_国信证券*行业专题*医药*谢长雁*国信证券-创新药盘点系列报告（9）：egfr靶向药：小分子单抗各显神通，重磅吡咯替尼来袭 pdf

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1 证券研究报告 创新药盘点系列报告 9 EGFR靶向药 小分子单抗各显神通 重磅吡咯替尼来袭 证券分析师:谢长雁 电话: xiecy@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码 S 联系人 朱寒青 电话 zhuhanqing@guosen.com.cn 联系人 马步云 电话 mabuyun@guosen.com.cn 联系人 张智聪 zhangzhicong@guosen.com.cn /14519/ :22

2 前言 创新药是中国未来医药工业的发展主线 中国医药工业正从医保扩容的 提量 快速转变为以一致性评价和创新药上市为主线的 提质 过程 结合医保支付体系改革, 未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的 产品 > 销售 的科学体系 创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显, 结合鼓励政策迅速取代原有的 辅助用药 市场空间 我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注 由于发展阶段的限制, 我国创新药短期在靶点创新上仍然有限, 更多的是对海外创新药的快速仿制 仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低, 但是竞争格局变化的风险加大 因此我们在这一创新药系列报告中, 将按照产品为主线, 而非个别公司的产品管线为主线, 对国内外的产业方向 未来的格局变化深入探讨 上期报告回顾 : 创新药盘点系列报告 (8) : 本期我们将会介绍狂犬病疫苗 近期长生生物狂犬疫苗事件引起广泛关注, 未来将引起格局变化 我国是人用狂苗第一消费大国 : 近年来我国狂苗消费稳定在每年 万人份左右, 总体市场约在 亿 狂苗有刚需属性, 市场总量估计受近期疫苗事件影响较小 根据多个国家成功消除狂犬病的经验, 野生动物的口服疫苗和犬类的暴露前免疫接种最为经济有效 若我国狂犬病的防控参照海外经验, 长期来看人用狂苗市场会随着兽用疫苗的推广而逐渐萎缩 投资建议 : 买入长春高新 ( 主业生长激素 50% 高增长, 孙公司吉林迈丰狂苗边际改善 ), 新三板成大生物 ( 独家国际标准 接种方式, 同类产品价格最低 ) 本期报告 : 创新药盘点系列报告 (9) : 本期我们将会介绍 EGFR 靶向药物 恒瑞医药重磅产品 EGFR/HER2 双靶点抑制剂吡咯替尼近日获批上市 EGFR 靶向药分为单克隆抗体和小分子抑制剂 由于医保降价 专利到期 研发加速等因素催化, 小分子市场竞争激烈 单抗目前国内上市种类少, 市场稳定, 竞争来自仿制药 投资建议 : 买入恒瑞医药 ( 重磅 me-better 药物吡咯替尼即将上市, 创新管线齐全 ), 关注贝达药业 ( 埃克替尼市场份额持续领先, 多个抗肿瘤药物在研 ) 艾德生物 ( 伴随诊断或成行业扩容最大受益者 ), 以及科伦药业 ( 仿制药 + 生物类似药在研品种多 进度快 )

3 创新药盘点系列报告 创新药盘点系列报告 (1) 特立帕肽 : 骨质酥松药物升级在即 关注特立帕肽 : 信立泰已经报产, 翰宇药业获批临床 首个促进骨形成机制药物, 海外销售 17 亿重磅品种 老龄化及辅助用药替代, 国内市场空间巨大 投资建议 : 关注信立泰 翰宇药业 创新药盘点系列报告 (2) GLP-1 受体激动剂 : 独领风骚的降糖药 降糖药物升级, 众多企业布局 他山之石 : 疗效好份额高, 临床优势逐渐体现 国内市场格局 : 利拉鲁肽 + 艾塞纳肽微球, 格局变化在即 投资建议 : 推荐买入三生制药 恒瑞医药 乐普医疗 华东医药 通化东宝, 关注翰宇药业 创新药盘点系列报告 (3) 抗 VEGF 眼科药物 : 康柏西普医保纳入亟待放量 关注抗 VEGF 眼科药物 : 医保放量在即 中老年人群失明主因 : 湿性 AMD 巨头竞争的百亿全球市场 : 海外抗 VEGF 药物分析 疗效优秀 + 依从性好 + 进入医保 : 康柏西普竞争国内市场 投资建议 : 增持康弘药业 创新药盘点系列报告 (4) HPV 疫苗 : 重磅放量, 存量消化黄金五年 关注 HPV 疫苗 :2,4,9 价疫苗陆续获批,9 家获批大超预期, 重磅品种迎来放量 他山之石 : 海外重磅品种依托国家支付 未来方向 : 继续新增毒株数量, 边际效益递减 国内格局 :9 价超预期上市, 智飞生物统领存量消化 5 年黄金期 投资建议 : 增持智飞生物 创新药盘点系列报告 (5) SGLT-2 抑制剂 : 口服降糖药的后起之秀 口服降糖药物升级, 龙头企业已布局 他山之石 : 肾糖原控制弥补传统路径, 心血管获益减轻并发症风险 国际市场三分天下局面已定, 达格列净后军突起 国内格局 : 中长期有望突破二十亿规模, 研发热情高涨 投资建议 : 推荐买入恒瑞医药 乐普医疗 华东医药 创新药盘点系列报告 (6) 多发性骨髓瘤 : 小病种 大市场, 中国蓝海 国际市场 : 来那度胺一枝独秀, 单克隆抗体迅速增长,CAR-T 细胞免疫疗法异军突起 ; 中国市场 : 一线用药新纳入医保 进口药品大幅降价 国内首仿获批助力市场迎来高速增长 投资建议 : 推荐买入金斯瑞生物科技, 增持双鹭药业 中国生物制药, 关注索伦托生物制药等相关公司 创新药盘点系列报告 (7) 四价流感疫苗 : 百亿市场潜力 缘起 : 华兰生物等公司的四价流感疫苗获批上市 ; 流感疫苗是预防流感的基石, 未来趋势是快速生产 ; 美国市场流感疫苗已经成熟, 四价成为主流 ; 国内市场四价流感疫苗上市或颠覆国内竞争格局 推荐买入华兰生物 以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高新 创新药盘点系列报告 (8) 狂犬病疫苗 : 从人用转向兽用 缘起 : 长生生物事件引起广泛关注, 此前多家企业布局狂苗 狂犬病在我国发病众多且分布广, 多发于农村地区 他山之石 : 狂犬病可以从源头消除 我国人用狂苗市场长期看可能随着兽用狂苗的推广而萎缩甚至消失 投资建议 : 买入长春高新 新三板成大生物 创新药盘点系列报告 (9) EGFR 靶向药 : 小分子单抗各显神通, 重磅吡咯替尼来袭 缘起 : 恒瑞医药重磅药物吡咯替尼获批上市 EGFR 是非小细胞肺癌治疗成熟靶点, 小分子抑制剂格局较差, 单克隆抗体面临生物类似药竞争 投资建议 : 买入恒瑞医药 关注贝达药业 艾德生物 科伦药业

4 报告摘要 缘起 :2018 年 8 月 13 日, 恒瑞医药的创新药吡咯替尼获批上市 作为 EGFR/HER2 双靶点抑制剂, 吡咯替尼以 HER2 表达阳性的晚期或转移性乳腺癌为主要适应症 国内相同靶点适应症的小分子药物只有拉帕替尼上市, 乳腺癌治疗市场巨大且竞品稀少, 未来肺癌 胃癌等适应症考虑后, 吡咯替尼潜在可能成为 20 亿营收级别的重磅产品 EGFR 靶点成熟, 治疗机理明确, 靶向药市场巨大, 小分子与单抗各显神通 EGFR( 又称表皮生长因子受体 ) 在多种肿瘤中存在过表达或者异常表达 近年来针对 EGFR 靶点设计的药物发展迅速, 分为小分子抑制剂 (EGFR-TKIs) 和单克隆抗体, 二者作用机理不同, 适应症范围也有差别 肺癌与 EGFR 突变高度相关, 同时也是国内发病率最高的癌种, 每年新增患者约 100 万 虽然目前药物渗透率偏低, 但随医保目录扩大 新一代药物的研发上市, 未来空间巨大 小分子抑制剂国内市场规模 2018 年或超 40 亿元,EGFR 单克隆抗体国内上市种类较少, 治疗费用普遍较高,2017 年西妥昔单抗与尼妥珠单抗国内销售分别超过 9 亿元 6 亿元, 未来市场整体趋势向上 EGFR 小分子靶向药竞争激烈, 埃克替尼份额提升迅速, 仿制药研发如火如荼 与传统化疗相比,EGFR-TKIs 可显著延长患者生存期, 大幅改善生活质量 但耐药和突变也促使药物不断进化, 已经发展到第三代 由于疗效 价格 上市时间等决定药物市场份额, 销量最高的第一代药物吉非替尼和厄洛替尼在国内外市场表现有所不同 国内市场吉非替尼凭借上市时间早 价格便宜的优势保持份额稳定,2017 年中国区销售额 9.7 亿元 ; 厄洛替尼销售近年来缩水严重 贝达药业的创新药埃克替尼后来居上,2017 年销售突破 10 亿元, 在三者均进入医保的情况下, 市场份额已超三成, 后期有望凭借良好药效 + 治疗脑转移预期 + 贝达强大销售能力反超吉非替尼 初代进口药专利到期, 科伦药业 恒瑞医药等国内企业纷纷布局仿制药, 未来一年内大概率可以上市, 在政策积极鼓励仿制药的大环境下, 大企业产品具有的成本优势 强大的销售能力是抢占市场的关键 目前第二 三代药物已上市, 三代奥希替尼主打高端市场, 小分子的竞争愈加激烈, 临床药效 上市时间 销售策略综合决定未来市场格局 EGFR 单克隆抗体主打其他癌种, 生物类似药研发即将迎来收获期 国内已上市 EGFR 单抗种类较少, 适应症范围也不同 西妥昔单抗主打结直肠癌治疗, 同类竞争对手少, 全球市场稳健, 但国内由于未纳入医保患者治疗费用较高 该药专利到期后国内已有包括科伦药业等多家企业布局仿制药研发, 低价与医保谈判是未来生物类似药与原研药竞争的利器 百泰生物自主研发的尼妥珠单抗 2008 年上市填补了国内市场的空白, 该药主要面向鼻咽癌 头颈癌患者,2017 年进入医保后患者负担大幅下降, 未来国内销量有望保持快速增长 此外贝达药业与安进正在合作推进帕尼单抗国内上市 风险提示 : 企业研发不及预期 临床推广不及预期 替代疗法兴起 投资建议 : 建议买入恒瑞医药 ( 重磅产品吡咯替尼获批上市 ) 关注贝达药业 ( 非小细胞肺癌靶向药领头羊, 核心产品纳入医保放量明显 ; 帕尼单抗申报生产 ) 艾德生物 (EGFR-TKIs 行业扩容带来伴随诊断渗透率提升 ) 科伦药业 (EGFR 生物类似药单抗 III 期在研 + 第一代仿制药申请上市 )

5 目录 缘起 : 重磅药物吡咯替尼获批上市 EGFR 是非小细胞肺癌治疗成熟靶点 EGFR 小分子抑制剂竞争激烈 EGFR 单克隆抗体同样面对生物类似药竞争 布局 EGFR 靶向药的国内公司众多

6 缘起 : 重磅药物吡咯替尼获批上市

7 缘起 : 重磅创新药吡咯替尼获批上市 吡咯替尼上市申请进展时光轴 注册受理 进入审评中心 审评启动 审评完成 在审批 审批完成 - 待制证 资料来源 :CFDA 药智网 国信证券经济研究所整理 2018 年 8 月 13 日, 恒瑞医药的重磅药物吡咯替尼国内上市申请状态变更为 审批完成 - 待制证, 理论上获得 CFDA 批准, 上市已无悬念 从 2017 年 8 月恒瑞医药基于吡咯替尼的 II 期临床疗效和安全性数据向 CFDA 提交有条件上市申请, 到获批仅一年时间, 国产创新药的上市速度在不断加快, 研发创新步入收获期 作为 EGFR/HER2 双靶点抑制剂, 吡咯替尼适应症为 HER2 表达阳性的晚期或转移性乳腺癌 目前, 全球已上市相同靶点和适应症的小分子靶向药物只有拉帕替尼 ( 国内已上市 ) 和来那替尼, 相比之下吡咯替尼疗效更加优秀, 国内竞争环境良好, 有望成为恒瑞医药下一个重磅产品

8 恒瑞医药重磅品种吡咯替尼数据优异 头对头数据优异 在 II 期临床与拉帕替尼头对头试验中, 针对经蒽环类和紫杉类药物治疗失败, 且复发 / 转移后化疗不超过 2 线的乳腺癌患者, 吡咯替尼组客观缓解率对比拉帕替尼组为 78.5%vs 57.1%, 中位无进展生存期对比拉帕替尼组为 18.1 vs 7.0 个月, 客观缓解率与中位无进展生存期显著提升的同时, 耐受性良好 国内竞争格局好 目前国内外已上市和吡咯替尼相同靶点 / 适应症的小分子抑制剂主要有葛兰素史克拉帕替尼和 Puma 公司的来那替尼 ( 国内未上市 ) 拉帕替尼 2013 年进入中国,2017 年纳入医保后降价 42%, 现人均月治疗费用约为 1 万元,2017 年样本医院销售额 2150 万 我们认为吡咯替尼上市后定价可能会参考拉帕替尼, 将凭借卓越的疗效以及恒瑞强大的销售能力迅速抢占市场 图 1:HER2/EGFR 双靶点药物疗效对比 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 78.50% 客观缓解率 % 中位无进展生存期 ( 月 ) % 吡咯替尼 来那替尼 拉帕替尼 吡咯替尼 来那替尼 拉帕替尼 资料来源 : 恒瑞医药公告 PUMA 公司公告 国信证券经济研究所整理

