接中途失败的可能性 2) 产品放量不达预期的风险 : 药品的营销是对销售公司的政府事务能力 市场营销和销售推广能力的综合考验, 若其间出现问题则可能导致药品销售放量不及预期 3) 海外市场拓展风险 : 每个国家对药品的审批政策不一, 销售环境也有很大差异, 对公司的经营管理能力提出了更高要求 且国际

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1 行业报告 生物医药行业深度报告 抗肿瘤靶向药深度分析 : 广袤市场, 英雄辈出 生物医药 2018 年 10 月 4 日 行业深度报告 强于大市 ( 维持 ) 行情走势图 20% 10% 0% -10% -20% 相关研究报告 行业动态跟踪报告 * 生物医药 * 疫苗批签发数据跟踪 : 四价流感裂解疫苗上市 行业专题报告 * 生物医药 *2018Q2 样本医院增速持续回暖, 医保目录调整品种加速放量 行业动态跟踪报告 * 生物医药 * 289 品种 面临生死劫, 1+3 格局加速行业洗牌 行业动态跟踪报告 * 生物医药 * 疫苗批签发数据跟踪 : 总体稳定, 五联苗回归 行业周报 * 生物医药 * 疫苗事件处理结果引发市场担忧, 继续推荐细分领域龙头 证券分析师 叶寅 研究助理 张熙 沪深 300 投资咨询资格编号 S 生物医药 -30% Sep-17 Dec-17 Mar-18 Jun-18 YEYIN757@PINGAN.COM.CN 一般从业资格编号 S ZHANGXI218@PINGAN.COM.CN 请通过合法途径获取本公司研究报 告, 如经由未经许可的渠道获得研 究报告, 请慎重使用并注意阅读研 究报告尾页的声明内容 全球抗肿瘤药物市场情况 : 靶向药黄金二十年 1997 年 FDA 批准了第一个靶向肿瘤药物利妥昔单抗, 开启了肿瘤治疗的新时代 ;1997 至 2017 年, FDA 共批准 141 个抗肿瘤药物上市 ( 不含辅助药物 ), 靶向抗肿瘤药物总体占比约 65% 2017 年全球前 10 大抗肿瘤药全部为靶向抗癌药, 合计销售 541 亿美元, 较上年增长 33.4%, 占 2017 年全球抗肿瘤市场份额达 47.9% 目前全球有 2000 多个肿瘤治疗药品和疫苗正处于不同研发阶段, 超过 90% 为靶向药物 EGFR( 治疗非小细胞肺癌 ) HER2( 主要治疗乳腺癌 ) VEGFR( 主要治疗胃肠道肿瘤 ) PI3K( 治疗淋巴瘤 ) CDK( 主要治疗乳腺癌 ) PD-1/L1( 免疫疗法, 广谱抗癌 ) 等成为热门靶点 中国抗肿瘤药物市场 : 靶向治疗春芽初茁 20 世纪以来,CFDA 共批准 160 个抗癌药物, 靶向药仅 37 个, 其中 8 个为国产靶向药 肿瘤用药中, 样本医院销售额靶向药物占比仅 22.3% 随着专利药物到期以及更多国产靶向药上市, 未来靶向治疗成长空间广阔 国内企业中, 恒瑞 复星 丽珠 贝达等多家企业在肿瘤靶向药领域有前瞻性布局, 集中在 VEGFR EGFR 等靶点,PD-1 等新兴靶点也在快速跟进, 中美同步开展临床, 开始加入全球市场竞争 研究靶点梳理 : 市场广阔, 重磅品种迭出 我们梳理了主流的 8 个靶点, 对常见的靶向药物进行了细致的分析 从中可以看出, 决定靶向癌症用药能否成为重磅品种的主要因素有两个 : 一是疗效, 临床数据具有明显优势的药物, 会很快实现上量, 比如治疗肺癌的奥希替尼, 眼科用药康柏西普 ; 二是未满足的需求市场足够大, 罗氏三剑客利妥昔 曲妥珠 贝伐珠单抗, 每个药物针对的均是大病种, 且均有 3 个以上适应症 纳武单抗和派姆单抗虽然针对多种癌症的二三线治疗应答率仅为 20% 左右, 但也给了这些无药可治的患者一个新的选择, 所以上市后销售很好 国内创新药企迎来丰收季, 投资契机突出 : 近两年国家鼓励创新药的政策逐步落实, 药品审评审批速度明显加快, 前几年堆积的一大批创新药将集中上市 ; 仿制药价格一路走低倒逼企业向创新转型 ; 增加研发费用税率抵扣鼓励企业加大研发投入 国内以及全球癌症发病率逐渐增加, 未被满足的癌症用药市场空间巨大 国内有多年深耕癌症领域, 研发功底深厚的恒瑞医药, 也有近年突飞猛进, 迎头赶上的后起之秀科伦药业, 复星医药等, 贝达 丽珠 千红制药等企业则是引进海外资深科学家, 企业与科学家强强联合打造创新药事业 国内的创新药领域正在崛起, 并逐渐进入收获阶段, 建议积极关注以下投资标的 : 恒瑞医药 复星医药 贝达药业 科伦药业 丽珠集团 千红制药 风险提示 : 1) 研发失败的风险 : 新药研发周期长 投入大 风险高 任何环节一旦出现重大安全性事件, 就有可能立刻叫停 存在研发进度低于预期甚至直 请务必阅读正文后免责条款

2 接中途失败的可能性 2) 产品放量不达预期的风险 : 药品的营销是对销售公司的政府事务能力 市场营销和销售推广能力的综合考验, 若其间出现问题则可能导致药品销售放量不及预期 3) 海外市场拓展风险 : 每个国家对药品的审批政策不一, 销售环境也有很大差异, 对公司的经营管理能力提出了更高要求 且国际贸易也可能会受到国家之间的政治事件影响, 从而使得海外市场拓展具有一定风险 股票名称 股票代码 股票价格 EPS P/E A 2018E 2019E 2020E 2017A 2018E 2019E 2020E 评级 复星医药 强烈推荐 千红制药 推荐 丽珠集团 科伦药业 贝达药业 恒瑞医药 注 : 未评级公司盈利预测数量来自 wind 一致预期 证券研究报告 请务必阅读正文后免责条款 2 / 85

3 报告背景 本报告是平安证券医药团队创新药报告系列的开篇之作, 在报告中详细阐述了肿瘤创新药现阶段的发展机遇, 国内和全球范围肿瘤用药的研发和市场情况, 并且按照靶点详细分析和比较了各种抗癌药的疗效与销售情况 肿瘤用药琳琅满目, 即使是针对同一肿瘤往往也有好几种药物可选择, 哪些药可以成为重磅炸弹, 哪些药只能挣平均收益甚至可能面临亏损, 弄清楚这两个问题对于投资具有重要意义 预测药物的销售前景, 除了分析厂家的销售和市场推广能力以外, 药物本身的疗效是决定成败的关键因素 同一靶点的药物往往具有相同的适应症和其他特性, 因此对靶向抗肿瘤药物的分析, 常常以靶点作为分类依据, 相互之间进行比较分析 本篇报告就从靶点分类的角度, 为投资者将纷繁的靶向抗肿瘤药做出梳理, 希望可以为大家对创新药投资提供灵感 报告特点 系统梳理了主要靶点已上市和在研的药物情况, 并对主要产品进行了疗效和前景分析 详细分析了我国抗肿瘤药市场的机遇 以创新药为关注点分析了 A 股主要标的的创新实力, 为大家投资作参考 重点摘要 一 靶点概述 : 为便于投资者对各个靶点的药物情况有一个整体的了解, 我们对当前临床治疗和研发中的热门靶点进行梳理, 包括以下 8 个靶点 : EGFR: 非小细胞肺癌 转移性结直肠癌 黄金突变 全球范围内批准上市的 EGFR 单抗共 4 个 : 西妥昔单抗 帕尼单抗 耐昔妥珠单抗和尼妥珠单抗 第一个上市的药物西妥昔单抗用于治疗转移型结肠直肠癌 头颈癌, 高峰销售额超过 17 亿美元 全球 7 款 EGFR 靶向小分子药物获批上市, 适应症均为非小细胞肺癌 厄洛替尼是该类药物中高峰销售额最高的药物, 其 2015 年销售额超过 17 亿美元 国内市场, 贝达药业的埃克替尼 2011 年上市,2017 年销售收入达 10 亿元 奥希替尼临床治疗效果是目前上市的产品中最优的, 有望成为最畅销的同类产品 EGFR 是一个热门的研发靶点, 国外共有 48 个临床在研, 以生物药为主 国内处于申报到临床阶段的一共有 36 个项目, 以化药为主 ALK: 非小细胞肺癌 钻石突变 目前有 4 个上市药物, 分别是克唑替尼 塞瑞替尼 艾乐替尼和 Brigatinib, 销售额最高的克唑替尼的高峰销售额约 6 亿美元 从临床效果来看, 后续上市的药物明显优于克唑替尼, 预期将会实现升级替代 克唑替尼和塞瑞替尼已在国内上市, 前者 2017 年在 PDB 样本医院的销售额为 9800 万元 全球范围目前有 15 个处于研发阶段的 ALK 抑制剂, 贝达药业的爱沙替尼进展最快, 处于临床三期 VEGFR: 重磅迭出的癌症与眼科用药靶点全球批准上市的抗 VEGF/VEGFR 大分子药物共有五款, 其中雷珠单抗 阿柏西普 康柏西普主要用于眼科用药 全球市场以阿柏西普和雷珠单抗为主, 前者年销售额超过 60 亿美元 三个药物也均 请务必阅读正文后免责条款 2 / 85

4 在国内上市, 雷珠单抗由于上市最早, 在国内样本医院销售额超过 3 亿元, 康柏西普刚过 2 亿元 康柏西普相对于其他两个竞品具有价格和方便性的优势, 预计未来会成为销量最大的品种 贝伐珠单抗和小分子主要用于肿瘤的治疗 由于 VEGFR 抑制剂多为多靶点抑制剂, 因此适应症较广, 包括结直肠癌 肝癌 胃癌 肺癌等 贝伐珠单抗适应症广, 其高峰销售额达到 70 亿美金 全球批准上市的针对 VEGFRs 靶点的小分子激酶抑制剂共 13 个, 表现较好的包括索拉非尼 西妥昔等 ; 国内上市的有 7 个,2 款自主研发的 1.1 类新药为江苏恒瑞的甲磺酸阿帕替尼和正大天晴的安罗替尼 阿帕替尼年销售额超过 10 亿元 研发方面, 全球范围内目前共 13 款药物处于临床后期阶段 国内共有 9 个处于临床 Ⅱ 期至 NDA 的药物, 当前在这个靶点上处于领先地位的药企主要有 : 恒瑞医药 信达生物 和记黄埔 CDKs: 孕育潜在重磅药物的新型靶点目前全球共批准了 4 款 CDK 抑制剂上市, 均作用于 CDK4/6 靶点, 用于乳腺癌的治疗 第一款上市药物帕博西尼 2017 年销售额超过 30 亿美元, 有望成为未来 5 年最为畅销的药物之一 该靶点的全球在研项目有 26 个, 多靶点共同抑制成为 CDK 抑制剂的研发趋势 国内企业有恒瑞 贝达 复星 千红制药 四环 / 轩竹医药五家跟进, 处于一期临床和 IND 阶段 HDAC: 治疗淋巴瘤 / 骨髓瘤药物已上市, 多种癌症治疗处于在研阶段目前全球范围内上市的抗肿瘤 HDAC 抑制剂共 5 款, 分别是伏立诺他 罗米地辛 贝林司他 帕比司他 西达本 ( 中国 ) 全球每年约新增 T 细胞淋巴瘤 万人, 由于患者数量有限, 且 HDAC 抑制剂在治疗药物中没有显示出远优于其他药物的疗效, 因此上市的几个 HDAC 抑制剂销售额不高 全球范围 ( 不含国内 ) 正在进行临床实验药物共有 23 个, 临床 Ⅲ 期 3 个 国内共有 5 款抑制剂在研, 其中亿腾药业和民生药业同国外企业合作的项目处于临床三期, 海正药业的海博非明处于临床一期 PD-1/L1: 开创肿瘤免疫疗法新时代全球目前上市的 PD-1/L1 单抗共五款, 两个是 PD-1, 三个是 PD-L 年上市的两款 PD-1 药物纳武单抗和派姆单抗去年销售额均超过 30 亿美元 两个药物均在 2018 年进入中国市场 全球在研 PD-1 共 18 个项目, 进度最快的再生元处于申报上市阶段,4 个项目处于三期临床 PD-L1 目前共 8 个临床在研项目, 进展最快为二期临床的 3 个项目 国内临床在研 PD-1 单抗数量已达到 13 个,PD-L1 单抗数量达到 6 个 恒瑞 信达 君实的 PD-1 在国内的申报上市阶段, 预计 18 年底至 19 年初上市 国内企业的 PD-L1 单抗多处于临床 1 期 BRAF: 黑色素瘤经典靶点, 多靶点抑制剂适应症广泛 BRAF 抑制剂分为多靶点激酶抑制剂和针对 BRAF V600E 的抑制剂, 前者具有广泛的抗肿瘤和抗血管生成作用, 例如已经上市的索拉非尼 培唑帕尼 瑞戈非尼等 ; 后者对 BRAF V600E 突变的黑色素瘤效果较高, 例如维罗非尼 达拉非尼 目前全球范围已上市 5 个产品, 其中销售额最高的是索拉菲尼,2017 年销售额为 11 亿美元 针对 BRAF 靶点的在研项目有八个, 最快的尚处于临床二期 由于国内黑色素瘤的发病率不算高, 因此国内仅有两家在研, 分别是正大天晴和百济神州 HER2 靶点 : 乳腺癌 胃 / 食管癌靶向药物成熟靶点 HER2 靶点已上市 13 个药物, 其中 7 个是曲妥珠单抗类似物 鉴于乳腺癌和胃 / 食管癌庞大的患者群体, 曲妥珠和帕妥珠均成为重磅炸弹, 其在 2017 年的销售额分别达到 7 亿瑞士法郎和 22 亿美元 请务必阅读正文后免责条款 3 / 85

5 针对 HER2 靶点的在研项目接近 30 个, 其中一半处于申报上市和三期临床阶段 国内最快的是恒 瑞的吡咯替尼 三生国健的重组抗 HER2 人源化单抗, 这两个已经申报生产 安科生物和嘉和药业 的项目也处于三期临床阶段 二 相关投资标的 : 恒瑞医药 : 国内研发龙头, 管线多点开花, 产出持续性强 25 个仿制药报 CDE 待批生产, 一类化药吡咯替尼刚获批上市, 正在申报上市的新药包括重磅 PD-1 新药卡瑞丽珠单抗 瑞马唑仑 法米替尼, 处于临床 3 期新药 4 个, 总计 21 个新药在研项目, 为国内最多 复星医药 : 合作引进, 自主研发复星医药在创新药物方面的布局, 一是与跨国药企合作, 引进治疗血小板减少的药物 Doptelet 以及 CAR-T 疗法产品 Yescarta 二是自主研发创新, 与海外科学家团队合资成立复宏汉霖, 当前在研一类新药共有 7 项, 利妥昔单抗的生物类似药已经向 CDE 申请生产, 并纳入优先审批名单, 有望在年内上市 ; 阿达木单抗类似药也进入三期临床, 在国内临床进度最快 贝达药业 : 专注非小细胞肺癌药物, 积极拓展研发管线公司聚焦于肺癌领域的药物研发, 目前在研药物 9 项, 有 5 项适应症为非小细胞肺癌, 通过针对不同靶点或机制形成互补, 基于 ALK 靶点的爱沙替尼处于 3 期,2 款抗 T790M 突变的 EGFR 抑制剂处于 1 期, 随着新产品的陆续上市, 公司的产品线也即将得到丰富 科伦药业 : 仿创结合, 稳健转型从 2012 年开始, 公司大力投入研发, 目前具有近 2000 名研发人员,2017 年投入研发的金额超过 8 亿, 未来有望成长为第一梯队的创新药企业 公司目前正在自主独立研发和合作研发的一类新药有 7 个, 在研列表中包括 PD-L1 单抗 HER2 抑制剂 HER2-ADC 创新药物等 丽珠集团 : 拓展单抗研发团队, 发力生物类似药 / 创新药公司的生物创新药研发主要集中于归国科学家傅道田博士带领的单抗平台, 目前已开辟了 6 个单抗药物研发项目, 其中一类创新单抗研发项目有 4 个 公司旗下重磅单抗仿制药有两款 : 美罗华类似物 (Ⅰ 期 ) 阿达木类似物(Ⅱ 期 ) 千红制药 : 搭建国际创新药平台, 开启自主创新之路公司拥有大分子蛋白药物研发平台众红研究院, 以及小分子靶向药研发平台英诺升康 原创新药 QHRD107 是国内目前唯一已申报临床的 CDK9 抑制剂类药品, 也是目前已有报道中活性最强的 CDK9 抑制剂之一, 对标辉瑞的帕博西尼潜力巨大 南澳大学新药研发中心将每年为公司提供一个具有良好成药性前景的临床候选药物先导化合物及其全球专利 除目前已申报临床的 QHRD107 项目之外,LS009 项目也处于临床前研究阶段, 预计将于 2019 年向 CFDA 申报临床 请务必阅读正文后免责条款 4 / 85

6 正文目录 一 四大动力助推我国创新药物研发 需求扩大, 创新药迎发展良机 供给端升级, 新药为企业大量创收 政策红利, 药品创新享受国家支持 资本青睐, 创新药企迎来成长良机 二 抗肿瘤靶向药物市场快速增长 癌症发病率居高不下, 抗肿瘤靶向药空间广阔 全球抗肿瘤药物获批情况 : 靶向药的黄金 20 年 全球抗肿瘤药物销售情况 : 靶向小分子与生物药的天下 中国抗肿瘤药物获批情况 : 刚刚起步的靶向治疗 中国抗肿瘤药物销售情况 : 靶向药物成长空间广阔 三 肿瘤靶向药物研发大热 肿瘤靶向药物是全球研发热点 紧跟热点 迎头赶上 : 国产靶向抗癌药后劲十足 四 靶向药物热门靶点梳理 EGFR: 非小细胞肺癌 转移性结直肠癌 黄金突变 ALK: 非小细胞肺癌 钻石突变 VEGFR: 重磅迭出的癌症与眼科用药靶点 CDKs: 孕育潜在重磅药物的新型靶点 HDACs: 治疗淋巴瘤 / 骨髓瘤药物已上市, 多种癌症治疗处于在研阶段 PD-1/PD-L1: 开创肿瘤免疫疗法新时代 BRAF: 黑色素瘤经典靶点, 多靶点抑制剂适应症广泛 HER2: 乳腺癌 胃 / 食管癌靶向药物成熟靶点 五 相关投资标的 : 国内研发型药企研发管线一览 恒瑞医药 (600276): 国内研发龙头, 管线多点开花, 产出持续性强 复星医药 (600196): 合作引进, 自主研发 贝达药业 (300558): 专注非小细胞肺癌药物, 积极拓展研发管线 丽珠集团 (000513): 拓展单抗研发团队, 发力生物创新药 / 类似药 科伦药业 (002422): 仿创结合, 稳健转型 千红制药 : 搭建国际创新药平台, 开启自主创新之路 六 风险提示 请务必阅读正文后免责条款 5 / 85

7 图表目录 图表 1 与发达国家相比, 我国专利药市场份额偏低 图表 2 CFDA 批准上市的国产 1 类新药 ( 不含疫苗 ) 图表 3 近年来我国鼓励医药产业创新相关政策 图表 4 近两年生物医药领域投融资情况 图表 5 中国 2015 年各种癌症发病人数和死亡人数估计 图表 年 FDA 批准的肿瘤治疗药物分类 图表 年 FDA 批准的肿瘤治疗药物数量及类型 图表 8 近年来全球抗肿瘤药物市场规模及增速 图表 年全球销售额前十的抗肿瘤药物 图表 10 CFDA 批准上市的肿瘤靶向药物 图表 年我国抗肿瘤药物市场规模 图表 年样本医院肿瘤治疗用药分类销售额占比 图表 年样本医院靶向药物销售额 ( 单位 : 亿元 ) 图表 年国内样本医院销售额前十的抗肿瘤药物 图表 15 全球主要癌症治疗靶点已上市药物与临床在研药物数量 图表 16 已经上市的国产靶向抗肿瘤一类新药 图表 17 全球临床在研靶向药物与中国一类临床在研靶向药物数量 图表 18 已经上市的 JAK 抑制剂 图表 19 跟肿瘤相关的主要信号通路 图表 20 配体介导 EGFR 二聚化过程 图表 21 EGFR 下游信号通路 图表 22 批准上市的抗 EGFR 单抗药物 图表 23 西妥昔单抗全球销售额及增速 图表 24 西妥昔单抗国内样本医院销售额及增速 图表 25 帕尼单抗全球销售额及增速 图表 26 尼妥珠单抗国内样本医院销售额及增速 图表 27 尼妥珠单抗国内样本医院销售量及增速 图表 28 国内在研抗 EGFR 单抗 图表 29 批准上市的抗 EGFR 靶向小分子药物 图表 30 吉非替尼全球销售额及增速 图表 31 吉非替尼国内样本医院销售额 图表 32 厄洛替尼全球销售额及增速 图表 33 厄洛替尼在国内样本医院销售额及增速 图表 请务必阅读正文后免责条款 6 / 85

8 34 厄洛替尼在国内样本医院销售量及增速 图表 35 埃克替尼在国内样本医院销售额及增速 图表 36 埃克替尼在国内样本医院销售量及增速 图表 37 阿法替尼全球销售额及增速 图表 38 奥希替尼 图表 39 奥希替尼与一代药物疗效与安全性对比 图表 40 奥希替尼全球销售额 图表 41 全球 EGFR 药物研发进度 (NDA- 临床 Ⅱ 期 ) 图表 42 国内 EGFR 药物研发进度 (NDA- 临床 Ⅱ 期 ) 请务必阅读正文后免责条款 7 / 85

9 图表 43 全球 EGFR 药物研发分类 图表 44 国内 EGFR 药物研发分类 图表 45 全球 EGFR 药物研发阶段 图表 46 国内 EGFR 药物研发阶段 图表 47 艾维替尼 图表 48 全球范围已上市 ALK 抑制剂 图表 49 已上市 ALK 抑制剂临床疗效对比 图表 50 克唑替尼全球销售额及增速 图表 51 克唑替尼在国内样本医院销售额及增速 图表 52 爱沙替尼 I/II 期临床数据 图表 53 劳拉替尼 II 期临床数据 图表 54 在研阶段的 ALK 抑制剂 图表 55 VEGF 与 VEGFR-2 结合模式 图表 56 VEGFR 下游的信号通路 图表 57 全球范围上市的抗 VEGF/VEGFR 药物 图表 58 贝伐珠单抗全球市场销售额及增速 图表 59 贝伐珠单抗国内样本医院销售额及增速 图表 60 贝伐珠单抗国内样本医院销售量及增速 图表 61 雷珠单抗全球销售额及增速 图表 62 雷珠单抗国内样本医院销量及增速 图表 63 雷珠单抗国内样本医院销售额及增速 图表 64 阿柏西普 雷珠单抗全球销售数据 图表 65 雷珠单抗与康柏西普单价与用药次数对比 图表 66 康柏西普国内销售额 图表 67 康柏西普 雷珠单抗国内样本医院销售额比较 图表 68 康柏西普在国内样本医院销售量及增速 图表 69 康柏西普在国内样本医院销售额及增速 图表 70 全球批准上市 VEGFRs 靶向小分子激酶抑制剂 图表 71 索拉非尼全球销售额及增速 图表 72 索拉非尼国内样本医院销售额及增速 图表 73 索拉非尼国内样本医院销售量及增速 图表 74 舒尼替尼全球销售额及增速 图表 75 舒尼替尼国内样本医院销售额及增速 图表 76 阿昔替尼全球销售额及增速 图表 77 阿昔替尼在样本医院的销售额及增速 图表 78 安罗替尼三期临床试验数据 图表 79 安罗替尼正在国内进行的临床试验 图表 80 阿帕替尼国内样本医院销售量及增速 图表 81 阿帕替尼国内样本医院销售额及增速 图表 82 阿帕替尼正在国内进行的临床试验 图表 83 全球范围 VEGFRs 药物研发进度 (NDA- 临床 Ⅱ 期 ) 图表 84 呋喹替尼用于治疗二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌试验结果 图表 85 国内 VEGFRs 药物研发进度 (NDA- 临床 Ⅱ 期 ) 图表 86 国内 VEGFRs 药物研发进度分布 图表 87 国内 VEGFRs 药物靶点分布 图表 88 全球范围已经批准上市的 CDKs 抑制剂 请务必阅读正文后免责条款 8 / 85

10 图表 89 上市 CDKs 抑制剂治疗乳腺癌临床试验数据比较 图表 90 帕博西尼全球销售额 图表 91 CDKs 抑制剂研发进度 (NDA- 临床 Ⅰ 期 ) 图表 92 在研 CDK 抑制剂靶点分布 图表 93 CDK 药物研发阶段分布 图表 94 HDAC 作用模式与与家族分类 图表 95 批准上市的 HDAC 抑制剂 图表 96 罗米地辛全球销售额及增速 图表 97 贝林司他全球销售额 图表 98 西达本胺国内样本医院销售额 ( 按季度 ) 图表 99 全球 HDACs 抑制剂研发进度 ( 临床 Ⅲ 期 - 临床 Ⅱ 期 ) 图表 100 HDAC 抑制剂靶点分布 图表 101 HDAC 药物研发阶段 图表 102 国内 HDACs 抑制剂研发进度 ( 临床 Ⅲ 期 - 临床 Ⅰ 期 ) 图表 103 免疫监视功能示意图 图表 104 基于 PD-1 通路的肿瘤免疫逃逸机制和 PD-1 通路的阻断效果 图表 105 批准上市的 PD-1/L1 单抗 图表 106 纳武单抗治疗不同疾病的主要临床结果 图表 107 纳武单抗全球销售额 图表 108 MSI-H 和 dmmr 在不同肿瘤中的占比 图表 109 派姆单抗主要临床试验结果 图表 110 派姆单抗全球销售额 图表 111 阿特朱单抗部分临床试验结果 图表 112 全球 PD-1/L1 单抗研发进度 (BLA- 临床 Ⅱ 期 ) 图表 113 国内 PD-1/L1 单抗研发进度 (BLA- 临床 Ⅰ 期 ) 图表 114 信迪利单抗临床项目进展 图表 115 特瑞普利单抗临床项目进展 图表 116 卡瑞丽珠单抗临床在研项目进展 ( 临床 Ⅲ 期 - 临床 Ⅱ 期 ) 图表 117 针对 BRAF 靶点已上市药物 图表 118 针对 BRAF 靶点在研药物 图表 119 针对 HER2 靶点已上市药物 图表 120 赫赛汀主要临床试验 图表 121 赫赛汀全球销售额及增速 图表 122 赫赛汀在国内样本医院销售额及增速 图表 123 帕妥珠单抗主要临床试验 图表 124 帕妥珠单抗全球销售额及增速 图表 125 拉帕替尼在样本医院销售量及增速 图表 126 拉帕替尼在样本医院销售额及增速 图表 127 吡咯替尼 VS 拉帕替尼治疗 HER2 阳性的晚期乳腺癌 II 期临床试验结果 图表 128 吡咯替尼临床试验汇总 图表 129 乳腺癌靶向药物治疗费用 图表 130 针对 HER2 靶点在研药物 图表 131 营收 TOP10 跨国药企研发投入 图表 132 国内研发型药企研发投入 图表 133 恒瑞医药上市药物一览 ( 灰色为一类新药 ) 请务必阅读正文后免责条款 9 / 85

11 图表 134 恒瑞在研药物治疗领域分布 图表 135 恒瑞研发管线阶段分布 图表 136 恒瑞医药研发管线一览 (NDA/BLA- 临床 Ⅱ 期 )( 灰色为一类新药 ) 图表 137 复星医药主要上市药物一览 图表 138 复星医药研发管线一览 (NDA/BLA- 临床 Ⅰ 期 )( 灰色为一类新药 ) 图表 139 贝达药业上市药物及研发管线一览 图表 140 丽珠集团上市新药一览 ( 灰色为一类新药 ) 图表 141 丽珠集团研发管线一览 ( 灰色为一类新药 ) 图表 142 科伦药业研发管线一览 ( 灰色为一类新药 ) 图表 143 科伦在研药物治疗领域分布 图表 144 科伦研发管线阶段分布 请务必阅读正文后免责条款 10 / 85

