠道下沉难等, 可预见他们将更加积极布局国内的合资平台 ( 作为仿制药 原研药的销售平台 ) 而海正辉瑞已经在合资的运作上具有先发优势, 相对单纯外资而言成本更低, 效率更高, 渠道更易下沉 2 百盈药业:12 年成立上海百盈药业, 聘请了前辉瑞全国销售总监陈文德, 负责国内的生物药和创新药业务, 同时允许前期打基础时公司处于亏损状态 定位为生物药和创新药业务, 经营目标预计 14 年开始盈利,15 年迎来放量 :13 年预计亏损 万,14 年预计开始盈利 1 万,15 年预计税前利润 1.8 亿,16 年税前利润近 4 亿 现有主打品种为腺苷蛋氨酸 : 丁二磺酸腺苷蛋氨酸是雅培公司的专利产品, 商品名 思美泰,2 年进入中国 腺苷蛋氨酸是护肝利胆药,8 年医院市场规模过 3 亿元, 29 年底注射剂型首次进入 9 版国家乙类医保目录, 利好效应在 21 年已开始逐渐释放 预计明年将新推出重磅品种安百诺 : 中国有 4 万内风湿关节炎患者, 存量市场超 12 亿元, 抗体药物安百诺是一种抗内风湿关节炎的药物 销售策略上, 考虑到与现有品种腺苷蛋氨酸针对的科室不同, 在大城市的三甲医院采取独立的团队推广, 在中等城市则会共用腺苷蛋氨酸的销售团队 敬请阅读末页的重要说明 Page 73

74 附 : 海正药业财务预测表 资产负债表 利润表 单位 : 百万元 E 214E 215E 单位 : 百万元 E 214E 215E 流动资产 营业收入 现金 营业成本 交易性投资 营业税金及附加 应收票据 营业费用 应收款项 管理费用 其它应收款 财务费用 存货 资产减值损失 其他 公允价值变动收益 非流动资产 投资收益 长期股权投资 营业利润 固定资产 营业外收入 无形资产 营业外支出 其他 利润总额 资产总计 所得税 流动负债 净利润 短期借款 少数股东损益 11 (32) 应付账款 母公司所有者净利润 预收账款 EPS( 元 ) 其他 长期负债 主要财务比率 长期借款 E 214E 215E 其他 年成长率 负债合计 营业收入 14% 12% 63% 3% 25% 股本 营业利润 31% -5% 119% 43% 3% 资本公积金 净利润 38% -4% 1% 39% 28% 留存收益 获利能力 少数股东权益 毛利率 28.2% 25.3% 26.% 25.5% 25.% 母公司所有者权益 净利率 9.8% 5.2% 3.5% 3.7% 3.8% 负债及权益合计 ROE 11.2% 6.4% 6.7% 8.8% 1.4% ROIC 8.% 3.3% 7.2% 9.3% 11.1% 现金流量表 偿债能力 单位 : 百万元 E 214E 215E 资产负债率 44.2% 5.8% 43.7% 43.% 41.5% 经营活动现金流 净负债比率 22.6% 29.9% 2.% 18.2% 15.6% 净利润 流动比率 折旧摊销 速动比率 财务费用 营运能力 投资收益 (4) (35) (35) 资产周转率 营运资金变动 (486) (664) (721) 存货周转率 其它 应收帐款周转率 投资活动现金流 (1216) (1665) (515) (35) (28) 应付帐款周转率 资本支出 (43) (35) (28) 每股资料 ( 元 ) 其他投资 (85) 每股收益 筹资活动现金流 (13) (158) (33) 每股经营现金 借款变动 (1155) 5 (124) 每股净资产 普通股增加 每股股利 资本公积增加 估值比率 股利分配 (99) (138) (176) PE 其他 (46) (25) (3) PB 现金净增加额 (1334) 47 EV/EBITDA 资料来源 : 公司数据 招商证券 敬请阅读末页的重要说明 Page 74

75 分析师承诺 负责本研究报告的每一位证券分析师, 在此申明, 本报告清晰 准确地反映了分析师本人的研究观点 本人薪酬的任何部分过去不曾与 现在不与, 未来也将不会与本报告中的具体推荐或观点直接或间接相关 李珊珊 CPA, 厦门大学工商管理硕士, 全国工商联医药业商会医药工业委员会副秘书长, 中国成长型医药企业发展论坛副秘书长,5 年证券从业经验, 注册会计师 (CPA) 21 年加入招商证券, 目前为招商证券医药行业首席分析师 徐列海, 中山大学金融学硕士, 生物技术 会计双学士,29 年加入招商证券, 任医药行业分析师 杨烨辉, 中山大学国际工商管理硕士, 曾就职于江中制药集团和默沙东制药 (Merck), 2 年医药行业从业经验,1 年半证券投资经验 211 年加入招商证券, 任医药行业分析师 张同, 天津大学制药工程系硕士,2 年医药行业经验,211 年 3 月加入招商证券, 任医药行业分析师 团队荣誉 :211 年新财富最佳分析师第 3 名, 证券业金牛分析师第 2 名, 卖方分析师水晶球奖第 3 名 ;212 年新财富最佳分析师第 4 名 投资评级定义公司短期评级以报告日起 6 个月内, 公司股价相对同期市场基准 ( 沪深 3 指数 ) 的表现为标准 : 强烈推荐 : 公司股价涨幅超基准指数 2% 以上审慎推荐 : 公司股价涨幅超基准指数 5-2% 之间中性 : 公司股价变动幅度相对基准指数介于 ±5% 之间回避 : 公司股价表现弱于基准指数 5% 以上公司长期评级 A: 公司长期竞争力高于行业平均水平 B: 公司长期竞争力与行业平均水平一致 C: 公司长期竞争力低于行业平均水平行业投资评级以报告日起 6 个月内, 行业指数相对于同期市场基准 ( 沪深 3 指数 ) 的表现为标准 : 推荐 : 行业基本面向好, 行业指数将跑赢基准指数中性 : 行业基本面稳定, 行业指数跟随基准指数回避 : 行业基本面向淡, 行业指数将跑输基准指数 重要声明 本报告由招商证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 编制 本公司具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格 本报告基于合法取得的信息, 但本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证 本报告所包含的分析基于各种假设, 不同假设可能导致分析结果出现重大不同 报告中的内容和意见仅供参考, 并不构成对所述证券买卖的出价, 在任何情况下, 本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议 除法律或规则规定必须承担的责任外, 本公司及其雇员不对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失负任何责任 本公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易, 还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务 客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突 本报告版权归本公司所有 本公司保留所有权利 未经本公司事先书面许可, 任何机构和个人均不得以任何形式翻版 复制 引用或转载, 否则, 本公司将保留随时追究其法律责任的权利 敬请阅读末页的重要说明 Page 75