9 吡咯替尼 : 大病种 大市场 大投入 适应症覆盖大病种 吡咯替尼申报适应症是 HER2 表达阳性晚期或转移性乳腺癌, 现已进入临床 III 期, 除此之外, 针对非小细胞肺癌 胃癌也已开展临床, 三种适应症均为大病种 市场空间巨大 国内每年新增乳腺癌患者 30 万,HER2 表达约有 20%, 同类产品拉帕替尼进入医保后患者月均治疗费用约 1 万元 此外, 吡咯替尼针对胃癌与非小细胞肺癌的临床试验已经开展, 保守估计 EGFR/HER2 双靶点抑制剂未来市场空间超过百亿元, 吡咯替尼有望成为恒瑞下一个 10 亿元大品种 研发投入巨大 2017 年 12 月 10 日, 恒瑞医药发布公告称在马来酸吡咯替尼研发项目上已投入研发费用 5.2 亿元 临床试验是研发投入的放量阶段, 随着拓展适应症临床试验的逐步推进, 吡咯替尼的研发投入预计会继续上升 表 1: 吡咯替尼主要临床试验进展 登记号药品名称试验状态适应症用药对比分期首次公示时间 CTR 马来酸吡咯替尼片 进行中 招募中 早期或局部晚期 HER2 阳 性乳腺瘤 吡咯替尼联合赫赛汀加多西他赛对比安慰剂联合赫赛汀加多西他赛 CTR 马来酸吡咯替尼片 进行中 招募中 HER2 阳性转移性乳腺瘤 吡咯替尼联合卡培他滨对比 拉帕替尼联合卡培他滨 CTR 马来酸吡咯替尼片 进行中 招募完 成 HER2 阳性晚期乳腺瘤 吡咯替尼片联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨 III 期 III 期 III 期 CTR 马来酸吡咯替尼片进行中招募中 HER2 突变非小细胞肺癌单臂, 吡咯替尼 II 期 CTR 马来酸吡咯替尼片 进行中 招募中 HER2 表达阳性晚期胃癌 单臂 开放, 吡咯替尼单药 联合多西他赛 I 期 资料来源 : 药物临床试验登记与信息公示平台 国信证券经济研究所整理

10 HER2 靶向药 : 曲妥珠主导乳腺癌治疗市场 HER2 与乳腺癌密切相关 HER2 是乳腺癌生长和转移的重要因子之一, 在大约 20% 的乳腺癌中出现 HER2 基因过度表达 目前市场上以 HER2 为靶点的药物有三种单抗和两种多靶点小分子抑制剂 (EGFR/HER2) 罗氏主导乳腺癌治疗大市场, 曲妥珠占据霸主地位 罗氏毫无疑问是乳腺癌药物治疗领域的主导者, 三种单抗药物曲妥珠单抗 (trastuzumab) 帕妥珠单抗 曲妥珠微管抑制剂偶联物均为其研发产品, 三者被用来作为 HER2 阳性的转移性乳腺癌患者的术前术后辅助用药, 且都已在美国上市,17 年全球销售额分别为 亿美元 小分子药物市场较小 相比之下 GSK 的拉帕替尼与 Puma 公司的来那替尼两种小分子抑制剂的市场小很多, 通常作为补充治疗用于 HER2 阳性晚期转移乳腺癌患者,17 年销售额分别为 亿美元 国内仅有两药上市 曲妥珠单抗 02 年进入中国市场,17 年国内销售额估计在 26.7 亿元, 拉帕替尼 13 年中国上市,17 年国内销售额估计在 0.65 亿元 表 2: 已上市 HER2 靶向药 中文名 英文名 商品名 药物种类 研发公司 美国上市时间 中国上市时间 2017 年 全球销售额 2017 年国内销售额 曲妥珠单抗 Trastuzumab Herceptin 单抗罗氏 亿美元 26.7 亿元 曲妥珠单抗 - 微管抑制剂偶联物 Ado-rastuzumab emtansine Kadcyla 单抗罗氏 2013 / 9.2 亿美元 / 帕妥珠单抗 Pertuzumab Perjeta 单抗罗氏 2012 / 22.1 亿美元 / 拉帕替尼 Lapatinib Tykerb 小分子 GSK 亿美元 0.65 亿元 来那替尼 Neratinib Nerlynx 小分子 Puma 2017 / 0.3 亿美元 / 资料来源 : 药智网 FDA 公司公告 PDB 国信证券经济研究所整理 注 : 国内销售额根据样本医院销售放大 3 倍

11 吡咯替尼 : 适合乳腺癌晚期治疗, 早期联用探索中 辅助治疗, 曲妥珠单抗占据最大市场 乳腺癌治疗市场分为新辅助治疗 术后辅助治疗和晚期治疗, 其中新辅助治疗和术后辅助治疗主要面向早期乳腺癌患者, 根据流行病学特征, 早期乳腺癌占比 70% 左右, 因此该市场最大, 而曲妥珠单抗已经大量前移到辅助和新辅助治疗中,17 年国内销售额约 30 亿元, 乳腺癌治疗霸主地位显著 晚期治疗吡咯替尼优势明显 占比 30% 的 HER2 阳性晚期乳腺癌市场同样存在较大的空间, 晚期乳腺癌也是吡咯替尼获批适应症, 目前该市场上只有拉帕替尼, 吡咯替尼上市后有望凭借更好的疗效和恒瑞强大的销售能力迅速抢占该市场 能否实现药物联用? 曲妥珠作为乳腺癌治疗霸主地位难以挑战 目前临床上已开展吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛对比曲妥珠单抗 + 多西他赛的 III 期试验, 如果联合用药策略成功, 或可提升吡咯替尼在乳腺癌辅助治疗中的地位 表 3: 国内已上市乳腺癌治疗药物对比 药物名称 国内销售额 医保后月均治疗费用 乳腺癌治疗阶段 新辅助治疗 术后辅助治疗 晚期治疗 曲妥珠单抗 26.7 亿元 1.0 万元 拉帕替尼 0.65 亿元 1.0 万元 吡咯替尼 / 预测 1.0 万元 资料来源 :PDB 公司年报 国信证券经济研究所整理

12 吡咯替尼潜在市场空间测算可达 20 亿 吡咯替尼现获批适应症与拉帕替尼相同为晚期乳腺癌, 后期有望向曲妥珠单抗靠拢 ( 如联用策略 ), 在研临床适应症包括 HER2 阳性晚期胃癌与 HER2 阳性非小细胞肺癌 此外, 作为 EGFR/HER2 双靶点药物, 吡咯替尼未来有可能涉足 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌治疗 拉帕替尼与曲妥珠单抗进入医保后, 患者月均治疗费用均在 1 万元左右 如果吡咯替尼月均费用 1 万, 乳腺癌渗透率以 10% 计算, 约有 11 亿市场空间 若进一步考虑到未来潜在的适应症拓展, 如非小细胞肺癌 胃癌等, 合计将有超过 20 亿空间 表 4: 吡咯替尼未来市场空间测算 关键因素乳腺癌非小细胞肺癌胃癌 患者总人数 根据中国国家癌症登记中心统计数据估算, 每年新增乳腺癌患者 30 万 每年新发肺癌患者总人数约 80 万 每年新发胃癌患者总人数约 40 万 目标患者比列 HER2 表达阳性 20% HER2 表达阳性 2% EGFR 表达阳性 50% HER2 表达阳性 12% 目标患者人数 30 万 * 20% =6 万 80 万 *2%=1.6 万 80 万 *50%=40 万 40 万 *12%=4.8 万 月均治疗费用吡咯替尼 ( 预测 ):1 万吡咯替尼 ( 预测 ):1 万 吡咯替尼 :0.6 万 ( 参考第一代 EGFR-TKIs) 吡咯替尼 ( 预测 ):1 万 PFS 18 个月 10 个月 12 个月 8 个月 市场空间 108 亿 16 亿 288 亿 38 亿 渗透率 10% 10% 2%( 上市药物多, 竞争激烈 ) 10% 市场 10.8 亿 1.6 亿 5.8 亿 3.8 亿 总计 资料来源 : 国家癌症登记中心 公司年报 国信证券经济研究所测算 22 亿

13 EGFR 是非小细胞肺癌治疗成熟靶点

14 EGFR 与癌症发展密切相关 根据 柳叶刀 杂志公布的 2016 全球疾病负担研究 报告显示, 全球每年约有 900 万人死于癌症, 死亡人数仅次于心血管疾病 (1760 万 ) 癌症的诱因有多种, 但医学界对癌症主要共识是 : 几乎所有癌症都由于基因的变化引起 EGFR 又称表皮生长因子受体, 在肿瘤的生长 发展中维持重要作用, 而调控 EGFR 的基因在多种肿瘤中存在过表达或者异常表达, 因此在抗肿瘤药的研发中,EGFR 是一个非常重要的靶点 相比于其他癌症, 肺癌的发展与 EGFR 突变息息相关, 根据美国临床肿瘤学会的统计数据,EGFR 突变在总肺癌人群中占比高达 30.6%, 远超其他癌症 图 2:EGFR 突变在不同癌症中的比例 资料来源 : 美国临床肿瘤学会 国信证券经济研究所整理

15 聚焦肺癌, 中国死亡率和发病率排名第一的恶性肿瘤 图 3:2014 年中国各类癌症发病数和死亡数 发病数 ( 万 ) 死亡数 ( 万 ) 资料来源 : 中国国家癌症登记中心 国信证券经济研究所整理 由于吸烟 大气污染 生活压力和遗传等原因, 近年来肺癌已经成为我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤疾病 根据中国国家癌症登记中心 (NCCRC,National Central Cancer Registry of China)2018 年发表在 Chinese Journal of Cancer Research 的文章,2014 年国内约有 380 万例新发癌症病例被确诊, 其中肺癌全年发病人数 78.2 万, 死亡人数 62.6 万, 二者均高居所有癌症种类之首 肺癌又分非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC), 其中 NSCLC 占比高达 85%, 因此非小细胞肺癌患者是肺癌用药的主体人群

16 非小细胞肺癌亚洲患者一半发生 EGFR 基因突变 KRAS, 6.7% Unknown, 31.2% 图 4: 亚洲 NSCLC 患者各基因突变所占比例 ALK, BRAF, RET, ROS1, 0.60% 4.30% 1.10% 1.10% MET, 1.30% HER2, 2.0% FGFR1/3, 1.00% EGFR, 50.3% AKT1, 0.30% 印度 亚裔男性 中国大陆 亚裔女性 越南 图 5: 不同人种 EGFR 基因突变频率 8.5% 22.2% 突变频率 34.0% 44.0% 47.2% 50.2% 53.8% 61.1% 62.1% 64.2% 0% 20% 40% 60% 80% 资料来源 :Oncotarget 国信证券经济研究所整理 亚洲患者 EGFR 突变占比最高 在亚洲 NSCLC 患者中,EGFR 突变是最主要的原因, 高达 50.3% EGFR 突变频率因人种 性别不同而有差异 根据美国国家癌症研究所统计数据分析,EGFR 在亚洲患者中的突变概率 (40%~60%) 要明显高于欧美人 (7%~10%), 亚洲女性患者的突变频率高于男性 (61.1% vs 44.0%) 且根据 Lung Cancer 杂志 15 年统计数据, 非吸烟历史的患者 EGFR 突变比例显著高于有吸烟历史的患者 73.8% vs 29.8%

17 EGFR 结构及其信号通路 图 6:EGFR 结构 图 7:EGFR 信号通路 资料来源 :Cell 国信证券经济研究所整理 资料来源 :Nature Reviews 国信证券经济研究所整理 EGFR 是一个成熟靶点 表皮生长因子受体 (EGFR 又被称为 ERBB1 或者 HER1) 作为与非小细胞肺癌发展密切相关的受体, 其结构与信号通路近些年来被广泛研究 EGFR 的过度表达, 异常扩增或者突变都有可能引发多种癌症 EGFR 结构 EGFR 是一个由 1186 个氨基酸残基形成的跨膜糖蛋白 从 N 末端到 C 末端主要由三分部分结构组成, 分别是胞外区 (EC), 跨膜区 (TM) 以及胞内区 当其与胞外的表皮生长因子 (EGF) 结合时会形成二聚结构从而激活下游的信号通路 作为 ErbBs 家族中的重要成员之一,EGFR 的信号通路激活可以分为四个步骤 : 1. 受体与配体结合 EGF 是最早发现的可以刺激激活受体的体内内源性生长因子 除 EGF 外, 人体内还有 : 肝素结合 EGF 样生长因子,β- 细胞素, 转化生长因子 α 等可以与受体蛋白结合 2. 受体形成二聚体 上述配体与受体结合后,EGFR 受体二聚化从而激活下游通路 3. 酪氨酸激酶区的活化和 C 末端酪氨酸残基磷酸化 EGFR 受体胞内的酪氨酸激酶区域会与一分子的 ATP 相结合, 经磷酸化后使该区域激活 随后通过自磷酸化或转磷酸化作用使 C- 末端上特定的酪氨酸残基发生磷酸化, 进而为其他蛋白质信号分子提供作用位点 这些信号分子使得下游通路激活从而让信号向下传递 4. 下游信号传导 EGFR 受体激活可引发多条信号通路包括 RAS/RAF/MEK, PI3K/AKT,STAT 以及 c-src 等

18 NSCLC 治疗方案 : 手术治疗与药物治疗 非小细胞肺癌主要的治疗手段包括手术治疗和药物治疗 手术治疗主要针对早期非小细胞肺癌, 但是由于肺癌早期症状不明显 定期检测并不普及等原因, 大部分患者在确诊时已属晚期, 因而失去了手术治疗的机会 并且手术治疗后复发的可能性很大, 患者最终仍会需要进入药物治疗阶段 目前, 非小细胞肺癌药物治疗主要包括化疗药物 靶向治疗药物 免疫疗法等 其中, 化疗药物常用的有吉西他滨 紫杉醇和多西他赛 铂类药物 培美曲塞等 ; 靶向药物治疗包括小分子 EGFR 抑制剂 ALK 抑制剂 抗血管生成药物等和单克隆抗体 ; 免疫疗法主要是 PD-1 抑制剂和 PD-L1 抑制剂 表 5: 非小细胞肺癌主要治疗药物 治疗药物种类代表药物特点副作用适用人群 化疗药物单克隆抗体 铂类 紫杉醇 吉西他滨 长春瑞滨 尼妥珠单抗耐昔妥珠单抗 作为一线治疗用药, 化疗药的地位一直非常稳固, 手术前辅助化疗可降低肿瘤分期和提高手术切除率, 并可改患者的长期生存时间, 花费相对较低 花费高, 常与化疗药联用 副作用较大, 主要有脱发 恶心呕吐 发热 疼痛 白细胞降低等症 轻度发热 血压下降 恶心 头晕 皮疹等 因化疗副反应较明显, 患者一般身体情况较好, 血象及肝 肾功能正常, 才能耐受化疗 适用于大部分患者 靶向小分子抑制剂免疫疗法 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 阿法替尼 奥希替尼 克唑替尼 PD-1 抑制剂 PD-L1 抑制剂 给药方便, 靶向作用明显, 显著延长患者生存时间 花费昂贵, 适应症范围宽, 适用人群占比较少但治疗效果卓越 腹泻 皮疹 瘙痒 皮肤干燥等, 副反应较轻 发热 乏力 头晕 全身肌肉酸痛等轻度反应 EGFR ALK 等基因突变阳性患者 PD-L1 阳性患者 资料来源 : 非小细胞肺癌 NCCN 治疗指南中文版 国信证券经济研究所整理