12 一 四大动力助推我国创新药物研发 创新药是医药研发最尖端的产业 过去几十年里, 我国医药工业聚焦于原料药 仿制药的生产, 甚少有创新药物面世 在肿瘤 艾滋病 心血管疾病等重要领域, 外资巨头垄断了创新药物的供给, 高昂的药价使得多数中国人民难以享受到科技进步带来的幸福感 然而这样的现象在最近几年发生了改变 : 1.1 需求扩大, 创新药迎发展良机 纵观全球, 得益于发达的医药工业和强大的产品研发能力, 美国拥有最大的创新药市场 美国 加拿大 土耳其等国家专利创新药的市场份额均超过了 50%, 而中国医药的专利创新药占比不足 20% 创新药物不足使得人们难以在第一时间享受新药带来的优质治疗 而随着生活水平以及支付能力的提高, 我国人民对于疗效确切 能提升生活质量的新药提出了更高的要求, 需求端的动力推动创新药物迎来发展的机遇 图表 1 与发达国家相比, 我国专利药市场份额偏低 资料来源 :2016 ITA Pharmaceuticals Top Markets Report, 平安证券研究所 1.2 供给端升级, 新药为企业大量创收 近年来中国企业持续投入大量研发费用扩充创新药产品线, 自 2001 年起,CFDA 已批准 38 个一类新药上市 近年来阿帕替尼 埃克替尼 康柏西普 吡咯替尼 呋喹替尼 安罗替尼等重磅创新药产品陆续上市, 创新产出已初见成效 其中阿帕替尼 埃克替尼两款抗肿瘤药物 2017 年销售额超过 10 亿元, 给企业带来了巨大的商业利益和社会影响力, 尝到创新药甜头的企业将继续加大研发投入, 进一步提高自身创新实力 图表 2 CFDA 批准上市的国产 1 类新药 ( 不含疫苗 ) 通用名商品名生产企业类型适应症批准年份 2017PDB 销售额重组牛碱性成纤维细胞生长因子见林长生基因重组细胞因子外伤 抗人白介素 -8 鼠单抗恩博克亚维药业单克隆抗体寻常型银屑病, 湿疹 重组人表皮生长因子易孚华诺威重组细胞因子烧伤, 皮肤溃疡 万元 丁苯酞恩必普石药集团小分子缺血性脑卒中 亿元 请务必阅读正文后免责条款 11 / 85

13 重组人碱性成纤维细胞生长因子 扶济复 双鹭药业 重组细胞因子 外伤, 烧伤 万元 重组改构人肿瘤坏死因子 天恩福 唯科生物 重组细胞因子 非小细胞肺癌, 非霍奇金淋巴瘤 万元 克林霉素 力卓 新华制药 小分子 钩虫感染, 蛔虫感染 注射用重组人脑利钠肽 新活素 诺迪康 重组多肽 心力衰竭 亿元 重组人血小板生成素 特比奥 沈阳三生 重组细胞因子 慢性免疫性血小板减少症 亿元 人血管内皮抑制素 恩度 先声药业 重组细胞因子 非小细胞肺癌 鼠神经生长因子 恩经复 未名生物 重组细胞因子 神经保护 亿元 鼠神经生长因子 苏肽生 舒泰神 重组细胞因子 视神经损伤 亿元 重组人 5 型腺病毒安柯瑞三维生物溶瘤病毒鼻咽癌 万元 重组葡激酶 依立通 成都地奥 重组生物酶 急性心肌梗塞 重组人酸性成纤维细胞生长因子 艾夫吉夫 腾瑞制药 重组细胞因子 烧伤, 皮肤溃疡 万元 尼妥珠单抗 泰欣生 百泰生物 单克隆抗体 头颈癌 亿元 美妥昔单抗 利卡汀 华神生物 单克隆抗体 肝细胞癌 万元 艾普拉唑 壹丽安 丽珠集团 小分子 十二指肠溃疡 亿元 安妥沙星 优朋 安徽环球 小分子 急性膀胱炎, 慢性支气管炎急性发作, 多发性毛囊炎, 急性肾 万元 盂肾炎 注射用鼠神经生长因子 丽康乐 丽珠集团 重组细胞因子 视神经损伤 亿元 艾瑞昔布 恒扬 恒瑞医药 小分子 骨关节炎 万元 重组人粒细胞刺激因子津优力石药集团重组细胞因子嗜中性粒细胞减少症 亿元 重组人尿激酶原 普佑克 天士力 重组生物酶 急性心肌梗塞 万元 艾拉莫德 艾得辛 先声药业 小分子 类风湿性关节炎 万元 埃克替尼 凯美纳 贝达药业 小分子 非小细胞肺癌 亿元 康柏西普 朗沐 康弘药业 融合蛋白 老年性黄斑变性 亿元 阿利沙坦 信立坦 信立泰 小分子 高血压 万元 吗啉硝唑 迈灵达 豪森医药 小分子 盆腔炎, 阑尾炎, 敏感厌氧细菌感染 万元 西达本胺 爱谱沙 微芯生物 小分子 外周 T 细胞淋巴癌 万元 阿帕替尼 艾坦 恒瑞医药 小分子 转移性胃癌 亿元 海姆泊芬 复美达 张江生物 小分子 鲜红斑痣 万元 奈诺沙星 太捷信 浙江医药 小分子 获得性肺炎, 细菌性皮肤和皮肤结构感染, 糖尿病足皮肤软 万元 组织感染 干扰素 α-2b 派格宾 特宝生物 重组细胞因子 丙肝 万元 贝那鲁肽 谊生泰 仁会生物 重组多肽 2 型糖尿病 万元 安罗替尼福可维正大天晴小分子非小细胞肺癌 重组细胞因子基因衍生蛋白乐复能杰华生物重组细胞因子乙肝 吡咯替尼艾瑞妮恒瑞医药靶向小分子复发或转移性乳腺癌 呋喹替尼爱优特和记黄埔靶向小分子转移性结直肠癌 资料来源 : 药渡数据,PDB, 平安证券研究所 注 : 标红底纹的为销售额过亿的品种 1.3 政策红利, 药品创新享受国家支持 从政策层面看,CFDA 自 2004 年开始实施 创新药物研发早期介入实施计划 鼓励创新药研发, 近 几年国务院 卫计委等部门密集出台多项意见法规, 大力支持我国医药产业供给侧改革, 创新药在 请务必阅读正文后免责条款 12 / 85

14 其中获得优先评审 专利补偿 药品实验数据保护等多项重要支持, 一系列政策保障了创新药产业 的发展方向, 提升了创新药的发展速度 进行创新药研发的企业, 特别是真正能达到世界级创新的 药企将有望充分享受到政策红利 图表 3 近年来我国鼓励医药产业创新相关政策 时间 意见与法规 部门 2004 创新药物研发早期介入实施计划 CFDA 2009 新药注册特殊审批管理规定 CFDA 2013 关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见 CFDA 2016 首批鼓励研发申报儿童药品清单卫计委 工信部 CFDA 2016 关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见 CFDA 2016 健康中国 2030 规划纲要中共中央办公厅 国务院 2017 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见中共中央办公厅 国务院 2017 关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见 CFDA 2018 进口药品关税调整 ( 抗癌药零关税 ) 国务院 资料来源 :CFDA, 新华社, 平安证券研究所 1.4 资本青睐, 创新药企迎来成长良机 随着新药研发成本的急剧上升, 当前新药研发模式也出现了很大变化, 资本开始成为重要一环 投资机构也愈发重视具有真正创新能力的药企 : 中国创新药医药第一股恒瑞医药市值屡创新高 年两年的医药领域投融资事件中, 新药研发也受到了重点关注 VC/PE 特别青睐专攻抗体 生物药的创业公司, 其中具有代表性的做高端疫苗研发的康希诺获得礼来亚洲基金等四家机构的 4.5 亿元投资, 生物药研发企业信达生物获得君联资本等三家机构的 2.6 亿美金投资 图表 4 近两年生物医药领域投融资情况 融资企业 主营业务 PE/VC 机构 投资金额 ( 万 ) 币种 融资轮次 披露日朗 华新世纪 人民币元 C 前沿生物 长效多肽药物研发 倚锋创投 人民币元 C 深创投 人民币元 C 人民币元 A 放射核素为代表的精准诊 元禾原点 2000 人民币元 A 先通医药 断药品以及单抗药物为代表的靶向治疗药品 泰福资本 2000 人民币元 A 缔脉生物 和誊生物 康希诺 创新药 CRO 新一代小分子靶向药物的开发 高端疫苗产品研发 再鼎医药 人民币元 天使轮 启明投资 人民币元 天使轮 泰睿投资 人民币元 天使轮 礼来亚洲基全 700 人民币元 A 国药医疗投资 700 人民币元 A 上海建信资本 700 人民币元 A 泰福资本 700 人民币元 A 启明创投 人民币元 C 歌斐资产 人民币元 C 礼来亚洲基全 人民币元 C 达晨创投 人民币元 C 天广实抗体研发和生产深圳高特佳投资 9000 人民币元 B 请务必阅读正文后免责条款 13 / 85

15 瑞博生物泽生科技天境生物复宏汉霖康乃德奕安济世信达生物 小核酸新药研发 治疗心衰的基因工程药物和其他生物药研发 肿瘤免疫和自身免疫领域新药研发 创新单抗药物的研发及产业化 自身免疫疾病和癌症的免疫调节剂新药 大分子生物药单抗和疫苗的研发 生物仿制药和新型抗体药物的研发 嘉实投资 9000 人民币元 B 人民币元 B 国投创新投资 4500 人民币元 B 华润集团 4500 人民币元 B 启迪创投 4500 人民币元 B 君联资本 4500 人民币元 B 纪源资本 4500 人民币元 B 磐霖资本 4500 人民币元 B 新鼎荣盛资本 2700 人民币元 F 汉富资本 2000 人民币元 F 鄞州中钰惟精 782 人民币元 F 中都信华资产 500 人民币元 F 鄞州中钰惟精 500 人民币元 F 康桥资本 7500 美元 B 天士力创投 7500 美元 B 华盖资本 1900 美元 A 金沙江创投 美元 A 北极光创投 美元 A 凯风创投 美元 A 礼来亚洲基全 500 美元 A 洪门投资 500 美元 A Arch Venture 500 美元 A Partners 洪门投资 350 美元 A 礼来亚洲基全 350 美元 A 盖茨基金会 350 美元 A Arch Venture 350 美元 A Partners 君联资本 美元 D 囯投投资 美元 D 国寿大健康基金 美元 D 资料来源 : 动脉网, 平安证券研究所综合分析, 可以发现我国医药产业正在经历一次重要的转型升级, 在需求 供给 政策 资本等多方面因素的影响下, 我国将有一批传统型大药企升级为研发型制药巨头, 还有一批颇具特色的生物制药公司即将脱颖而出 二 抗肿瘤靶向药物市场快速增长 2.1 癌症发病率居高不下, 抗肿瘤靶向药空间广阔 癌症是人类需要克服的重大医疗难题之一 据 2018 年全国最新癌症报告,2014 年全国新发恶性肿瘤 万, 死亡 万例, 恶性肿瘤已经超过心脑血管疾病成为我国居民的头号杀手, 占我国死亡比例的 25% 以上 据 2017 年 中国卫生和计划生育统计年鉴 披露数据 :2016 年我国肿瘤患者出院疾病转归人数达到 237 万人, 其中肺癌是发病率最高的肿瘤, 也是癌症死因之首 胃癌 乳腺癌和肝癌是紧随其后 中国是一个新兴工业国, 伴随着老龄化进程, 肿瘤的发病率和死亡率还在攀升, 癌症已成为重要的公共健康问题 请务必阅读正文后免责条款 14 / 85

16 图表 5 中国 2015 年各种癌症发病人数和死亡人数估计 资料来源 :A Cancer Journal for Clinicians, 平安证券研究所随着发病率的攀升以及新型抗肿瘤药的不断推出, 近年来抗肿瘤药物成了全球医药市场当之无愧的领头羊, 根据 IMS 调查显示 2017 年全球抗肿瘤药物处方药销售额占全部处方药销售额的 10% 以上, 罗氏正是凭借其在抗肿瘤领域三款强势单抗产品成为全球 TOP3 的药企 随着环境污染的加剧 生活压力的加大, 全球肿瘤发病率不断上升, 肿瘤诊断及治疗药物的需求非常旺盛, 未来 10 年抗肿瘤药物的市场空间非常可观 2.2 全球抗肿瘤药物获批情况 : 靶向药的黄金 20 年 1997 至 2017 年,FDA 共批准 141 个抗肿瘤药物上市 ( 不含辅助药物 ), 其中化学药物 106 个, 生 物制品 35 个 ( 包括 2 个 ADC) 106 个化学药物中包括 50 个常规化疗药物和 56 个分子靶向药物 图表 年 FDA 批准的肿瘤治疗药物分类 资料来源 :FDA, 平安证券研究所 请务必阅读正文后免责条款 15 / 85

17 生物医药 行业深度报告 1997 年 FDA 批准了第一个靶向肿瘤药物 : 利妥昔单抗, 开启了肿瘤治疗的新时代 ;1997 年至 2005 年间有少数靶向小分子和大分子单抗上市, 靶向药物正在快速发展中 ;2005 至 2017 年间 FDA 批准的抗肿瘤药物中, 靶向药物所占比例越来越高 2015 年批准的 14 个抗肿瘤药物中, 靶向药物达到 12 个, 年批准的全部都是靶向药物 靶向药物特异性高 毒副作用较小, 对多种恶性肿瘤具有显著疗效, 近十年间已成为抗肿瘤新药的主流 图表 年 FDA 批准的肿瘤治疗药物数量及类型 资料来源 :FDA, 平安证券研究所 常规化疗药物靶向小分子药物生物制品 2.3 全球抗肿瘤药物销售情况 : 靶向小分子与生物药的天下 据 IMS 统计,2016 年全球用于癌症治疗以及相关辅助治疗的总花费为 1130 亿美元, 同比增长 11.6% 患者的持续用药和抗肿瘤新药的高昂价格将推动这个市场继续保持高增长, 据 IMS 预测到 2020 年, 抗肿瘤药物整体市场规模将超过 1500 亿美元 图表 8 近年来全球抗肿瘤药物市场规模及增速 资料来源 :IMS, 平安证券研究所 请务必阅读正文后免责条款 16 / 85

18 肿瘤治疗方式的变化不仅反映在 FDA 审批目录中, 也反映在市场中 2017 年全球前 10 大抗肿瘤药全部为靶向药, 其中 6 种为大分子靶向抗肿瘤药 ( 单抗 细胞因子 ),4 种为小分子靶向抗肿瘤药, 2017 年前十药物合计销售额共 亿美元, 较上年增长 33.4%, 占 2017 年全球抗肿瘤市场份额达 47.9%, 可以说当前全球抗肿瘤药物市场的高速增长是由靶向药物来推动的 小分子药物来那度胺过去数年保持高速增长, 在 2017 超越利妥昔单抗成为销售额第一的抗肿瘤药物 ; 罗氏的抗癌三剑客 : 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 曲妥珠单抗占据 2-4 位 ; 免疫疗法的代表,2014 年上市的 BMS 的 PD-1 单抗纳武单抗和默沙东的派姆单抗分列 5 8 位 未来随着利妥昔单抗 贝伐珠单抗专利到期, 两款药物将大概率会退出榜单 而 PD-1 单抗药物纳武单抗 派姆单抗以及 CDK 抑制剂帕博西尼将有望扛起肿瘤药市场的大旗, 成为新的代表性品种 图表 年全球销售额前十的抗肿瘤药物 通用名 商用名 生产企业 种类 适应症 2017 年销售额 ( 亿美元 ) 来那度胺 瑞复美 新基 靶向小分子 多发性骨髓瘤 骨髓增生异常综合症 淋巴瘤 利妥昔单抗 美罗华 罗氏 单抗 慢性粒白血病, 非霍奇金淋巴瘤, 类风湿 曲妥珠单抗 赫赛汀 罗氏 单抗 HER2 阳性乳腺癌 胃癌 贝伐珠单抗 安维汀 罗氏 单抗 肺癌 结直肠癌 卵巢癌 肾癌 纳武单抗 欧狄沃 BMS/ 小野 单抗 非小细胞肺癌 黑色素瘤 头颈癌 肾癌 培非格司亭 Neulasta 安进 /KIRIN 重组细胞因 嗜中性粒细胞减少症 子 依鲁替尼 Imbruvica 强生 / 艾伯 靶向小分子 慢性粒白血病, 单克隆 B 淋巴细胞增多症 维 派姆单抗 可瑞达 默沙东 单抗 非小细胞肺癌, 胃癌, 肾癌, 膀胱癌, 转移 性黑色素瘤, 高微卫星不稳定性癌症等 帕博西尼 爱 辉瑞 靶向小分子 乳腺癌 研 CDK 抑制剂靶点分布 CDK1 C 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 DK 药物研发阶段 请务必阅读正文后免责条款 17 / 85

19 分布 临床 5 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 博新 硼替佐米 万珂 强生 / 武田 靶向小分子 T 细胞淋巴瘤 多发性骨髓瘤, 急性淋巴细胞 白血病 资料来源 : 彭博,FDA, 平安证券研究所 2.4 中国抗肿瘤药物获批情况 : 刚刚起步的靶向治疗 截止 2017 年 12 月,CFDA 共批准 160 个抗肿瘤药物 ( 不含辅助药物 ), 其中化学药物 120 个, 生物制品 40 个 ; 靶向药物仅有 37 个,8 个为国产靶向药 在 FDA 批准的 90 多个靶向药中, 仅有 1/3 在中国上市, 中国肿瘤患者可选择的抗肿瘤新药仍然不多 但是随着注册审批速度加快, 以及一系列鼓励进口抗癌药物在国内上市的政策实施, 我们认为这一情况将会在这几年发生改变 :2018 年审批审批速度加快, 新批准上市 9 个靶向抗癌药 ; 近 2 年具有创新意义的靶向抗肿瘤药物均被纳入了 CDE 优先审批 名单, Q3 仅替尼类药物就有 117 个申报 CDE 生产或临床 ( 包括原研药与仿制药 ), 未来几年我们将看到大量靶向药物上市 图表 12 CFDA 批准上市的肿瘤靶向药物 通用名商用名生产企业种类靶点适应症 利妥昔单抗美罗华罗氏单抗 CD20 伊马替尼格列卫诺华靶向小分子 BCR-ABL 曲妥珠单抗赫赛汀罗氏单抗 HER2 西妥昔单抗 爱必妥 勃林格殷格翰 / 默克 单抗 EGFR 硼替佐米万珂强生靶向小分子 26S 蛋白酶体 白血病 / 非霍奇金淋巴瘤 胃肠道间质瘤 慢性髓性白血病 HER2+ 乳腺癌 /HER2+ 胃腺癌 Kras-/EGFR+ 移性结直肠癌 多发性骨髓瘤 T 细胞淋巴瘤 批准时间 2000 年 年 年 年 年 年 PDB 销售额 ( 百万元 ) 吉非替尼易瑞沙阿斯利康靶向小分子 EGFR NSCLC 2005 年 I 美妥昔 单抗 利卡汀成都华神核素 - 单抗 CD147 肝细胞癌 2006 年 4.57 请务必阅读正文后免责条款 18 / 85

20 尼妥珠单抗泰欣生百泰生物单抗 EGFR 头颈癌 / 鼻咽癌 2006 年 索拉非尼多吉美拜耳靶向小分子 VEGFR 肝 / 肾细胞癌 2006 年 厄洛替尼特罗凯罗氏靶向小分子 EGFR NSCLC/ 胰腺癌 2007 年 舒尼替尼索坦辉瑞靶向小分子 VEGFR 胃肠间质瘤 / 肾细胞癌 2008 年 尼罗替尼达希纳诺华靶向小分子 BCR-ABL Ph+ 慢性粒细胞白血病 2009 年 贝伐珠单抗安维汀罗氏单抗 VEGF 转移性结直肠癌 NSCLC 2010 年 达沙替尼施达赛 BMS 靶向小分子 BCR-ABL Ph+ 慢性粒细胞白血病 2011 年 埃克替尼 凯美纳 贝达药业 靶向小分子 EGFR NSCLC 2011 年 拉帕替尼泰立沙 GSK 靶向小分子 HER2/EG FR HER+ 乳腺癌 2013 年 克唑替尼赛可瑞辉瑞靶向小分子 ALK/ROS 1 NSCLC 2013 年 阿帕替尼 艾坦 恒瑞医药 靶向小分子 VEGFR 胃 / 胃食管结合部癌 2014 年 西达本胺 爱谱沙 深圳微芯 靶向小分子 HDAC 复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤 2014 年 5.98 阿昔替尼 英立达 辉瑞 靶向小分子 VEGFR 肾细胞癌 2015 年 8.9 依维莫司 飞尼妥 诺华 靶向小分子 mtor 肾细胞癌 / 星形细胞瘤 2016 年 暂无 帕唑帕尼 维全特 GSK 靶向小分子 VEGFR 肾癌 / 肝癌 / 软组织肉瘤 2017 年 0.07 阿法替尼 吉泰瑞 勃林格殷格翰 靶向小分子 EGFR/HE NSCLC 2017 年 0.16 R2 芦可替尼 捷恪卫 诺华 靶向小分子 JAK1/2 骨髓纤维化 2017 年 0.4 维莫非尼佐博伏罗氏靶向小分子 BRAF 黑色素瘤 2017 年暂无 奥希替尼 泰瑞沙 阿斯利康 靶向小分子 EGFR-T7 NSCLC 2017 年 M 瑞戈非尼 拜万戈 拜耳 靶向小分子 VEGFR 肝癌 2017 年 0.06 伊布替尼亿珂杨森靶向小分子 BTK 白血病 淋巴瘤等 2017 年暂无 安罗替尼福可维正大天晴靶向小分子 VEGFR 三线 NSCLC 2018 年暂无 纳武单抗欧狄沃 BMS 单抗 PD-1 二线 NSCLC 2018 年暂无 吡咯替尼 艾瑞妮 恒瑞医药 靶向小分子 HER2/EG 复发或转移性乳腺癌 2018 年 暂无 FR 阿来替尼 安圣莎 罗氏 靶向小分子 ALK ALK+NSCLC 2018 年 暂无 呋喹替尼爱优特和记黄埔靶向小分子 VEGF 转移性结直肠癌 2018 年暂无 派姆单抗 Keytruda 默沙东单抗 PD1 黑色素瘤 2018 年暂无 帕博西尼爱博新辉瑞靶向小分子 CDK4/6 乳腺癌 2018 年暂无 奥拉帕利 仑伐替尼 利普卓 阿斯利康 & 默沙东 靶向小分子 BRCA1/2 乐卫玛卫材靶向小分子 VEGF 等多靶点 资料来源 :CFDA,PDB, 平安证券研究所 注 : 浅红色底纹为销售额过亿品种 卵巢癌 肝细胞癌 2018 年 2018 年 暂无 暂无 2.5 中国抗肿瘤药物销售情况 : 靶向药物成长空间广阔 癌症的整体发病率在不断升高, 而治疗技术的进步降低了癌症的死亡率 延长了患者的生存时间 总体病患数量扩大 用药时间延长, 导致对治疗药物的需求增加 据 IMS 的数据显示,2008 年至 2016 年间我国抗肿瘤药物的市场规模稳步增长, 由 289 亿元增长到 1109 亿元, 复合增长率为 18.3% 图表 年我国抗肿瘤药物市场规模 请务必阅读正文后免责条款 19 / 85

21 资料来源 :IMS, 平安证券研究所与国外以靶向小分子 单抗药物为主导不同, 国内抗肿瘤治疗手段以传统药物为主, 抗代谢类 铂类 抗生素 植物药和烷化剂等传统非靶向药物在样本医院仍然占据可观的市场规模, 虽然相比 2012 年占比 70% 略有下降, 但目前占比仍然达 65% 植物药近 6 年的市场份额都在快速下降, 抗代谢类药物表现依然稳健, 是目前样本医院占比最大的药物种类 图表 年样本医院肿瘤治疗用药分类销售额占比 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00% 资料来源 :PDB, 平安证券研究所随着肿瘤治疗方式的变化, 靶向药物市场规模不断增长, 在样本医院 2012 年治疗肿瘤的靶向小分子和单抗合计市场规模不到 30 亿元,2017 年已经超过 50 亿元 随着国家鼓励抗肿瘤药物进口的政策推进 ( 进口抗肿瘤药物免关税等 ), 以及本土药企新药的上市, 靶向药物的市场规模将越来越大 靶向药物不仅是当前抗肿瘤药物极其重要的一部分, 在未来也将成为整个医药行业中最具潜力, 增长最强劲的领域 图表 年样本医院靶向药物销售额 ( 单位 : 亿元 ) 请务必阅读正文后免责条款 20 / 85

22 资料来源 :PDB, 平安证券研究所靶向药物的增长也反映在样本医院肿瘤治疗药物的销售额前十中,2012 年前十药物中 4 款靶向药物, 分列 位, 占前十销售额 35.7%;2017 年前十药物中也是 4 款靶向药物, 分列 位, 占前十销售额 40.8% 前十药物中化疗药物占比还很高, 未来这部分份额有相当一部分将会被靶向药物替代 图表 年国内样本医院销售额前十的抗肿瘤药物 通用名 / 研发代码 紫杉醇 商用名 力扑素等 生产企业南京绿叶等 种类 适应症 样本医院销售 (2014, 亿元 ) 样本医院销售 (2017, 亿元 ) 三年复合增速 细胞毒药物广谱抗肿瘤药 % 利妥昔单抗 美罗华 罗氏 单抗 慢性淋巴细胞白血病, CD20 阳性滤泡性淋巴瘤,, 非霍 % 奇金淋巴瘤 曲妥珠单抗 赫赛汀 罗氏 单抗 胃癌, 乳腺癌, 转移性胃癌, 胃食管交界腺癌 % 奥沙利铂 乐沙定 赛诺菲 铂化合物类 抗肿瘤化疗药 % 卡培他滨 希罗达 罗氏 抗代谢药 抗肿瘤化疗药 % 戈舍瑞林 诺雷得 阿斯利子宫平滑肌瘤, 前列腺癌, 激素康乳腺癌 % 替吉奥 维康达 山东新时代等 抗代谢药 抗肿瘤化疗药 % 贝伐珠单抗 安维汀 罗氏 单抗 多种癌症 % 伊马替尼 格列卫 诺华 靶向小分子 多种癌症 % 培美曲塞 普来乐 江苏豪森等 抗代谢药 胸膜间皮瘤, 非小细胞肺癌 % 资料来源 : PDB, 公司官网等, 平安证券研究所 注 : 浅红色底纹为复合增速超过 10% 的品种 三 肿瘤靶向药物研发大热 3.1 肿瘤靶向药物是全球研发热点 面对巨大的需求, 近年来抗肿瘤药物的研发热度达到了前所未有的高度, 抗肿瘤药物研发投入占到全球新药研发投入的 40%~45% 目前全球有 2000 多个肿瘤治疗药品和疫苗正处于不同研发阶段, 请务必阅读正文后免责条款 21 / 85

23 其中超过 90% 为靶向药物, 有相当一部分是已上市药物联合用药 针对新适应症的临床研究 全球范围内, 已上市和在研药物最多的靶点是 EGFR( 主要治疗非小细胞肺癌 ) HER2( 主要治疗乳腺癌 ) VEGFR( 主要治疗胃肠道肿瘤 ) PI3K( 治疗淋巴瘤 ) CDK( 主要治疗乳腺癌 ) PD-1/L1( 免疫疗法, 广谱抗癌 ) 等 图表 17 全球主要癌症治疗靶点已上市药物与临床在研药物数量 已上市 全球临床在研 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 3.2 紧跟热点 迎头赶上 : 国产靶向抗癌药后劲十足 快速增长的市场促使越来越多国内的上市药企也加入抗肿瘤创新药物的研发 A 股上市公司中, 恒瑞医药 复星医药 丽珠集团 贝达药业等多家企业在肿瘤领域有所布局 尽管进入研发比较晚, 但紧跟热点, 重点切入靶向抗肿瘤药物领域, 即靶向小分子与单抗 融合蛋白等生物制品 目前 CFDA 已经批准 8 个国产 1 类靶向抗癌新药上市, 其中 6 个为靶向小分子抗癌药物,2 款为生物大分子类药物, 大部分取得了不俗的销售业绩 图表 18 已经上市的国产靶向抗肿瘤一类新药 通用名 / 研发代码商用名生产企业类型靶点适应症批准时间 样本医院销售额 (2017, 亿元 ) 尼妥珠单抗 泰欣生 百泰生物 单抗 EGFR 头颈癌 2006 年 1.62 I 131 美妥昔单抗 利卡汀 成都华神 单抗 CD147 肝细胞癌 2006 年 0.05 埃克替尼 凯美纳 贝达药业 小分子 EGFR 非小细胞肺癌 2011 年 2.98 西达本胺 爱谱沙 深圳微芯 小分子 HDAC 外周 T 细胞淋巴瘤 2014 年 0.06 阿帕替尼 艾坦 恒瑞医药 小分子 VEGFR 胃 / 胃食管结合部癌 2014 年 1.60 安罗替尼 福可维 正大天晴 小分子 VEGFR 非小细胞肺癌 2018 年 -- 吡咯替尼 艾瑞妮 恒瑞医药 小分子 HER2/EG FR 复发或转移性乳腺癌 2018 年 -- 呋喹替尼 爱优特 和记黄埔 小分子 VEGF 转移性结直肠癌 2018 年 -- 资料来源 :PDB, 公司官网等, 平安证券研究所 当前国内处于在研阶段的一类抗肿瘤药物项目超过 200 个, 国内的靶向药物主要集中在 VEGFR PDGFR EGFR HER2 等开发较为充分的靶点, 而国际上一些新型热门靶点如信号转导因子受体 请务必阅读正文后免责条款 22 / 85