19 靶向抑制剂, 小分子和单抗各显神通 图 8: 单克隆抗体作用机理 图 9: 小分子抑制剂作用机理 资料来源 :Annals of Oncology 国信证券经济研究所整理 资料来源 :Biodrugs 国信证券经济研究所整理 相同靶点, 不同机理 以 EGFR 为靶点而设计的药物可以分为两大类, 一类是单克隆抗体类药物, 另一类是小分子抑制剂 单克隆抗体针对 EGFR 下游信号通路而设计, 作用于胞外区 单抗与 EGFR 的胞外区结合从而阻止表皮生长因子与其结合, 进而阻断下游的信号传导 而抗体与受体复合物的内化以及降解可以使癌细胞表面的 EGFR 下调 单抗还可以依靠其免疫调节机制在机体内对癌细胞进行杀伤 小分子抑制剂则作用于胞内区敏感突变的 EGFR 激酶域 小分子如同一把钥匙插入激酶区域的锁孔, 与 ATP 竞争性结合目标, 从而影响下游通路的激活, 对肿瘤细胞产生抑制 为解决患者接受小分子治疗后出现的耐药问题,EGFR-TKIs 竞争结合的方式也由第一代的非选择性可逆结合发展到第二代非选择性不可逆结合, 一直到第三代选择性不可逆结合, 衍化的结果是结合能力越来越强, 选择性越来越高

20 EGFR 靶向药物 : 小分子和单抗 已上市以 EGFR 为靶点的药物主要有 12 种, 包括 8 种小分子抑制剂,4 种单克隆抗体 小分子抑制剂适应症以非小细胞肺癌 乳腺癌 (EGFR/HER2 双靶点 ) 为主, 单抗适应症以结直肠癌 头颈癌 非小细胞肺癌为主 表 6: 已上市 EGFR 靶向药物 药物名称商品名靶点抑制剂种类适应症原研企业 美国上市时间 国内上市时间 吉非替尼易瑞沙 EGFR 小分子非小细胞肺癌阿斯利康 全球市场 5.3 亿美元 厄洛替尼特罗凯 EGFR 小分子 非小细胞肺癌胰腺癌 罗氏 销售额 罗氏 2017 全球市场 8.4 亿瑞士法郎 埃克替尼凯美纳 EGFR 小分子非小细胞肺癌贝达药业 / 国内市场 10 亿元 拉帕替尼泰立沙 EGFR/HER2 小分子乳腺癌 实体瘤葛兰素史克 全球市场 1.6 亿美元 阿法替尼吉泰瑞 EGFR/HER2 小分子非小细胞肺癌勃林格殷格翰 全球市场 2.7 亿美元 奥希替尼泰瑞莎 EGFR 小分子非小细胞肺癌阿斯利康 全球市场 9.5 亿美元 来那替尼 Nerlynx EGFR/HER2 小分子乳腺癌 Puma 2017 / 2017 全球市场 0.3 亿美元 吡咯替尼艾瑞妮 EGFR/HER2 小分子 西妥昔单抗爱必妥 EGFR 单克隆抗体 乳腺癌 胃癌 非小细胞肺癌 结直肠癌 头颈癌 非小细胞肺癌 恒瑞医药 / 2018 / 礼来 全球市场 18 亿美元 尼妥珠单抗泰欣生 EGFR 单克隆抗体鼻咽癌 头颈癌百泰生物 帕尼单抗 Vectibix EGFR 单克隆抗体转移性结直肠癌安进 2006 / 耐昔妥珠单抗 Portrazza EGFR 单克隆抗体非鳞状非小细胞肺癌礼来 2015 / 资料来源 :FDA CFDA 公司公告 PDB 国信证券经济研究所整理 2017 年国内销售额估计 6.5 亿元 2017 安进全球市场 6.4 亿美元 2016 年全球销售约 0.2 亿美元

21 非小细胞肺癌药物市场规模约百亿美元 非小细胞肺癌药物市场约百亿, 美国份额第一, 日本紧随其后 据 Datamonitor Healthcare 估计,2014 年非小细胞肺癌关键治疗药物在美国 日本以及五个主要欧洲国家 ( 法国 德国 意大利 西班牙 英国 ) 的总销售额为 亿美元 预测到 2023 年非小细胞肺癌市场将达到 亿美元, 年复合增长率为 11.4% 市场增长主要的动力在于不断上升的发病率 免疫疗法的兴起以及新一代靶向药物的研发 美国市场依然领跑全球, 到 2023 年美国非小细胞肺癌市场将占全球总消费额的一半以上, 达到 亿美元 日本将会成为全球第二大市场, 到 2023 年消费额将达到 亿美元 另外五个欧洲国家的消费额也会持续增长, 从 2014 年的 亿美元上升至 2023 年的 亿美元 图 10: 全球非小细胞肺癌治疗市场预测 资料来源 : Datamonitor Healthcare 国信证券经济研究所整理

22 小结 EGFR 的突变或异常表达在肿瘤的生长 发展中扮演着重要作用, 尤其在肺癌中,30% 的患者由 EGFR 突变造成 而肺癌是我国发病率和死亡率均排第一的癌症种类, 其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占比高达 85%, 因此 NSCLC 患者是肺癌用药的主体人群 又由于 EGFR 突变比例会因人种而不同, 且在亚洲 NSCLC 患者的突变比例最高, 约为 50%, 所以 EGFR 靶向药是我国 NSCLC 患者接受治疗时的主要药物选择之一, 需求较大 NSCLC 的治疗手段包括手术治疗 ( 早期 ) 和药物治疗 ( 晚期 ), 大部分患者确诊时已是晚期, 而且早期经历过手术治疗的患者也有可能因为复发最终进入药物治疗阶段 2018 年全球 NSCLC 药物市场预测超百亿美元, 其中以 EGFR 为靶点设计的靶向药凭借良好的效果占据重要地位 目前已上市 EGFR 靶向药主要有 12 种, 包括 8 种小分子抑制剂,4 种单克隆抗体

23 EGFR 小分子抑制剂逐渐进入一线用药

24 溯源 :EGFR 的突变与耐药 图 11:EGFR 突变位点以及耐药机理 EGFR 突变 EGFR 的基因组含有 28 个外显子, 其中具有编码酪氨酸激酶功能的外显子位于 18 到 24 号, 有超过 90% 的 EGFR 突变发生在外显子 19 到 21 号上, 而外显子 19 则是其中突变率最高, 占总突变的 60% 以上 获得性耐药 非小细胞肺癌患者在使用了第一代 EGFR 激酶抑制剂一年内都会出现耐药的情况 2005 年首次报道确认其中最为重要的突变是 T790M 突变 该突变是由外显子 20 号的第 790 号苏氨酸突变为甲硫氨酸 被称为守门员的 790 号苏氨酸发生突变后, 其结构的改变增强了位点与 ATP 的结合能力, 使得 ATP 分子与小分子抑制剂竞争性结合, 从而产生耐药 资料来源 : Am J Cancer Res 国信证券经济研究所整理 旁路信号突变引起耐药 HER 家族其他蛋白异常激活,HER2 的过表达以及 Her3 所在信号通路异常突变 ; C-Met 受体蛋白异常突变 扩增 过表达 ; 肝细胞生长因子 HGF 过表达 ; 胰岛素生长因子 IGF-1R 信号通路激活等

25 对抗突变, 靶向小分子抑制剂不断进化 EGFR-TKIs 发展历史 研究发现 1988 EGFR 首次作为抗肿瘤药物靶点 2005 T790M 突变被发现 2009 IPASS 试验奠定 EGFR-TKIs 作为突变型非小细胞肺癌一线治疗的基础 2011 不同耐药机理被发现 2014 针对 T790M 耐药突变第三代 EGFR-TKIs 被研发 2015 奥希替尼耐药突变 C797S 被发现 FDA 批准 2003 FDA 批准第一代吉非替尼上市, 针对 NSCLC 患者 2004 FDA 批准厄洛替尼上市 2009 吉非替尼被批准用于治疗 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者 2013 厄洛替尼 第二代 TKI 阿法替尼被批准用于治疗 EGFR 突变阳性患者 2015 奥希替尼被 FDA 批准上市 第一代 1988 年,Mendelsohn 及其同事首次提出针对 EGFR 的靶向药物治疗 2003 年, 美国 FDA 批准首个 EGFR-TKI 吉非替尼上市, 但由于后续的临床数据并不能证明吉非替尼可以延长生存时间, 因此被迫撤回 但同时发现 EGFR 激活突变的 10% 的患者在吉非替尼治疗后有着良好临床效果, 随后在 ILSSA 泛亚研究 (IPASS) 第一个随机 III 期研究中 EGFR-KI 在 EGFR 突变患者一线治疗中有良好作用, 并证实 EGFR- TKIs 与晚期化疗一线化疗药的优势 这些结果导致吉非替尼的再获批准 第二代然而在经过 9~13 个月的 EGFR-TKIs 治疗后, 患者不可避免会产生耐药 在进展性肿瘤中,50% 的突变为 T790M 突变 为克服获得性耐药, 第二代 EGFR-TKIs 应运而生 阿法替尼, 达克替尼, 作为第二代 EGFR-TKIs, 尽管在临床前数据上对 T790M 有着非常好的抑制活性 但在临床数据中, 其高浓度 IC50 带来的毒性和耐受性限制其应用, 目前更多被用来对抗 EGFR 的激活突变 第三代因此具有非可逆共价结合的特点用来针对敏感突变以及 T790M 耐药突变第三代 EGFR-TKI 奥希替尼被研发出来 奥希替尼在 2015 年被美国 FDA 批准上市后, 于 2017 年经过 7 个月的受理在中国上市, 是目前为止最快上市的抗癌药物 下一代 2015 年发现奥希替尼治疗后会产生 C797S 耐药突变, 目前市场上没有任何抑制剂可以抑制 C797S 突变, 这对新一代 EGFR-TKI 的设计提出了更高的要求

26 三代 EGFR-TKIs 靶点对比 表 7: 三代 EGFR-TKIs 对比第一代第二代第三代靶点突变位置 EGFR-TKIs EGFR-TKIs EGFR-TKIs EGFR 结合方式可逆不可逆不可逆 EGFR 野生型 + + EGFR Del19/L858R EGFR T790M ErbB2 + ErbB4 + 血脑屏障透过能力 代表药物吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼阿法替尼 达克替尼奥希替尼 艾维替尼 资料来源 :Cell 国信证券经济研究所整理 + 代表有效, + 数量代表能力强弱

27 已上市 EGFR 小分子抑制剂 表 8: 已上市用于 NSCLC 治疗的 EGFR-TKIs 第一代第二代第三代 EGFR-TKI 吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼奥希替尼 英文 Gefitinib Erlotinib Icotinib Afatinib Osimertinib 商品名易瑞沙特罗凯凯美纳吉泰瑞泰瑞莎 化学结构 ( 非盐形式 ) 原研企业阿斯利康罗氏贝达药业勃林格殷格翰阿斯利康 美国上市时间 2003 年 2004 年 \ 2013 年 2015 年 11 月 国内上市时间 2005 年 2006 年 2011 年 2017 年 2017 年 3 月 全球销量阿斯利康 :5.3 亿美元罗氏 :8.4 亿美元 \ 2.7 亿美元 9.6 亿美元 国内销量 阿斯利康 :1.4 亿美元齐鲁制药 : 约 1.44 亿元 (PDB 样本医院销售 0.48 亿元, 放大 3 倍 ) 约 2.9 亿元 (PDB 样本医院销售 0.96 亿元, 放大 3 倍 ) 10.2 亿元 约 280 万 (PDB 样本医院销售 93 万元, 放大 3 倍 ) 约 2760 万元 (PDB 样本医院销售 920 万元, 放大 3 倍 ) 资料来源 :FDA CFDA 公司年报 国信证券经济研究所整理注 : 销量为 2017 年数据

28 肺癌治疗方案复杂,EGFR-TKIs 地位清晰 表 9:2016NCCN 推荐肺癌治疗方案 2016NCCN 一线治疗二线治疗三线治疗四线治疗 小细胞肺癌 非小细胞肺癌 基因检测 基因检测 基因检测 基因检测 化疗 耐昔妥珠单抗 EGFR 突变阳性 ALK 阳性 PD-L1 阳性 吉非替尼 ( 疾病进展 ) EGFR T790M 突厄洛替尼变 EGFR/ALK/PD-1 阴性 克唑替尼 彭博罗珠单抗 贝伐珠单抗 化疗 阳性 阴性 阿法替尼 纳武单抗 奥希替尼化疗 化疗厄洛替尼 彭博罗珠单抗 艾乐替尼色瑞替尼化疗克唑替尼化疗彭博罗珠单抗 纳武单抗 阿特朱单抗 雷莫芦单抗 厄洛替尼 化疗 化疗阿特朱单抗纳武单抗 彭博罗珠单抗 化疗阿特朱单抗纳武单抗艾乐替尼色瑞替尼彭博罗珠单抗 化疗 化疗 化疗 化疗 化疗 化疗 化疗 紫杉醇 资料来源 :NCCN( 美国国立综合癌症网络 ) 国信证券经济研究所整理 化疗

29 EGFR-TKIs 疗效优异, 逐渐介入一线治疗 表 10:NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南推荐治疗方案衍变 一线治疗 仅推荐铂类 铂类 + 紫杉醇 / 多西紫杉醇 / 吉西他 滨 / 伊立替康 首选两药联合方案 ; 贝伐单抗 + 化疗或单用化疗药 ; 顺铂或卡铂与紫杉醇 多西他赛 吉西他滨 长春瑞滨 伊立替康 依托泊苷 长春花碱等二药联合 厄罗替尼 吉非替尼推荐用于 EGFR 突变阳性患者的一线治疗 二线治疗 推荐患者参加临床试验 多西紫杉醇 单药多西他赛 培美曲塞或厄洛替尼 吉非替尼 T790M 突变使用奥希替尼 局部治疗或放疗 ( 脑转移 ) 或继续使用厄洛 替尼阿法替尼 三线治疗 吉非替尼作为三线治疗药物首次被推荐为一线 / 二线治疗失败后的最后方案 厄洛替尼或吉非替尼 ( 未使用过 EGFR-TKI 治疗过的患者 ) 化疗 + 单抗治疗 资料来源 : NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南 国信证券经济研究所整理 根据肿瘤的发展, 肺癌的临床治疗分为三个阶段来应对不同阶段下的肿瘤耐药等 一线治疗是指患者初次化疗或手术后的辅助化疗, 传统方案是含铂的两药联合方案 ; 二线治疗是指一线化疗后 3 个月内肿瘤复发或一线治疗期间肿瘤进展, 这时候采用的治疗方案叫做二线治疗 二线治疗肿瘤耐药进展后, 采取的治疗方案为三线治疗 NCCN 关于非小细胞肺癌临床治疗的推荐用药也在不断衍变 : 化疗药物始终作为一线治疗推荐用药, 地位无法撼动 ; 单抗的出现与化疗药物联合使用可以显著延长患者生存时间, 其联合方案也被推荐一线使用 随着 EGFR-TKI 的发展以及越来越多的临床数据的支撑, 厄洛替尼 吉非替尼已获批作为一线治疗, 而且已经被证明与含铂二联方案的标准一线化疗相比, 可大幅改善无进展生存期 尤其对突变阳性的晚期非小细胞肺癌, 一线使用 EGFR-TKIs 要比化疗的 PFS 和生活质量明显提高