24 Raf PI3K 等 细胞周期激酶 (CDK) 等, 国内研究较少 可喜的是在目前最火爆的肿瘤免疫靶点市场, 国内药企十分积极, 目前有 3 款 PD-1 单抗已提交上市申请, 并纳入了 CFDA 优先评审名单, 部分项目在美国也同步开展临床 总体来说, 国产新药进入靶向抗癌药物研发的节奏很快, 在某些靶点的研发进度上可以与国际保持一致, 但是在新靶点的研发上依然落后于发达国家 图表 19 全球临床在研靶向药物与中国一类临床在研靶向药物数量 全球临床在研 中国一类在研 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 四 靶向药物热门靶点梳理 恶性肿瘤的发生原因是指细胞在基因水平上发生变化, 从而可以进行无限增殖 而细胞的增殖是由信号通路控制的, 肿瘤细胞能够无限增殖正是由于其信号通路的某个环节出现问题 靶向药物的研究思路就是找到肿瘤细胞信号通路中的异常靶点, 针对该靶点设计药物分子, 从而使终端接受到的信号回到正常状态 癌症发生的几个关键的信号通路如下 : JAK-STAT 信号通路 :JAK-STAT 信号通路参与细胞的增殖 分化 凋亡以及免疫调节等许多 重要的生物学过程 与其它信号通路相比, 这条信号通路的传递过程相对简单, 它主要由三个成分组成, 即酪氨酸激酶相关受体 酪氨酸激酶 JAK 和转录因子 STAT 临床上 JAK 抑制剂主要用于筛选血液系统疾病 肿瘤 类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物 目前 FDA 已批准上市两个 JAK 抑制剂药物 第一个是芦可替尼, 该产品是 FDA 批准的第一个用于治疗骨髓纤维化的药物, 原研公司为 Incyte, 诺华获得其在北美以外的开发权,2017 年该产品全球销售额约为 19 亿美金, 是名副其实的重磅产品 第二个是用于治疗类风湿性关节炎的托法替尼, 原研厂家为辉瑞,2017 年全球销售额为 13 亿美金 图表 20 已经上市的 JAK 抑制剂 通用名商品名厂家靶点上市时间适应症 2017 年销售额 芦可替尼 捷恪卫 诺华 Incyte JAK1 和 JAK 年骨髓纤维化 19 亿美金 请务必阅读正文后免责条款 23 / 85

25 托法替尼 XELJANZ 辉瑞 JAK 年类风湿性关节炎 13 亿美金资料来源 :FDA, 平安证券研究所 P53 信号通路 :P53 基因是迄今发现的与人类肿瘤的相关性最高的基因, 与 50% 以上的人类恶性肿瘤有关 它可以促进损伤 DNA 的修复, 当 DNA 损伤严重不能被修复时, 该基因则会诱导细胞凋亡, 以免发展为不受控制的癌细胞 P53 基因是当下肿瘤研究的热门靶点之一, 但目前尚无针对该靶点的药物上市 NF-kB 信号通路 :NF-kB 能抑制细胞凋亡, 促进肿瘤转移, 还能诱导血管内皮生长因子 VEGF 的表达, 促进血管形成 IFN-a IFN-b TNF-a IL-2 G-CSF GM-CSF 是被批准用于肿瘤临床治疗的几种细胞因子, 它们均与 NF-kB 的信号通路有关 Ras PI(3)K 和 mtor 信号 : 这是一类与细胞增殖紧密相关的蛋白激酶, 是目前研究得最为清楚的信号通路之一 该通路的关键调控因子发生变化, 会导致细胞发生癌病 该条信号通路与多种癌症相关, 比如超过 60% 的人类恶性黑色素瘤发生 B-raf 的激活突变, 这种突变还存在于一些直肠癌以及甲状腺和肺部的肿瘤中 10%~20% 的胰腺癌 40% 的肝癌和 50% 的结肠癌中都可以检测到 Ras-PI(3)K 信号通路中的 AKT2 基因的大量表达 RAS 基因在人类肿瘤细胞中的变异率为 20%-30%, 发生率最高的癌症是胰腺癌 结肠癌和肺癌, 目前尚无针对 RAS 通路的药物上市 Wnt 信号通路 :Wnt 是一类分泌型糖蛋白, 该条信号通路中的关键蛋白发生突变, 则可能造成 细胞癌病 超过 90% 的结肠癌以及很高比例的其它癌症均与 Wnt 信号通路的异常激活密切相关 图表 21 跟肿瘤相关的主要信号通路 资料来源 :Cancer Biology, 平安证券研究所靶向药物药物是否能研发成功, 上市后是否能大卖, 与靶点的选择密切相关 当前已经有大量蛋白激酶类的靶点成功开发出重要的药物, 免疫检查点掀起了肿瘤免疫疗法的热潮, 还有许多靶点的机制没有被完全摸清正等待验证 本报告将选出当前热门以及颇具潜力的肿瘤靶点, 对相应的市场格局和研发管线进行梳理, 以期发现具备较好创新药物研发实力的国内上市药企 请务必阅读正文后免责条款 24 / 85

26 4.1 EGFR: 非小细胞肺癌 转移性结直肠癌 黄金突变 表皮生长因子受体 (EGFR) 是受体赂氨酸激醇 (RTKs) 中的表皮生长因子家族中的一员 其广泛分布于哺乳动物上皮细胞 成纤维细胞 胶质细胞 角质细胞等细胞表面, 是一种重要的跨膜受体 EGFR 的激活与细胞的生长, 增殖密切相关 研究表明在许多实体肿瘤细胞中存在 EGFR 的高表达或异常表达, 包括头颈癌 乳腺癌 膀胱癌 卵巢癌 肾癌 结肠癌以及非小细胞肺癌等, 尤其是肺癌, 亚裔肺癌人群中 EGFR 突变率可达到 50% 过去的二十年里, 针对 EGFR 这一靶点, 人们开发了一系列作用各异的治疗药物 这些药物通过介入 EGFR 信号通路的各个环节从而选择性地中断 EGFR 活化过程 最常见的方法有两种 : 在 EGFR 信号通路的胞外区阻断配体与受体的结合, 称之为 上游介入 ; 在胞内区干扰下游信号通路的转导, 称之为 下游干扰 " 目前, 临床上针对 EGFR 靶点最有效和广泛的药物是单克隆抗体和靶向小分子激酶抑制剂 图表 22 配体介导 EGFR 二聚化过程图表 23 EGFR 下游信号通路 资料来源 :Research Gate, 平安证券研究所 资料来源 :Nature, 平安证券研究所 抗 EGFR 单克隆抗体药物 全球范围内目前批准上市的 EGFR 单抗共 4 个 : 西妥昔单抗 帕尼单抗 耐昔妥珠单抗和尼妥珠单 抗 其中尼妥珠单抗是我国自主研发的第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物, 在肿瘤单抗治 疗领域首次打破了国外垄断 图表 24 批准上市的抗 EGFR 单抗药物 通用名 商用名 研发 / 生产企业 适应症 销售额 (2017) 西妥昔单抗 尔必得舒 英克隆 /BMS 转移型结肠直肠癌 头颈癌 16 亿美元 (2016 年 ) 帕尼单抗 维克替比 安进 化疗失败后的转移性结直肠癌 6.4 亿美元 (2016 年 ) 耐昔妥珠单抗 Portrazza 礼来 转移性鳞状非小细胞肺癌 0.1 亿美元 (2017 年 ) 尼妥珠单抗 泰欣生 CIM/ 百泰生物 晚期鼻咽癌 1.6 亿人民币 ( 样本医院 ) 资料来源 : 医药魔方,PDB, 平安证券研究所 西妥昔单抗, 商品名爱必妥, 是英克隆公司和百时美施贵宝的专利药,1997 年经 FDA 批准在美国 上市, 用于治疗转移型结肠直肠癌, 之后又批准其治疗头颈癌 ;2004 年经 CFDA 批准在国内上市 请务必阅读正文后免责条款 25 / 85

27 自 1997 年上市以来, 西妥昔单抗取得了不俗的销售成绩, 专利到期前每年全球销售额均超过 16 亿美元,2017 年专利到期, 预计其销售额有所下滑 西妥昔单抗在国内由默克和勃林格殷格翰负责销售,2017 年样本医院销售额为 2.2 亿元, 预计国内总市场规模约为 8 亿元 西妥昔单抗目前已被纳入第三批国家谈判目录, 未来价格的下降有望促进销售的增长 图表 25 西妥昔单抗全球销售额及增速图表 26 西妥昔单抗国内样本医院销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 帕尼单抗, 商品名 Vectibix, 由美国安进公司研发 2006 年在美获批上市, 与 FOLFOX 化疗方案联用治疗野生型 KRAS 转移性结直肠癌 帕尼单抗是 IgG2 单克隆抗体, 与 EGFR 具有高亲和性, 为完全人源化的单克隆抗体, 降低了人体出现免疫应答的概率, 提高了安全性 帕尼单抗在全球的高峰销售额达到 7.8 亿美金 (2016 年 ), 贝达药业对该产品进行国内的 lisence in, 目前正在申报中, 预计 2019 年可上市 图表 27 帕尼单抗全球销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所尼妥珠单抗, 商品名泰欣生,2008 年 1 月 7 日获得 CFDA 批准, 是我国第一个自主研发的用于治疗恶性肿瘤的单抗药物, 临床上主要用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的 III/IV 期鼻咽癌 请务必阅读正文后免责条款 26 / 85

28 尼妥珠单抗上市后销售表现亮眼, 进入我国抗体类药物销售榜前十 2017 年尼妥珠单抗通过药价谈 判进入医保目录, 从 3680 元 / 瓶降为降至 1700 元每瓶, 降幅达到 53.8% 降价带来了销售量的明 显增加, 国内样本医院近三个季度销售量的增速均高达 150%, 从而推动了销售收入的高速增长 图表 28 尼妥珠单抗国内样本医院销售额及增速图表 29 尼妥珠单抗国内样本医院销售量及增速 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 国内一共 10 个在研 EGFR 单抗项目, 其中进度最快的是科伦药业和迈博太科处于三期临床, 两者 均为人鼠嵌合单抗 10 个项目中有 3 个是全人源化单抗, 在研企业分别是重庆智翔 上海赛伦和齐 鲁制药 图表 30 国内在研抗 EGFR 单抗 药品名称企业名称进度适应症 重组抗表皮生长因子受体 (EGFR) 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 四川科伦药物研究院有限公司 泰州迈博太科药业有限公司 上海复宏汉霖生物技术有限公司 ( 景泽已受让该项目 ) 三期 三期 一期 RAS 野生型的转移性结直肠癌 初治的 RAS/BRAF 基因野生型转移性结直肠癌 晚期复发转移性结直肠癌 重组全人源抗 EGFR 单克隆抗体注射液 重庆智翔金泰生物制药有限公司智翔 ( 上海 ) 医药科技有限公司 一期 晚期实体瘤患者 ( 结直肠癌 非小细胞肺癌 头颈部肿瘤 食管肿瘤等 ) 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 重组全人源抗 EGFR 单克隆抗体注射液 重组抗 EGFR 单克隆抗体注射液 重组抗 EGFR 全人单克隆抗体注射液 桂林三金药业股份有限公司宝船生物医药科技 ( 上海 ) 有限公司 上海中信国健药业股份有限公司 上海赛伦生物技术股份有限公司中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 深圳龙瑞药业有限公司兴盟生物科技 ( 北京 ) 有限公司 齐鲁制药有限公司齐鲁制药有限公司 一期一期一期一期一期 与伊立替康联合用药治疗表达 EGFR KRAS 野生型 经含伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者 RAS 野生型的转移性结直肠癌 无标准治疗方案或标准治疗方案失败的晚期恶性实体瘤患者 晚期实体瘤 结直肠癌 请务必阅读正文后免责条款 27 / 85

29 西妥昔单抗注射液 佛山安普泽生物医药股份有限公司 一期 转移性结直肠癌 资料来源 :CDE,CFDA, 平安证券研究所 三代 EGFR 激酶抑制剂, 开辟非小细胞肺癌治疗新格局 肺癌是我国发病率第一 死亡率第一的癌症, 现在我国每年肺癌新发病人数达到 70 万以上, 预计到 2025 年, 中国每年仅死于肺癌的人数将接近 100 万人, 我国肺癌治疗将面临严峻的考验 针对 EGFR 靶点开发的小分子药物是目前治疗肺癌的主要途径之一, 目前全球共批准 6 种针对 EGFR 靶点的靶向小分子药物 : 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 奥希替尼 埃克替尼 ( 仅中国 ) 奥莫替 尼 ( 仅韩国 ), 批准适应症均为非小细胞肺癌 其中埃克替尼为我国的贝达药业自主研发的 1.1 类新 药, 是我国第一款自主研发的靶向抗癌新药 根据 TKI 与 EGFR 的结合方式, 目前小分子 EGFR 抑制剂可分为三类 : 第一代可逆抑制剂 第二代 非可逆抑制剂以及第三代的抗 T790M 突变的 EGFR 抑制剂 图表 31 批准上市的抗 EGFR 靶向小分子药物 通用名 商用名 研发 / 生产企业 吉非替尼易瑞沙阿斯利康 吉非替尼伊瑞可齐鲁制药 厄洛替尼特罗凯罗氏 埃克替尼凯美纳贝达药业 阿法替尼 吉泰瑞 勃林格殷格翰 奥希替尼泰瑞沙阿斯利康 奥莫替尼 Olmutinib 韩美药业 资料来源 : 公司公告, 药品说明书, 平安证券研究所 适应症产品代数药学特性 2017 销售额 转移性非小细胞肺癌 EGFR 突变的 NSCLC 一线治疗 转移性非小细胞肺癌转移性非小细胞肺癌转移性非小细胞肺癌 EGFR T790M 突变的非小细胞肺癌, 中枢神经系统转移 NSCLC EGFR T790M 突变的非小细胞肺癌 第一代可逆结合 5.3 亿美元 第一代 可逆结合 4800 万 ( 样本医院 ) 第一代可逆结合 8.4 亿美元 第一代 第二代 第三代 第三代 可逆结合 非可逆结合 抗 T790M 突变 抗 T791M 突变 10.3 亿人民币 1.9 亿美元 9.6 亿美元 仅在韩国上市 第一代 EGFR 抑制剂 : 开启肺癌靶向治疗新时代最初针对 EGFR 结构设计的抑制剂均为竞争性结合 ATP 口袋以达到抑制作用, 这个过程不涉及化学变化, 是一种可逆的抑制作用 一代 EGFR 激酶抑制剂的上市, 拉开了肺癌靶向治疗的序幕 目前批准上市的一代药物共三款 : 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 吉非替尼, 商品名易瑞沙, 出自阿斯利康, 是第一个进入临床试验的口服选择性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性 NSCLC FDA 在 2003 年核准吉非替尼用于治疗非小细胞肺癌的三线用药, 后由于不能延长患者总体寿命被在美国限制使用, 并在欧洲撤市, 其于 2015 年重新获 FDA 批准用于 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治疗药物 2005 年易瑞沙进入中国市场,2017 年齐鲁制药的吉非替尼仿制药上市 由于吉非替尼纳入了 2016 年的医保谈判, 降价幅度超过 50%, 因此 2016 年国内样本医院吉非替尼的销售收入略有下降, 但 请务必阅读正文后免责条款 28 / 85

30 终端需求仍然强劲,2017 年即恢复增长, 且随着 2017 年齐鲁制药的仿制药上市, 明显扩大了吉非 替尼的市场规模 图表 32 吉非替尼全球销售额及增速图表 33 吉非替尼国内样本医院销售额 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 厄洛替尼, 商品名特罗凯, 原研企业为罗氏 适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的 NSCLC 它是目前唯一被证实的对晚期非小细胞肺癌具有生存优势的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, 其耐受性好且无骨髓抑制和神经毒性, 可以改善患者生活质量 FDA 在 2004 年批准厄洛替尼作为转移性 NSCLC 的二线治疗,2011 年批准其用于 NSCLC 一线治疗 厄洛替尼的全球销售在 2013 年达到高峰 17.5 亿美金, 之后开始下降, 最近两年由于奥希替尼等疗效更好的替尼药物上市, 下降的速度增加 图表 34 厄洛替尼全球销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 CFDA 于 2007 年批准厄洛替尼用于 EGFR 突变的 NSCLC 的二线治疗,2017 年 3 月批准用于一线 治疗 在国内样本医院的销售从 2013 年开始下滑,2017 年厄洛替尼被纳入第二批谈判降价目录, 请务必阅读正文后免责条款 29 / 85

31 降价幅度达到 58%, 价格的下降明显促进了销量的增长, 可以看到在样本医院去年三四季度后销售 量增长提速, 但销售量的增长并不能抵消价格的下降带来的影响, 总体销售额在今年仍然下降 图表 35 厄洛替尼在国内样本医院销售额及增速 图表 36 厄洛替尼在国内样本医院销售量及增速 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 埃克替尼, 商品名凯美纳, 我国贝达药业自主研发的 1.1 类抗癌新药,2011 年 CFDA 批准上市, 用于 EGFR 敏感型突变的非小细胞肺癌的一线治疗 埃克替尼与厄洛替尼具备高度类似的分子结构, 因此分子作用机理 疗效等方面类似, 但对于晚期 NSCLC 患者具有更好的安全性和耐受性 临床研究表明, 埃克替尼作用的治疗窗在三款一代药物中是最宽的, 因此具有较好的安全性 埃克替尼上市后销量增长迅速, 成为了贝达药业的支柱产品,2016 年其销售收入达到 10 亿元,2016 年降价 53% 进入医保目录, 样本医院的情况反映此后销售量加速增长, 最近一年的销售量增速均高于 50%, 销售收入在经历降价的影响之后, 从去年第四季度开始回复到 50% 的增长 图表 37 埃克替尼在国内样本医院销售额及增速 图表 38 埃克替尼在国内样本医院销售量及增速 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 第二代 EGFR 抑制剂 : 过渡性品种, 夹缝中求生存 第二代抑制剂较第一代改进了结合模式, 在分子中引入了丙烯酰胺的结构, 这个结构能够与 EGFR 形成共价键, 使得药物牢固结合在靶点上, 大大提高了药物的抑制效率 另外第二代抑制剂在结构 请务必阅读正文后免责条款 30 / 85

32 上也更多考虑多靶点抑制的协同作用, 临床上更广谱, 但也让第二代药物特异性有所降低, 容易发生不良反应 目前全球上市的二代抑制剂仅有阿法替尼 阿法替尼,2012 年通过 FDA 批准上市, 2017 年通过 CFDA 的审批, 是勃林格殷格翰第一个在中国上市的肿瘤产品 阿法替尼适应症广, 不仅能用在既往未治疗的部分基因突变一线患者上, 化疗无效的鳞癌患者也能用 ; 疗效也比同类竞品 ( 一代药物 ) 更突出, 对部分基因突变患者疗效优于化疗, 在同类抑制剂产品头对头试验中得出了生存时间和缓解时间上更优的结论 图表 39 阿法替尼全球销售额及增速 资料来源 :Bloomberg, 平安证券研究所然而阿法替尼想要在国内取得成功并不容易, 首先是从疗效来看, 吉非替尼耐药后, 阿法替尼和标准化疗相比 OS 没有提升, 且不能克服 T790M 突变导致的耐药 ; 其次同类抑制剂产品几乎全部纳入新医保目录 ( 考虑抗癌 18 药进医保专项谈判 ), 阿法替尼在价格上没有优势 ; 第三, 两个主要对手吉非替尼和厄洛替尼中国专利去年分别到期, 分别有 25 家和 28 家仿制品在申报中 ( 其中吉非替尼仿制品已经上市 ), 竞品众多 ; 第四, 阿斯利康的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼也已经获批, 紧接着阿法替尼上市, 在技术层面讲阿法替尼就不如奥希替尼, 后者的临床数据也更出色 勃林格殷格翰面临的可谓是前有虎狼 后有追兵的局面, 阿法替尼想要在国内取得优秀的销售业绩困难重重 第三代 EGFR 抑制剂 : 克服 T790M 突变耐药第一代 EGFR 抑制剂可帮助患者获得约 10 个月的中位无进展生存期, 但最终超过 70% 的患者会发生获得性耐药, 其分子机制是 EGFR 基因 20 号外显子突变, 导致激酶发生 T790M 突变改变了药物结合口袋的结构, 这一突变使得第一代药物不再有效 即使是不可逆抑制剂阿法替尼对这一突变也不具备较好的治疗效果 为了克服 T790M 突变, 人们开发了第三代药物 奥希替尼, 商品名泰瑞沙, 原研企业为阿斯利康,2015 年底获 FDA 加速审批通过, 从临床试验到上市许可仅历时两年半, 是全球第一个上市的第三代药物 与前两代不同的是, 奥希替尼采用苯胺嘧啶的母核, 该结构克服了 T790M 突变 奥希替尼的上市申请正赶上中国的药政改革大潮,CFDA 先后出台一系列支持创新药审批的有利政策促使奥希替尼驶入快车道,2017 年 3 月, 泰瑞莎获得 CFDA 批准上市 图表 40 奥希替尼 请务必阅读正文后免责条款 31 / 85

33 资料来源 : 公开资料, 平安证券研究所在名为 FLAURA 的三期临床试验中, 泰瑞沙治疗组中位无进展生存期达到 18.9 个月, 而一代 EGFR 靶向药物组 ( 易瑞沙 特罗凯 ) 只有 10.2 个月, 泰瑞沙把这个指标几乎延长了一倍 此外, 泰瑞沙把中位持续缓解时间也提高了一倍, 一代药只有 8.5 个月, 而泰瑞沙有 17.2 个月 对于脑转移, 泰瑞沙也有更好的效果 不但效果好, 安全性也更好, 使用一代 EGFR 抑制剂的有 44.8% 的人曾出现 3 级 ( 比较严重 ) 的不良反应, 有 18.1% 因此中止治疗 ; 相比之下, 使用泰瑞沙的患者只有 33.7% 曾出现 3 级的不良反应, 仅有 13.3% 中止治疗 图表 41 奥希替尼与一代药物疗效与安全性对比 中位无进展生存期 ( 月 ) 中位持续缓解时间 ( 月 ) 三级不良反应 (%) 奥希替尼 一代药物 资料来源 : 公开资料, 平安证券研究所鉴于泰瑞莎的突出疗效, 其上市后销售额增长迅速, 上市不到三年,2017 年全球销售额便接近 10 亿美元 据估算奥希替尼的销售峰值可达 45 亿美元, 有望成为抗肿瘤药物的超级重磅炸弹 在国内, 奥希替尼入围新一轮抗癌药进医保的谈判, 预计在医保放量效应的推动下, 奥希替尼对 NSCLC 人群的渗透率将大幅提高 图表 42 奥希替尼全球销售额 请务必阅读正文后免责条款 32 / 85

34 销售额 ( 亿美元 ) 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 全球 EGFR 靶点研发现状 全球范围来看,EGFR 依旧是一个热门靶点, 共有 48 个临床在研, 诸如辉瑞 艾伯维 阿斯利康 诺华等巨头都在该靶点上有重点布局, 包括 ADC 这样高端的研发管线 总体来看由于 EGFR 对应 的非小细胞肺癌是一个巨大的市场, 大量患者以及对靶向药物的耐药患者对新型抑制剂研发不断提 出新的要求 目前在 EGFR 这个靶点上有 19 个化学药物和 29 个生物药, 也体现出国外药企近年来 对生物药的追捧 其中进展最快是辉瑞的达克替尼, 已经提交 FDA 审批,ARCHER 1050 试验显示该药一线治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌, 无进展生存期为 14.7 个月 ( 对照组吉非替尼为 9.2 个月 ) 达克替尼的上市 将有望推动非小细胞肺癌的主流用药再往前一步 图表 43 全球 EGFR 药物研发进度 (NDA- 临床 Ⅱ 期 ) 通用名 / 代码研发 / 生产企业类型适应症研发阶段 达克替尼 辉瑞 /SFJ 靶向小分子 非小细胞肺癌 NDA Varlitinib Array BioPharma 靶向小分子 胃癌, 乳腺癌, 实体瘤, 胰腺癌 临床 Ⅲ 期 Tesevatinib Exelixis/Kadmon 靶向小分子 非小细胞肺癌, 常染色体显性多囊肾病 临床 Ⅲ 期 Depatuxizumab mafodotin 艾伯维 ADC 非小细胞肺癌, 实体瘤, 成胶质细胞瘤 临床 Ⅲ 期 Epertinib 盐野义 靶向小分子 实体瘤 临床 Ⅱ 期 BB-401 Benitec Biopharma 生物制品 头颈癌 临床 Ⅱ 期 AP Ariad 靶向小分子 非小细胞肺癌 临床 Ⅱ 期 Cetuximab biobetter Glycotope 生物制品 非小细胞肺癌 胃癌 实体瘤 结肠直肠癌 肾癌 头颈癌 临床 Ⅱ 期 MM-151 Merrimack 生物制品 结肠直肠癌 临床 Ⅱ 期 YH Yuhan Corporation 生物制品 非小细胞肺癌 临床 Ⅱ 期 Sapitinib 阿斯利康 靶向小分子 非小细胞肺癌, 转移性乳腺癌 临床 Ⅱ 期 Anti-EGFRvIII-CAR Kite Pharma 生物制品 成胶质细胞瘤 临床 Ⅱ 期 RM-1929 Aspyrian Therapeutics 生物制品 头颈癌 临床 Ⅱ 期 Poziotinib 韩美 绿叶制药 靶向小分子 非小细胞肺癌, 胃癌, 乳腺癌, 头颈癌 临床 Ⅱ 期 Mavelertinib 辉瑞 靶向小分子 非小细胞肺癌 临床 Ⅱ 期 Nazartinib 诺华 靶向小分子 非小细胞肺癌, 实体瘤 临床 Ⅱ 期 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 国内 EGFR 靶点研发现状 请务必阅读正文后免责条款 33 / 85

35 如果抛开生物药单看小分子化学药,EGFR 靶点目前是国内最为火爆和拥挤的研发点, 埃克替尼上 市多年, 艾维替尼处在申报上市阶段, 目前尚没有处于三期临床的药物, 临床 Ⅱ 期只有 4 个药物, 尽管一些药物最新的进展令人感到鼓舞, 但是不进入临床 Ⅲ 期的药物其未来始终是不够明朗的 和 国外不同的情况是我国 EGFR 新药主要集中在化学药,36 个项目中 32 个为化学药, 生物药仅 4 个 这是由于小分子 EGFR 药物主要的适应症为非小细胞肺癌, 我国是一个肺癌大国, 黄种人的 EGFR 突变率又高于欧美人种, 故国内药企注重小分子是由我国的癌症疾病谱决定的 图表 44 国内 EGFR 药物研发进度 (NDA- 临床 Ⅱ 期 ) 药品名研发 / 生产企业类型适应症研发阶段 艾维替尼 艾森生物 靶向小分子 非小细胞肺癌 NDA 依吡替尼 和记黄埔 靶向小分子 非小细胞肺癌, 实体瘤, 成胶质细胞瘤 临床 Ⅱ 期 艾氟替尼 上海艾力斯 靶向小分子 非小细胞肺癌 临床 Ⅱ 期 CK-101 苏州润新 靶向小分子 非小细胞肺癌, T790M 突变的非小细胞肺癌 临床 Ⅱ 期 HS 江苏豪森 靶向小分子 非小细胞肺癌 临床 Ⅱ 期 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 图表 45 全球 EGFR 药物研发分类图表 46 国内 EGFR 药物研发分类 化学药 40% 生物药 11% 生物药 60% 化学药 89% 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 图表 47 全球 EGFR 药物研发阶段图表 48 国内 EGFR 药物研发阶段 NDA 2% 临床 Ⅲ 期 15% NDA 3% 临床 Ⅱ 期 13% 临床 Ⅰ 期 51% 临床 Ⅱ 期 32% 临床 Ⅰ 期 84% 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 请务必阅读正文后免责条款 34 / 85

36 艾维替尼, 由我国艾森药业自主研发的首个国内第三代 EGFR 抑制剂, 拥有全球范围专利 2015 年艾维替尼分别在中美同步展开 1 期临床试验,2018 年 8 月 9 日被 CFDA 纳入新药上市优先审评程序 在 2016 年 ESCO 年会上, 艾维替尼披露的一期临床研究数据显示, 该药的安全性良好, 副作用小, DRR 达 90%, 其疗效有望媲美奥西替尼, 上市后业绩值得期待 图表 49 艾维替尼 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 4.2 ALK: 非小细胞肺癌 钻石突变 ALK 靶点突变占 NSCLC 的 4% 左右, 是肺癌治疗的另一个热门研究靶点 目前有 4 个上市药物, 超过 10 个在研药物 由于针对此靶点的靶向药物种类较多且疗效较好, 患者总生存期和无进展生存期较长, 因此 ALK 突变也被称为 NSCLC 的 钻石突变 克唑替尼为一代 ALK 抑制剂, 用于间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗 此外, 克唑替尼对 ROS1 基因重排和 c-met 基因也有活性,ROS1 基因重排型约占 NSCLC 患者的 1% 塞瑞替尼是二代的 ALK 抑制剂, 在中国获批用于克唑替尼耐药后的二线用药 相对于克唑替尼, 塞瑞替尼在治疗脑转移患者 延长总生存期方面具有明显优势 在美国已获批一线用药, 未来在国内也有望升级为一线用药 罗氏的艾乐替尼, 以及武田子公司 Ariad 的 Brigatinib 也分别于 2015 年和 2017 年通过 FDA 审批上市, 艾乐替尼于 2018 年 8 月份通过 CFDA 审批在国内上市 图表 50 全球范围已上市 ALK 抑制剂 靶点通用名商品名厂家上市时间销售额 2011/8/26(FDA),2013/1/ 亿美元 (2017 克唑替尼 Xalkori / 赛可瑞 辉瑞 (CDE) 年 ) 2014/4/29 ( FDA ), 2018/6/ 万美元 (2016 塞瑞替尼 (Zykadia / 赞可达 ) 诺华 (Novartis) ALK (CDE) 年 ) 艾乐替尼 (Alectinib) Alecensa /Alecensaro 1.43 亿美元 (2016 罗氏 2015/12/11(FDA) 年 ) Brigatinib Alunbrig Ariad( 武田子公司 ) 2017/4/28(FDA) 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 从各个药物的临床试验数据来看, 二代 ALK 抑制剂远优于克唑替尼, 目前一线用药的临床数据中最 好的是艾乐替尼,ALEX 试验显示该药作为一线用药, 中位 PFS 达到了 25.7 个月, 是目前获得的最 长 PFS, 并且对于脑转移患者也有很好的有效率, 达到了 92% 在临床用药的过程中, 有小部分患 者甚至可以达到完全缓解, 二代 ALK 抑制剂显示出了非常好的前景 请务必阅读正文后免责条款 35 / 85

37 图表 51 已上市 ALK 抑制剂临床疗效对比 通用名试验名称治疗方案病例数 PFS ORR 克唑替尼 A 二线治疗 934 例 5.9 个月 ( 中国患者 ), 8.3 月 ( 非中国患者 ) 43%( 中国患者 ), 51%( 非中国患者 ) 有效率 脑部病灶有效率 A 一线治疗 149 例 9.8 个月 61.50% 16.6 个月 ( 化疗组的 ASCEND-4 一线治疗 376 例 72.50% 8.1 个月 ) 塞瑞替尼二线治疗 ( 克 ASCEND 例 5.4 个月唑替尼耐药 ) 艾乐替尼 ALEX 一线治疗 303 位 25.7 个月 92% 81% 二线治疗 ( 克 Brigatinib ALTA 222 位 9.2 个月 80% 67% 唑替尼耐药 ) 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 克唑替尼作为最早上市的 ALK 抑制剂, 其全球销售额在 2017 年达到 6 亿美金 国内样本医院销售 额也维持 40% 以上的增速,2017 年接近 1 亿元 克唑替尼已被纳入第三批国家谈判目录, 未来随 着价格的下降将有望带来销售量的增长 50% 图表 52 克唑替尼全球销售额及增速图表 53 克唑替尼在国内样本医院销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 目前国内有 15 个处于研发阶段的 ALK 抑制剂, 其中 2 个处于三期,3 个处于二期,10 个处于三期 进展最快的是贝达药业的爱莎替尼 (Ensartinib,X396), 目前正在进行的临床研究包括 : 全球多中心三期 (ALK 阳性非小细胞肺癌 ) 国内二期(ALK 阳性非小细胞肺癌 ), 美国二期 (ALK 阳性晚期恶性黑色素瘤 ) Clinical Cancer Research 发布 Ensartinib 在国外的 I/II 期临床数据显示其优异的抗肿瘤能力, 其治疗效果与艾乐替尼和 Brigatinib 相当, 不过目前样本数量较少, 尚需要后续扩大样本量验证 辉瑞的劳拉替尼针对 ALK 和 ROS1 两个靶点均有效, 被评为第三代 ALK 抑制剂, 二期临床也取得了很好的效果 图表 54 爱沙替尼 I/II 期临床数据治疗方案病例数 PFS 有效率疾病控制率一线 15 位 26.2 个月 80% 86.70% 请务必阅读正文后免责条款 36 / 85

38 二线 ( 克唑替尼耐药 ) 29 位 9 个月 69% 96.60% 三线 ( 克唑替尼耐药后又使用过至少一种其它二代 ALK 抑制剂 ) 16 位 1.9 个月 25% 50% 资料来源 : Clinical Cancer Research, 平安证券研究所 图表 55 劳拉替尼 II 期临床数据 患者分组治疗方案 ORR 脑部病灶有效率 ALK 阳性的初治 NSCLC 一线治疗 90% 75% ALK 阳性且先前接受过克唑替尼治疗 二线治疗 ( 克唑替尼之后耐药 ) 69% 68% ROS1 阳性 NSCLC 二线治疗 ( 克唑替尼之后耐药 ) 36% 56% ALK 阳性且先前接受过克唑替尼以外的其它 ALK 抑制剂治疗 二线治疗 33% 42% ALK 阳性且先前接受过 2-3 种 ALK 抑制剂治疗 三线治疗 39% 48% 资料来源 : Pfizer, 平安证券研究所 图表 56 在研阶段的 ALK 抑制剂 通用名 / 研发代码 厂家 研发阶段 治疗疾病 爱沙替尼 (Ensartinib) 贝达药业 临床三期 中枢神经肿瘤和非小细胞肺癌 劳拉替尼 (Lorlatinib) 辉瑞 二期结束 非小细胞肺癌 洛普替尼 (Ropotrectinib) TP Therapeutics,Inc. 临床二期 非小细胞肺癌, 实体瘤 Entrectinib Nerviano Medical Sciences, Ignyta 非小细胞肺癌, 实体瘤, 结肠直临床二期 Pharma, 罗氏, 中外制药肠癌 Belizatinib 安进, Tesaro 临床二期 非小细胞肺癌, 实体瘤, 淋巴瘤 TQ-B3139 正大天晴 连云港润众 ( 正大天晴子申请临床 2016/8/1 临床一成神经细胞瘤, 弥漫大 B 细胞淋公司 ) 赛林泰期巴瘤, 肺癌 CT-707 赛林泰 申请临床 2015/11/5 临床一期 非小细胞肺癌 TQ-B3101 正大天晴, 东南大学 申请临床 2016/8/4 临床一期 胃癌, 非小细胞肺癌, 淋巴瘤 氟卓替尼申请临床 2013/8/26 临床江苏豪森 (Frizotinib) 一期 非小细胞肺癌 PLB-1003 北京浦润奥 申请临床 2016/8/12 临床一期 非小细胞肺癌 Foritinib 重庆复创医药 中科院上海药物研究申请临床 2015/10/20 临床 Succinate( 丁二酸复所一期瑞替尼 ) 肺癌 ZL-2302 再鼎医药 上海宣泰海门药业 申请临床 2017/10/17 临床一期 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌 EBI-215 Eternity Bioscience( 江苏恒瑞医药 ) 临床一期 非小细胞肺癌 CEP Teva( 梯瓦 ) 临床一期 实体瘤 RF-A089 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 湖北生物医药产业技术研究院 人福医药 申请临床 2018/6/28 临床一期 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌 请务必阅读正文后免责条款 37 / 85

39 4.3 VEGFR: 重磅迭出的癌症与眼科用药靶点 血管生成是指原有血管通过发芽的方式产生新血管的一种过程, 其一般仅在女性的生理周期 创伤愈合期及胚胎发育期的情况下发生, 成年人很少出现血管生成 但是在病理条件下, 人体内就会发生异常的血管生成, 特别是肿瘤组织在生长过程当中非常需要新生血管的产生以提供氧 营养物质与排泄代谢物 因此, 肿瘤的生长 扩散与转移都依赖着新生血管的生成, 抑制肿瘤新生血管的生成可达到抑制癌细胞增殖的效果 在众多的新生血管调控因子中, 血管内皮生长因子 (VEGF) 是最强的正调控因子 针对 VEGFR 的信号激活机制, 有两种办法抑制 阻断 VEGFR 的信号转导, 一是通过单抗或功能蛋白直接结合 VEGF/VEGFR 使其无法与相互接触 ; 二是以靶向小分子作用于 VEGFR 的激酶结构域和下游信号分子阻止磷酸化的传递 图表 57 VEGF 与 VEGFR-2 结合模式图表 58 VEGFR 下游的信号通路 资料来源 :pubmed, 平安证券研究所 资料来源 :pubmed, 平安证券研究所 抗 VEGF/VEGFR 单克隆抗体与 Fc 融合蛋白 目前全球批准上市的抗 VEGF/VEGFR 的大分子药物共有五种, 包括三种单克隆抗体 : 贝伐珠单抗 雷莫芦单抗 雷珠单抗, 以及两种融合蛋白 : 阿柏西普 康柏西普 其中贝伐珠单抗 雷珠单抗以 及阿柏西普都是年销售金额超过 30 亿美元的超级重磅炸弹, 康柏西普是成都康弘药业自主研发的, 经 CFDA 批准上市的中国首个获得世界卫生组织国际通用名的, 拥有全自主知识产权的生物 I 类新 药 图表 59 全球范围上市的抗 VEGF/VEGFR 药物 通用名商用名研发 / 生产企业类型适应症 2017 销售额 贝伐珠单抗 安维汀 罗氏 单克隆抗体 转移性结肠癌 转移性乳腺癌 卵巢癌 67.4 亿美元 雷莫芦单抗 Cyramza 礼来 单克隆抗体 胃癌, 胃食管结合部腺癌, 非小细胞肺癌, 转移性结直肠癌 7.58 亿美元 雷珠单抗 Lucentis 基因泰克 / 诺华 单克隆抗体 老年性黄斑变性, 糖尿病性黄斑水肿 33.1 亿美元 老年性黄斑变性, 糖尿病性黄斑水肿, 阿柏西普 艾力雅 再生元 / 拜耳 / 赛诺菲 Fc 融合蛋白 视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿, 转移性结直肠癌 64.4 亿美元 康柏西普 朗沐 成都康弘 Fc 融合蛋白 老年性黄斑变性, 病理性近视 (PM) 继发的脉络膜新生血管 6.2 亿人民币 资料来源 : 医药魔方, 平安证券研究所 请务必阅读正文后免责条款 38 / 85

40 贝伐珠单抗, 商品名安维汀 (Avastin), 是世界上第一种抗肿瘤血管生成药物, 由基因泰克公司研发, 被收购后并入抗肿瘤霸主罗氏版图 该药物于 2004 年通过 FDA 批准上市, 目前已获批的适应症包括晚期结直肠癌 肺癌 乳腺癌 肾癌 恶性胶质瘤等 ; 于 2010 年获得 CFDA 批准, 用于治疗转移性结直肠癌,2015 年获批用于晚期 转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗 多项随机对照临床研究表明, 安维汀与化疗药物联合使用, 一线治疗转移性结直肠癌患者, 使患者总生存期延长近 5 个月 ; 一线治疗转移性乳腺癌, 使患者无进展生存期延长 1 倍 ; 对于非小细胞肺癌患者一线治疗, 使晚期非鳞癌的总生存期首次突破 1 年, 而腺癌患者的总生存期更是达到了史无前例的 14.2 个月 ; 一线治疗卵巢癌, 患者无疾病生存时间延长 6 个月 目前这种治疗方法也被著名的 NCCN 美国肿瘤治疗指南推荐为转移性结直肠癌的一线治疗方案, 已经成为肿瘤治疗的新标准, 有望在国内推广 贝伐珠单抗的全球高峰销售额约 70 亿美金, 近年来增速趋于平稳 图表 60 贝伐珠单抗全球市场销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所国内样本医院销售额为 5.8 亿元, 预计全国市场规模接近 20 亿元 2017 年 7 月, 贝伐珠单抗被纳入医保谈判目录, 价格从 5176 元降到 1998 元, 降幅达到 61.4% 目前安维汀是唯一进入医保目录的治疗转移性结肠癌的单抗药物, 其降价后销量迎来大幅增长,2018 年第二季度销售量同比增长 250%, 在销量的带动下, 销售额也增长了 50%, 是以价换量的成功案例 图表 61 贝伐珠单抗国内样本医院销售额及增速图表 62 贝伐珠单抗国内样本医院销售量及增速 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 抗 VEGF 药物用于治疗老年性黄斑变性 (AMD) 请务必阅读正文后免责条款 39 / 85

41 老年性黄斑变性 (AMD) 是我国第三大致盲性眼病, 该疾病发病率随着年龄增加而上升, 据 美国眼科学会 统计, 全球每年新增湿性黄斑变性患者人数超过 100 万人, 预计到 2020 年, 西方国家 AMD 患者预计达到 2500 万人, 成为老年人失明的罪魁祸首 数据显示, 中国 50 岁以上人群中的 AMD 患病率为 1.89%~15.5%, 估计我国有约 400 万患者 当前全球批准的用于治疗 AMD 的抗 VEGF 药物共三款 : 雷珠单抗 阿柏西普 康柏西普 其中雷珠单抗与康柏西普于 2017 年 7 月 19 日同时通过谈判进入新医保目录, 两款药物目前占据了国内 AMD 市场超过 85% 的份额 雷珠单抗, 商品名诺适得, 原研商基因泰克, 是一种单克隆抗体片段 (FAB) 它比抗体母体分子小得多, 能更紧密的结合到 VEGF-A 上 目前被 FDA 批准用于治疗湿性年龄相关黄斑变性 (AMD) 视网膜静脉阻塞性黄斑水肿 糖尿病性黄斑水肿 (DME) 糖尿病性黄斑水肿患者的视网膜病变 近视性脉络膜新生血管 (mcnv) 共五个适应症 雷珠单抗在 2014 年达到其高峰销售额 42 亿美金, 之后由于阿柏西普的上市, 雷珠单抗的市场受到负面影响,2017 年市场规模降低到 34 亿美金 图表 63 雷珠单抗全球销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 2012 年 CFDA 批准雷珠单抗在中国上市, 主要用于 AMD 的治疗 在美国以外的市场, 雷珠单抗由诺华负责销售, 其上市时以 9800 元 / 支的价格销售,2013 年在国内样本医院创下 1.91 亿元收入 上市 3 年内, 雷珠单抗销量增长迅速, 然而 2016 年销量下滑, 主要是由于主打性价比路线的国产药物康柏西普表现优异, 夺取了一部分市场 为了应对康柏西普, 诺华选择主动降价至 7200 元 / 支 2017 年两款药物共同进入医保目录, 药价谈判的结果雷珠单抗单价 5700 元, 仅比康柏西普高 150 元, 然而雷珠单抗用药次数多于康柏西普, 总价依然较康柏西普更高 降价带来销售量维持在 30% 左右的增速, 销售额基本维持不变 今年雷珠单抗在国外市场的主要竞争对手阿柏西普也在国内上市, 雷珠单抗市场份额将可能被进一步压缩 请务必阅读正文后免责条款 40 / 85

42 图表 64 雷珠单抗国内样本医院销量及增速图表 65 雷珠单抗国内样本医院销售额及增速 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 阿柏西普, 商品名 Eylea, 由再生元公司研发, 是一种结合 VEGF 的 Fc 融合蛋白,2011 年由 FDA 批准上市, 在美国和欧洲批准用于治疗 AMD, 由拜耳负责销售 ; 也被用于治疗转移性结肠直肠癌, 商品名 Zaltrap, 由赛诺菲负责销售 目前 Eylea 在欧美各有四个适应症, 分别是湿性老年性黄斑变性 (AMD) 视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿(CRVO-ME) 糖尿病性黄斑水肿(DME) 近视脉络膜新生血管 (mcnv) 引起的视觉障碍 国内方面,2018 年 2 月 13 日国家食药监局批准了阿柏西普用于治疗糖尿病性黄斑水肿 (DME) 在 AMD 治疗领域, 阿柏西普是雷珠单抗在全球市场的主要竞争对手 二者在技术上有一定区别, 雷珠单抗是只能与 VEGF 的一个亚型 VEGF-A 结合, 而不表现出对 PlGF 的亲和力, 而阿柏西普结合 VEGF-A PIGF, 作用靶点更多, 疗效更持久 2011 年阿柏西普上市后销售情况优异, 而雷珠单抗自 2014 年后销量持续下滑, 且面临专利到期困境 上市 6 年来, 阿柏西普销售额从 9 亿美元增长至 65 亿美元, 年复合增长率 48.6%, 增长迅猛 2015 年阿柏西普的销售金额超越对手雷珠单抗,2017 年达到 65 亿美元, 销售额几乎是雷珠单抗的两倍, 可以说全球市场上阿柏西普已经技术性击败雷珠单抗, 稳坐靶向 AMD 治疗头把交椅 阿柏西普的优异表现给其同类产品康柏西普做出了很好的表率, 在国内市场, 康柏西普也有望复制阿柏西普的销售神话超越雷珠单抗 图表 66 阿柏西普 雷珠单抗全球销售数据 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 请务必阅读正文后免责条款 41 / 85

43 康柏西普, 商品名朗沐, 由成都康弘生物科技有限公司研发, 是新一代抗 VEGF 融合蛋白, 也是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物 I 类新药 2013 年康柏西普通过 CFDA 审批上市, 适应症为老年性黄斑变性 (AMD) 2017 年获批新适应症病理性近视 (PM) 继发的脉络膜新生血管 (pmcnv) 引起的视力下降 RVO-ME DME 等新适应症均处于临床 Ⅲ 期 康柏西普能够结合 VEGF-A VEGF-B 两种亚型以及 PIGF, 较雷珠单抗多 2 个靶点, 较阿柏西普多一个靶点, 从技术上来说更为先进 尽管雷珠单抗为了应对康柏西普的竞争主动降价, 但是其用药次数是康柏西普的两倍, 这一点无法克服 两款药物同时进入医保, 单价相差无几, 但是折算全年费用后康柏西普价格不到雷珠单抗的一半, 且需要去医院用药的次数更少, 患者显然更倾向于选择康柏西普 图表 67 雷珠单抗与康柏西普单价与用药次数对比降价前 ( 元 / 支 ) 降价后 ( 元 / 支 ) 注射次数 ( 次 / 年 ) 全年费用 ( 万元 ) 雷珠单抗 康柏西普 资料来源 : 人社部, 平安证券研究所康柏西普上市后销量持续高速增长,2014 年销售额 0.74 亿元,2017 年销售额达 6.18 亿元, 年复合增长率 203%, 放量迅速, 体现了康弘药业优异的学术推广能力 雷珠单抗受到康柏西普的激烈竞争, 销量在 2016 年出现下滑, 进入医保目录后销量略有提升 2017 年康柏西普的市占率已经超过 40% 尽管目前看来国内 AMD 市场仍旧是两强对峙的格局, 但参照国外市场的经验, 快速增长的康柏西普击败雷珠单抗只是时间问题 再加上阿柏西普加入战斗, 未来 AMD 市场应当是三足鼎立的局面, 注射次数较少且定价更低的康柏西普在竞争中或将处于最有利地位 图表 68 康柏西普国内销售额图表 69 康柏西普 雷珠单抗国内样本医院销售额比较 资料来源 :wind, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 2017 年康柏西普进入第二批医保谈判降价目录, 单价从 6725 元 / 支降到 5550 元 / 支, 降价后销量依 然维持 50%-60% 左右的增长, 销售额增长率在 25%-30% 请务必阅读正文后免责条款 42 / 85

44 图表 70 康柏西普在国内样本医院销售量及增速图表 71 康柏西普在国内样本医院销售额及增速 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 康柏西普国外的临床进展一直备受业界关注,2016 年 10 月 1 日, 康柏西普在美获准免掉 I 期和 II 期, 跳级 直接开展 III 期临床试验, 后斥资超 15 亿人民币聘用 CRO 公司进行 III 期试验, 正式开 展 朗沐 的国际化之路, 后续在国际市场的销售值得期待 VEGFRs 激酶小分子抑制剂 目前为止, 全球批准上市的针对 VEGFRs 靶点的小分子激酶抑制剂共 13 个 国内上市的 VEGFRs 靶点药物品种 7 个, 其中索拉非尼和阿帕替尼进入第二批药价谈判医保目录 两款自主研发 1.1 类 新药, 为江苏恒瑞的阿帕替尼和正大天晴的安罗替尼 图表 72 全球批准上市 VEGFRs 靶向小分子激酶抑制剂 通用名商用名研发 / 生产企业适应症 2017 全球销售额 ( 亿美元 ) 索拉非尼 多吉美 奥尼克斯 / 拜耳 肝癌 肾癌 甲状腺癌 胃肠道间质瘤 舒尼替尼 索坦 辉瑞 伊马替尼失败后胃肠间质瘤 晚期肾癌 胰腺神 经分泌瘤 帕唑帕尼 维全特 GSK 晚期肾癌 软组织肉瘤 晚期卵巢癌 瑞戈非尼 拜万戈 拜耳 / 奥尼克斯 转移性结直肠癌 阿昔替尼 英立达 辉瑞 舒尼替尼失败后转移性肾癌 阿帕替尼 艾坦 恒瑞医药 晚期胃癌 非小细胞肺癌 安罗替尼 福可维 正大天晴 非小细胞肺癌 - 暂无 凡德他尼 Caprelsa 阿斯利康 甲状腺髓样癌 暂无 未上市 普纳替尼 Iclusig Ariad 慢性粒细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 0.7 未上市 卡博替尼 Cometriq Exelixis 甲状腺髓样癌 3.5 未上市 尼达尼布 OFEV 勃林格殷格翰 特发性肺纤维化 7.1 未上市 乐伐替尼 Lenvima 卫材 甲状腺癌 3.0 未上市 哌加他尼 Macugen Valeant Pharms 老年性黄斑变形 暂无 未上市 雷德帕斯 N/A 诺华 急性髓性白血病 暂无 未上市 资料来源 : 彭博 PDB, 平安证券研究所 2017 国内样本医院销售额 ( 万元 ) 请务必阅读正文后免责条款 43 / 85

45 索拉非尼, 商品名多吉美, 是拜耳公司的专利药, 一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物, 它具有双重的抗肿瘤作用 : 既可通过阻断由 RAF/MEK/ERK 介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖, 还可通过抑制 VEGF 和血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体而阻断肿瘤新生血管的形成, 间接地抑制肿瘤细胞的生长 2005 年经 FDA 批准上市, 可用于治疗肝癌 肾癌 甲状腺癌, 以及胃肠道间质瘤的二线治疗, 高峰销售额在 2015 年达到 9 亿美金 图表 73 索拉非尼全球销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 2009 年 CFDA 批准索拉非尼用于晚期不可手术的肝癌的治疗 2017 年第三季度通过药价谈判进入医保目录, 可以看到 2017 年第四季度之后, 虽然价格下降了 48%, 但样本医院索拉非尼的销量增长迅速, 拉动总体收入增速达到历史新高 图表 74 索拉非尼国内样本医院销售额及增速图表 75 索拉非尼国内样本医院销售量及增速 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 舒尼替尼, 商品名索坦, 由美国辉瑞公司研发, 是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 2006 年 1 月 26 日被 FDA 批准用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌 2013 年 CFDA 批准其治疗胃肠间质瘤与肾癌 舒尼替尼通过靶向多个受体酪氨酸激酶来抑制细胞信号 这些受体包括 : 血小板衍化生长因子受体 (PDGFR) 和血管内皮生长因子受体 (VEGFRs),KIT 基因 ( 一种突变或不正常激活时导致胃肠道 请务必阅读正文后免责条款 44 / 85

46 基质肿瘤的基因 ) 它作为二线疗法被推荐用于 KIT 基因突变的对伊马替尼耐药的肿瘤病人 另外, 舒尼替尼抑制其它受体酪氨酸激酶, 包括 :RET CSF-1R flt3 等 由于舒尼替尼针对许多不同受体, 它也带来很多副作用, 例如手足病 口腔炎和其它皮肤性中毒症状 舒尼替尼 2006 年上市,6 年后达到高峰销售额约 12 亿美金 2017 年国内样本医院销量额达到 8000 万元, 近几年复合增速接近 10% 舒尼替尼已被纳入国家第三批谈判降价目录, 未来随着价格下降, 也有望迎来销售量的增长 图表 76 舒尼替尼全球销售额及增速图表 77 舒尼替尼国内样本医院销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 阿昔替尼, 商品名为 Inlyta, 由辉瑞公司研发, 于 2012 年 1 月 27 日获 FDA 批准上市, 之后于 2012 年 6 月 29 日获得日本医药品医疗器械综合机构批准上市, 于 2012 年 9 月 3 日获得欧洲药物管理局批准上市, 于 2015 年 4 月 29 日获得 CFDA 批准上市 阿西替尼是血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子酪氨酸激酶抑制剂, 用于一次既往系统治疗失败后的晚期肾细胞癌的治疗 阿昔替尼在 2015 年达到销售高峰 4.3 亿美金 2015 年在国内获批上市,2017 年在样本医院销售额达到 900 万元,2018 年 H1 增速为 61% 该产品被纳入国家第三批医保谈判目录, 其竞争对手舒尼替尼也在第三批谈判目录内 图表 78 阿昔替尼全球销售额及增速图表 79 阿昔替尼在样本医院的销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 请务必阅读正文后免责条款 45 / 85

47 安罗替尼, 商品名福可维, 是正大天晴的第一款创新药, 口服 新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂药物, 能够有效抑制 VEGFR PDGFR FGFR c-kit 等激酶, 具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用 安罗替尼于 2018 年 5 月 8 日通过 CFDA 的上市审批, 用于 NSCLC 的三线治疗, 填补了 NSCLC 三线治疗的空白领域 根据安罗替尼三线治疗 NSCLC 的三期临床试验结果, 安罗替尼组的中位 PFS 超过 5 个月,OS 超过 9 个月, 显示该药具有良好疗效 图表 80 安罗替尼三期临床试验数据 入选条件入选病例实验组中位 PFS ORR OS 至少接受过两次全身化疗的晚期 NSCLC 患者 437 例 资料来源 :2017ASCO, 平安证券研究所 安罗替尼 5.37 个月 9.18% 9.63 个月 安慰剂组 1.40 个月 0.70% 6.30 个月 鉴于安罗替尼的多靶点活性, 国内正在研究其对于多种癌症的效果, 超过 10 种癌症的临床研究正在 进行中 其中进度较快的是针对软组织肉瘤的试验,III 期临床试验已结束, 进入上市注册申请 软 组织肉瘤的发病率约为 1.28/10 万 1.72/10 万, 国内每年新增患者人数约为 2 万人, 且多为儿童发 病 目前针对软组织肉瘤的靶向药物仅有帕唑帕尼,2017 年在国内上市, 安罗替尼的上市将为该病 的治疗提供更多选择 其在国外市场的临床实验推进也很快, 分别于 2015 年 12 月和 2016 年 6 月获得美国食品药品 监督管理局 (FDA) 治疗卵巢癌 软组织肉瘤两项孤儿药资格认定 目前, 安罗替尼也正在美国进 行治疗卵巢癌 子宫内膜癌临床 1b/2a 研究 图表 81 安罗替尼正在国内进行的临床试验 序号 登记号 试验状态 适应症 1 CTR 进行中尚未招募 复发 / 转移性鼻咽癌受试者 2 CTR 进行中尚未招募 骨原发恶性肿瘤 3 CTR 进行中招募中 晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤 G3 患者 4 CTR 进行中招募中 恶性黑色素瘤 5 CTR 已完成 小细胞肺癌 6 CTR 进行中招募中 食管鳞癌 7 CTR 进行中招募中 晚期胃癌 胃食管结合部腺癌 8 CTR 进行中招募中 甲状腺髓样癌 9 CTR 进行中招募中 分化型甲状腺癌 10 CTR 已完成 软组织肉瘤 11 CTR 已完成 晚期非小细胞肺癌 12 CTR 进行中招募完成 晚期肾细胞癌 13 CTR 进行中招募完成 结直肠癌 14 CTR 已完成 晚期软组织肉瘤 15 CTR 进行中招募完成 晚期甲状腺髓样癌 资料来源 :CDE, 平安证券研究所 阿帕替尼, 商品名艾坦, 恒瑞医药自主研发的靶向抑制 VEGFR-2 的抗癌小分子新药 2014 年 12 月 13 日 CFDA 批准上市, 这是目前晚期胃癌靶向药物中唯一的口服制剂, 可显著延长晚期胃癌患 者的生存时间 同时, 阿帕替尼也是全球首个被证实在晚期胃癌标准化疗失败后, 安全有效的小分 子抗血管生成靶向药物 请务必阅读正文后免责条款 46 / 85