30 靶向小分子药物在抗肿瘤市场份额持续提升 通过对 2012~2018Q1 的 PDB 样本医院肿瘤细分药物种类市场份额数据分析 : 传统的植物药抗代谢药份额逐年下降, 但作为抗肿瘤的一线用药, 市场占比依然很高 靶向小分子份额不断提升, 由 2012 年 7.93% 提升至 2018 一季度的 11.99% 靶向小分子市场份额的增长动力来自于新一代靶向药物的研发上市 精准医疗概念的普及 医生和患者对靶向治疗效果的认可 我们认为靶向小分子药物市场份额后期会随着医保纳入持续成长, 基于靶点设计的现代药物分子正在向传统抗肿瘤药物发起挑战 图 12:2012~2018Q1 样本医院抗肿瘤细分市场份额变化 100% 植物药抗代谢药激素铂化合物类靶向小分子药物抗生素类其他 80% 60% 40% % % Q1 资料来源 : PDB 国信证券经济研究所整理

31 EGFR 小分子靶向药竞争格局 EGFR 突变与耐药促使靶向小分子抑制剂不断升级, 并且逐渐进入肺癌治疗方案的一线治疗 第一代吉非替尼 厄洛替尼分别在 年上市, 在海外销量已经平稳, 目前在开展适应症拓展瞄准增量市场或联合化疗以延长药物生命周期 国内市场上, 贝达药业的创新药埃克替尼在与吉非替尼和厄洛替尼的竞争中逐渐确立优势, 在三者均降价纳入医保的情况下, 埃克替尼市场份额已超过 1/3, 且增长空间巨大 第一代进口药物专利到期, 国内布局仿制药企业众多, 竞争激烈, 齐鲁制药的吉非替尼首仿药伊瑞可已于 2017 年初上市, 全年国内销售额估计在 1.44 亿元 ( 样本医院 0.48 亿, 放大系数 3) 第二代阿法替尼 第三代可克服 T790M 耐药的奥希替尼同年国内上市加剧市场竞争 图 13:2012~2017 国内样本医院 EGFR 小分子靶向药销量 ( 亿元 ) 吉非替尼 ( 阿斯利康 ) 厄洛替尼埃克替尼吉非替尼 ( 齐鲁制药 ) 奥希替尼 资料来源 : PDB 国信证券经济研究所整理

32 临床数据与上市时间决定市场份额 首个 EGFR-TKI 吉非替尼 2003 年 5 月在美国获批上市 FDA 批准该药是基于一项小规模的临床试验, 总共入组 142 例非小细胞肺癌患者, 客观应答率为 10.6%, 当时并没有生存期数据 厄洛替尼数据优异, 抢占全球市场份额 与吉非替尼不同的是, 厄洛替尼上市之初就已经完成 713 例患者 III 期临床, 与对照组相比, 总生存期延长 2 个月 (6.7 vs 4.7 个月 ), 且对于 EGFR 阳性患者更有效 2005 年 6 月, 由于大规模临床数据未优于化疗 ( 生存期只延长了 0.4 个月 :5.6 vs 5.1 个月 ), 吉非替尼在美国撤市 厄洛替尼则迎来市场开拓黄金期, 小分子市场一家独大 直到 2009 年吉非替尼再次被批准用于治疗 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者, 但早已失去市场份额 后随着 2013 年二代药物上市, 一代药物全球销量下滑 亚洲临床数据两药相似, 国内市场吉非替尼上市早 价格低, 因此销售额高 由于吉非替尼在亚洲的临床数据与厄洛替尼差距不大, 而且上市时间早一年, 价格比厄洛替尼便宜 13%, 因此销售表现优于厄洛替尼, 2017 年吉非替尼中国区销售额为 9.7 亿元, 同期厄洛替尼国内销售额约 2.9 亿元 (PDB 样本医院销售 0.96 亿元, 放大 3 倍 ) % -5.6% 图 14:2010~2017 吉非替尼与厄洛替尼全球市场份额变化 % % 5.9% % % -3.5% % -8.6% -12.8% -13.3% 吉非替尼 - 全球 ( 百万美元 ) 厄洛替尼 - 罗氏 ( 百万美元 ) 吉非替尼增速厄洛替尼增速资料来源 : 公司年报 药智网 PDB 国信证券经济研究所整理 % -17.7% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% -20% -30%

33 进口双雄, 处境不同 : 吉非替尼销量平稳 2017 年新版医保目录发布, 第一代药物吉非替尼 厄洛替尼 国产埃克替尼均被纳入, 三者降价幅度分别为 55% 67% 54%, 降价后患者月均治疗费用相差不大 阿斯利康 2017 年报披露吉非替尼在中国销售额由于受益于医保的原因同比增加 24% 达到 1.44 亿美元 根据 PDB 数据分析, 进入医保后销量提升已经抵消降价带来的影响 此外吉非替尼在中国的结构专利 ( 喹唑啉衍生物, 专利号 : ZL X) 保护期于 2016 年 4 月 23 日到期, 目前国内已超过 20 家公司在申请吉非替尼的仿制 其中齐鲁制药的吉非替尼首仿药伊瑞可于 2017 年 2 月获批上市 图 15: Q1 样本医院吉非替尼销售情况 12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0 销售额 ( 万元 ) 增速 9,241 7,619 7,898 8,066 8,181 8,418 8,883 9, % 10,109 10,488 9,168 9, % 14.3% 12.9% 15.3% 9, % 8,063 8,061 7, % 9.2% 10.6% 7,8137, % 5.6% 7,321 6,906 7,2098,279 7,518 7, % 3.6% 6, % -4.4% -2.6% -6.0% -7.4% -10.1% -14.6% -14.3% -32.8% -29.7% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% -10.0% -20.0% -30.0% -38.5% -40.0% -50.0% 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理

34 进口双雄, 处境不同 : 厄洛替尼市场下滑严重 同样纳入医保,2017Q4 厄洛替尼销售额只有同期吉非替尼的 1/7, 市场份额缩水严重, 其在中国的结构专利 ( 喹唑啉衍生物, 专利号 : ZL ) 的保护期也于 2016 年 3 月 28 日到期, 目前已有多家公司在申请厄洛替尼的仿制 我们预计由于销售推广, 国产替代等因素厄洛替尼国内市场会进一步下滑 图 16: Q1 样本医院厄洛替尼销售情况 8, % 销售额 ( 万元 ) 增速 7,000 6, % 5, , % 6, , % 5, , % 5, % 6,000 5, % 5, % 9.5% 10.0% 5,000 4, , % 6.8% 4, , , , , % -2.5% -0.3% 2.0% 0.0% 4, % -3.2% 3, %-7.6% -6.3% -6.7% -13.0% 2, % 2, % 2, , ,000 2, % -23.4% 1, , % -26.0% 1, % 1, % -40.0% -50.0% 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理

35 政策支持仿制药 2018 年 3 月, 国务院发布 关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见, 提出优化仿制药的流程 一致性评价工作等政策, 鼓励国内优质仿制药企业, 促进仿制药研发, 提升仿制药质量疗效, 提高药品供应保障能力 促进仿制药研发 提升仿制药质量疗效 完善支持政策 制定鼓励仿制的药品目录 加强仿制药技术攻关 完善药品知识产权保护 加快推进仿制药质量和疗效一致性评价工作 提高药用原辅料和包装材料质量 提高工艺制造水平 严格药品审评审批 加强药品质量监管 及时纳入采购目录 促进仿制药替代使用 发挥基本医疗保险的激励作用 明确药品专利实施强制许可路径 落实税收优惠政策和价格政策 推动仿制药产业国际化 做好宣传引导

36 专利到期, 仿制药国内企业争相布局 以吉非替尼为例, 截至 2017 年, 国内企业仿制药申请已超过 20 家, 其中不乏恒瑞医药 白云山 石药集团等行业龙头, 齐鲁制药的国内首仿药伊瑞可已率先上市,17 年销售额约为 1.4 亿元 我们认为未来几年仿制药的上市会进一步加剧市场竞争 重点关注科伦药业 石药集团 恒瑞医药仿制药的申请进展, 上市时间 价格 销售能力将综合决定仿制药未来市场格局 表 11: 吉非替尼仿制药申请企业 序号申请公司名称申请公司注册资本受理号注册开始时间 1 齐鲁制药 ( 海南 ) 有限公司 500 万美元 CYHS /CYHS 年 2 月已上市 2 广州白云山医药股份有限公司白云山制药总厂 129, 万元 CYHS 申请 3 湖南科伦制药有限公司 8,200.0 万元 CYHS 江苏恒瑞医药股份有限公司 195, 万元 CYHS 江苏万高药业有限公司 万元 CYHS 江苏正大天晴药业集团股份有限公司 49,000 万元 CYHS 山东罗欣药业集团股份有限公司 6,096 万元 CYHS 石药集团中奇制药技术 ( 石家庄 ) 有限公司 3, 万元 CYHS 四川美大康华康药业有限公司 10,000 万元 CYHS 浙江海正药业股份有限公司 96, 万元 CYHS 南京优科制药有限公司 6,100 万元 CYHS 北大医药股份有限公司 59, 万元 CYHS 广州南新制药有限公司 750 万美元 CYHS 国药一心制药有限公司 10,000 万元 CYHS 海南锦瑞制药有限公司 2,000 万元 CYHS 江苏正大清江制药有限公司 4,896 万元 CYHS 苏州特瑞药业有限公司 5,000 万元 CYHS 重庆莱美药业股份有限公司 20, 万元 CYHS 辰欣药业股份有限公司 35,335.3 万元 CYHS 浙江华海药业股份有限公司 78,530 万元 CYHS 成都新恒创药业有限公司 1,100 万元 CYHS 上海创诺制药有限公司 750 万美元 CYHS 山东新时代药业有限公司 18,900 万元 CYHS 珠海润都制药股份有限公司 7,500 万元 CYHS 海南通用同盟药业有限公司 18,000 万元 CYHS 资料来源 :CDE 公司公告 国信证券经济研究所整理

37 专利到期, 仿制药国内企业争相布局 表 12: 厄洛替尼仿制药申请企业 序号申请公司名称申请公司注册资本受理号注册开始时间 1 齐鲁制药 ( 海南 ) 有限公司 500 万美元 CYHS /CYHS /CYHS 重庆华邦制药有限公司 45,000 万元 CYHS 重庆圣华曦药业股份有限公司 6,600 万元 CYHS /CYHS 浙江华义医药有限公司 1950 万美元 CYHS 亿腾药业 ( 泰州 ) 有限公司 1,000 万元 CYHS 山东罗欣药业集团股份有限公司 6,096 万元 CYHS /CYHS 南京优科制药有限公司 6,096 万元 CYHS /CYHS 南京先声东元制药有限公司 23, 万元 CYHS /CYHS 江苏正大天晴药业集团股份有限公司 49,000 万元 CYHS /CYHS 江苏万高药业有限公司 万元 CYHS 江苏豪森药业股份有限公司 3,780 万元 CYHS /CYHS 湖南科伦制药有限公司 59, 万元 CYHS /CYHS 福安药业集团庆余堂制药有限公司 20, 万元 CYHS /CYHS 辰欣药业股份有限公司 35,335.3 万元 CYHS /CYHS 苏州特瑞药业有限公司 5,000 万元 CYHS /CYHS 四川美大康华康药业有限公司 10,000 万元 CYHS /CYHS /CYHS 上海创诺制药有限公司 750 万美元 CYHS 山东孔府制药有限公司 1,000 万元 CYHS /CYHS /CYHS 国药一心制药有限公司 10,000 万元 CYHS 成都新恒创药业有限公司 1,100 万元 CYHS 海南锦瑞制药有限公司 2,000 万 CYHS /CYHS 福建南方制药股份有限公司 8,550 万元 CYHS /CYHS 珠海润都制药股份有限公司中山分公司 7,500 万元 CYHS 珠海联邦制药股份有限公司 7,500 万元 CYHS /CYHS 深圳信立泰药业股份有限公司 104, 万元 CYHS /CYHS 海南中化联合制药工业股份有限公司 7,500 万元 CYHS 杭州中美华东制药有限公司 7, 万元 CYHS 海南全星制药有限公司 4,738 万元 CYHS /CYHS 资料来源 :CDE 公司公告 国信证券经济研究所整理

38 埃克替尼 : 国产抗癌明星 制药领域的 两弹一星 埃克替尼作为国内首个自主研发的靶向小分子抑制剂, 拥有极高声誉, 其研发和销售企业贝达药业于 2016 年上市, 也是国内上市的首个完全以创新药的研发生产为路线的科技公司 疗效相当, 不良反应更少 国内埃克替尼和吉非替尼的头对头临床试验评价了两组药物的无进展生存期 ( PFS) 总生存期 (OS) 客观缓解率 (ORR) 疾病控制率 (DCR) 疾病进展时间 (TTP), 结果显示埃克替尼与吉非替尼疗效相当, 不良反应更少 表 13: 埃克替尼与吉非替尼临床数据对比 指标 组别 埃克替尼组 (N=199) 吉非替尼组 (N=196) 客观缓解率 (ORR) 27.6% 27.2% 疾病控制率 (DCR) 75.4% 74.9% 中位 PFS( 月 ) 4.6(3.5~6.3) 3.4(2.3~3.8) 中位 TTP( 月 ) 5.2(3.6~6.6) 3.7(2.5~5.5) 中位 OS( 月 ) 13.3(11.1~16.2) 13.9(11.4~17.3) 不良反应率 60.5% 70.4% 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理

39 埃克替尼 :BRAIN 研究为脑转移治疗立标杆 BRAIN 研究结果超预期, 治疗脑转移效果显著 BRAIN 研究是评价埃克替尼与全脑放疗 (WBI) 联合标准化疗在 EGFR 突变的晚期 NSCLC 脑转移患者中的疗效和安全性的 III 期临床试验, 结果显示埃克替尼组与 WBI 组的中位无进展生存期 ipfs 分别为 10.0 个月和 4.8 个月, 安全性方面, 埃克替尼组和 WBI 组的 3 级以上不良反应发生率分别为 8% 和 38% 总体上埃克替尼组较 WBI 联合组的 ipfs 显著延长, 不良反应明显减少 脑转移治疗棘手 非小细胞肺癌发生脑转移的概率较高接近 30%, 而且有 25% 的肺腺癌患者就诊时就已经出现脑转移 脑转移一般治疗方案是放疗 + 化疗, 但生存期较短 我们认为 BRAIN 研究结果将有利于埃克替尼锁定肺癌的细分治疗市场 图 17: 埃克替尼与 WBI+ 化疗在脑转移治疗中临床数据对比 资料来源 :The Lancet 国信证券经济研究所整理