48 我国胃癌每年新发病例约为 68 万例, 占了全球发病人数的 50% 左右 由于该病早期症状不典型, 且胃镜常规检查未普及, 所以大部分患者诊断时已为进展期胃癌, 加上现有治疗手段获益有限, 患者的五年生存率一般低于 30% 得益于恒瑞强大的销售能力, 阿帕替尼 2014 年底上市,2015 年即贡献近 3 亿元收入, 2016 年销售额将近 10 亿元 2017 年阿帕替尼降价 35.8% 进入医保目录, 之后销量增速提高到 150%, 销售额增速维持在 50%, 产品市场渗透率也得到大幅提升 图表 82 阿帕替尼国内样本医院销售量及增速 图表 83 阿帕替尼国内样本医院销售额及增速 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 阿帕替尼目前仅有胃癌适应症, 恒瑞正在持续开发单药或与单抗联合用药治疗更多的适应症, 如肝 癌 肺癌 乳腺癌和结直肠癌 针对肝癌 肺癌的三期临床已开始 ; 乳腺癌 结直肠癌的二期临床 已经完成 随着新适应症不断拓宽, 阿帕替尼未来有望成为公司超 30 亿的重磅品种 图表 84 阿帕替尼正在国内进行的临床试验 序号 药物名称 适应症 试验通俗题目 1 SHR9146 片 晚期实体瘤 SHR9146 片联合 SHR-1210 及甲磺酸阿帕替尼在晚期实体瘤患者中的临床研究 2 注射用 SHR-1210 胃癌或胃食管交界处癌 PD-1 抗体 SHR-1210 治疗胃癌或胃食管交界处癌临床研究 3 注射用 SHR-1210 肝细胞癌 SHR-1210 联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌 Ⅱ 期临床试验 4 注射用 SHR-1210 小细胞肺癌 SHR1210 联合艾坦治疗小细胞肺癌 5 注射用 SHR-1210 晚期胃癌和肝细胞癌 SHR-1210 联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和肝细胞癌的探索性临床研究 6 HS 片 晚期实体肿瘤 HS 单药及联合用药在晚期实体瘤患者中的 I 期临床研究 7 甲磺酸阿帕替尼片 晚期实体瘤 甲磺酸阿帕替尼晚期实体瘤患者药物相互作用研究 8 注射用 SHR-1210 晚期肝癌 PD-1 抗体联合阿帕替尼或化疗治疗晚期肝癌 II 期研究 9 氟唑帕利胶囊 卵巢癌或三阴性乳腺癌 氟唑帕利联合阿帕替尼治疗卵巢癌或乳腺癌的临床研究 10 注射用 SHR-1210 晚期非小细胞肺癌 PD-1 抗体联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的 II 期研究 11 氟唑帕利胶囊 晚期胃癌 氟唑帕利联合阿帕替尼和紫杉醇治疗胃癌的 I 期临床研究 12 甲磺酸阿帕替尼片胃癌利福平 - 阿帕替尼药物相互作用研究 请务必阅读正文后免责条款 47 / 85

49 13 甲磺酸阿帕替尼片胃癌伊曲康唑 - 阿帕替尼药物相互作用研究 14 甲磺酸阿帕替尼片 胃癌 艾坦治疗晚期胃癌的剂量滴定研究 15 甲磺酸阿帕替尼片 适用于既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌患者 阿帕替尼片治疗二线化疗失败晚期胃癌 Ⅳ 期临床研究 16 甲磺酸阿帕替尼片 晚期肺癌 阿帕替尼治疗晚期 EGFR 野生型肺癌 Ⅲ 期临床试验 甲磺酸阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌的 Ⅲ 期临 17 甲磺酸阿帕替尼片 晚期肝细胞癌 床试验 资料来源 :CDE, 平安证券研究所 全球 VEGFRs 靶点研发现状 全球范围内目前共 13 款药物处于 NDA 临床 Ⅲ 期 临床 Ⅱ 期, 超过 50 个药物宣布临床 Ⅱ 期失败或 无进展 目前全球市场 VEGFRs 相关靶点的药物已经相当成熟, 市场竞争充分, 格局稳定, 大药企 不再对该靶点保持高度关注, 纷纷将目光瞄准 RAF/MEK/ERK PI3K/Akt/mTOR 等新颖的治疗靶点 图表 85 全球范围 VEGFRs 药物研发进度 (NDA- 临床 Ⅱ 期 ) 通用名 / 代码研发 / 生产企业类型适应症研发阶段 Plitidepsin PharmaMar/ 中外制药 靶向小分子 多发性骨髓瘤, 淋巴瘤 NDA Tesevatinib Exelixis/Kadmon 靶向小分子 非小细胞肺癌, 常染色体显性多囊肾病 临床 Ⅲ 期 ODM-203 Orion 靶向小分子 实体瘤 临床 Ⅱ 期 Rebastinib Tosylate Deciphera 靶向小分子 慢性淋巴细胞白血病, 实体瘤 临床 Ⅱ 期 ENMD-2076 CASI pharmaceuticals 靶向小分子 乳腺癌, 软组织肉瘤, 卵巢癌 临床 Ⅱ 期 Glesatinib Mirati Therapeutics 靶向小分子 非小细胞肺癌, 实体瘤 临床 Ⅱ 期 Ilorasertib 艾伯维 靶向小分子 实体瘤 临床 Ⅱ 期 Sitravatinib Mirati Therapeutics 靶向小分子 非小细胞肺癌, 脂肉瘤, 软组织肉瘤 临床 Ⅱ 期 PAN 辉瑞 / PanOptica /OSI 靶向小分子 老年性黄斑变性, 糖尿病视网膜病变 临床 Ⅱ 期 Pharmaceutical/ Tanibirumab PharmAbcine/ 单克隆抗体 成胶质细胞瘤 临床 Ⅱ 期 沈阳三生制药 BR-55 Sonus 生物制品 前列腺癌 临床 Ⅱ 期 Pharmaceuticals Icrucumab 英克隆 / 礼来 单克隆抗体 尿生殖系统癌症, 乳腺癌, 结肠直肠癌 临床 Ⅱ 期 OCV-101 OncoTherapy Science/ 多肽 实体瘤, 胰腺癌 临床 Ⅱ 期 大冢制药 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 国内 VEGFRs 靶点研发现状 与国外较为惨淡的研发情况不同, 国内 VEGFRs 领域正呈现百舸争流的场面, 共有 9 个处于临床 Ⅱ 期至 NDA 的药物, 主要针对 VEGFR-2 这个目前疗效最为确切的靶点亚型 一些靶向药物在数年后 专利到期, 随后将有大量仿制药上市, 考虑到临床实验的长期性, 目前主要适应症仍然处于 Ⅰ 期的 药物数量相当多, 未来将会面临激烈的竞争 目前进度最快的是和记黄埔与礼来合作开发的呋喹替尼于 9 月 5 日获批上市, 该药针对的靶点是 VEGFR-1 2 3, 用于 2 线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者, 根据 III 期临床研究 FRESCO 的试验结果, 呋喹替尼中位 OS 为 9.30 个月, 较安慰剂组显著延长 2.73 个月 (P<0.001), 具有很 好的疗效 请务必阅读正文后免责条款 48 / 85

50 图表 86 呋喹替尼用于治疗二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌试验结果试验名称治疗方案病例数 PFS ORR 中位 OS 呋喹替尼组 3.71 个月对 4.70% 9.30 个月 FRESCO 三线治疗 416 例安慰剂 1.84 个月 个月资料来源 : 2017CSCO, 平安证券研究所 图表 87 国内 VEGFRs 药物研发进度 (NDA- 临床 Ⅱ 期 ) 通用名研发 / 生产企业类型适应症研发阶段 呋喹替尼 和记黄埔 / 礼来 靶向小分子 胃癌, 非小细胞肺癌, 结肠直肠癌 NDA 布立尼布 再鼎医药 /BMS 靶向小分子 转移性结直肠癌, 肝细胞癌 临床 Ⅲ 期 IBI305 信达生物 生物制品 非鳞状非小细胞肺癌 临床 Ⅲ 期 索凡替尼 和记黄埔 靶向小分子 神经内分泌肿瘤, 甲状腺癌, 胆道癌 临床 Ⅲ 期 多纳非尼 苏州泽璟 靶向小分子 分化型甲状腺癌, 结直肠肿瘤, 肝细胞癌 临床 Ⅲ 期 法米替尼 恒瑞医药 靶向小分子 胃肠道间质瘤, 肺癌, 肝癌 临床 Ⅲ 期 重组人血管内皮抑素 江苏吴中 生物制品 非小细胞肺癌 临床 Ⅲ 期 特拉替尼 亿腾医药 靶向小分子 胃癌 临床 Ⅱ 期 普喹替尼 浙江医药 靶向小分子 复发性恶性淋巴瘤 临床 Ⅱ 期 德立替尼 南京爱德程 靶向小分子 小细胞肺癌, 非小细胞肺癌, 乳腺癌 临床 Ⅱ 期 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 图表 88 国内 VEGFRs 药物研发进度分布图表 89 国内 VEGFRs 药物靶点分布 NDA 8% 临床 Ⅰ 期 56% 临床 Ⅲ 期 24% 临床 Ⅱ 期 12% VEGFR-3 21% VEGFR-2 52% VEGFR 16% VEGFR-1 11% 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 4.4 CDKs: 孕育潜在重磅药物的新型靶点 肿瘤细胞的细胞周期是失控的, 它能持续的分裂与增殖, 是一类恶性增殖的细胞 而 CDK 抑制剂可以阻断细胞的周期, 控制细胞的增殖, 从而达到抗肿瘤的目的 目前 CDKs 作为一类新的靶点, 越来越受到企业的重视, 相关药物在近三年密集上市, 临床在研数量也很多, 已经是抗肿瘤药物研发的重要靶点之一 目前人体内主要有四种 CDKs 参与调控人类细胞的生长周期, 分别是 CDK1/2/4/6 CDK1 参与 M 期活动 ;CDK2 参与 G1 S M 期活动 ;CDK4/6 参与 G1 期活动 其余的 CDK5/7/8/9/19 最近也被发现在调控周期活动中有重要作用, 有一些药物进入了临床试验 请务必阅读正文后免责条款 49 / 85

51 目前全球共批准了 4 款 CDK 抑制剂上市, 均作用于 CDK4/6 靶点, 主要以乳腺癌为适应症, 其中辉 瑞的帕博西尼 2017 年全球销售额达到 31 亿美元 美国大概每年新增 25 万名乳腺癌患者, 我国大概每年新增 30 万乳腺癌患者 在所有的乳腺癌患者 中, 大约有 72% 是 HR+/HER2-, 该部分患者可以适用于靶向药物治疗 图表 90 全球范围已经批准上市的 CDKs 抑制剂 通用名 商用名 研发企业 靶点 上市时间 适应症 2017 销售额 帕博西尼 爱博新 辉瑞 CDK4/ 年 HR 阳性 /HER2 阴性乳腺癌 31.3 亿美元 瑞博西尼 Kisqali 诺华 CDK4/ 年 HR 阳性 /HER2 阴性乳腺癌或转移性乳腺癌 - Abemaciclib Verzenio 2017 年 HR 阳性 /HER2 晚期乳腺癌或转移性乳礼来 CDK4/6 腺癌 - 复方来曲唑瑞 Femara - CDK4/6, 芳香 2017 年诺华博西尼 Kisqali 化酶 HR 阳性 /HER2 阴性乳腺癌 - 资料来源 :Bloomberg, 平安证券研究所 从这几个药物的临床试验数据来看, 帕博西尼和瑞博西尼用于治疗绝经后 ER+ HER2- 晚期乳腺癌 患者, 中位 PFS 均能比安慰剂组延长约 10 个月 帕博西尼和 Abemaciclib 用于治疗 HR+/HER2- 内分泌耐药晚期乳腺癌患者, 中位 PFS 均能较安慰剂组延长 5-6 个月 暂无靶向药之间头对头的试 验来进行相互之间的疗效对比 图表 91 上市 CDKs 抑制剂治疗乳腺癌临床试验数据比较 药物试验名称实验治疗疾病病例数实验组中位 PFS 帕博西尼 PALOMA-1 绝经后 ER+ HER2- 晚期乳腺癌 165 例 帕博西尼 PALOMA-3 HR+/HER2- 内分泌耐药晚期乳腺癌 521 例 瑞博西尼 MONALEESA-2 绝经后 ER+ HER2- 晚期乳腺癌 668 例 Abemaciclib MONARCH 2 资料来源 :ASCO, 平安证券研究所 HR+/HER2- 内分泌耐药晚期乳腺癌 669 名 帕博西尼 + 来曲唑 安慰剂 + 来曲唑 帕博西尼 + 氟维司群 安慰剂 + 氟维司群组 瑞博西尼 + 来曲唑 安慰剂 + 来曲唑 Abemaciclib+ 氟维司群组安慰剂 + 氟维司群组 20.2 个月 10.2 个月 9.5 个月 4.6 个月 25.3 个月 16 个月 16.4 个月 9.5 个月 帕博西尼上市后迅速放量,2016 年销售额即超过 20 亿美元,2017 年达到 31 亿美元, 年复合增长 率高达 207% EvaluatePharma 预测到 2022 年帕博西尼将成为最畅销的抗肿瘤药物之一, 年销售 额将超过 70 亿美元 鉴于乳腺癌靶向药市场还远未得到满足, 其他几个新上市的药物预计也有不错 的增速 请务必阅读正文后免责条款 50 / 85

52 图表 92 帕博西尼全球销售额 销售额 ( 亿美元 ) 资料来源 :Bloomberg, 平安证券研究所 CDKs 抑制剂的研发现状 我们梳理了全球包括国内的 CDKs 研发情况,NDA 至临床 Ⅰ 期共有 26 个项目正在进行中, 其中中 国一类有 2 个项目, 另有 2 个抑制剂正在申请临床, 靶点主要集中在 CDK4/6 两个比较成熟的靶点, CDK2/9 虽然没有上市药物, 但也是非常热门的选择 相比已上市药物, 正在研发的药物会针对更多 的 CDK 蛋白, 以及其他的激酶靶点, 多靶点共同抑制成为 CDK 抑制剂的研发趋势 CDK 是世界范围的热门靶点, 国内创新药企恒瑞 贝达 复星 千红等都快速跟进该靶点, 且选择 目前已经有上市药物的 成药性较明确的 CDK4/6 随着该靶点新药的不断上市, 相信会有更多国内 企业加入到 CDK 的研发大潮中来 图表 93 CDKs 抑制剂研发进度 (NDA- 临床 Ⅰ 期 ) 通用名 / 代码研发 / 生产企业靶点适应症研发阶段 Pacritinib CTI BioPharma CDK2/CSF1R/JAK2 IRAK1/FLT3 骨髓纤维化, 急性骨髓性白血病 NDA Dinaciclib 默沙东 CDK1/2/5/9 慢性淋巴细胞白血病 临床 Ⅲ 期 Rigosertib Onconova CDK1/ClassIPI3K/PLK1 慢性髓细胞白血病, 胰腺癌 临床 Ⅲ 期 Seliciclib CNRS/ManRos /Cyclacel CDK1/2/5/9 NSCLC, 鼻咽癌, 库欣综合征 临床 Ⅱ 期 Trilaciclib G1 Therapeutics CDK4/6 小细胞肺癌 临床 Ⅱ 期 Milciclib Nerviano/Tiziana CDK2/TRKA 胸腺瘤 临床 Ⅱ 期 G1T-38 G1 Therapeutics CDK4/6 恶性肿瘤 临床 Ⅱ 期 TV-1360 Rexahn CDK2/DNMT1 膀胱癌, 胰腺癌 临床 Ⅱ 期 Monepantel PharmAust CDK2/4 实体瘤 临床 Ⅱ 期 AT-7519 Astex CDK1/2/9 T 细胞淋巴瘤, 慢性淋巴细胞白血病, 多发性骨髓瘤 临床 Ⅱ 期 Alvocidib 赛诺菲 CDK9/BCL2 T 细胞淋巴瘤, 骨髓性白血病, 胃癌, 多发性骨髓瘤, 非霍奇金淋巴 临床 Ⅱ 期 瘤, 卵巢癌 TG-02 Tragara CDK9/ERK5/JAK2/FLT3 成胶质细胞瘤, 间变星形细胞瘤 临床 Ⅱ 期 吡罗西尼 四环 / 轩竹医药 CDK4/6 ER+ 乳腺癌, 恶性脑瘤 中国临床 Ⅰ 期 SHR6390 恒瑞医药 CDK4/6 黑色素瘤, 恶性肿瘤 中国临床 Ⅰ 期 QHRD107 千红制药 CDK9 急性骨髓性白血病 中国 IND BPI 贝达药业 CDK4/6 晚期乳腺癌, 转移性乳腺癌 中国 IND FN-1501 复星医药 CDKs 白血病 中国 IND 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 请务必阅读正文后免责条款 51 / 85

53 图表 94 在研 CDK 抑制剂靶点分布图表 95 CDK 药物研发阶段分布 NDA 4% INDA 7% 临床 Ⅲ 期 7% 临床 Ⅰ 期 50% 临床 Ⅱ 期 32% CDK1 CDK2 CDK4 CDK5 CDK6 CDK7 CDK8 CDK9 CDK19 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 4.5 HDACs: 治疗淋巴瘤 / 骨髓瘤药物已上市, 多种癌症治疗处于在研阶段 表观遗传是指不涉及基因序列变化而通过转录调控影响生物表型的一种遗传模式, 其分子作用基础包括 DNA 甲基化 组蛋白甲基化或乙酰化 染色体重构蛋白结合 小分子 RNA 表达等多个层次, 通过染色体局部构象变化改变相关基因的活性 表观遗传具有可逆性, 肿瘤中部分细胞在治疗过程中通过表观遗传改变产生的与耐药 转移活性相关的表型变化, 可以通过表观遗传调控剂类药物进行逆转 组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂是一类临床研究进展较快的表观遗传调控药物 HDAC 是参与表观遗传调控的蛋白酶类家族, 体内外研究结果显示,HDAC 过度表达或活性异常在血液系统肿瘤和实体肿瘤的发生发展中起着重要的作用, 抑制 HDAC 的功能活性具有显著的体内外抗肿瘤效果 图表 96 HDAC 作用模式与与家族分类 资料来源 : 公开资料, 平安证券研究所目前全球范围内上市的抗肿瘤 HDAC 抑制剂共 5 款, 适应症均是非实体瘤, 其中 4 种用于治疗 T 细胞淋巴瘤, 一种用于治疗多发性骨髓瘤 2006 年上市的伏立诺他是最早的 HDAC 抑制剂, 此后罗米地辛 贝林司他 帕比司他 西达本胺陆续上市, 其中西达本胺是我国深圳微芯生物制药公司自主研发的 1 类新药 全球每年新增 35 万淋巴瘤患者, 国内每年新增约 9 万人淋巴瘤患者 非霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的 75% 左右,T 细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤的 10%~15%, 按此推算全球每年新增 T 细胞淋巴瘤患者数量约为 亿人, 我国每年新增 T 细胞淋巴瘤患者数量约为 万人 请务必阅读正文后免责条款 52 / 85

54 图表 97 批准上市的 HDAC 抑制剂 T 细胞淋巴瘤的一线治疗方式为化疗, 罗米地辛 贝林司他被 NCCN 指南纳入二线治疗方案, 此外, 还可使用免疫调节剂 蛋白酶抑制剂等药物治疗 由于患者数量有限,HDAC 抑制剂在治疗药物中没 有显示出远优于其他药物的疗效, 因此上市的几个 HDAC 抑制剂销售额不高 通用名 商品名 研发企业 靶点 上市时间 适应症 2017 销售额 伏立诺他 Zolinza 默沙东 HDAC1/2/3/ 皮肤 T 细胞淋巴瘤 -- 罗米地辛 Istodax 新基 HDACs 2009 皮肤 T 细胞淋巴瘤, 淋巴瘤, 外 7600 万美元 周 T 细胞淋巴瘤 贝林司他 Beleodaq Onxeo HDACs 2014 外周 T 细胞淋巴瘤 1200 万美元 帕比司他 Farydak 诺华 HDACs 2015 多发性骨髓瘤 - 西达苯胺 爱谱沙 深圳微芯 HDAC1/2/3/ 外周 T 细胞淋巴瘤 1.2 亿元 资料来源 : 药渡数据 Bloomberg, 平安证券研究所 伏立诺他, 商品名均为 Zolinza, 由默沙东研发, 于 2006 年 10 月 6 日首次获得 FDA 批准上市, 之 后于 2011 年 7 月 1 日获得日本医药品医疗器械综合机构批准上市, 该药的美国市场由默沙东销售, 在日本则由默沙东联合日本大鹏制药 (Taiho) 联合上市销售 罗米地辛, 商品名为 Istodax, 新基 (Celgene) 公司开发, 于 2009 年 11 月 5 日获 FDA 批准上 市, 后又于 2017 年 7 月 3 日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市 罗米地辛用于已接受至少 1 次系统治疗的患者的皮肤 T- 细胞淋巴瘤 (CTCL) 和已接受至少 1 次先 导治疗的外周 T- 细胞淋巴癌 (PTCL) 罗米地辛在 2016 年达到销售额 8000 万,2017 年略有下降 图表 98 罗米地辛全球销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所贝林司他, 商品名为 Beleodaq, 最初由 CuraGen Pharmaceutical 研发, 之后由 Spectrum Pharmaceuticals 和 Onxeo 联合研发, 于 2014 年 7 月 3 日获 FDA 批准, 由 Spectrum 在美国上市销售 其在 2016 年销售额为 1300 万美元,2017 年稍有回落 请务必阅读正文后免责条款 53 / 85

55 图表 99 贝林司他全球销售额 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所帕比司他, 商品名为 Farydak, 由诺华研发, 于 2015 年 2 月 23 日 FDA 批准上市, 后于 2015 年 7 月 3 日获日本药品与医疗器械管理局批准上市, 之后又于 2015 年 8 月 28 日获欧洲药品管理局批准上市 帕比司他是首个用于治疗多发性骨髓瘤的 HDAC 抑制剂, 与硼替佐米和地塞米松联合使用, 用于治疗至少先前接受过两次疗法, 包括硼替佐米和免疫抑制剂 (IMiD) 的多发性骨髓瘤患者 西达本胺, 商品名爱谱沙, 是微芯生物自主研发的具全球专利保护的全新分子体 国际首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 口服抑制剂 国家 1.1 类新药 2014 年 12 月, 西达本胺获 CFDA 批准上市 其首个适应症为复发及难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 西达本胺也同步在美国 日本 中国台湾地区国际市场同步开展多项临床研究 美国已完成 Ⅰ 期临床研究 ; 日本 Ⅰ 期临床完成 ; 完成 PTCL+ 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤 (ATLL) 孤儿药申请 ; 专利授权我国台湾地区, 并向台湾地区卫生福利部食品药物管理署 (TFDA) 申报复发或难治周边 T 细胞淋巴瘤适应症 由于外周 T 细胞淋巴瘤的二线治疗药物稀缺, 西达本胺在国内尚无竞品, 且 2017 年通过谈判进入医保目录, 随着 2018 年在各省市逐步落地执行,PDB 样本医院显示销售额增长迅速,2018 年上半年实现了 1800 万销售额, 预计未来仍将维持较高速度增长 请务必阅读正文后免责条款 54 / 85

56 图表 100 西达本胺国内样本医院销售额 ( 按季度 ) 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 全球 HDACs 抑制剂研发现状 HDACs 是一个相当热门的抗肿瘤靶点, 全球范围 ( 不含国内 ) 正在进行临床实验药物共有 23 个, 适应症多为血液瘤 临床 Ⅲ 期 3 个,Ⅱ 期 16 个,Ⅰ 期 4 个 由于不同的组织中表达的 HDAC 亚型 不同, 越来越多的项目专注于开发有亚型选择性的 HDAC 抑制剂, 这种抑制剂更有针对性, 对于特 定类型的肿瘤效果会更好 也有一些公司将 HDAC 与已有靶向抗癌药物制作成复方药物, 多靶点共 同治疗癌症 图表 101 全球 HDACs 抑制剂研发进度 ( 临床 Ⅲ 期 - 临床 Ⅱ 期 ) 通用名 / 代码研发 / 生产企业靶点适应症研发阶段 Givinostat Italfarmaco HDACs 骨髓及外骨髓增殖 慢性淋巴细胞白血病 杜氏肌营养不良症 幼年型类风湿 临床 Ⅲ 期 性关节炎 4SC-202 4SC AG HDAC1/2/3 黑色素瘤 临床 Ⅲ 期 Pracinostat MEIPharma/ Helsinn HDAC1/2 急性骨髓性白血病 临床 Ⅲ 期 Entinostat/Erlotin HDAC1/2/3 Syndax ib EGFR 非小细胞肺癌 临床 Ⅱ 期 CG CrystalGenomics HDACs 骨髓增生异常综合征 实体瘤 胰腺癌 临床 Ⅱ 期 AR-42 Arno Therapeutics HDACs 白血病 实体瘤 淋巴瘤 临床 Ⅱ 期 Mocetinostat Dihydrobromide Mirati Therapeutics HDAC1 淋巴瘤, 膀胱癌 临床 Ⅱ 期 Tefinostat Chroma Therapeutics HDACs 慢性髓细胞性白血病 临床 Ⅱ 期 EVP-0334 FORUM pharmaceuticals HDACs 额颞叶型痴呆 临床 Ⅱ 期 Citarinostat Acetylon HDAC6 多发性骨髓瘤 临床 Ⅱ 期 Rocilinostat 新基 HDAC6 平滑肌瘤 多发性骨髓瘤 临床 Ⅱ 期 Phenylbutyrate/Tau roursodeoxycholic Acid Amylyx HDACs 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 阿尔茨海默病 临床 Ⅱ 期 CHR-3996 Chroma Therapeutics HDAC1/2/3 多发性骨髓瘤 临床 Ⅱ 期 GSK GSK HDACs 类风湿性关节炎 临床 Ⅱ 期 DAC-0060 DAC Research HDACs 基底细胞癌 临床 Ⅱ 期 Abexinostat Celera/Pharmacyclics HDACs 非霍奇金淋巴瘤, 霍奇金淋巴瘤 临床 Ⅱ 期 请务必阅读正文后免责条款 55 / 85

57 CUDC-907 Remetinostat Resminostat Curis Tetralogic Pharmaceutical 4SC AG/Menarini/ 武田 / 养乐多 / HDAC1/2/3/6/10 PI3Kα/β/δ 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤 乳腺癌 多发性骨髓瘤 临床 Ⅱ 期 HDACs 皮肤 T 细胞淋巴瘤临床 Ⅱ 期 HDACs 肝细胞癌, 霍奇金淋巴瘤临床 Ⅱ 期 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 图表 102 HDAC 抑制剂靶点分布 图表 103 HDAC 药物研发阶段 临床 Ⅰ 期 17% 临床 Ⅲ 期 13% 临床 Ⅱ 期 70% 0 HDAC1 HDAC2 HDAC3 HDAC6 HDAC10 HDACs 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 国内 HDACs 抑制剂研发现状 国内企业除了已经上市的西达本胺, 共有 5 款抑制剂在研, 其中进展最快的是亿腾药业同 Syndax 合作的恩替诺特, 目前正处于三期临床, 该药联合依西美坦在二线治疗 ER+ 的晚期乳腺癌患者的 II 期临床研究展现了其显著疗效, 因此于 2013 年被美国 FDA 授予突破性疗法认定 图表 104 国内 HDACs 抑制剂研发进度 ( 临床 Ⅲ 期 - 临床 Ⅰ 期 ) 通用名 / 代码研发 / 生产企业靶点适应症研发阶段 恩替诺特 Syndax/ 亿腾药业 HDAC1/2/3 乳腺癌 临床 Ⅲ 期 苯乙基异硫氰酸酯 杰西医药 HDACs 良性前列腺增生 临床 Ⅱ 期 NL-101 萌蒂制药 / 杭州民生药业 HDAC1/2/3/6 乳腺癌 实体瘤 多发性骨髓瘤 血液癌 临床 Ⅱ 期 双替尼他 广州必贝特医药 HDAC/PI3K 慢性淋巴细胞白血病, 淋巴瘤, 骨髓癌 临床 Ⅰ 期 海博非明 海正药业 HDACs 结肠癌, 前列腺癌, 乳腺癌, 白血病 临床 Ⅰ 期 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 4.6 PD-1/PD-L1: 开创肿瘤免疫疗法新时代 肿瘤如何逃过机体免疫系统的 追杀 机体在受到外界各种刺激时, 一些细胞的基因发生损伤或突变, 进而突变为癌细胞 人体内每天都会有少量的癌细胞产生, 然而癌症的发生是极少数的, 这是因为对机体的免疫系统来说, 正常细胞转化为肿瘤细胞的过程, 是一种由 自体 到 非自体 的转化过程, 正常情况下, 机体的免疫系统完全有能力监视 识别, 进而通过多种机制杀伤 清除少量转化的癌细胞, 以确保机体处于非癌症的健康状态, 这在医学上称为免疫监视功能 请务必阅读正文后免责条款 56 / 85