40 纳入医保, 埃克替尼以价换量保增长 纳入医保后, 埃克替尼降价幅度较大 (54%), 而医保带来的放量体现充分,PDB 数据显示 2017 年起样本医院销售额放量迅速 公司年报披露全年销量同比增长超过 42%, 销售总收入略有下降, 但基本弥补了大幅降价的影响, 市场份额继续保持领先 我们预计随着医保的逐步推进, 以及仿制药的未来几年争相入市, 第一代小分子抑制剂的市场竞争将更加激烈, 厄洛替尼空间会被持续压缩, 吉非替尼 埃克替尼也将面临仿制药的冲击, 但两者均已进入医保, 具有先发优势, 以价换量, 利于市场份额的保有 图 18: Q1 样本医院埃克替尼销售情况 % 销售额 ( 万元 ) 增速 % % 60.0% 56.8% % % % 23.0% 22.6%21.2% % 20.0% % 15.5% 14.4% 14.3% 12.4% 8.9% % 5.1% 7.0% 3.6% 4.1% 0.1% 0.9% 0.0% % -7.8% % -20.0% -40.0% 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理

41 未来渗透率提升带来 EGFR-TKIs 市场扩容 2018 年 EGFR-TKIs 市场规模估计在 40 亿 我们根据 PDB 数据测算,2017 年 EGFR-TKI 小分子抑制剂的渗透率约为 13.3%, 未来随医保放量 治疗费用降低等利好因素推动,2018 年渗透率超过 16% 是大概率事件, 若渗透率达到 20%, 可为市场带来 17 亿的增量空间 表 14: EGFR-TKIs 市场渗透率测算 关键因素 肺癌患者总人数 计算方法 根据中国国家癌症登记中心 2017 年统计数据估算,2017 年肺癌患者总人数约 80 万 目标患者比列非小细胞肺癌 85% * EGFR 突变阳性 50%=42.5% 目标患者人数 单人治疗费用 80 万 * 42.5% =34 万 人均治疗费用 200 元 / 天 * 平均治疗周期 365 天 ( 疾病进展或耐药平均周期约为一年 )=7.3 万 渗透率 13.3%(2017 实际估算 ) 13.3% 16.2% 20% EGFR-TKIs 市场规模 33 亿 33 亿 40 亿 50 亿 2017 年 (PDB 数据估算 ) 2018 年 ( 悲观预计 ) 2018 年 ( 中性预计 ) 2018 年 ( 乐观预计 ) 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所测算

42 加速上市, 二代 EGFR-TKIs 虎视眈眈 图 19: 阿法替尼与化疗组临床数据对比 阿法替尼组与化疗对照 PFS 对比 ( 一般患者 ) 阿法替尼组与化疗对照 PFS 对比 ( 突变阳性患者 ) 资料来源 :Biodrugs 国信证券经济研究所整理 药效优于初代, 但副作用大 第二代 EGFR-TKIs 是为应对第一代获得性耐药 T790M 突变而设计, 临床前数据显示其不可逆结合的方式可以高效地作用于胞内区敏感突变的 EGFR 激酶域, 大幅提升抑制能力, 但由于其选择性很差, 正常细胞也会受影响 临床数据上, 虽然肿瘤抑制效果优于第一代 EGFR-TKIs, 但过高的 IC50 导致了其狭窄的治疗窗口, 并且会引发严重的副作用, 因此目前治疗上主要被用来针对 EGFR 敏感突变 临床数据上, 对 EGFR 突变阳性 / 阴性突变的患者, 都可以大幅提升 ipfs 阿法替尼登陆国内市场 勃林格殷格翰的第一个非小细胞肺癌药物阿法替尼于 2017 年 2 月获得 CFDA 批准在国内上市, 当年销售额 0.16 亿 作为首个第二代不可逆 EGFR-TKI, 不仅抑制 EGFR, 对 HER2 靶点也有抑制作用, 阿法替尼目前已在全球 60 多个国家获批上市 达克替尼能否后发制人 另一个第二代 EGFR-TKI 达克替尼处境则略微尴尬, 辉瑞制药 2018 年 4 月初向 FDA 递交该药物的上市申请,2018 年 5 月向 CFDA 提交 1 类进口的上市申请 ( 受理号 JXHS JXHS ) 目前在初代和第三代 EGFR-TKI 都已上市, 并且进度落后于同代阿法替尼的情况下, 达克替尼后期市场并不乐观

43 联合化疗或可延长药物生命周期 联合化疗可改善 ipfs 2011 年 10 月至 2014 年 9 月, 在日本进行的 III 期临床试验 NEJ009 比较了吉非替尼单药与吉非替尼 卡铂和培美曲塞联合方案一线治疗 EGFR 突变型晚期 NSCLC 患者的疗效 与单药相比, 尽管两组 PFS2 并无统计学差异 (PFS2: 在联合组定义为随机后至患者第一次发生疾病进展的时间, 在单药组定义为随机后至第一次疾病进展后切换至双药化疗再次发生进展的时间 ) 但 GCP 联合方案可显著改善患者的中位无进展生存期 ipfs (20.9 个月 vs 11.2 个月 ) 用药周期 = 无进展生存期 联合化疗方案的开发不仅为患者提供了更好的选择 (ASCO 也将其作为第 2 推荐 ), 也可大幅延长第一代 EGFR-TKI 的使用周期, 参考企业现有的销售价格和策略, 若联合化疗在临床治疗中大面积铺开, 患者的月均治疗费用不变,PFS 的延长会带来 EGFR-TKI 总销量的提升, 患者生命延续的同时也拉长药物的周期 图 20:EGFR-TKI 联合化疗与 EGFR-TKI 单药中位无进展生存期对比 一代 EGFR-TKI 联合化疗 20.9 一代 EGFR-TKI Median PFS( 月 ) 资料来源 :J Clin Oncol 国信证券经济研究所整理

44 一代 二代 EGFR-TKIs 药物适应症拓展瞄准增量市场 表 15: 已上市 EGFR-TKIs 适应症拓展临床试验 NCT number Phase 适应症起始时间预计结束时间地点 厄洛替尼吉非替尼埃克替尼阿法替尼 NCT phase I/II 肝纤维化患者的肝癌控制 美国 NCT Phase I 实体瘤 美国 NCT PhaseI 胰腺癌 美国 NCT Phase II 结肠癌 美国 NCT Phase II 小儿实体瘤 美国 NCT Phase II 口腔鳞状细胞癌 印度 NCT Phase II 转移性胃癌 韩国 NCT Phase II 复发性实体瘤 韩国 NCT Phase II 轻中度银屑病 中国杭州 NCT Phase II 食管癌 中国杭州 NCT PhaseII 前庭神经鞘瘤神经纤维瘤病 中国北京 NCT Phase II 尿路上皮癌 美国 NCT PhaseII 食管胃癌 美国 NCT Phase III 头颈癌 法国 NCT Phase I 脑癌 美国 NCT Phase II 转移性脊索瘤 意大利 荷兰 英国 NCT PhaseI/II 神经外胚瘤横纹肌肉瘤 勃林格殷格翰 达克替尼 NCT Phase II 阴茎肿瘤, 鳞状细胞癌 意大利 资料来源 : Clinical Trials 国信证券经济研究所整理 第一 二代 EGFR-TKIs 靶点明确, 疗效显著, 目前已开展多种适应症的临床试验, 包括实体瘤 肝癌 胰腺癌 消化系统癌症等 第三代奥希替尼暂无适应症拓展的试验开展

45 第三代奥希替尼极速上市 奥希替尼极速上市之路 2012 年, 阿斯利康研发的奥希替尼 (AZD9291 ) 问世 2016 年 12 月, 在第 17 届 WCLC( 世界肺癌大会 ) 现场, 奥希替尼的首个随机 Ⅲ 期临床试验 AURA3 研究正式公布 2017 年 2 月 03 日获 CDE 承办受理 2017 年 9 月 28 日, NCCN 肺癌临床实践指南进行了更新, 将奥希替尼列入 EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 一线治疗的推荐方案之一 2013 年, AURA 临床研究 (I 期 ) 正式启动 2015 年 11 月, 基于 AURA(I/II 期 ) 研究数据, 美国 FDA 批准奥希替尼上市 2017 年 3 月 22 日, 获得 CFDA 批准上市 2017 年 10 月 9 日, 阿斯利康公司宣布,FDA 授予奥希替尼用于 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者一线治疗的 突破性疗法 称号 表 16: 奥希替尼全球主要地区上市时间 主要地区 上市时间 美国 欧洲 日本 中国 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理 意义重大, 上市神速 2017 年 3 月 24 日阿斯利康公司研发的奥希替尼 (Osimertinib 商品名 :TAGRISSO 泰瑞莎 ) 获得中国 CFDA 批准上市, 因为对治疗晚期肺癌患者疗效出众, 从提交申请到被批准仅用了 7 个月 作为第三代针对非小细胞肺癌而设计的 EGFR-TKI, 奥希替尼是全球首个, 也是中国第一个获批用于治疗 EGFR T790M 阳性突变的抗肿瘤药物 泰瑞莎已登陆美国 欧洲 日本 中国等 47 个国家及地区 相比第一代和第二代 EGFR-TKIs, 第三代药物奥希替尼有显著的优点 : 对导致第一代 EGFR-TKI 药物失效的 T790M 突变依然有效 ; 第三代 TKI 的高特异性能产生有效的精准抑制, 副作用减小 ; 对于 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者, 一线方案使用奥希替尼比使用标准治疗 ( 厄洛替尼或吉非替尼 ), 无进展生存时间 (PFS) 明显延长 (18.9 vs 10.2 个月 )

46 从二线到一线治疗, 奥希替尼主打高端市场 12 图 21: 奥希替尼全球销售额 奥希替尼全球销售额 ( 亿美元 ) FDA 于 2018 年 4 月份批准奥希替尼作为 EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者的一线治疗药物 而在此之前, 奥希替尼主要作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗用药 资料来源 : 公司年报 国信证券经济研究所整理 表 17: 已上市 EGFR-TKIs 进入医保前后治疗费用对比 奥希替尼在一线二线治疗中疗效全面碾压化疗, 副作用更小, 而且目前没有第三代竞争对手上市, 阿斯利康借助 FDA 极速审批的 救命药 光环, 将奥希替尼的定价明显高出以往靶向小分子药物 其在国外月均治疗费用 1.25 万美元左右, 进入国内市场后, 尽管价格调整, 但月治疗费用也要 5 万元 在营销上, 阿斯利康高调宣传三代概念 ; 以推广 T790m 耐药检测来带动用药 ; 不光做临床肿瘤科, 病理科 内镜室和检验科也将同步覆盖 吉非替尼纳入医药目录后价格下降, 阿斯利康将吉非替尼市场下沉, 拉低第一代药物费用, 为奥希替尼输送更多潜在患者 ; 而奥希替尼做大城市大医院, 主打复发的高端患者, 以弥补阿斯利康第一代药物在 NSCLC 治疗线上的市场衰退 EGFR-TKI 生产厂家商品名规格单盒疗程 / 天历史单价 / 元现单价 / 元历史月均治疗费用 / 万元现月均治疗费用 / 万元 吉非替尼阿斯利康易瑞沙 250mg*10 片 厄洛替尼罗氏特罗凯 150mg*7 片 埃克替尼贝达药业凯美纳 125mg *21 片 奥希替尼阿斯利康泰瑞莎 80mg*30 片 30 \ \ 5.1( 第一年购买 4 个月送 8 个月 ) 资料来源 : 公司年报 CDE 国信证券经济研究所整理

47 本土新秀, 第三代药物艾维替尼申请上市 表 18: 艾维替尼上市申请办理状态 受理号药品名称企业名称申请类型注册类型承办日期状态开始时间办理状态 CXHS 马来酸艾维替尼胶囊浙江艾森药业有限公司新药 在审评审批中 CXHS 马来酸艾维替尼胶囊浙江艾森药业有限公司新药 在审评审批中 CXHS 马来酸艾维替尼浙江艾森药业有限公司新药 在审评审批中资料来源 : 药智网 国信证券经济研究所引用 资料来源 :CFDA 国信证券经济研究所整理 艾维替尼申请上市 2018 年 6 月 22 日, 艾森药业开发的靶向 T790M 突变的第三代 EGFR 抑制剂马来酸艾维替尼提交上市申请获得 CDE 承办受理, 即将成为首个国内自主研发并上市的第三代新药与奥希替尼抢占非小细胞肺癌的市场 国产原创新药 作为国家 1 类新药, 艾维替尼拥有全球化合物专利, 最早于 2014 年 9 月获得国家 CFDA 和美国 FDA 临床批件,2015 年相继在中美启动 Ⅰ 期临床研究, 成为首个进入中国临床研究并同步开展美国临床研究的自主创新药物 图 22: 艾维替尼奥希替尼结构对比 新药亮点 : 相比于奥希替尼, 艾维替尼主要有两大不同 母核 : 结构上拥有吡咯并嘧啶环的母核结构, 这也可能是其耐药机理不同于奥希替尼的原因 副反应 : 初期临床试验中, 副作用较小, 不仅比一代二代 ( 腹泻, 皮疹 ) 好, 而且没有出现间质肺炎, 高血糖等三代药物出现过的严重副作用 奥希替尼 艾维替尼 资料来源 : Molecular Cancer Therapeutics 国信证券经济研究所整理

48 第三代 EGFR-TKIs 研发 : 机遇和风险并存 海内外有诸多药企进行三代 EGFR-TKIs 的研发, 但由于副反应严重 药效不达预期等原因, 不少药物被迫终止上市或研发 Rociletinib 数据不一致上市被否 克洛维斯肿瘤公司研发的抗肺癌药 Rociletinib(CO- 1686) 与奥希替尼几乎同一时间开展临床试验, 但最后结果却大相径庭 2016 年 4 月 FDA 肿瘤药物顾问委员会小组否决了 rociletinib 通过快速审批的申请 经过将两项 Rociletinib 治疗晚期 EGFR T790M 突变患者的研究数据分析, 结果发现总缓解率远低于该药之前所宣称的 53%, 同时 Rociletinib 存在更多更为严重的不良事件, 包括较高的高血糖和 QT 间期延长发生率 最终, 同年 6 月克洛维斯终止了 Rociletinib 项目 ASP8273 III 期被终止 2017 年 5 月 11 日,Astellas 终止了 EGFR T790M 抑制剂 ASP8273 的 III 期 SOLAR 试验 SOLAR 研究主要评估 ASP8273 和厄洛替尼 / 吉非替尼一线治疗 EGFR 突变的晚期或转移性不可手术切除的 NSCLC 患者的安全性和有效性 安斯泰来并未公布失败原因 EGF816 II 期数据不达预期 诺华研发的 EGF816 目前进行到临床 II 期, 数据显示 EGF816 中位无进展时间为 9.2 个月, 而奥希替尼对于 T790M 阳性患者的中位无进展生存期是 11 个月, 客观缓解率 EGF816 为 44% 奥希替尼为 66%,EGF816 的疗效与不良反应方面均逊色于奥希替尼

49 第三代 EGFR-TKIs 研发 : 机遇和风险并存 目前三代 EGFR-TKI 研发的企业海外有诺华 辉瑞, 国内有华东医药的迈华替尼 (II 期 ) 上海艾力斯 (II 期 ) 贝达药业 (I 期 ) 豪森制药 (I 期 ) 表 19: 在研第三代 EGFR-TKIs 药物代号研发企业临床进展药物特点 HS 豪森制药 Phase I 艾氟替尼上海艾力斯 Phase II BPI 贝达药业 Phase I 数据未知 GMA204 鸿运华宁联合苏州韬略 Phase I 分子量小, 可以透过血脑屏障 独特的分子结构, 有独特的代谢途径, 可以很好地规避严重的皮疹和胃肠道毒性等不良反应 该药的耐受性良好, 不良反应轻微 ; 有较好的药代参数, 符合一天一次给药要求 YZJ-0318 扬子江药业 Pahse I 高选择性以及预期更少的副反应 迈华替尼华东医药 Phase II 水溶性高 EGF816 诺华 Phase II 药效整体不如奥希替尼 PF 辉瑞 Phase II 数据未知 资料来源 : FDA CDE 公司公告 国信证券经济研究所整理

50 C797S 突变来袭, 第四代研发箭在弦上 图 23:EAI001 EAI045 结构 图 24: 布格替尼结构 资料来源 : Nature 国信证券经济研究所整理 资料来源 : Nature 国信证券经济研究所整理 全新化合物解决 C797S 耐药 在经历过奥希替尼治疗的患者中, 约有 22% 会产生 C797S 突变, 目前所有的 EGFR-TKIs 都无法解决 C797S 突变产生的耐药问题 2016 年 Nature 杂志上首次报道了 EAI045 化合物联合单抗可以有效解决 C797 耐药, 拉开第四代抑制剂研究的序幕 研究者在化合物 EAI001 的结构基础上改造合成了 EAI045, 其进一步的活性数据发现 : 相比野生型,EAI045 对 L858R T790M (L858R/T790M) 有非常高选择性 对 250 多种蛋白激酶没有抑制作用, 良好的安全性, 未来临床可能会较少的副作用 联合西妥昔单抗有效抑制 L858R/T790M/C797S 三重突变的 BaF 3 细胞增值和缩小耐药小鼠的肿瘤体积 他山之石 :2017 年 Nature 杂志发表了关于 ALK 抑制剂布格替尼最新研究结果, 发现其与西妥昔单抗连用不仅对 T790M/del19 双突变变非小细胞肺癌具有抑制效果, 而且对 C797S/T790M/del19 三重突变 NSCLC 细胞也有活性 因此, 布格替尼很可能成为 第四代 EGFR-TKI 肺癌靶向药 目前在临床试验上作为 ALK 抑制剂的布格替尼只被用来治疗初次经 ALK 靶向药物治疗后产生耐药的肺癌患者, 对 C797S 突变还未开展临床研究

51 伴随诊断是精准医疗的前提 伴随诊断是实现肿瘤精准治疗的前提 对患者进行进一步药物治疗前, 需要检测患者基因突变的类型, 根据诊断结果反应的信息来选择合适的靶向药物 在 NSCLC 中, 占比高达 50%EGFR 基因突变是相关靶向药物治疗的重要标记物 临床上, 部分晚期肺癌患者由于缺乏足够的肿瘤组织或细胞学标本而无法从 EGFR-TKIs 治疗中获益 作为组织标本的补充, 血液样本有着巨大的临床应用潜力 而且血浆检测相比组织标本具有采集方便 无创 安全等优势, 更容易被受检者所接收 EGFR 基因突变的检测方法包括 : 直接测序法 基于即时 PCR(real-time PCR) 基础上的方法 ( 如突变扩增阻滞系统 ARMS) 片段长度分析 变性高效液相色谱技术等 近年来, 检测方法更新加速, 国内相关企业产品密集获批, 有望在国际竞争中弯道超车 近期获批产品 : 艾德生物 :Super-ARMS EGFR 基因突变检测试剂盒于 2018 年 1 月 19 日获得 CFDA 批准上市, 为我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的 ctdna 检测试剂盒 用于临床检测 NSCLC 患者血液 ctdna 中 EGFR 基因突变状态, 实现无创取样 快速检测, 使更多患者快速获得精准治疗的机会并且可筛选适合接受一代至三代 EGFR 靶向药物治疗的患者 燃石医学 :2018 年 7 月 23 日基于下一代测序技术 ( Next-generation sequencing technology, 简称 NGS) 的 EGFR/ALK/BRAF/KRAS 基因突变联合检测试剂盒 获得准产批件,NGS 平台相比于传统方法特点在于可以平行检测多基因 多位点 多种变异 燃石产品的获批在国内伴随诊断市场具有里程碑式的意义 诺禾医学 :2018 年 8 月 13 日,CFDA 批准天津诺禾致源生物信息科技有限公司 人 EGFR KRAS BRAF PIK3CA ALK ROS1 基因突变检测试剂盒 ( 半导体测序法 ) 产品上市 该多基因检测试剂盒能够一次覆盖与 NSCLC 靶向治疗用药相关的六个基因, 提示患者治疗相关的敏感 潜在耐药及基因共突变信息, 为医生和患者提供更全面的靶向治疗的解决方案

52 埃克替尼纳入医保, 伴随诊断业务潜力巨大 在艾德生物新一代检测试剂盒与 EGFR-TKIs 的疗效相关性研究中, 埃克替尼是唯一获批用于 19 号外显子缺失 L858 突变的非小细胞肺癌治疗的第一代 EGFR-TKI, 而吉非替尼 厄洛替尼因样本量不足尚未获批, 此外新一代试剂盒检测出的 T790M 阳性患者服用奥希替尼的客观反应率 (ORR) 高达 64%, 优于 Cobas EGFR V2.0( 罗氏 ) 和数字 PCR, 可有效指导奥希替尼的治疗 埃克替尼纳入医保后销量放量明显, 且保持高速增长, 行业扩容有望让艾德生物成为最大受益者 图 25:2016~2018Q1 样本医院埃克替尼销量 % 样本医院埃克替尼销量 ( 万片 ) 25.5% 22.2% % 增速 % 18.7% % % 25.0% 20.0% 15.8% 15.0% 10.0% 5.0% Q1 2016Q2 2016Q3 2016Q4 2017Q1 2017Q2 2017Q3 2017Q4 2018Q1 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理 0.0%

53 伴随诊断渗透率有望提升 艾德生物 EGFR 产品渗透率约 10%, 后续有望提升 2017 年艾德生物业务总收入 3 亿元, 其中 EGFR 基因系列产品收入 1.5 亿元,2017 年肺癌患者发病人数约 80 万, 产品出厂价 1400 元 ( 医院测试单价 3000 元 ), 人均检测 1.5 次, 由此我们测算 2017 年渗透率约为 10.5% 随着埃克替尼纳入医保市场份额加速提升, 奥希替尼后期国内市场会进一步打开,2018 年艾德生物 EGFR 系列市场渗透率有望突破 20% 表 20: 艾德生物 EGFR 伴随诊断业务空间测算 关键因素 计算方法 肺癌患者总人数 根据中国国家癌症登记中心 2017 年统计结果估算,2017 年肺癌患者总人数约 80 万 目标患者比列 非小细胞肺癌 85% 目标患者人数 80 万 * 85% =68 万 产品出厂价 * 人均检测次数 1400 元 *1.5 渗透率 10.5%(2017 实际估算 ) 10.5% 20% 30% EGFR 基因产品收入 1.5 亿 1.5 亿 3 亿 4.5 亿 2017 年 2018 年 ( 悲观预计 ) 2018 年 ( 中性预计 ) 2018 年 ( 乐观预计 ) 资料来源 : 国家癌症登记中心 公司年报 国信证券经济研究所测算

54 小结 针对 EGFR 结构而设计的小分子抑制剂是非小细胞肺癌治疗中的主力军, 与传统化疗相比,EGFR-TKIs 可显著延长患者生存期, 大幅改善生活质量, 因此成为治疗 EGFR 突变患者的首选用药 但患者使用一年后会不可避免产生耐药, 为克服耐药,EGFR-TKIs 已发展到第三代 由于疗效 价格 上市时间的差异, 第一代药物在国内外市场表现有所不同 海外市场厄洛替尼因为疗效更好而领先吉非替尼, 但自 2013 年来由于二代药物上市, 厄洛替尼市场下滑较为明显 ; 吉非替尼全球销售份额虽不如厄洛替尼但整体较为平稳 国内市场上, 厄洛替尼由于价格偏高等因素近年来市场份额同样缩水严重, 吉非替尼凭借国内上市时间早 价格便宜的优势保持份额稳定, 贝达药业创新药埃克替尼则后来居上, 17 年市场份额已超三成, 纳入医保后以价换量效果显著 目前在三者均已纳入医保的情况下, 埃克替尼后期有望凭借良好药效 + 脑转移治疗预期 + 贝达强大的销售能力反超吉非替尼, 在小分子抑制剂竞争中持续领先 此外, 初代进口药专利到期, 国内多家企业如科伦药业 齐鲁制药均已申请仿制药的上市, 仿制药鼓励政策出台同样利好上述企业 第二 三代药物目前也已上市, 小分子市场的竞争愈加激烈 EGFR-TKIs 国内市场规模 17 年约 33 亿,18 年或超 40 亿元, 伴随诊断是实现药物靶向治疗的前提, 因此 EGFR-TKIs 市场扩容会为基因诊断行业带来额外空间 艾德生物作为 EGFR 基因检测领域龙头, 其新上市的产品可指导一至三代药物的使用, 后期随医保靶向药放量导致伴随诊断需求上升, 艾德生物领跑优势会继续扩大 EGFR-TKIs 整体市场未来上行空间巨大, 竞争激烈, 取胜之石在于临床药效 + 销售策略 + 仿制药替代 推荐关注 : 贝达药业 ( 埃克替尼以价换量成效显著, 未来增长势头不减 ); 仿制药上市及在研企业 : 齐鲁制药 ( 吉非替尼首仿药伊瑞可上市 ) 科伦药业 ( 吉非替尼厄洛替尼仿制药申请上市 ); 艾德生物 ( 伴随诊断受益 EGFR-TKIs 行业扩容 )

55 EGFR 单抗面临生物类似药上市竞争

56 已上市 EGFR 单抗药物对比 表 21: 已上市靶向 EGFR 单抗整理 单抗种类西妥昔单抗尼妥珠单抗帕尼单抗耐昔妥珠单抗 英文 Cetuximab Nimotuzumab Panitumumab Necitumumab 商品名爱必妥泰欣生 Vectibix Portrazza 结构人鼠嵌合单克隆抗体人源化单克隆抗体人源化单克隆抗体重组人源化单克隆抗体 适应症 不良反应 转移性头颈癌, 非转移性头颈癌, 转移性结直肠癌, 非小细胞肺癌耐受性好, 不良反应大多可耐受, 最常见的是痤疮样皮疹 疲劳 腹泻 恶心 呕吐 腹痛 发热和便秘等 鼻咽癌 头颈癌转移性结直肠癌非鳞状非小细胞肺癌 轻度发热 血压下降 恶心 头晕 皮疹 常见的副作用, 包括皮肤疹 疲惫 腹痛 恶心和腹泻 皮疹和低镁血症 剂型静脉滴注液静脉滴注液静脉滴注液静脉滴注液 规格 100mg/20mL/ 瓶 50mg/10mL/ 瓶 100mg/mL/ 瓶 800mg/mL/ 瓶 用量 全球上市的 EGFR 单克隆抗体主要有四种 : 虽然靶点相同, 但抗体结构以及适应症均有差别 每周给药一次 初始计量为 400mg/ m2体表面积, 其后每周 250mg/ m2体表面积 每周给药 1 次, 共 8 周, 每次两瓶 每 14 天给予 6 mg/kg,60 分钟静脉输注 ( 1000 mg) 或 90 分钟 (> 1000 mg) 原研厂家 ImClone 百泰生物安进礼来 销售企业 BMS/ 默克 / 礼来百泰生物安进利来 美国上市时间 中国上市时间 未上市未上市 单价 4192 元 1700 元 国内治疗费用 7 万 / 月 1.36 万 / 月 国内销售额 2017 年 6.7 亿 (PDB 测算 ) 2017 年 4.9 亿 (PDB 测算 ) 资料来源 : CFDA 药品说明书 公司官网 PDB 国信证券经济研究所整理 推荐剂量 800 mg( 绝对剂量 ); 每 3 周 1 疗程, 在第 1 和 8 天静脉输注 60 分钟以上

57 西妥昔单抗主攻直肠癌, 非小细胞肺癌治疗谋求突破 西妥昔单抗直肠癌治疗地位稳固 西妥昔单抗属于重组人鼠嵌合单克隆抗体, 对人 EGFR 有高度的亲和性, 它与受体结合后阻止下游磷酸化以及相关信号通路的传导从而引起细胞的凋亡以及减少血管内皮生长因子的产生 该药 2004 年在美国上市, 主攻直肠癌治疗领域, 与化药伊利替康联合应用被 NCCN 推荐用于直肠癌的一线二线治疗, 由于目前直肠癌治疗以多药联合化疗为主, 因此西妥昔单抗地位十分稳固 普通非小细胞肺癌患者治疗受益微弱 尽管直肠癌治疗效果优异, 但非小细胞肺癌患者在治疗中却一直收益微弱, 近年来, 多组临床试验考察了西妥昔单抗联合化疗药物对比单化疗药在非小细胞肺癌患者治疗中的效果 通过对比 OS PFS 等数据, 西妥昔单抗联合化疗的治疗方案对提高患者的 OS PFS 效果不明显 西妥昔 + 化疗,EGFR 突变阳性患者治疗谋求突破 据 2015 世界肺癌大会 (WCLC) 公布的一项临床研究数据, 在 EGFR 阳性的晚期 NSCLC 患者的化疗方案中加入西妥昔单抗可使死亡风险降低 44% 接受西妥昔单抗 + 化疗的 55 位患者中位总生存 OS 为 11.8 个月,56 位仅接受化疗的患者中位 OS 为 6.4 个月 OS 的提高是西妥昔单抗在 NSCLC 治疗领域迈进的坚实一步 表 22: 西妥昔单抗治疗普通 NSCLC 患者相关临床数据 文献年份研究阶段患者人数治疗方案 OS months (95%CI) PFS months (95%CI) FLEX, Pirker et al 临床 III 期 1125 西妥昔单抗 + 顺铂 + 长春瑞滨 VS 顺铂 + 长春瑞滨 BMS 临床 III 期 676 西妥昔单抗 + 卡铂 + 紫杉烷 VS 卡铂 + 紫杉烷 BMS 100, Butts et al 临床 II 期 130 西妥昔单抗 + 卡铂 + 紫杉烷 VS 卡铂 + 紫杉烷 Lung Cancer Cetuximab Study, Rosell et al 临床 II 期 86 西妥昔单抗 + 顺铂 + 长春瑞滨 VS 顺铂 + 长春瑞滨 资料来源 :EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY 国信证券经济研究所整理 10.5 VS VS VS VS VS VS VS VS 4.6