58 图表 105 免疫监视功能示意图 资料来源 :pubmed, 平安证券研究所在实际情况中, 即使机体具有免疫监视功能, 肿瘤仍然会发生并转移, 这是因为在一次次肿瘤细胞与免疫系统的较量中, 肿瘤细胞会利用多种途径抑制免疫细胞活性, 逃避机体的免疫监视, 甚至制造一个利于肿瘤生长 扩散的微环境, 使免疫应答处于抑制状态 一旦有肿瘤细胞成功逃避机体免疫系统的攻击, 肿瘤细胞就会迅速增殖, 形成肿瘤, 转移甚至扩散至全身, 这就是肿瘤免疫逃逸 基于 PD-1 通路的肿瘤免疫逃逸机制 PD-1( 程序性死亡受体 ) 是一种重要的免疫抑制分子, 主要在激活的 T 细胞和 B 细胞中表达, 它有两个配体, 分别是 PD-L1 和 PD-L2 机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的 T 细胞高表达 PD-1 受体, 肿瘤细胞会高表达配体 PD-L1 和 PD-L2, 导致肿瘤微环境中 PD-1 通路持续激活 肿瘤细胞的 PD-L1 与免疫 T 细胞的 PD-1 握手 后, 肿瘤细胞向 T 细胞传达 是自己人 的信号,T 细胞功能被抑制, 不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号 而 PD-1/PD-L1 抑制剂可以阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合, 阻断负向调控信号, 使 T 细胞恢复活性, 从而增强免疫应答 PD-1 和 PD-L1 的单抗作为 PD-1/PD-L1 抑制剂在多种肿瘤中疗效显著 图表 106 基于 PD-1 通路的肿瘤免疫逃逸机制和 PD-1 通路的阻断效果 资料来源 :pubmed, 平安证券研究所免疫检查点抑制剂相对于其他针对肿瘤细胞分裂过程中信号通路的靶向药物有以下优点 : 广谱性 : 由于其针对的是免疫检查点广泛存在于多种癌症细胞表面, 因此具有 广谱抗癌 的特点 疗效持久 : 由于免疫系统具有记忆功能, 因此免疫抑制剂起效后, 疗效的维持时间较长, 可以降低复发概率 请务必阅读正文后免责条款 57 / 85

59 低毒性 : 相对于传统化疗, 毒性副作用更小 PD-1/L1 单抗治疗多种癌症 图表 107 批准上市的 PD-1/L1 单抗 PD-1/L1 单抗可以被广泛用于多种癌症的治疗, 目前 FDA 批准的癌症类型包括黑色素瘤 肺癌 肾 癌 霍奇金淋巴瘤 头颈鳞癌等, 还有针对更多癌症的治疗都已开展相关临床试验 全球范围看, 目前上市的 PD-1/L1 单抗共五款, 2014 年上市的两款 PD-1 药物 : 纳武单抗和派姆单抗去年销售 额均超过 30 亿美元, 成为了无可争议的 重磅炸弹 药物 两款单抗药物销量爆发式增长主要两个原因 : 一是免疫治疗自身的广谱性, 对多种癌症均有效果 ; 二是现阶段大部分癌症除了化疗以外, 缺乏疗效明显的治疗方式, 所以哪怕免疫抑制剂对大多数癌 症的反应率只有 20%-30%, 很多人也只能选择最终一搏 通用名 / 研发 商用名 研发企业 靶点 上市时间 适应症 2017 销售额 代码 纳武单抗 欧狄沃 小野 /BMS PD 晚期黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌 头颈癌和霍奇金淋巴瘤 49.5 亿美元 派姆单抗 可瑞达 默沙东 PD 黑色素瘤 肺癌 头颈部癌 肾细胞癌 非霍奇金淋巴瘤等多个病种还有 39.1 亿美元 MSI-H 或 dmmr 的多种实体肿瘤 阿特珠朱单抗 Tecentriq 罗氏 PD-L 局部晚期或转移性尿路上皮癌 4.9 亿瑞郎 avelumab Bavencio 辉瑞 / 默克 PD-L 转移性默克尔细胞癌 - durvalumab Imfinzi 阿斯利康 PD-L 晚期膀胱癌 - 资料来源 : 彭博, 公开资料, 平安证券研究所 纳武单抗, 商品名 OPDIVO, 由百时美施贵宝 (BMS) 研发,2014 年 12 月 22 日获得 FDA 批准, 由小野制药和百时美施贵宝在美国 欧洲和日本共同销售 2018 年 6 月 15 日纳武单抗通过 CFDA 审批用于 NSCLC 的二线治疗, 中国 PD-1 单抗战场正式拉开序幕 在世界各地, 纳武单抗获批的适应症累计已经超过 10 个 除了纳武单抗获批联合伊匹单抗联用治疗 黑色素瘤是一线治疗以外, 其他癌症均是二线治疗, 在二线治疗的癌症中,ORR 也只在 20%-30% 的比较低的水平, 但这些疾病除了化疗等传统疗法以外, 缺乏其他更好的治疗方式, 所以选择使用 纳武单抗 但对于该药有效的患者来讲, 获益比较明显, 比如对于晚期鳞状 NSCLC 患者, 纳武单 抗组的三年存活率比多西他赛组提高了 2.7 倍, 达到 16% 图表 108 纳武单抗治疗不同疾病的主要临床结果 疾病试验名称治疗方案病例数试验指标 中位 OS 晚期 NSCLC CA 三线治疗以上 129 例纳武单抗组 9.9 个月 16% 晚期鳞状 NSCLC 非鳞状 NSCLC Checkmate 017 Checkmate 057 二线 ( 铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病进展 ) 二线 ( 使用铂类药物后复发的晚期肺癌 ) 5 年总生存率 ORR 中位 OS 3 年存活率 272 例纳武单抗组 20% 9.2 个月 16% 多西他赛对照组 9% 6 个月 6% ORR 中位 OS 3 年存活率 582 例纳武单抗组 19% 12.2 个月 18% 多西他赛对照组 12% 9.4 个月 9% ORR 18 个月存活率 请务必阅读正文后免责条款 58 / 85

60 转移性鳞状非小细胞肺癌 IIIB/C 期或 IV 期黑色素瘤完全切除术后辅助治疗 既往未治疗的黑色素瘤 既往未治疗的肾细胞癌患者 携带 DNA 错配修复缺陷 (dmmr) 或微卫星高度不稳定 (MSI-H) 的转移性结直肠癌 既往已接受治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌 复发或转移性 铂类耐药的头颈鳞状细胞癌 CheckMate -063 CheckMate 238 CheckMate -067 CheckMate -214 CheckMate -142 CheckMate -275 CheckMate 141 二线 ( 接受含铂化疗及至少一种额外系统疗法治疗后病情进展 ) 纳武单抗组 15% 27% 18 个月无复发生存率 术后辅助治疗 906 例 纳武单抗组 66.4% 一线 ( 纳武单抗 + 伊匹单抗 vs 纳武单抗 vs 伊匹单抗 ) 一线 ( 纳武单抗 + 伊匹单抗 vs 舒尼替尼 ) 二线 ( 既往接受过以氟尿嘧啶 奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗 ) 伊匹单抗对照组 PFS 52.7% 945 例 纳武单抗 + 伊 11.5 个月 64% 匹单抗 纳武单抗 6.9 个月 59% 伊匹单抗 2.9 个月 45% 2 年生存率 PFS ORR 18 个月存活率 1096 例 纳武单抗 + 伊 11.6 个月 42% 75% 匹单抗 ( 与对照 组无统计 学差异 ) 舒尼替尼 8.4 个月 27% 60% ORR 119 例纳武单抗组 28% 32% 二线 270 例纳武单抗组 19.60% ORR 有效率 中位 OS 二线 361 例纳武单抗组 7.5 个月 西妥昔单抗 / 甲氨蝶呤 / 多西他赛 PFS ORR 5.1 个月 复发性的 或者在自体造血干细胞移植以及移植后使用 Adcetris 出现疾病进展的经典霍奇金淋巴瘤 CheckMate 205 二线 276 例纳武单抗组 14.7 个月 69% 资料来源 :PUBMED,ClinicalTrail,Lancet Oncology, 平安证券研究所 纳武单抗由百时美施贵宝和小野制药销售, 其上市后销售额增长迅速,2017 年合计达到 58 亿美元, 同比增速 22% 请务必阅读正文后免责条款 59 / 85

61 图表 109 纳武单抗全球销售额 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 派姆单抗, 商品名 KEYTRUDA, 是默沙东公司的拳头产品 2014 年获批在美国上市,FDA 最初 批准它治疗转移性黑色素瘤 美国前总统卡特的晚期黑色素瘤就是通过派姆单抗的治疗完全缓解的 2017 年 FDA 批准它用于错配修复缺陷或微卫星不稳定性的无法切除或转移的实体瘤 ( 共计 15 种实 体瘤 ) 这是 FDA 第一次批准基于肿瘤遗传学而不是组织类型或肿瘤部位的癌症药物, 使得派姆单 抗成为第一款真正意义上的 广谱 抗癌药 在国内派姆单抗已于 2018 年 7 月份获批上市, 适应 症为不可切除或转移性黑色素瘤 微卫星不稳定性 : 微卫星又称简单重复序列或短串联重复序列, 由 1-6 个核苷酸的串联重复片段构成 微卫星不稳定性 (MSI-H) 表现为同一微卫星位点在不同个体之间或者同一个体的正常组织与某些异常组织之间重复单位的数目不同 造成微卫星不稳定性的主要原因是 DNA 错配修复功能 (dmmr) 缺陷 MSI-H 和 dmmr 广泛存在于多种癌症, 据麻省理工总医院的一名研究人员统计,MSI-H 和 dmmr 在甲状腺癌等九种癌症中的占比高于 10%, 在十一种癌症中占比在 1%-10% 之间 图表 110 MSI-H 和 dmmr 在不同肿瘤中的占比 肿瘤类型 MSI-H 占比 调查人数 甲状腺癌 63% 30 皮脂瘤 35% 20 60% 25 子宫内膜癌 22% % 446 胃癌 22% 295 肝癌 16% 37 结直肠癌 13% 1066 黑色素瘤 11% 56 壶腹癌 10% 144 卵巢癌 10% 1234 宫颈癌 8% 344 食管腺癌 7% 76 软组织肉瘤 5% 40 头颈部鳞状细胞癌 3% 153 请务必阅读正文后免责条款 60 / 85

62 肾癌 2% 152 尤文肉瘤 2% 55 基底细胞上皮瘤 肺癌 0% 53 2% 104 0% 80 2% 55 胰腺导管腺癌 0%-2% 338 膀胱癌 1% 84 前列腺癌 1% 79 鳞癌 0% 86 骨肉瘤癌 0% 68 胶质瘤 0% 109 乳腺癌 0% 353 睾丸生殖细胞肿瘤 0% 100 资料来源 :pubmed, 平安证券研究所 图表 111 派姆单抗主要临床试验结果 FDA 批准派姆单抗用于错配修复缺陷或微卫星不稳定性的无法切除或转移的实体瘤, 是基于一项涉及癌症患者数量为 149 名的试验结果, 该临床试验囊括了 15 种癌症 试验结果显示, 总体 ORR 为 39.6%, 其中在 90 名结直肠癌患者的 ORR 为 36%, 剩下的 14 种癌症患者的 ORR 为 46% 目前派姆单抗被广泛应用于治疗转移性黑色素瘤, 转移性非小细胞肺癌, 难治性霍奇金淋巴瘤以及 头颈部鳞状细胞癌的二线治疗, 其全球范围获批适应症达到 7 个 从试验结果来看, 派姆单抗治疗 晚期黑色素瘤和转移性非鳞状 NSCLC( 无 EGFR 或 ALK 敏化突变 ) 的效果较好 由于被 FDA 批 准的是基因型适应症, 未来在不同癌种的治疗上有非常广泛的应用 疾病试验名称治疗方案病例数试验指标 转移性非鳞状 NSCLC, 无 EGFR 或 ALK 敏化突变 晚期黑色素瘤 单药治疗复发或转移 性头颈部鳞状细胞癌 既往接受含铂化疗后 病情进展或复发的转 移性或局部晚期 不可 切除性尿路上皮癌 KEYNOT E-189 KEYNOT E-006 KEYNOT E-055 KEYNOT E-045 一线 一线或二 线 616 例 834 例 派姆单抗 + 培美曲 塞 + 铂组 培美曲塞 + 铂组 中 PFS 位 中位 OS 8.8 个月未达到 4.9 个月 11.3 个 月 中位 OS 2 年存活 派姆单抗未达到 55% 伊匹单抗 16 个月 43% PFS 中位 OS 二线 171 例派姆单抗 2.1 个月 8 个月 59% 二线 542 例 派姆单抗组 多西他赛 / 紫杉醇 / 长春氟宁组 PFS 没有显 著延长 中位 OS 10.3 个 月 率 6 个月存 活率 1 年存活 率 44% 7.4 个月 31% 请务必阅读正文后免责条款 61 / 85

63 复发或难治性典型霍奇金淋巴瘤复发性可测量或者转移性胃癌或胃食管交界癌 MSI-H/dMMR 型肿瘤 KEYNOT E-087 KEYNOT E-059 KEYNOT E ORR 二线 211 例 69% ORR 12%(PD-L1 三线及以阳性 259 例派姆单抗上 16%,PD-L1 阴性 6%) ORR 149 例 (90 例结直肠 二线 癌,59 例 派姆单抗 40% 其他 14 种 癌 ) 资料来源 :ASCO,AACR,pubmed, 平安证券研究所由于被批准的肿瘤治疗类型较多, 派姆单抗上市后销售额增长迅速,2017 年销售额达到 39 亿美金, 当年增速高达 178%, 随着市场推广的深入, 预计未来仍将维持高速增长 图表 112 派姆单抗全球销售额 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所阿特珠单抗, 商品名 Tecentriq, 由罗氏子公司基因泰克研发,2016 年通过 FDA 审核上市 TECENTRIQ 是第一个也是目前唯一获批用于特定类型晚期尿路上皮癌 ( 包括膀胱癌 ) 和非小细胞肺癌患者的抗 PD-L1 药物 同时它也是 30 多年来第一个获得 FDA 批准用于治疗特定类型膀胱癌的药物 已经公布的阿特珠单抗的临床试验中, 包括至少三项用于 NSCLC 的一线治疗方案, 均显示出良好的疗效, 未来该产品有可能获批 NSCLC 的一线治疗 其他正在进行和规划中的三期临床超过 17 个, 涵盖非小细胞肺癌, 膀胱癌, 肝癌, 乳腺癌, 肾细胞癌等多个癌症种类, 其中针对非小细胞肺癌的试验数量为 6 个, 膀胱癌的试验数量为 3 个, 这两种癌症是该产品的主打适应症 图表 113 阿特朱单抗部分临床试验结果 疾病试验名称治疗方案病例数试验指标 请务必阅读正文后免责条款 62 / 85

64 晚期或转移性尿路上皮癌, 出现进展的晚期非小细胞肺癌 晚期非小细胞肺癌 初治晚期非鳞非小细胞肺癌 IMvigor 210 二线 ( 含铂类化疗方案治疗中或治疗后疾病出现进展 ) 310 例 OAK 一线 850 例 POPLAR 二线 287 例 BIRCH IMpower150 一线 / 二线 / 三线 一线治疗 (A 组阿特珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇 ) 667 例 1202 例 ORR 15%( PD-L1 阳性 26% ; PD-L1 阴性 9.5%) 中位 OS 7.9 个月 36% 18 个月存活率 PFS ORR 中位 OS 12 个月生存率 阿特珠单抗组 2.8 个月 40% 多西他赛组 4 个月 17% 阿特珠单抗组 15.30% 12.6 个月 多西他赛组 14.70% 9.9 个月 PFS ORR 中位 OS 12 个月生存率 一线 5.8 个月 31% 23.5 个月 66% 二线 2.8 个月 26% 15.5 个月 58% 三线 2.8 个月 27% 13.2 个月 52% PFS PFS ORR 中位 OS 64% B 组 ( 阿特珠 ( EGFR/ALK 19.2 个月单抗 + 贝伐珠 8.3 个月野生型 ),69% (EGFR/ALK 单抗 + 卡铂 + (Teff-high 野生型 ) 紫杉醇 ) WT 型 ) C 组 ( 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇 ) 6.8 个月 48% ( EGFR/ALK 野生型 ),54% (Teff-high WT 型 ) 14.4 个月 (EGFR/ALK 野生型 ) 资料来源 :ASCO,AACR,pubmed, 平安证券研究所 全球巨头纷纷聚焦 PD1/PD-L1 研发 目前全球在研 PD-1 共 18 个项目, 赛诺菲 诺华 罗氏 强生 阿斯利康等巨头云集 其中再生元 与赛诺菲的产品 Cemiplimab 已经进入 BLA 阶段, 适应症为局部晚期及转移性皮肤鳞状细胞癌, 申 请数据来自一项 82 例患者的二期临床试验, 试验结果显示具有很好的应答率,ORR 为 46.3% 目 前尚未获批治疗该病的 PD-1/PDL-1 由于 PD-1 在实体瘤中的响应率仅为 20% 左右, 故联合用药成 为探索 PD-1 新疗法的重点 PD-L1 目前共 8 个临床在研项目, 进展最快为二期, 有三个项目, 包括默克和 BMS, 一期临床有 5 个, 其中有一个小分子抑制剂 图表 114 全球 PD-1/L1 单抗研发进度 (BLA- 临床 Ⅱ 期 ) 通用名 / 代码 研发企业 靶点 适应症 研发阶段 Cemiplimab 再生元 / 赛诺菲 PD-1 鳞状细胞癌, 基底细胞癌, B 细胞淋巴瘤, 前列腺癌, 实体瘤, 成胶质细胞瘤, 头颈癌, 宫颈癌, 霍奇金淋 BLA 巴瘤, 黑色素瘤 BCD-100 Biocad PD-1 非小细胞肺癌, 肾细胞癌, 黑色素瘤 临床 Ⅲ 期 TSR-042 Tesaro PD-1 实体瘤 临床 Ⅲ 期 Spartalizumab 诺华 PD-1 骨髓增生异常综合征, 鼻咽癌, 神经内分泌肿瘤, 乳腺癌, 实体瘤, 多发性骨髓瘤, 结肠直肠癌, 急性骨髓性白血病, 淋巴瘤, 肝细胞癌, 卵巢癌, 黑色素瘤 临床 Ⅲ 期 请务必阅读正文后免责条款 63 / 85

65 JNJ 强生 PD-1 多发性骨髓瘤, 实体瘤 临床 Ⅲ 期 Pidilizumab 罗氏 PD-1 神经胶质瘤, 弥漫大 B 细胞淋巴瘤, 前列腺癌, 滤泡性淋巴瘤, 多发性骨髓瘤, 结肠直肠癌, 急性骨髓性 临床 Ⅱ 期 白血病, 肝细胞癌, 肾癌, 丙肝, 胰腺癌, 黑色素瘤 AGEN-2034 Agenus/ 路德维格癌症研究所 PD-1 实体瘤 临床 Ⅱ 期 MEDI-0680 阿斯利康 PD-1 实体瘤, 弥散性大 B 细胞淋巴瘤 临床 Ⅱ 期 M-7824 默克 PD-L1/TGF 前列腺癌, 实体瘤 临床 Ⅱ 期 CX-072 CytomX 临床 Ⅱ 期 PD-L1 实体瘤, 淋巴瘤 Therapeutics BMS BMS PD-L1 艾滋病, 实体瘤, 脓毒症 临床 Ⅱ 期 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 国内市场大有作为, 药企快速布局 PD-1 单抗研发管线 上市的数款 PD-1/L1 单抗都可用于非小细胞肺癌的治疗, 而肺癌一直是我国发病率与致死率最高的 癌症, 仅一个适应症在中国就有巨大市场, 免疫治疗的特殊性赋予 PD-1 单抗广谱抗癌的可能, 可 以预见 PD-1 药物未来在国内是极具前景的, 乐观估计国内市场规模将超过 250 亿美元 巨大的需 求量和暂时空白的市场刺激大量国内药企扎堆研发 PD-1/L1 单抗 据药渡网统计, 目前国内临床在研 PD-1 单抗数量已达到 13 个,PD-L1 单抗数量达到 6 个 信达 恒瑞 君实的 PD-1 正在冲刺 BLA, 被纳入优先审评通道, 均有望在 18 年年底至 19 年年初上市 君实生物的 PD-1 适应症为黑色素瘤, 我国每年新增黑色素瘤患者约为 8000 人 图表 115 国内 PD-1/L1 单抗研发进度 (BLA- 临床 Ⅰ 期 ) 通用名 / 代码研发 / 生产企业靶点适应症研发阶段 信迪利单抗 信达生物 PD-1 霍奇金淋巴瘤 BLA 特瑞普利单抗 君实生物 PD-1 黑色素瘤 BLA 卡瑞丽珠单抗 恒瑞医药 PD-1 经典霍奇金淋巴瘤 BLA Tislelizumab 百济神州 PD-1 非小细胞肺癌, 胃癌, 食道癌, 尿路上皮癌, 肝细胞癌, 霍奇金淋巴瘤 临床 Ⅲ 期 重组人源化抗 PD-1 单抗 百泰奥生物 PD-1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 HLX-10 复宏翰林 PD-1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 GLS-010 誉衡药业 PD-1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 AK-104 康方生物 CTLA-4/PD-1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 杰诺单抗 嘉和生物 PD-1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 重组人源化抗 PD-1 单抗 兆科肿瘤 PD-1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 AK-103 康方生物 PD-1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 LZM-009 丽珠集团 PD-1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 AK-105 康方生物 PD-1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 MSB-2311 迈博斯生物 PD-L1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 重组人源化抗 PD-L1 单抗 基石药业 PD-L1 实体瘤 淋巴瘤 临床 Ⅰ 期 TQB-2450 正大天晴 PD-L1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 KL-A167 科伦药业 PD-L1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 SHR-1316 恒瑞医药 PD-L1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 重组人源化抗 PD-L1 单抗 康宁杰瑞 PD-L1 实体瘤 临床 Ⅰ 期 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 信迪利单抗, 由信达生物研发, 公司刚刚在去年完成 D 轮 2.6 亿美元的融资, 打破国内生物医药领 域 D 轮融资记录 2018 年 4 月 19 日, 信达生物重新提交 PD-1 单抗信迪利单抗注射液的上市申请, 正式获得 CDE 承办受理 值得注意的是, 信达生物还与礼来合作, 使用信迪利单抗的国内临床数据 请务必阅读正文后免责条款 64 / 85

66 向美国 FDA 提交了 IND 申请, 获得 FDA 的临床许可, 并且准许跃过 I 期临床直接进入美国 II/III 期 临床研究 这标志着信迪利单抗注射液在安全性和有效性方面获得了美国 FDA 的初步认可 我国每年新增淋巴瘤患者数量约为 9 万人, 霍奇金淋巴瘤大致占 10%, 霍奇金淋巴瘤患者大部分化 疗后预后较好, 但其中约 20% 的人会复发, 复发后难以治疗, 信达生物和恒瑞医药的 PD-1 就是针 对这部分复发难治的霍奇金淋巴瘤, 每年新增的患者数量约为 2000 人 虽然第一个申报适应症霍奇金淋巴瘤的患者数量不多, 但除此以外, 信迪利单抗还有在国内外的多 个临床项目在研 图表 116 信迪利单抗临床项目进展 适应症 试验阶段试验状态首次公开日期 试验地区 晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 Ⅲ 期 招募中 中国 复发或难治结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) Ⅱ 期 未招募 中国 复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤 Ⅱ 期 招募中 中国 食道癌 Ⅱ 期 未招募 中国 实体瘤 Ⅰ 期 招募中 中国 非小细胞肺癌 Ⅲ 期 未招募 美国 有效性安全性评价 Ⅱ 期 未招募 美国 实体瘤 Ⅰ 期 未招募 美国 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 特瑞普利单抗, 君实生物的自主研发成果, 是国内第四个提交 BLA 申请并受理的 PD-1 单抗, 适应 症为黑色素瘤, 于 2018 年 1 月获得美国 FDA 的临床实验许可 2017 年君实生物曾公布特瑞普利单 抗治疗黑色素瘤等实体瘤的 1 期临床结果 : 入组 36 例患者 (22 例黑素瘤 9 例尿路上皮细胞癌 5 例肾细胞癌 ),32 例患者可评估,1 例黑素瘤完全缓解,3 例黑素瘤部分缓解,2 例肾细胞癌部分缓 解,1 例尿路上皮细胞癌部分缓解, 另外 10 例患者疾病稳定, 总有效率 21.9% 严重不良反应 : 蛋 白尿 1 例 脂肪酶升高 2 例 目前君实生物正与国内多家临床中心开展特瑞普利单抗针对黑色素瘤 鼻咽癌 胃癌 肺癌 食管 癌 尿路上皮癌等 10 余个适应症 I~III 期临床试验, 美国亦有 4 项临床试验进行中 图表 117 特瑞普利单抗临床项目进展 适应症 试验阶段试验状态首次公开日期 试验地区 不可切除局部进展或转移性黑色素瘤 Ⅲ 期 未招募 中国 晚期或复发 EGFR 敏感突变非小细胞肺癌 Ⅱ 期 未招募 中国 膀胱尿路上皮癌 Ⅱ 期 未招募 中国 复发难治恶性淋巴瘤 Ⅰ 期 招募中 中国 晚期神经内分泌肿瘤 Ⅰ 期 招募中 中国 晚期三阴性乳腺癌 Ⅰ 期 未招募 中国 三阴性晚期乳腺癌 Ⅰ 期 招募中 中国 晚期或复发性恶性肿瘤 Ⅰ 期 招募中 中国 淋巴瘤 肺癌 Ⅰ 期 未招募 美国 晚期恶性肿瘤 Ⅰ 期 招募中 美国 恶性淋巴癌 Ⅰ 期 未招募 美国 非小细胞肺癌 Ⅰ 期 招募中 美国 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 卡瑞丽珠单抗, 是恒瑞的拳头项目, 2017 年 4 月提交上市申请并获得 CDE 办理 根据 SHR-1210 登记开展试验的时间以及差异化竞争策略, 推测 SHR-1210 此次申报的适应症为经典型霍奇金淋巴 瘤 请务必阅读正文后免责条款 65 / 85

67 2017 年恒瑞在 ASCO 大会上发布了卡瑞丽珠单抗治疗实体瘤的 I 期临床试验数据 :29 例食管鳞状 细胞癌 ORR 为 34.48%;8 例胃癌 ORR 为 37.50%;3 例肺癌中 1 例应答 ;3 例鼻咽癌中 1 例应答 ; 3 例肝细胞癌中 1 例应答 ;3 例结直肠癌中 1 例应答,1 例膀胱癌应答 总应答率为 31.0%, 疾病控 制率为 46.5%, 表现优于竞品特瑞普利单抗 手握利器的恒瑞一口气在国内外开展 46 项临床实验项 目, 意图通过快速拓展适应症来抢占市场份额 图表 118 卡瑞丽珠单抗临床在研项目进展 ( 临床 Ⅲ 期 - 临床 Ⅱ 期 ) 适应症 试验阶段试验状态 首次公开日期 试验地区 晚期肝细胞癌 Ⅲ 期 未招募 中国 晚期食管癌 Ⅲ 期 招募中 中国 非小细胞肺癌 Ⅲ 期 招募中 中国 小细胞肺癌 Ⅱ 期 未招募 中国 复发或难治结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) Ⅱ 期 未招募 中国 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 Ⅱ 期 招募中 中国 非小细胞肺癌 Ⅱ 期 招募中 中国 晚期肝癌 Ⅱ 期 未招募 中国 晚期非小细胞肺癌 Ⅱ 期 招募中 中国 鼻咽肿瘤 Ⅲ 期 未招募 美国 食道癌 Ⅲ 期 招募中 美国 胃癌, 胃食管癌 Ⅱ 期 招募中 美国 乳腺癌 Ⅱ 期 招募中 美国 非小细胞肺癌 Ⅱ 期 招募中 美国 胰腺癌 Ⅱ 期 招募中 美国 外周 NK/T 细胞淋巴癌 Ⅱ 期 未招募 美国 晚期原发性肝癌 Ⅱ 期 招募中 美国 霍奇金淋巴癌 Ⅱ 期 未招募 美国 资料来源 : 药渡数据, 平安证券研究所 图表 BRAF: 黑色素瘤经典靶点, 多靶点抑制剂适应症广泛 BRAF 突变种类众多, 最常见的是 V600E 突变, 该突变使得 RAS RAF MEK ERK 通路持续激 活, 细胞分裂不受控制 BRAF 突变在所有肿瘤中的突变率在 7% 左右, 其中黑色素瘤 BRAF 突变 率接近 50%, 而结直肠癌为 10-25%, 非小细胞肺癌中 BRAF 突变率约为 1%-4%, 甲状腺乳头状癌 中的突变率为 58% 此外, 在肺癌 肝癌及胰腺癌等也存在不同比例的突变 BRAF 抑制剂分为多靶点激酶抑制剂和针对 BRAF V600E 的抑制剂, 前者对包括 BRAF 在内的多种 激酶均有抑制作用, 具有广泛的抗肿瘤和抗血管生成作用, 例如已经上市的索拉非尼 培唑帕尼 瑞戈非尼等 ; 后者对 BRAF V600E 突变的黑色素瘤效果较高, 例如维罗非尼 达拉非尼 据 GlobalData 的数据, 2012 年全球黑色素瘤新发病例 23 万例, 死亡 5.6 万例, 发病率为 3.0/10 万, 主要集中在欧美国家, 我国每年新增患者人数约为 2 万人 该机构预计黑色素瘤用药市场到 2023 年将达到 56 亿美元 针对 BRAF 靶点已上市药物 通用名厂家上市时间适应症销售额 索拉非尼 拜耳 奥尼克斯制药 ( 安进 ) 2005/12/20(FDA), 2017/3/21(CDE) 分化型甲状腺癌, 肾细胞癌, 晚期肾细胞癌, 不可切除的肝癌, 肝细胞癌 11.1 亿美元 (2017 年 ) 培唑帕尼葛兰素史克 诺华 2009/10/19(FDA), 肾细胞癌, 软组织肉瘤, 软组织感 8.1 亿美元 (2017 年 ) 2017/2/21(CDE) 染, 肾癌维罗非尼第一三共, 罗氏 2011/8/17(FDA), 黑色素瘤 2.2 亿美元 (2014 年 ) 请务必阅读正文后免责条款 66 / 85