58 西妥昔全球销量稳定 增速放缓, 中国市场增速较快 西妥昔全球销量约 18 亿美元, 增速放缓 西妥昔单抗最初由 ImClone Systems 公司研发 ;2001 年 9 月, 百时美施贵宝 (BMS) 以 20 亿美元获取该药的经销权 ;2008 年 10 月, 礼来 (Lilly)65 亿美元现金收购 ImClone, 并负责生产 ;2015 年 BMS 将西妥昔单抗在日本的营销权转让给德国默克 (Merck), 将在北美的销售权移交给礼来 从各公司全球销售额来看, 西妥昔单抗市场稳定, 增速放缓, 未来有望维持销量 2017 年中国市场销售约 6.7 亿元 ( 样本医院 2.24 亿元, 放大 3 倍 ), 增速 18.5%, 增速高于海外 2,500 2,000 1,500 1, 图 26:2006~2016 西妥昔单抗全球销售额 25.0% 西妥昔单抗全球销售额 ( 百万美元 ) 增速 20.6% 1,994 1,728 1,803 1,855 1,843 1,846 1, % 1,484 1, % 1, % 1, % 10.0% 7.1% 8.2% 4.3% 5.0% 2.9% -0.7% -0.8% 0.0% -5.0% -7.4% -10.0% 资料来源 :wind 各公司年报 国信证券经济研究所整理估算注 : 全球销量以 BMS+Merck+Lilly 合计 图 27:2012~2017 西妥昔单抗国内样本医院销售额 国内样本医院西妥昔单抗销售情况 ( 亿元 ) % % 增速 % 18.5% 15.0% 10.0% % -2.1% 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理估算 5.0% 0.0% -5.0%

59 西妥昔单抗医保谈判出局, 未来面临生物类似药竞争 西妥昔单抗国内销售价格为 4192 元 / 瓶 (100mg/20mL) 人均月治疗费用在 7 万左右, 患者负担较重 2017 年进入国家基本医疗保险 工伤保险和生育保险药品目录谈判范围, 但最终并未入选 西妥昔单抗专利 2017 年已过期, 国内多家企业瞄准西妥昔单抗生物类似物这一蓝海药物, 积极布局生物类似药的研发, 已开展多组临床试验 科伦药业 泰州迈博的临床试验已经推进至 III 期, 值得重点关注 表 23: 西妥昔单抗仿制药在研情况 登记号药物名称适应症试验分期申办单位 CTR 重组抗 EGFR 人源化单克隆抗体注射液晚期实体瘤 1 期上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 CTR 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液实体瘤 1 期齐鲁制药有限公司 CTR CTR 重组抗表皮生长因子受体 (EGFR) 人鼠嵌合单克隆抗转移性结直肠癌一线治疗 3 期四川科伦药物研究院有限公司体注射液 重组全人源抗 EGFR 单克隆抗体注射液 晚期实体瘤患者 ( 结直肠癌 非小细胞肺癌 头颈部肿瘤 食管肿瘤等 ) CTR 重组抗 EGFR 全人单克隆抗体注射液结直肠癌 1 期齐鲁制药有限公司 CTR 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液晚期复发转移性结直肠癌 1 期上海景峰制药有限公司 CTR CTR CTR 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 (CDP1) 重组全人源抗 EGFR 单克隆抗体注射液 初治的 RAS/BRAF 基因野生型转移性结直肠癌 1 期 与伊立替康联合用药治疗表达 EGFR KRAS 野生型 经含伊立替康治疗失 1 期败的转移性结直肠癌患者 无标准治疗方案或标准治疗方案失败的晚期恶性实体瘤患者 重庆智翔金泰生物制药有限公司 / 智翔 ( 上海 ) 医药科技有限公司 3 期泰州迈博太科药业有限公司 1 期 桂林三金药业股份有限公司 / 宝船生物医药科技 ( 上海 ) 有限公司 上海赛伦生物技术股份有限公司 / 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 CTR 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 RAS 野生型的转移性结直肠癌 1 期三生国健药业 ( 上海 ) 股份有限公司 资料来源 : 药智网 国信证券经济研究所整理

60 西妥昔单抗治疗费用昂贵, 渗透率低 尽管西妥昔单抗在转移性结直肠癌治疗中疗效显著, 但仍有 30% 的 KRAS/NRAS/BRAF 基因突变患者无法从中受益, 占比 70% 野生型才是西妥昔单抗的用药人群 根据流行病学分析, 约有 20% 结直肠癌患者就诊时属于晚期 17 年市场规模约 6.7 亿元, 若以 2017 年新发病 37 万人来测算, 当年西妥昔单抗渗透率仅为 2.3%, 治疗费用昂贵是最主要原因, 同样治疗结直肠癌,VEGFR 靶点的贝伐单抗治疗费用会便宜 3/4 若后期渗透率超过 5%, 整体会有 14.6 亿元的市场空间 相比于进口, 印度西妥昔单抗仿制药价格只有一半, 低价策略或成国产仿制药突围路径 表 24: 西妥昔单抗市场空间测算 关键因素 计算方法 患者总人数 根据中国国家癌症登记中心 2017 年统计数据估算,2017 年结直肠癌患者总人数约 37 万 目标患者比列 KRAS/NRAS/BRAF 野生型 70% 目标患者人数 用量及规格 月均治疗费用 *PFS 37 万 * 70%*20% =5.2 万 规格用量人体平均表面积单价 100mg/20mL/ 瓶 7 万元 *8 个月 =56 万元 每周给药一次 初始计量为 400mg/ m2体表面积, 其后每周 250mg/ m2体表面积 渗透率 2.3%( 实际测算 ) 3% 4% 5% 1.7m 元 / 盒 西妥昔单抗市场空间 2017 实际 : 估算 6.7 亿元 2018 年预计 :8.7 亿 2018 年预计 :11.6 亿 2018 年预计 :14.6 亿元 资料来源 : 国家癌症登记中心 PDB 药智网 药品说明书 国信证券经济研究所整理测算

61 国产单抗先驱 尼妥珠单抗 尼妥珠单抗 人源单克隆抗体, 可阻断 EGFR 与其配体的结合, 并对 EGFR 过度表达的肿瘤具有抗血管生成 抗细胞增殖和促凋亡作用 2008 年 4 月, 尼妥珠单抗国内正式上市, 原研和销售企业均为百泰生物 临床上主要用于与放疗联合治疗的 III/IV 期鼻咽癌, 对于治疗头颈部肿瘤 鼻咽癌 胰腺癌 乳腺癌 神经胶质瘤 非小细胞肺癌等多种癌症也有较好效果 百泰生物药业有限公司 ( 简称百泰生物 ) 成立于 2000 年, 是中国与古巴合作经营的高新技术企业 公司以研发和生产治疗恶性肿瘤的单克隆抗体和治疗性疫苗为主营方向, 从 1999 年起开始尝试单克隆抗体药物在癌症治疗领域的临床应用, 在 2008 年 4 月, 自主研发的泰欣生 ( 尼妥珠单抗 ) 正式上市, 填补了市场上国产单抗研发和生产的空白 6000 尼妥珠单抗样本医院销售额 ( 万元 ) 增速 40.0% 32.1% % % 24.6% 23.3% 20.0% % % 13.1% 4.9% % 10.0% % 2.0% 1.7% -5.1% -2.4% -1.4% 0.7% 0.0% -5.2% -4.8% -8.8% -11.2% -10.0% % -13.6% -18.5% -20.0% % -30.0% 0 图 28:2012Q1~2018Q1 样本医院尼妥珠单抗销售额 -40.0% 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理 尼妥珠单抗进入医保后放量 2017 年谈判后纳入国家医保名录, 降价 54%, 价格为 1700 元 / 瓶 ( 50mg/10mL) 患者现月均治疗费用由之前 3 万降为 1.36 万元, 负担明显减轻 从 PDB 数据来看, 进入 2017 年后尼妥珠样本医院销量增长迅速, 全年国内销售额约 4.86 亿元 ( 样本医院 1.62 亿元, 放大 3 倍 ), 基本抵消降价对销售额带来的影响 预计尼妥珠单抗 18 年整体销量增长势头不变, 销售额稳中有升

62 帕尼单抗 : 贝达安进合作开发国内市场 帕尼单抗是全人源化单抗 作为 IgG2 单克隆抗体, 帕尼单抗是完全人源化的单克隆抗体, 其中没有任何鼠源蛋白 由于人体的免疫系统可以识别嵌合抗体中的鼠源蛋白, 从而引发免疫应答, 产生输液反应 变态反应和过敏反应等副作用 而完全人源化单克隆抗体可以在提供有效治疗的同时避免此类免疫应答引起的不良反应 效果不劣于西妥昔单抗 在针对转移性结直肠癌的 ASPECCT III 期临床研究中, 帕尼单抗组和西妥昔单抗组头对头实验结果 : 中位 OS 分别为 个月, 对应的 3-4 级毒性分别为 13% 10% 帕尼单抗不劣于西妥昔单抗 上市较晚, 销售不及西妥昔单抗 帕尼单抗原研公司为美国安进,06 年率先在美国上市, 目前已在欧美 日本等 40 多个国家获得批准用于晚期直肠癌的治疗 17 年安进公司帕尼单抗全球收入 6.4 亿美元, 且增长势头不减, 但由于上市较晚 疗效不具明显优势, 市场规模明显落后西妥昔单抗 贝达与安进合作开发国内市场 帕尼单抗虽然在国内还未上市, 但贝达药业 2013 年 5 月与美国安进公司宣布成立合资企业 ( 贝达药业 51% 权益 ), 共同推进帕尼单抗在中国的市场化 安进负责生产, 合资公司负责销售 国内帕尼单抗现已申报生产, 预计 18 年下半年获批上市, 上市后将与西妥昔单抗在晚期直肠癌治疗市场形成竞争 图 29:2012~2017 安进帕尼单抗全球销售额 表 25: 帕尼单抗与西妥昔单抗临床数据对比 中位 OS ( 月 ) PFS ( 月 ) ORR(%) 3-4 级毒性反应 西妥昔单抗 % 销售额 ( 亿美元 ) 29.8% 增速 % 30.0% 25.0% 20.0% 15.0% 帕尼单抗 % 资料来源 :Lancet Oncol 国信证券经济研究所整理 % 8.4% 8.7% 5.1% % 5.0% 0.0% 资料来源 : 医药魔方 国信证券经济研究所整理

63 耐昔妥珠单抗国内仍未上市 耐昔妥珠单抗 同样是一种重组人源性 IgG1 单克隆抗体, 它可以与 EGFR 选择性结合, 从而阻断 EGFR 与其配体的结合 在体外试验中, 耐昔妥珠单抗可诱导 EGFR 内化和降解, 并引发 EGFR 过表达细胞的抗体 - 依赖性细胞毒性作用 2015 年 7 月, 耐昔妥珠单抗联合吉西他滨 (Gemzar) 和顺铂 (Platinol), 被批准用于治疗未经治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌患者 16 年 SQUIRE 的临床研究数据显示 : 针对 EGFR 阳性突变的转移性鳞状非小细胞肺癌患者, 耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂组对比吉西他滨和顺铂组的中位生存期 (OS) 延长 1.7 个月 (11.7vs 10.0), 中位无进展生存期 (PFS) 延长 0.2 个月 (5.7vs5.5) 由于该药治疗效果有限, 后期成长空间预计较小 耐昔妥珠单抗原研公司为美国礼来,2015 年上市,2016 年销售约 1500 万美元, 目前国内未上市 表 26: 耐昔妥珠单抗联合化疗与化疗组临床数据对比 中位 OS( 月 ) 中位 PFS( 月 ) 耐昔妥珠单抗 + 吉西他滨 + 顺铂 吉西他滨 + 顺铂 资料来源 :Annals of Oncology 国信证券经济研究所整理

64 在研 EGFR 单抗品种多 适应症以大病种为主 单抗市场广阔, 在研 EGFR 单抗针对不同癌种 2017 年全球药品销售额前十中单抗类药物占据 4 席 : 修美乐 ( 亿美元 ) 美罗华 (79.35 亿美元 ) 安维汀 (71.84 亿美元 ) 类克 (63.15 亿美元 ) 大市场造就研发风口, 目前有多种 EGFR 单抗在研, 适应症以实体瘤 结直肠癌 非小细胞肺癌为主 表 27: 主要在研 EGFR 单抗 EGFR 单抗在研药物进展适应症研发企业 Depatuxizumab Phase I 实体瘤路德维格癌症研究所 / 艾伯维 Duligotuzmab Phase I 实体瘤基因泰克 SCT-200 Phase I 结肠直肠癌 神州细胞工程 Antibody-drug nanocell conjugates Phase I 实体瘤 EnGeneIC LY Phase I 实体瘤 礼来 CART-EGFRvIII Phase I 成胶质细胞瘤宾夕法尼亚大学 / 诺华 HLX-07 Phase I 实体瘤复宏汉霖 GT-MAB-5.2-GEX Phase II 非小细胞肺癌 / 胃癌 / 实体瘤 / 结肠直肠癌 / 肾癌 / 头颈癌 Glycotope HER-1 vaccine Phase II 实体瘤 Center of molecular immunology MM-151 Phase II 结肠直肠癌 Merrimack Anti-EGFRvIII-CAR Phase II 成胶质细胞瘤 Kite Pharma/ 美国国立癌症研究所 Depatuxizumab mafodotin Phase III 非小细胞肺癌 / 实体瘤 / 成胶质细胞瘤 艾伯维 CMAB-009 Phase III 结肠直肠癌 上海张江高科 /Shanghai Biomabs Pharmaceuticals 资料来源 :Clinical Trials 药渡 国信证券经济研究所整理