68 2017/3/10(CDE) 瑞戈非尼 拜耳 2012/9/27(FDA), 胃肠道间质瘤, 转移性结直肠癌, 2017/3/27(CDE) 肝细胞癌 3.6 亿美元 (2017 年 ) 非小细胞肺癌, 转移性非小细胞肺 达拉非尼 葛兰素史克 诺华 2013/5/29(FDA) 癌, 未分化的晚期甲状腺癌, BRAF 2.2 亿美元 (2014 年 ) 突变黑色素瘤, 黑色素瘤 Encorafenib 诺华 2018/6(FDA) 转移性黑色素瘤 -- 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 图表 120 针对 BRAF 靶点在研药物 针对 BRAF 靶点的在研项目有八个, 最快的尚处于临床二期 由于国内黑色素瘤的发病率不算高, 因此国内仅有两家在研, 分别是正大天晴和百济神州 通用名 / 研发代码 厂家 在研时间 治疗疾病 PLX-8394 Plexxikon( 第一三共制药子公司 ) 临床二期 白血病, 实体瘤 ASN-003 Asana BioSciences 临床二期 非小细胞肺癌, 结肠直肠癌, 黑色素瘤 TQ-B3233 正大天晴 连云港润众 ( 正大天晴子公司 ) 赛林泰 临床一期 黑色素瘤 Hydroxychloroquine/Sorafenib MetaCytoLytics( 已被 VG ( 羟氯喹 / 索拉非尼 ) Life Sciences 收购 ) 临床一期 实体瘤, 卵巢癌 RO 罗氏 临床一期 实体瘤, 多发性骨髓瘤 CEP Ambit Biosciences Teva( 梯瓦 ) 临床一期 结肠癌, 黑色素瘤 LY Deciphera Lilly 临床一期 实体瘤 Lifirafenib 百济神州 临床一期 非小细胞肺癌, 结直肠肿瘤, K-RAS 基因突变肿瘤, B-RAF 基因突变肿瘤, 黑色素瘤 资料来源 : 医药魔方, 平安证券研究所 4.8 HER2: 乳腺癌 胃 / 食管癌靶向药物成熟靶点 HER2 突变见于多种癌症, 其中乳腺癌中 HER2 突变发生率约为 15%~30%, 胃 / 食管癌中发生率约 为 10%~30% 此外, 也见于其他肿瘤如卵巢 子宫内膜 膀胱 肺 结肠和头颈癌 乳腺癌和胃 / 食管癌是癌症发病率较高的癌症, 全球每年新增乳腺癌大约 170 万人, 中国每年新增乳 腺癌患者约 27 万人, 全球每年新增胃 / 食管癌患者约 140 万人, 国内每年新增约 100 万人 HER2 药物具有巨大的市场空间 图表 121 针对 HER2 靶点已上市药物 在 HER2 靶点的开发上做得最好的是基因泰克, 他们先后推出了曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 以及曲 妥珠单抗抗体 - 药物偶联物 鉴于乳腺癌和胃 / 食管癌庞大的患者群体, 曲妥珠和帕妥珠均成为重磅炸 弹, 其在 2017 年的销售额分别达到 7 亿瑞士法郎和 22 亿美元 随着曲妥珠单抗的美国专利在 2019 年到期, 其生物类似物也陆续获批上市 通用名 厂家 上市时间 销售额 治疗疾病 曲妥珠单抗 基因泰克 1998/9/25(FDA),2002/9/5(CDE) 70 亿瑞士法郎胃癌, 乳腺癌, 转移性胃癌, (2017 年 ) 胃食管交界腺癌 帕妥珠单抗 基因泰克 2012/6/8(FDA) 22.4 亿美元 HER2 阳性转移性乳腺癌 / 早期乳 (2017 年 ) 腺癌 拉帕替尼 葛兰素史克 诺华 2007/3/13(FDA),2013/2/28(CDE) 1.7 亿英镑 ER 阳性转移性乳腺癌, HR 阴性 请务必阅读正文后免责条款 67 / 85

69 (2014 年 ) /HER2 阳性转移性乳腺癌, HER2 阳性转移性 / 晚期乳腺癌 曲妥珠单抗抗体 亿美元基因泰克 2013/2/22(FDA) 药物偶联物 (2017 年 ) 乳腺癌, HER2 阳性转移性乳腺癌 阿法替尼 勃林格殷格翰 2013/7/12(FDA),2017/2/28(CDE) -- 转移性鳞状细胞非小细胞肺癌, 非小细胞肺癌 曲妥珠单抗类似物 Reliance Life Sciences 2015( 印度 ) -- 乳腺癌 曲妥珠单抗类似物 Biocad 2016( 俄罗斯 斯里兰卡 ) -- 乳腺癌 曲妥珠单抗类似物 Zydus cadila 2016( 印度 ) -- 乳腺癌 来那替尼 辉瑞, Puma, 北 26.2 百万美元 2017/7/17(FDA) 海康成 (2017 年 ) HER2 阳性转移性乳腺癌 曲妥珠单抗类似物 三星 Bioepis, 默沙东 2017/11/15(EMA) -- 胃癌, 乳腺癌 曲妥珠单抗类似物 Biocon Mylan 2017/12/1(FDA),2013( 印度 ) -- 胃癌, 乳腺癌, 胃食管交界腺癌 曲妥珠单抗类似物 Celltrion, 日本化药株式会社, 2018/2/9(EMA),2014( 南韩 ) -- 胃癌, 乳腺癌 梯瓦 曲妥珠单抗类似物 Synthon, 艾尔建, 第一三共, 安进 2018/5/16(EMA) -- 胃癌, 乳腺癌 资料来源 : 医药魔方, 平安证券研究所 图表 122 赫赛汀主要临床试验 曲妥珠单抗, 商品名为赫赛汀,1998 年 FDA 批准上市,2002 年在中国被 CFDA 批准上市 曲妥珠单抗被证明在乳腺癌治疗的有效性主要是基于以下四个临床试验, 共涉及到 1.3 万名受试者, 试验证实化疗联合曲妥珠单抗能有效减少 HER2 阳性乳腺癌患者的复发, 延长总生存期 对 NSABPB-31/NCCTG N9831 两项临床试验的回顾性分析显示, 赫赛汀治疗组的 10 年无事件率和 10 年存活率均比对照组高 10 个百分点, 证明赫赛汀疗效确切 试验对象试验名称治疗方案病例数试验指标 4 年无事件率 4 年存活率 淋巴结阳性且 HER2 过表达早期乳腺癌术后 HER2 过表达早期乳腺癌术后 非转移性原发浸润性乳腺癌 HER 2 高表达 HER2 过表达早期乳腺 NSABPB-31 NSABPB-31/ NCCTG N9831 HERA 资料来源 :ClinicalTrial, 平安证券研究所 术后辅助治疗 术后辅助治疗 术后辅助治疗 2091 多柔比星 + 环磷酰胺 紫杉 85.70% 93% 醇 + 曲妥珠单抗 多柔比星 + 环磷酰胺 紫杉 73.70% 85.60% 醇 10 年无事件率 10 年存活率 5606 多柔比星 + 环磷酰胺 紫杉 73.70% 84% 醇 + 曲妥珠单抗 多柔比星 + 环磷酰胺 紫杉 62.20% 75.20% 醇 10 年无事件 率 5099 名 赫赛汀治疗 1 年组 58.52% 赫赛汀治疗 2 年组 56.77% 对照组 48.97% 3 年无事件率 3 年存活率 Fin-HER 一线治疗 1010 例 长春瑞滨 + 多西紫杉醇 + 赫赛 89.30% 96.30% 汀 长春瑞滨 + 多西紫杉醇 77.76% 89.70% 请务必阅读正文后免责条款 68 / 85

70 由于乳腺癌和胃癌患者的持续增长, 赫赛汀的销售额也维持增长,2017 年其全球销售额达到 70 亿瑞士法郎, 近几年的增速在 3%-4% 之间 随着赫赛汀专利到期, 赫赛汀的仿制药在印度 南韩 俄罗斯 欧盟等地上市,2019 年其美国专利也即将到期, 目前已上市和在研的曲妥珠单抗及其 ADC 多于 10 个, 可见专利到期后的生物类似物市场竞争将会非常激烈, 赫赛汀的销售额也可能受到较大影响 赫赛汀在国内样本医院销售增长良好,2017 年销售额达到 9.3 亿元,2017 年之前维持 10% 以上的增速, 由于该产品在 2017 年被纳入第二批医保谈判降价目录, 降价幅度达到 65%, 促进了销售额在 2017 年的增长, 但由于价格的下降, 使得 2018 年销售额的增速随之下降 图表 123 赫赛汀全球销售额及增速 图表 124 赫赛汀在国内样本医院销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 图表 125 帕妥珠单抗主要临床试验 帕妥珠单抗, 商品名为 Perjeta, 原研厂家为基因泰克,2012 年 6 月被 FDA 批准上市, 与化疗和曲 妥珠单抗联用治疗 HER2 阳性乳腺癌 目前 Perjeta 已提交国内上市申请, 有望于 2018 年内上市 曲妥珠单抗仅靶向 HER2, 但是帕妥珠单抗可阻断 HER2 和 HER3 因此, 在包含曲妥珠单抗的治 疗方案中加入帕妥珠单抗可能取得更好的疗效 临床数据显示, 在化疗 + 曲妥珠单抗的基础上加用帕 妥珠单抗对 HER2 阳性的转移性乳腺癌的效果较好, 其 PFS 可由 12.4 个月延长到 18.5 个月, 中位 OS 可从 40.8 个月延长到 56.5 个月 试验对象 试验名称 治疗方案 病例数 试验指标 中位 PFS 没有对转移性疾病行化疗或抗 HER2 治疗的转移性乳癌患者 接受了乳房切除术和乳腺肿瘤切除术的 T1-3 HER2 阳性早期乳腺癌患者 CLEOPATRA APHINITY 资料来源 :ClinicalTrial,ASCO, 平安证券研究所 术后一线治疗 术后辅助治疗 808 帕妥珠单抗 + 曲妥单抗 + 多西紫杉醇组安慰剂 + 曲妥单抗 + 多西紫杉醇组 4805 名帕妥珠单抗 + 标准辅助化疗 +1 年曲妥珠单抗安慰剂 + 标准辅助化疗 +1 年曲妥珠单抗 中位 OS 18.5 个月 56.5 个月 12.4 个月 40.8 个月 3 年无浸润性疾病生存 (IDFS) 率 94.10% 93.20% 请务必阅读正文后免责条款 69 / 85

71 帕妥珠单抗与赫赛汀是同一个厂家, 且它的治疗方案是与曲妥珠联合给药, 因此上市后借助赫赛汀的销售渠道实现了快速上量,2017 年在上市五年后销售额就达到了 22 亿瑞士法郎, 当年收入增速为 22% 帕妥珠单抗的上市有望部分弥补赫赛汀专利到期对基因泰克的影响, 且与曲妥珠单抗的联合用药方案给了公司可以通过捆绑销售从而避免赫赛汀销售额大幅下降的可能 图表 126 帕妥珠单抗全球销售额及增速 资料来源 : 彭博, 平安证券研究所拉帕替尼, 商品名为泰立沙, 原研厂家 GSK, 后被卖给诺华 2007 年通过 FDA 审批上市,2013 年在国内上市 拉帕替尼的获批给药方式是联合化疗用于治疗 HER2 阳性乳腺癌, 临床试验数据显示其单药治疗效果一般 名为 ALTTO 的一项纳入 8381 名患者的临床试验比较了单用曲妥珠单抗 单用拉帕替尼 以及两者连用的效果, 试验结果显示单用拉帕替尼组和联用组在主要终点 DFS 上与单用曲妥珠单抗组没有显著差异 拉帕替尼可同时作用于 EGFR 和 HER2, 所以其在研适应症中除了乳腺癌, 还包括肺癌 头颈癌等 拉帕替尼的高峰销售额在 2012 年达到 2.4 亿英镑,2014 年该业务被转卖给诺华, 销售额仍未见明显回升 拉帕替尼 2013 年获得 CFDA 批准进入中国市场,2017 年被纳入第二批谈判药物,250mg 规格产品单价从 8300 元降至 4900 元, 降幅达 41%, 价格下降换来销量的大幅增长, 从 2017 年三季度开始, 销量增长逐渐提速, 2018 年第 2 季度销售量翻了三倍, 销量额翻了两倍多 高速增长的趋势预计仍将延续, 这也反应了我国乳腺癌市场对靶向药的渴求程度 图表 127 拉帕替尼在样本医院销售量及增速 图表 128 拉帕替尼在样本医院销售额及增速 请务必阅读正文后免责条款 70 / 85

72 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 资料来源 :PDB, 平安证券研究所 吡咯替尼, 为恒瑞医药自主研发的全新小分子络氨酸激酶抑制剂, 不可逆抑制 EGFR 及 HER2 双靶 点, 商品名为艾瑞妮 2018 年 8 月 CFDA 批准上市, 用于 HER2 阳性的晚期乳腺癌治疗 吡咯替 尼与拉帕替尼的头对头试验显示出良好疗效 在针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败, 且复发 / 转移后化疗不超过 2 线的乳腺癌患者的 II 期临床试验中, 吡咯替尼组对拉帕替尼组的客观缓解率 和中位 PFS 均有显著改善 图表 129 吡咯替尼 VS 拉帕替尼治疗 HER2 阳性的晚期乳腺癌 II 期临床试验结果 试验分组客观缓解率中位 PFS 吡咯替尼 + 卡培他滨 78.50% 18.1 个月 拉帕替尼 + 卡培他滨 57.10% 7.0 个月 资料来源 :SABCS, 平安证券研究所 拉帕替尼于 2007 年被 FDA 批准上市, 其高峰销售额在 2013 年超过 2 亿英镑, 此后有所下滑, 这 可能与该药没有显示出相对曲妥珠单抗明显的疗效优势相关 在拉帕替尼之前, 乳腺癌靶向治疗的 主要产品是曲妥珠单抗,2007 到 2011 年之间, 纳入 8381 例受试者的 ALTTO 试验结果表明, 与单 用曲妥珠单抗相比, 拉帕替尼 + 曲妥珠, 和顺序使用曲妥珠和拉帕替尼组在主要终点 DFS 没有显著 差异 此外, 拉帕替尼单药治疗组效果不如曲妥珠单药治疗 但在 2014 年完成的入组 455 例患者的名为 NeoALTTO 试验中, 拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶向治 疗可使患者的病理完全缓解率 (pcr) 从 29.5% 提高到 51.3%, 并且拉帕替尼治疗组与曲妥珠单抗 治疗组的三年无事件生存率 三年总生存期均无显著差异, 说明拉帕替尼在乳腺癌的治疗中也有明 确的效果 图表 130 吡咯替尼临床试验汇总 吡咯替尼的疗效已被证实明显优于拉帕替尼, 如果能证明其优于曲妥珠单抗, 那它将有望成为乳腺 癌治疗领域的王者, 不过鉴于拉帕替尼之前与曲妥珠对照试验并没有显示出更优, 吡咯替尼采取了 相对保守的策略, 就是与曲妥珠单抗连用 目前吡咯替尼正在进行的一项名为 马来酸吡咯替尼片 术前三药联合治疗乳腺癌的临床研究 的临床试验就是吡咯替尼联合曲妥珠单抗加多西他赛的治疗 方案, 如果该实验成功, 将为吡咯替尼的销售提供新的方案 序号试验状态适应症试验通俗题目 1 进行中招募中 早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌 马来酸吡咯替尼片术前三药联合治疗乳腺癌的临床研究 拟用于治疗 ErbB-2(HER2) 过度表达 2 进行中尚未招募 的晚期乳腺癌 吡咯替尼同位素标记人体物质平衡试验 请务必阅读正文后免责条款 71 / 85

73 3 进行中招募中 HER2 阳性转移性乳腺癌 吡咯替尼与拉帕替尼分别联合卡培他滨治疗乳腺癌的研究 4 进行中招募完成 HER2 阳性晚期乳腺癌马来酸吡咯替尼与卡培他滨治疗晚期乳腺癌的研究 5 进行中招募中 HER2 突变的晚期非小细胞肺腺癌 吡咯替尼治疗 HER2 突变晚期非小细胞肺腺癌的研究 拟用于治疗 ErbB-2(HER2) 过度表达 6 进行中尚未招募 的晚期乳腺癌 吡咯替尼 BE 餐后研究 7 进行中招募中 HER2 表达阳性转移性乳腺癌 马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨的 I/II 期临床研究 HER2 表达阳性晚期胃癌 ( 包括胃食 8 进行中招募中 管结合部癌 ) 马来酸吡咯替尼 I 期临床耐受性及药代动力学试验 9 进行中招募中 HER2 表达阳性晚期乳腺癌马来酸吡咯替尼的 Ic 期临床耐受性及药代动力学试验 10 进行中招募完成乳腺癌马来酸吡咯替尼 I 期临床人体安全性试验 资料来源 : CDE, 平安证券研究所 图表 131 我国每年新增乳腺癌患者约 27 万人, 根据对国家癌症中心 年的 1398 例乳腺癌患者的分 析, 发现 31.6% 的患者接受了曲妥珠靶向治疗, 假设 27 万患者中 30% 接受靶向治疗, 且其中一半 接受小分子靶向治疗, 因此可以推算小分子靶向的患者需求为 4 万人 / 年, 若以进口药品价格计算, 人均年花费约为为 10 万元, 则市场规模约 40 亿元 乳腺癌靶向药物治疗费用 通用名商品名厂家医保谈判价格规格用法用量人均费用 / 年 拉帕替尼泰立沙 GSK mg*70 片 / 瓶 5 片 /1 次 / 天 12.8 万元 曲妥珠单抗赫赛汀基因泰克 ( 罗氏 ) ml:440mg/ 瓶 6mg/kg 体重 /3 周 10.8 万元 资料来源 : 药品说明书, 人社部, 平安证券研究所 图表 132 针对 HER2 靶点在研药物 全球针对 HER2 靶点的在研项目接近 30 个, 其中一半处于申报上市和三期临床阶段 国内处于三 期临床阶段之后的厂家有四家, 三家在做曲妥珠单抗生物类似物的研究, 一家做 ADC 的研究 进展 最快的是三生国健, 其 2016 年 8 月就提交了上市申请, 目前在审评审批中 通用名 / 研发代码厂家在研阶段治疗疾病 重组抗 HER2 人源化单抗 三生国健 BLA 申请 2016/8/1 乳腺癌 PF 辉瑞 BLA MAA 申请, 也处于临床二 / 三期试验阶段 乳腺癌 BAT-8001( 重组人源化抗 HER2 单克隆抗体 - 美登素偶联物 ) 百奥泰 临床三期 实体瘤 Margetuximab MacroGenics, Green Cross 临床三期 HER2 阳性转移性乳腺癌 重组抗 HRE2 抗体 安科生物 临床三期 乳腺癌 曲妥珠单抗类似物 Dr Reddys Laboratories 临床三期 乳腺癌 曲妥珠单抗类似物 (GB-221) 嘉和生物药业 临床三期 乳腺癌 曲妥珠单抗类似物 Intas Biopharmaceuticals 临床三期 乳腺癌 曲妥珠单抗类似物 (HD-201) Hanwha Biologics 临床三期 胃癌, 乳腺癌 Trastuzumab duocarmazine Synthon 临床三期 胃癌, 乳腺癌, 实体瘤 Tesevatinib Exelixis, Kadmon 临床三期 非小细胞肺癌, 常染色体显性多囊肾病 Varlitinib Ditosylate Array 胃癌, 乳腺癌, 实体瘤, 肝 BioPharma,ASLAN 临床三期细胞癌, 胰腺癌, 胆道癌 Pharmaceuticals Anti-HER2 small molecule imaging agent Affibody 临床三期 乳腺癌 AU-105 Aurora BioPharma 临床二期 多形性成胶质细胞瘤 请务必阅读正文后免责条款 72 / 85

74 S 盐野义 临床二期 实体瘤 MCLA-128 Merus N.V. 临床二期 非小细胞肺癌, 胃癌, 子宫内膜癌症, 实体瘤, 转移性乳腺癌, 卵巢癌 AU-101 Aurora BioPharma 临床二期 乳腺癌, 骨肉瘤, 成胶质细胞瘤 AZD-8931 阿斯利康 临床二期 非小细胞肺癌, 转移性乳腺癌 Trastuzumab glyco-optimised Glycotope 临床二期 胃癌, 乳腺癌 Lapuleucel-T Dendreon Corporation 临床二期尿生殖系统癌症 Irbinitinib; Tucatinib Array BioPharma, Cascadian 临床二期 乳腺癌 Therapeutics Trastuzumab deruxtecan 第一三共 临床二期 非小细胞肺癌, 胃癌, 乳腺癌, 结肠直肠癌, 宫颈癌 RC-48( 重组人源化抗 HER2 单抗 -MMAE 偶联剂 ) 荣昌制药 临床二期 实体瘤 AP Ariad 临床二期 非小细胞肺癌 Poziotinib 韩美, 绿叶制药, Spectrum Pharmaceuticals 临床二期 Breast cancer vaccine HER-2/neu 葛兰素史克 临床二期 乳腺癌 HER2-antigen specific cancer vaccine 葛兰素史克 临床二期 乳腺癌 资料来源 : 医药魔方, 平安证券研究所 非小细胞肺癌, 胃癌, 乳腺癌, 头颈癌 五 相关投资标的 : 国内研发型药企研发管线一览 正在经历经济发展转型期的中国, 在医药工业制造领域同样有自己的 供给侧结构性改革, 这就是创新药物的研发 生产与销售 国内企业加入创新药物研发生产的潮流, 一方面提供了一批大型的仿制药企业转型为创新型大药企的机会, 这类企业往往规模庞大, 资金雄厚, 设备先进, 有相当完善的销售网络, 可快速将产品推向终端, 这类企业的代表是恒瑞 复星 丽珠等 另一方面, 大量海归人才创办企业, 转化国外的先进科研成果, 一些新兴生物科技公司 创新药物公司快速崛起, 这一类企业的代表是贝达药业 百济神州 信达生物等 尽管产品线 研发管线不如大药企丰富, 但是在某一领域总能有代表自己公司的拳头产品出现, 它们成为了中国医药创新领域不可忽视的一股力量 对于研发型企业来说, 研发投入很大程度决定研发产出 全球市场上, 研发型药企占据统治地位, 2017 营收排名前十的药企投入基本在 亿美元之间, 占公司营收 15-20% 左右 相比于跨国药企, 我国药企的研发投入处于较低的水平, 这里有历史因素, 也有现实因素, 当前高营收药企还有相当一部分是中药生产企业 但是不可否认的是, 国内创新药企的代表如恒瑞 复星 科伦等, 其研发投入正在迅速增加, 特别是恒瑞, 其研发投入占比基本已经与跨国药企相当, 出色的研发能力使得恒瑞成为 A 股市值最高的药企 相信随着科研投入逐渐进入产出阶段, 像恒瑞这样的公司将越来越受到投资者的重视 图表 133 营收 TOP10 跨国药企研发投入 图表 134 国内研发型药企研发投入 请务必阅读正文后免责条款 73 / 85

75 公司 2017 年营研发费用收 ( 亿美元 ) ( 亿美元 ) 研发营收比 辉瑞 % 诺华 % 罗氏 % 赛诺菲 % GSK % 默沙东 % 强生 ( 制药业务 ) % 艾伯维 % 吉利德 % 礼来 % 公司 2017 年营收 ( 亿人民币 ) 研发费用 ( 亿人民币 ) 研发营收比 恒瑞医药 % 复星医药 % 贝达药业 % 丽珠集团 % 科伦药业 % 资料来源 :Bloomberg, 平安证券研究所 资料来源 :Wind, 平安证券研究所 5.1 恒瑞医药 (600276): 国内研发龙头, 管线多点开花, 产出持续性强 恒瑞医药是国内最大的抗肿瘤药和手术用药的研究和生产基地, 也是国内最具创新能力的大型制药 企业之一 其在美国 上海和连云港建有四大研究中心和一个临床医学部, 并建立了国家级企业技 术中心和博士后科研工作站, 科研实力雄厚, 国际化布局具有相当的前瞻性 自 1999 年第一款药物来曲唑上市以来, 恒瑞医药在近 20 年时间里共有 29 款药物获批生产, 其中 有 10 款药物在肿瘤治疗领域, 凸显恒瑞在国内抗肿瘤药物市场的地位 29 款药物中大部分是仿制 药, 热门药物伊立替康 多西他赛等在市场上有相当多的竞品, 竞争十分激烈 因此恒瑞开始转换 思路开发毛利较高的创新药物 2011 年来上市 3 款一类新药, 分别是抗炎药物艾瑞昔布和靶向抗肿 瘤药物阿帕替尼 吡咯替尼 阿帕替尼是国内目前唯一的靶向治疗胃癌的小分子, 是恒瑞的一款重 磅药物,2017 年销售额在 14 亿元左右 图表 135 恒瑞医药上市药物一览 ( 灰色为一类新药 ) 上市时间药品名 治疗领域适应症 上市竞品 临床在研 2017PDB 销售额 1999 来曲唑 肿瘤 乳腺癌 3 > 亿元 2002 伊立替康 肿瘤 广谱抗肿瘤 >5 > 亿元 2003 多西他赛注射液 肿瘤 乳腺癌 非小细胞肺 >10 > 亿元 癌 2004 奥沙利铂 肿瘤 大肠癌 卵巢癌等 >10 > 亿元 2009 培门冬酶 肿瘤 急性淋巴细胞白血病 万元 2010 替吉奥 肿瘤 胃癌等 5 > 亿元 2011 艾瑞昔布片 止痛 骨关节炎 万元 2012 吸入用七氟烷 麻醉 麻醉 > 亿元 2013 非布司他片 代谢 高尿酸血症 3 > 万元 2013 卡培他滨 肿瘤 乳腺癌 肠癌 胃癌 5 > 亿元 2014 右美托咪定 麻醉 镇静 4 > 亿元 2014 甲磺酸阿帕替尼片 肿瘤 胃癌 亿元 2015 布托啡诺 止痛 镇痛 万元 2015 碘克沙醇注射液 其他 X 射线造影剂 亿元 2015 钆特酸葡胺注射液 其他 造影剂 万元 2015 克拉霉素片 抗感染 抗生素 > 万元 请务必阅读正文后免责条款 74 / 85

76 2015 注射用唑来膦酸 肿瘤 实体肿瘤骨转移 骨 >5 > 万元 髓瘤引起的高钙血症 2015 厄贝沙坦片 心血管 原发性高血压 >5 > 万元 2015 加巴喷丁胶囊神经癫痫 2 > 万元 2015 注射用异环磷酰胺肿瘤抗肿瘤 >10 > 万元 2016 顺阿曲库铵麻醉镇静 4 > 亿元 2016 碘佛醇注射液其他造影剂 2 > 亿元 2016 罂粟乙碘油注射液 其他 碘缺乏病的治疗和淋 万元 巴造影 2016 头孢噻利 抗感染 抗菌消炎 1 > 亿元 2016 盐酸托烷司琼注射液肿瘤化疗引起的恶心呕吐 >10 > 万元 2016 注射用达托霉素抗感染抗菌消炎 4 >5 240 万元 2017 注射用醋酸卡泊芬净 抗感染 中性粒细胞减少 伴发热病人可疑真菌感染 2 > 万元 2018 帕立骨化醇注射液 内分泌 继发性甲状旁腺亢进 2 >5 - 资料来源 : CFDA,PDB, 平安证券研究所 新药研发是一项长期性的工作, 研发管线如何布局影响到企业的持续盈利能力 在两款新药上市后 几年内, 恒瑞上马众多研发项目 :25 个仿制药报 CDE 待批生产, 重磅 PD-1 新药卡瑞丽珠单抗 BLA, 一类化药吡咯替尼 瑞马唑仑 法米替尼 NDA, 临床 3 期新药 4 个 ;2 期新药 4 个 ;1 期项目 9 个 以及已上市新药阿帕替尼等药物的新适应症拓展临床试验 总计 21 个新药在研项目, 无论是待审批 上市的新药, 还是处于各临床阶段的药物, 均为国内最多, 热门靶点药物临床进度领先, 治疗领域 横跨抗肿瘤 代谢 抗感染 心血管等领域, 足见恒瑞研发实力之强 研发管线中最多的依然是抗 肿瘤药物, 占到恒瑞新药项目的 33%, 心血管和代谢病治疗药物也分别占到 16%,14% 在国内肿 瘤治疗市场高速增长的大背景下, 恒瑞的研发管线布局将为公司提供持续的创收能力 图表 136 恒瑞在研药物治疗领域分布 图表 137 恒瑞研发管线阶段分布 其他 16% 代谢 14% 抗感染 7% 麻醉 7% 一期 27% 待生产 49% 肿瘤 33% 止痛 7% 心血管 16% 二期 15% 三期 9% 资料来源 :CDE, 药渡数据, 平安证券研究所 资料来源 :CDE, 药渡数据, 平安证券研究所 图表 138 恒瑞医药研发管线一览 (NDA/BLA- 临床 Ⅱ 期 )( 灰色为一类新药 ) 研发阶段药品名治疗领域适应症上市竞品临床在研 待批生产 硫培非格司亭注射液 (19k) 肿瘤 嗜中性白血球减少症 2 7 待批生产 注射用紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) 肿瘤 抗肿瘤 2 >5 待批生产 阿齐沙坦片 心血管 降血压 0 >10 待批生产 吉非替尼片 肿瘤 抗肿瘤 2 >10 请务必阅读正文后免责条款 75 / 85

77 待批生产 注射用替莫唑胺 肿瘤 抗肿瘤 0 >5 待批生产 吸入用地氟烷 麻醉 麻醉药 0 1 待批生产 硫酸氢氯吡格雷片 心血管 抗凝血 5 >10 待批生产 注射用帕瑞昔布钠 止痛 止痛 2 >10 待批生产 磺达肝癸钠注射液 心血管 抗凝血 1 进口 >5 待批生产 贝美前列素滴眼液 其他 降眼压 1 进口 4 待批生产 钆布醇注射液 其他 造影剂 1 进口 2 待批生产 罗红霉素胶囊 抗感染 抗生素 >10 >10 待批生产 碳酸氢钠林格注射液 代谢 代谢性酸中毒 0 >5 待批生产 依达拉奉 心血管 急性缺血性卒中 >10 >10 待批生产 莫西沙星 抗感染 呼吸道感染 3 >10 待批生产 曲美他嗪 心血管 预防心绞痛 眩晕耳鸣辅助性治疗 >10 >10 待批生产 沙美特罗替卡松 其他 支气管哮喘 1 进口 >10 待批生产 尼莫地平 心血管 脑血管痉挛 高血压 偏头痛 >10 >10 待批生产 普拉克索 其他 帕金森病 1 进口 >10 待批生产 溴莫尼定 其他 开角型青光眼或高眼压症 5 >10 待批生产 阿比特龙 肿瘤 前列腺癌 1 进口 >10 待批生产 佐米曲普坦 止痛 偏头痛 >10 >10 待批生产 格隆溴铵 心血管 预防肌松药拮抗剂新斯的明诱导的心率减慢 1 >5 待批生产 右氯胺酮 麻醉 麻醉 0 1 完成 BE 塞来昔布胶囊 止痛 类风湿关节炎 骨关节炎 2 进口 >10 BLA 卡瑞利珠单抗 肿瘤 非小细胞肺癌 晚期肝细胞癌 食管癌 1 进口 >10 NDA 马来酸吡咯替尼片 肿瘤 Her2 阳性乳腺癌 1 进口 3 NDA 甲苯磺酸瑞马唑仑 麻醉 麻醉 >10 - NDA 苹果酸法米替尼胶囊 肿瘤 晚期结直肠癌 0 4 Ⅲ 期临床 脯氨酸恒格列净片 代谢 2 型糖尿病 2 >10 Ⅲ 期临床 海曲泊帕乙醇胺片 其他 再生障碍性贫血 免疫性血小板减少症 1 1 Ⅲ 期临床 磷酸瑞格列汀片 代谢 2 型糖尿病 5 >10 Ⅲ 期临床 瑞格列汀 / 二甲双胍 代谢 2 型糖尿病 0 1 新适应症 Ⅲ 期临床 阿帕替尼 肿瘤 肝细胞癌 肺癌 2 5 Ⅱ 期临床 SHR0302 片 其他 类风湿关节炎 1 1 Ⅱ 期临床 盐酸卡屈沙星葡萄糖注射液 抗感染 抗生素 0 1 Ⅱ 期临床 SHR3680 片 肿瘤 晚期去势抵抗性前列腺癌 2 4 Ⅱ 期临床 SHR6390 片 肿瘤 实体瘤 0 3 Ⅱ 期临床 SHR4640 片 代谢 高尿酸血症 痛风 0 2 新适应症甲状腺癌 宫颈癌 乳腺癌 卵巢癌 食阿帕替尼肿瘤 Ⅱ 期临床管癌鳞癌 结直肠癌 软组织肉瘤 2 5 新适应症 Ⅱ 期临床 吡咯替尼 肿瘤 非小细胞肺癌 1 进口 3 新适应症 Ⅱ 期临床 法米替尼 资料来源 : CDE, 药渡数据, 平安证券研究所 肿瘤 非鳞 非小细胞肺癌, 胃肠道间质瘤, 胃肠神经内分泌瘤 复星医药 (600196): 合作引进, 自主研发 复星医药的业务覆盖研发制造 分销及终端等医药健康产业链的多个重要环节, 注重创新研发, 拥有国家级企业技术中心, 并在上海 重庆 美国建立了国际化研发团队 公司的研发专注于新陈代谢及消化道 心血管 抗肿瘤及免疫调节 神经系统 抗感染等治疗领域, 且主要产品均在各自细分市场占据领先地位 请务必阅读正文后免责条款 76 / 85

78 2017 年复星医药共有 5 个产品销售超过 5 亿, 分别是小牛血清去蛋白注射液 ( 奥德金 ) 还原型谷 胱甘肽 ( 阿拓莫兰针 ) 注射用前列地尔干乳剂 ( 优帝尔 ) 注射用头孢美唑钠 注射用炎琥宁 ( 沙 多力卡 ), 另有 16 个药品销售过亿 图表 139 复星医药主要上市药物一览 上市时间药品治疗领域适应症上市竞品临床在研 2000 年小牛血清去蛋白注射液 中枢神经脑缺血引起的神经功能缺损 动脉血管病 年注射用炎琥宁抗感染病毒性肺炎 上呼吸道感染 > 年 注射用还原型谷胱 代谢 放化疗患者 ; 低氧血症 ; 解毒 >10 0 甘肽 2010 年 注射用前列地尔干 心血管 四肢静息疼痛 脏器移植术后抗栓 先天性 2 0 乳剂 心脏病 2010 年 注射用头孢美唑钠 抗感染 败血症 急性支气管炎 肺炎 膀胱炎 腹膜炎 >10 7 资料来源 : Wind,CDE, 平安证券研究所 在创新药物方面, 复星积极与跨国药企合作, 引进重磅品种 Doptelet (Avatrombopag) 和 Yescarta (KTE-C19), 前者是与卫材合作引进的药物, 目前已进入三期临床 ; 后者是 Kite Pharma 公司的 CAR-T 疗法产品, 是 FDA 批准的第二个 CAR-T 产品 CAT-T 是目前肿瘤治疗领域最值得关注的技 术之一, 据 Coherent Market Insights 分析, 预计在 2028 年 CAR-T 全球市场规模将达到 85 亿美元 复星与 Kite Pharma 合作开展 CAR-T 疗法在中国大陆 澳门 香港市场的推广, 有望成为国内第一 家吃上螃蟹的公司 自主研发新药方面, 复星与海外科学家团队合资成立子公司复宏汉霖, 主要致力于应用前沿技术进 行单克隆抗体生物类似药 生物改良药以及创新型单抗的研发及产业化, 产品覆盖肿瘤 自身免疫 性疾病等领域, 是复星新药研发的重要组成部分 当前在研一类新药 7 项, 抗结核新药 PA-824 片 进入三期临床, 复格列汀 PD-1 单抗 EGFR 单抗等重要新药处于一期临床 PD-1 单抗联合治疗 方案临床进度领先 仿制药和生物类似药方面, 抗肿瘤药物销售冠军利妥昔单抗的生物类似药已经 向 CDE 申请生产, 并纳入优先审批名单, 有望在年内上市 ; 史上最热卖的药物阿达木单抗类似药也 进入三期临床, 是目前国内临床进度最快的 两款重磅单抗的类似物一旦上市将有望为公司创造可 观的经济效益 图表 140 复星医药研发管线一览 (NDA/BLA- 临床 Ⅰ 期 )( 灰色为一类新药 ) 研发阶段药品名治疗领域适应症上市竞品临床在研 待批生产利妥昔单抗类似药肿瘤非霍奇金淋巴瘤 1 进口 9 临床 Ⅲ 期阿达木单抗类似药免疫斑块状银屑病, 类风湿性关节炎 6 14 临床 Ⅲ 期人源化抗 HER2 单抗肿瘤乳腺癌, 胃癌 1 进口 10 临床 Ⅲ 期 Avatrombopag 血液慢性肝炎, 血小板减少症 1 1 临床 Ⅲ 期 PA-824 片抗感染肺结核 1 0 临床 Ⅱ 期硫酸舒欣啶心血管心律失常 0 0 临床 Ⅰ 期苯甲酸复格列汀代谢 2 型糖尿病 5 >10 临床 Ⅰ 期复瑞替尼肿瘤非小细胞肺癌 1 进口 3 临床 Ⅰ 期 HLX-06(VEGFR 单抗 ) 肿瘤 结肠癌, 胃癌, 肾细胞癌, 胃肠道间 0 1 质瘤, 前列腺癌, 甲状腺癌 临床 Ⅰ 期 HLX-10(PD-1 单抗 ) 肿瘤 实体瘤 1 进口 >10 临床 Ⅰ 期 人源化抗 EGFR 单抗 肿瘤 实体瘤 2 12 临床 Ⅰ 期西妥昔单抗类似物肿瘤结肠直肠癌 2 12 请务必阅读正文后免责条款 77 / 85

79 临床 Ⅰ 期贝伐珠单抗类似物肿瘤非小细胞肺癌, 转移性结直肠癌 1 进口 13 IND KTE-C19(CAR-T 疗法 ) 肿瘤 B 细胞淋巴瘤, 滤泡性淋巴瘤 0 4 资料来源 : 药渡数据,CFDA, 平安证券研究所 5.3 贝达药业 (300558): 专注非小细胞肺癌药物, 积极拓展研发管线 贝达药业是一家由海归博士团队创办的创新药物研究和开发中心, 集研发 生产 营销于一体 公 司成立十余年来的重要事件包括 :2010 年引进了美国礼来制药战略投资,2011 年贝达自主研发的 国家一类新药盐酸埃克替尼 ( 凯美纳 ) 上市销售,2013 年与全球生物制药巨头美国安进公司正式签署 战略合作协议, 成立贝达安进制药有限公司, 共同推进安进公司抗癌药物帕妥木单抗在中国的市场 化 公司目前上市药物仅有 1 款, 为埃克替尼, 作为公司的王牌产品去年贡献的营收超过 10 亿 目前在 研药物 9 项, 有 5 项适应症为非小细胞肺癌, 通过针对不同靶点或机制形成互补 基于 ALK 靶点的 爱沙替尼处于 3 期,2 款抗 T790M 突变的 EGFR 抑制剂处于 1 期, 显示贝达在 NSCLC 治疗领域的 专注 无论是 ALK 抑制剂还是 EGFR-T790M 抑制剂都有着十分广阔的市场, 国外上市的同类药物 都取得了较好的销售业绩, 该系列药物值得持续关注 在其他疾病治疗领域,VEGFR/PDGFR 双靶 点抑制剂 Vorolanib 抗 VEGF 单抗 ML60 已经处于临床三期, 若疗效评价良好有望在未来 2-3 年左 右上市 总体来说贝达的研发管线已经逐步走上正轨, 未来上市的药物将持续为贝达创收, 帮助贝 达摆脱当前产品单一的困境 图表 141 贝达药业上市药物及研发管线一览 研发阶段药品 / 项目名靶点适应症上市竞品临床在研 已上市 埃克替尼 EGFR 非小细胞肺癌 5 >10 临床 Ⅲ 期 爱沙替尼 ALK 非小细胞肺癌 中枢神经肿瘤 1 进口 5 临床 Ⅲ 期 Vorolanib PDGFR/ VEGFR 结肠癌, 老年黄斑变性, 卵巢癌, 肾癌, 胰腺癌 6 >10 临床 Ⅲ 期 ML60 VEGF 非小细胞肺癌 1 进口 12 临床 Ⅱ 期 BPI-9016M c-met 非小细胞肺癌, 实体瘤 0 3 临床 Ⅱ 期 埃克替尼乳膏 EGFR 银屑病 0 临床 Ⅰ 期 BPI-7711 EGFR-T790M 非小细胞肺癌 1 进口 6 临床 Ⅰ 期 BPI EGFR-T790M 非小细胞肺癌 1 进口 6 临床 Ⅰ 期 BPI-3016 GLP1R 2 型糖尿病 4 6 IND BPI CDK4/6 晚期 / 转移性乳腺癌 0 3 资料来源 : 药渡数据,CFDA, 平安证券研究所 5.4 丽珠集团 (000513): 拓展单抗研发团队, 发力生物创新药 / 类似药 丽珠集团已上市十来个新药, 于 2007 年获批生产首款创新药物艾普拉唑, 用于治疗胃溃疡等疾病 国内抗酸抗溃疡药物市场规模超过 75 亿, 艾普拉唑 2017 年销售收入为 4.28 亿元, 增速高达 50%, 且随着 2018 年注射剂型的上市, 艾普拉唑将具备长足的增长空间 图表 142 丽珠集团上市新药一览 ( 灰色为一类新药 ) 上市时间药品名 治疗领域 适应症 上市竞品 临床在研 2017 年销售额 1999 年 泛昔洛韦片 抗感染 唇疱疹, 带状疱疹, 生殖器疱 > 万元 (PDB) 疹 2000 年 喷昔洛韦乳膏 抗感染 口唇, 面部单纯疱疹, 生殖器 8-57 万 (PDB) 请务必阅读正文后免责条款 78 / 85

80 疱疹 2002 年 复方五指柑片 消化 中毒性消化不良, 急 慢性胃 肠炎, 痢疾等 2002 年 二维三七桂利嗪胶囊 心脑血 缺血性脑血管病 万元 (PDB) 管 2005 年 注射用尿促卵泡素 生殖 不排卵, 辅助生殖 亿元 2006 年泛昔洛韦缓释胶囊抗感染急性带状疱疹 万元 (PDB) 2007 年 艾普拉唑肠溶片 消化 胃溃疡, 十二指肠溃疡 > 亿元 2009 年 注射用醋酸亮丙瑞林微 生殖 / 子宫内膜异位症, 子宫肌瘤, 进口 > 亿元 球 肿瘤 ER+ 乳腺癌, 前列腺癌 2010 年 注射用鼠神经生长因子 神经 视神经损伤 亿元 资料来源 : CFDA,PDB, 丽珠集团官网, 平安证券研究所 2012 年丽珠开始加速转型创新型药企, 借国家 千人计划 的契机, 集团引进美国生物药研发专家 傅道田担任集团副总裁 在此期间傅道田总裁率领丽珠单抗研发团队, 开辟了 6 个单抗药物研发项 目,4 个针对癌症治疗,2 个为治疗免疫, 其中一类创新单抗研发项目有 4 个 公司旗下有两款重磅单抗仿制药 : 美罗华类似物 (Ⅰ 期 ) 和阿达木类似物 (Ⅱ 期 ) 原研罗氏的美罗 华去年销售额 73.9 亿瑞郎, 艾伯维的阿达木单抗销量超过 189 亿美元, 二者专利即将到期, 留下巨 大市场吸引多家药企对其进行抢仿, 复星医药 通化东宝 海正等国内企业都在积极研发阿达木生 物类似药, 其中以复星的进度最快, 丽珠次之 一类新药方面, 三款针对热门靶点的单抗都处于临床 Ⅰ 期, 其中抗 RANKL 单抗国内未有药物上市, 相关临床也都处于 Ⅰ 期和 IND, 在这个靶点上丽珠的新药有机会领先突围 图表 143 丽珠集团研发管线一览 ( 灰色为一类新药 ) 研发阶段药品名治疗领域适应症上市竞品临床在研 待批生产 丹曲林钠 其他 痉挛性肌张力增高 1 0 Ⅰ/ III 期 注射用重组人绒促性素 辅助生殖 接受辅助生殖技术之前进行超排卵或无 3 1 临床 (rhcg) 排卵或少排卵的妇女 Ⅱ 期临床 AT-132 免疫 类风湿性关节炎 6 >10 ( 阿达木类似物 ) Ⅰ 期临床 LZM-005(HER2 单抗 ) 肿瘤 HER2 阳性乳腺癌 1 10 Ⅰ 期临床 LZM-004(RANKL 单抗 ) 肿瘤 骨转移性实体瘤, 骨质疏松症 0 >10 Ⅰ 期临床 LZM-009(PD-1 单抗 ) 肿瘤 实体瘤 1 进口 >10 Ⅰ 期临床 LZM-002 肿瘤 非霍奇金淋巴瘤 1 9 ( 美罗华类似物 ) Ⅰ 期临床 注射用重组人绒促性素 生殖 辅助生殖下促排卵 >10 1 申请临床 重组人源化 IL-6R 单抗 免疫 未知 0 0 获批临床 注射醋酸曲普瑞林微球 生殖 / 肿瘤 不孕不育 前列腺癌 子宫内膜异位症 6 0 子宫肌瘤 获批临床 高纯度尿促性素 生殖 促性腺激素分泌不足 1 0 批准临床 马来酸氟伏沙明缓释片 精神 抑郁症 1 0 批准临床 注射用甲磺酸吉米沙星 抗感染 支气管炎 社区获得性肺炎 急性鼻窦 0 1 炎 批准临床 注射用头孢替坦二钠 抗感染 腹内 皮肤软组织 尿路 下呼吸道及 0 >10 妇科等感染 获批临床 注射用紫杉醇聚合胶束 肿瘤 广谱抗癌 0 0 资料来源 : CDE, 药渡数据, 平安证券研究所 5.5 科伦药业 (002422): 仿创结合, 稳健转型 请务必阅读正文后免责条款 79 / 85

81 科伦药业主要生产和销售输液 医药中间体 及仿制药等共计 578 个品种 959 种规格的产品, 是目 前国内产业链最为完善的大型医药集团之一 公司注重创新药物研发, 与国内外高等院校和科研院 所开展广泛的交流合作, 形成了 仿制药 + 新药 齐头并进的研发格局 公司具有丰富的仿制药产品 管线, 预计未来几年将有大量仿制药上市 新药研发方面, 建立了大分子平台 小分子平台 新型给药技术平台, 目前正在自主独立研发和合 作研发的一类新药有 7 个, 处于临床 Ⅰ 期至 IND 期, 待批生产仿制药 27 个,BE( 仿制药一致性评 价 ) 阶段药物 22 个, 研发管线结构合理, 平稳走在转型研发型药企的道路上 在研 PD-L1 单抗 KL-A167 是公司的重要品种, 当前 PD-1 的竞争已经非常激烈, 相对来说 PD-L1 是一块 净土, 国 内药企在该靶点上均处于一期和 IND, 公司有一定的竞争力 图表 144 科伦药业研发管线一览 ( 灰色为一类新药 ) 上市时间药品名 治疗领域 适应症 上市竞品 在研竞品 待批生产 唑来膦酸注射液 肿瘤 肿瘤骨转移 5 >10 待批生产 吉非替尼片 肿瘤 肺癌 2 >10 待批生产 中长链脂肪乳 / 氨基酸 (16)/ 葡萄 营养 肠外营养补充 0 1 糖 (16%) 电解质注射液 待批生产 脂肪乳 (10%)/ 氨基酸 (15)/ 葡萄糖 营养 肠外营养补充 0 2 (20%) 注射液 待批生产 脂肪乳氨基酸 (17) 葡萄糖 (19%) 注 营养 肠外营养补充 0 2 射液 待批生产 氨基酸 (15)/ 葡萄糖 (16.5%) 电解 营养 肠外营养补充 0 1 质注射液 待批生产 复方氨基酸 (15AA-I)/ 葡萄糖电解 营养 电解质紊乱 0 0 质注射液 待批生产 氨基酸 (16)/ 葡萄糖 (48%) 电解质 营养 肠外营养补充 0 0 注射液 待批生产 盐酸右美托咪定注射液 麻醉 麻醉镇静 5 >10 待批生产 碘帕醇注射液 其他 诊断造影 3 >5 待批生产 唑来膦酸注射液 (4mg/100ml) 肿瘤 肿瘤骨转移 5 >10 待批生产 唑来膦酸注射液 (5mg/100ml) 骨科 骨质疏松 5 >10 待批生产 碳酸氢钠林格注射液 电解质 电解质紊乱 >10 >5 待批生产 复方电解质注射液 (II) 电解质 电解质紊乱 >5 >10 待批生产 口服补液盐散 (III) 电解质 腹泻引起的脱水与电解质紊 >10 3 乱 待批生产 羟乙基淀粉 130/0.4 电解质注射 心血管 血容量不足 1 4 液 待批生产 高渗羟乙基淀粉 200/0.5 氯化钠 心血管 血容量不足 2 4 注射液 (PP 软袋 ) 待批生产 盐酸莫西沙星氯化钠注射液 抗感染 细菌感染 4 >10 待批生产 盐酸替罗非班氯化钠注射液 心血管 心脏缺血性疾病 >5 >5 待批生产 注射用还原型谷胱甘肽 其他 多种原因引起的肝损伤等 7 >10 待批生产 肝素钠封管注射液 其他 静脉留置装置封管 >10 >10 待批生产 盐酸奥洛他定滴眼液 抗过敏 过敏性结膜炎 4 >5 完成 BE 磷酸西格列汀片 代谢 2 型糖尿病 1 >10 完成 BE 草酸艾司西酞普兰片 精神 抑郁障碍 6 >5 完成 BE 枸橼酸托法替布片 骨科 类风湿性关节炎 1 >5 请务必阅读正文后免责条款 80 / 85

82 完成 BE 盐酸达泊西汀片生殖男性早泄 1 5 完成 BE 氢溴酸西酞普兰片精神抑郁障碍 >5 >10 BE 中阿莫西林胶囊抗感染细菌感染 >10 >10 BE 备案阿奇霉素分散片抗感染急性咽炎 >10 >10 BE 备案盐酸左氧氟沙星片抗感染细菌感染 >10 >10 获批 BE 甲苯磺酸索拉非尼片肿瘤肝癌 1 >5 获批 BE 盐酸厄洛替尼片肿瘤肺癌 1 >10 获批 BE 达沙替尼片肿瘤血液肿瘤 2 >5 获批 BE 苹果酸舒尼替尼胶囊肿瘤肾癌 1 5 获批 BE 昂丹司琼口腔速溶膜肿瘤化疗止吐 >10 2 获批 BE 替比夫定片抗感染乙肝 2 2 获批 BE 富马酸替诺福韦二吡呋酯片抗感染乙肝 >10 >5 获批 BE 利格列汀片代谢 2 型糖尿病 1 >5 获批 BE 沙格列汀胶囊代谢 2 型糖尿病 1 >5 获批 BE 利伐沙班片心血管血栓性疾病 1 >10 获批 BE 替格瑞洛片心血管血栓性疾病 1 >10 获批 BE 丁酸氯维地平注射用脂肪乳心血管高血压 0 2 获批 BE 盐酸普拉克索片其他帕金森病 1 >5 获批 BE 盐酸莫西沙星片抗感染细菌感染 2 >10 Ⅲ 期临床西妥昔单抗类似物肿瘤转移性结直肠癌 头颈癌 1 1 Ⅲ 期临床 中长链脂肪乳 / 氨基酸 (16)/ 葡萄 营养 肠外营养补充 5 1 糖 (30%) 电解质注射液 Ⅰ 期临床 KL100137(GABAA 激动剂 ) 麻醉 麻醉 -- - Ⅰ 期临床 KL070002(HER2 抑制剂 ) 肿瘤 NSCLC, 结直肠肿瘤, 前列 1 进口 3 腺癌, 实体瘤, 肝癌, 胰腺癌 Ⅰ 期临床 头孢妥仑钠 抗感染 尿路感染, 社区获得性肺 0 0 炎, 医院获得性肺炎 Ⅰ 期临床 KL-A167(PD-L1 单抗 ) 肿瘤 实体瘤 0 6 Ⅰ 期临床 A-166 (HER2-ADC 药物 ) 肿瘤胃癌, HER2 阳性乳腺癌 0 >10 Ⅰ 期临床 雷莫芦单抗类似物 肿瘤 NSCLC, 胃癌, 转移性结直 0 0 肠癌 IND KL130008(JAK 抑制剂 ) 免疫 类风湿性关节炎 1 进口 3 IND KL280006(κ 阿片受体激动剂 ) 止痛术后疼痛, 急性疼痛 资料来源 : CDE, 药渡数据, 平安证券研究所 图表 145 科伦在研药物治疗领域分布 图表 146 科伦研发管线阶段分布 请务必阅读正文后免责条款 81 / 85

83 资料来源 :CDE, 药渡数据, 平安证券研究所 资料来源 :CDE, 药渡数据, 平安证券研究所 5.6 千红制药 : 搭建国际创新药平台, 开启自主创新之路 公司是国内领先的肝素原料药和制剂企业, 同时也十分重视研发投入与创新药布局, 拥有大分子蛋白药物研发平台众红研究院, 以及小分子靶向药研发平台英诺升康 公司原创新药 QHRD107 临床获受理, 标志着公司自主创新药物的梯队开始浮出水面 QHRD107 是国内目前唯一已申报临床的 CDK9 抑制剂类药品, 也是目前已有报道中活性最强的 CDK9 抑制剂之一, 对标辉瑞的帕博西尼潜力巨大 根据英诺升康与南澳大学的协议, 南澳大学新药研发中心将每年为公司提供一个具有良好成药性前景的临床候选药物先导化合物及其全球专利 除目前已申报临床的 QHRD107 项目之外, LS009 项目也处于临床前研究阶段, 各项研究有序推进, 预计将于 2019 年向 CFDA 申报临床 六 风险提示 1 研发失败的风险 : 新药研发周期长 投入大 风险高 药物不同于其他工业品, 其研发阶段包括临床前研究, 临床 I- IV 期研究 临床前研究就像大海捞针, 首先要设计成百上千种分子结构, 再通过经验筛选和一系列理化实验从中挑选出值得进一步研究的候选物, 用细胞或动物实验进一步验证效果和药代动力学, 此后再进入人体临床实验, 临床实验的 I- III 期验证药品安全性和有效性,IV 期是上市后监测, 继续观察扩大样本量后药物使用安全性, 一旦出现重大安全性事件需立刻撤回 新药研发环节多, 不论哪个环节一旦出现重大安全性事件, 就有可能立刻叫停 根据报告 Clinical Development Success Rates 的数据显示: 新药研发从临床 I 期到成功上市的概率仅为 9.6%, 而抗肿瘤药的研发是所有适应症中成功率最低的, 仅为 5.1% 因此本文所关注的抗肿瘤药是药物研发领域中风险较大的类别, 存在研发进度低于预期甚至直接中途失败的可能性 2 产品放量不达预期的风险 : 新药最后能否大卖的影响因素除了临床效果, 还包括营销推广能力等 药品要进入一个新的市场销售, 首先需要获得市场准入 我国的市场准入, 除了最基本的通过 CFDA 审评审批, 还需要进入各地招标目录, 而后完成进院流程才可以销售给患者 企业的政府事务能力影响药品上市销售的时间进度 药品上市后, 市场部的营销活动和销售部的临床推广能力也会对药品销售上量情况产生重要影响 因此, 药品的营销是对销售公司的政府事务能力 市场营销和销售推广能力的综合考验, 涉及部门合作较多, 其间也具有风险 3 海外市场拓展风险 : 随着全球一体化进程加快, 以及中国加入 ICH 等行动给国内药企走出去提供了很好的机遇 但每个国家对药品的审批政策不一, 销售环境也有很大差异, 对公司的经营管理能力提出了更高 请务必阅读正文后免责条款 82 / 85