65 小结 国内已上市 EGFR 单克隆抗体目前只有西妥昔单抗与尼妥珠单抗, 虽然与小分子抑制剂同为 EGFR 靶向药, 但由于作用机理不同, 适应症范围也不同 西妥昔单抗作为结直肠癌治疗的王者, 疗效卓越, 目前适应症正在努力向非小细胞肺癌拓展 西妥昔单抗国内市场广阔,17 年国内销售 6.7 亿元, 且竞争格局良好 但由于未纳入医保, 患者治疗费用昂贵 此外西妥昔单抗专利已到期, 国内有多家企业布局仿制药研发, 积极抢占生物药蓝海 尼妥珠单抗原研为百泰生物,08 年国内上市填补了市场上国产单抗的空白, 上市后主打鼻咽癌 头颈癌治疗 17 年进入医保后患者负担大幅下降, 样本医院销量增长迅速, 全年销售 4.9 亿元, 基本抵消降价带来的影响 预计尼妥珠单抗 18 年整体销量增长势头不变, 销售额稳中有升 帕尼单抗治疗领域与西妥昔单抗有所重叠, 但由于上市时间晚, 疗效提升不明显, 市场表现稍弱, 目前贝达药业与原研公司安进正在积极推进帕尼单抗的国内上市 国内 EGFR 单抗市场整体稳健增长, 中短期趋势向上不变, 西妥昔单抗仿制药研发上市是企业取胜关键 推荐关注 : 科伦药业 ( 西妥昔单抗类似物已在 III 期临床, 为进展最快的两家企业之一 ), 贝达药业 ( 帕尼单抗国内申报生产 )

66 布局 EGFR 靶向药的国内公司众多

67 恒瑞医药 ( SH): 抗肿瘤龙头也是创新药龙头 恒瑞医药是国内最大的抗肿瘤药 手术用药和造影剂的研究和生产基地之一 公司产品涵盖了抗肿瘤药 手术麻醉类用药 特色输液 造影剂 心血管药等众多领域, 已形成比较完善的产品布局 抗肿瘤药作为公司核心业务,17 年收入 57.2 亿元, 占总收入 41%, 且毛利率最高, 为 91.86% 除刚刚上市的吡咯替尼外, 恒瑞在抗肿瘤领域产品众多, 包括甲磺酸阿帕替尼片 多西他赛注射液 注射用环磷酰胺 注射用盐酸伊立替康 替吉奥胶囊等均为营收大品种 抗肿瘤创新药三驾马车 其中首个创新药阿帕替尼 ( 治疗晚期胃癌 )15 年国内上市以来, 销售成绩斐然, 17 年销量接近 80 万盒, 以平均中标价 1750 元 / 盒计算, 阿帕替尼当年为恒瑞带来 14 亿元收入 此外恒瑞另一个抗肿瘤创新药 PD-1 单抗 SHR-1210 也已申报上市, SHR-1210 适应症范围大, 包括肝癌 鼻咽癌 实体瘤等, 未来市场空间极其广阔, 有望与吡咯替尼和阿帕替尼一起驱动恒瑞业绩持续增长 图 30:2017 恒瑞医药产品收入占比 图 31:2017 恒瑞医药产品毛利率对比 消炎 3% 其他 14% 心血管 2% 造影剂 14% 麻醉 26% 抗肿瘤 41% % 90.00% 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 91.86% 89.89% 71.77% 毛利率 82.85% 77.24% 82.35% 抗肿瘤 麻醉 造影剂 心血管 消炎 其他 资料来源 : 公司年报 国信证券经济研究所整理

68 贝达药业 ( SZ): 非小细胞肺癌靶向药领头羊 核心产品埃克替尼市场份额持续上升 埃克替尼是公司收入和利润的主要来源,2012 年上市初期埃克替尼市场份额只有 6%,2017 年市场份额已超过三成 竞争对手吉非替尼在价格上将处于对低价国产仿制药的劣势中, 潜在对手阿法替尼处于上市初期国内疗效数据不全面且推广未铺开, 而奥希替尼国内只作为二线药物治疗疾病进展后 T790M 突变, 短期内对埃克替尼不构成威胁 因此我们认为后期埃克替尼的市场仍有较大成长空间 一类新药 BPI I 期临床在研 贝达药业自主研发的国家 1 类新药 BPI 目前正在进行临床 I 期,2018 年拟完成剂量爬坡阶段的患者入组 该药是针对 EGFR T790M 阳性突变的第三代抑制剂, 未来上市后有望与埃克替尼联合为患者提供全线治疗的选择 除此之外, 贝达药业研管线丰富, 以抗肿瘤药为核心, 已形成完整项目梯队, 即将步入研发收获期 表 28: 贝达药业研管线 产品及研发项目药品种类适应症临床前临床申请 I 期 II 期 III 期 CM082 项目 1 类肾癌 MIL60 项目生物仿制药肺癌 新一代 ALK 抑制剂 X 类肺癌 BPI 类 肺癌 肝癌 胃癌等 BPI 类肺癌 伏立诺他 3 类皮肤癌 BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BPI BP-I40000 BPI 资料来源 : Clinical Trials CDE 国信证券经济研究所整理 1 类 1 类 乳腺癌 肺 癌 肿瘤 实体 瘤等

69 华东医药 ( SZ): 迈华替尼推进 II 期 迈华替尼由华东医药集团新药研究院从苏州迈泰生物引进, 是针对 T790M 设计的第三代 EGFR-TKI 14 年获得临床批件, 目前迈华替尼处于临床 II 期试验中, 国内同处临床 II 期的还有上海艾力斯的艾氟替尼 从结构上看, 迈华替尼拥有与第一代相同的母核, 侧链非共价结合基团则借鉴了第二 三代的结构, 拥有高活性高水溶性的特点 表 29: 迈华替尼临床试验进展 登记号药品名称试验状态适应症试验通俗题目 CTR 迈华替尼片 进行中 招募中 EGFR 敏感突变的晚期 或局部晚期非鳞非小细 胞肺癌 迈华替尼一线治疗 EGFR 敏感突变 II 期临床试验 CTR 迈华替尼片 进行中 招募中 晚期非小细胞肺癌 迈华替尼片对晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性研究 CTR 迈华替尼片 进行中 招募中 晚期非小细胞肺癌 迈华替尼片对晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性研究 CTR 迈华替尼片 进行中 招募中 晚期非小细胞肺癌 迈华替尼片对晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性研究 CTR 迈华替尼片 进行中 招募中 晚期非小细胞肺癌 迈华替尼片对晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性研究 CTR 迈华替尼片 进行中 招募中 晚期非小细胞肺癌 迈华替尼片对晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性研究 CTR 迈华替尼片 进行中 招募中 晚期恶性实体瘤 迈华替尼片 I 期临床试验 CTR 迈华替尼片 进行中 招募中 晚期恶性实体瘤 迈华替尼片 I 期临床试验 资料来源 : 药物临床试验登记与信息公式平台 国信证券经济研究所整理

70 艾德生物 ( SZ): 肺癌液体活检试剂盒成功上市, 伴随诊断业务领跑优势扩大 液体活检再树里程碑 作为国内肿瘤基因诊断领域的龙头, 艾德生物拥有自主知识产权的 ADx-ARMS Super-ARMS 两大技术平台, 其 Super-ARMS EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 肺癌 ctdna 液体活检产品 ) 于 2018 年 1 月 19 日被 CFDA 批准上市, 用于临床检测晚期非小细胞肺癌患者血液 ctdna 中 EGFR 基因突变状态, 成为肿瘤液体活检的新里程碑 产品线丰富, 积极布局海外 目前公司已陆续研发的 21 种基因检测产品, 主要覆盖 EGFR KRAS BRAF EML4-ALK PIK3CA ROS1 NRAS Her-2 等基因 17 年公司检测试剂业务实现营业收入 3.02 亿元, 比去年同期增长 38.41% 其中 EGFR 基因系列产品占 45.89%,KRAS 基因系列产品占 15.02%,ALK 基因系列产品占 11.36% 公司海外业务实现营业收入 3116 万元, 同比增长 %, 得益于海外市场销售渠道的拓宽, 公司产品已进入全球 50 多个国家和地区,ROS1 伴随诊断试剂盒 2017 年 6 月在日本成功上市并进入日本医保, 成为全球首个获批的克唑替尼伴随诊断试剂 未来检测规范化标准化是方向 基于近年来对于血液检测的认识应用不断加深, 以及更多的 EGFR-TKIs 投入临床, 新发布的 非小细胞肺癌血液 EGFR 基因突变检测中国专家共识 2018 版 进一步规范了中国肺癌患者血液 EGFR 基因突变的检测 标准化规范化带来的诊断渗透率的提升必然会使 ctdna 检测试剂盒持续受益 图 32: 艾德生物人类 EGFR 突变基因检测试剂盒 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理 图 33:2017 艾德生物不同产品收入占比 其他试剂 9% ROS1 基因系列产品 10% ALK 基因系列产品 11% 检测服务 9% KRAS 基因系列产品 15% EGFR 基因系列产品 46% 资料来源 : 公司年报 国信证券经济研究所整理

71 科伦药业 ( SZ): 单抗 + 小分子布局非小细胞肺癌治疗领域 小分子靶向药已经处于上市申请阶段 在小分子抑制剂市场中, 科伦药业已申报的吉非替尼 厄洛替尼仿制药上市正等待批准, 未来一年内有望进入市场 西妥昔类似单抗三期进展中, 在国内处于领先 生物类似药, 也被称为生物仿制药, 是与已批准的生物原研药相似的一种生物药 ( 包括疫苗 血液及血液成分 体细胞 基因治疗 组织和重组治疗性蛋白等 ) 公司的 EGFR 单抗 ( 西妥昔单抗生物类似药 ) 目前正在进行临床 III 期 国内申报临床研究企业有 4 家, 均采用 100mg/20ml 浓度的规格 科伦药业为国内首家申报 100mg/50ml 200mg/100ml 规格的企业, 该规格与西妥昔单抗在北美地区上市产品规格相同, 临床使用前无须重新配制, 可直接静脉滴注, 避免临床配液过程中的二次污染, 提高用药安全性 表 30: 科伦药业在研仿制药情况 仿制药药品名称 Ⅰ 期临床 Ⅱ 期临床 Ⅲ 期临床上市申请上市开始时间受理号 吉非替尼 CYHS 厄洛替尼 CYHS /CYHS 西妥昔单抗生物类似药 NCT 资料来源 : Clinical Trials CDE 国信证券经济研究所整理

72 总结 : 重磅替尼即将上市, 推荐恒瑞医药 缘起 :2018 年 8 月 13 日, 恒瑞医药的创新药吡咯替尼获批上市 作为 EGFR/HER2 双靶点抑制剂, 吡咯替尼以 HER2 表达阳性的晚期或转移性乳腺癌为主要适应症 国内相同靶点适应症的小分子药物只有拉帕替尼上市, 乳腺癌治疗市场巨大且竞品稀少, 未来肺癌 胃癌等适应症考虑后, 吡咯替尼潜在可能成为 20 亿营收级别的重磅产品 EGFR 靶点成熟, 治疗机理明确, 靶向药市场巨大, 小分子与单抗各显神通 EGFR( 又称表皮生长因子受体 ) 在多种肿瘤中存在过表达或者异常表达 近年来针对 EGFR 靶点设计的药物发展迅速, 分为小分子抑制剂 (EGFR-TKIs) 和单克隆抗体, 二者作用机理不同, 适应症范围也有差别 肺癌与 EGFR 突变高度相关, 同时也是国内发病率最高的癌种, 每年新增患者约 100 万 虽然目前药物渗透率偏低, 但随医保目录扩大 新一代药物的研发上市, 未来空间巨大 小分子抑制剂国内市场规模 2018 年或超 40 亿元,EGFR 单克隆抗体国内上市种类较少, 治疗费用普遍较高,2017 年西妥昔单抗与尼妥珠单抗国内销售分别超过 9 亿元 6 亿元, 未来市场整体趋势向上 EGFR 小分子靶向药竞争激烈, 埃克替尼份额提升迅速, 仿制药研发如火如荼 与传统化疗相比,EGFR-TKIs 可显著延长患者生存期, 大幅改善生活质量 但耐药和突变也促使药物不断进化, 已经发展到第三代 由于疗效 价格 上市时间等决定药物市场份额, 销量最高的第一代药物吉非替尼和厄洛替尼在国内外市场表现有所不同 国内市场吉非替尼凭借上市时间早 价格便宜的优势保持份额稳定,2017 年中国区销售额 9.7 亿元 ; 厄洛替尼销售近年来缩水严重 贝达药业的创新药埃克替尼后来居上,2017 年销售突破 10 亿元, 在三者均进入医保的情况下, 市场份额已超三成, 后期有望凭借良好药效 + 治疗脑转移预期 + 贝达强大销售能力反超吉非替尼 初代进口药专利到期, 科伦药业 恒瑞医药等国内企业纷纷布局仿制药, 未来一年内大概率可以上市, 在政策积极鼓励仿制药的大环境下, 大企业产品具有的成本优势 强大的销售能力是抢占市场的关键 目前第二 三代药物已上市, 三代奥希替尼主打高端市场, 小分子的竞争愈加激烈, 临床药效 上市时间 销售策略综合决定未来市场格局 EGFR 单克隆抗体主打其他癌种, 生物类似药研发即将迎来收获期 国内已上市 EGFR 单抗种类较少, 适应症范围也不同 西妥昔单抗主打结直肠癌治疗, 同类竞争对手少, 全球市场稳健, 但国内由于未纳入医保患者治疗费用较高 该药专利到期后国内已有包括科伦药业等多家企业布局仿制药研发, 低价与医保谈判是未来生物类似药与原研药竞争的利器 百泰生物自主研发的尼妥珠单抗 2008 年上市填补了国内市场的空白, 该药主要面向鼻咽癌 头颈癌患者,2017 年进入医保后患者负担大幅下降, 未来国内销量有望保持快速增长 此外贝达药业与安进正在合作推进帕尼单抗国内上市 风险提示 : 企业研发不及预期 临床推广不及预期 替代疗法兴起 投资建议 : 建议买入恒瑞医药 ( 重磅产品吡咯替尼获批上市 ) 关注贝达药业 ( 非小细胞肺癌靶向药领头羊, 核心产品纳入医保放量明显 ; 帕尼单抗申报生产 ) 艾德生物 (EGFR-TKIs 行业扩容带来伴随诊断渗透率提升 ) 科伦药业 (EGFR 生物类似药单抗 III 期在研 + 第一代仿制药申请上市 )

73 附 : 相关重点公司估值表 股票代码 公司简称 股价总市值 EPS PE 2018/8/22 ( 亿元 ) 17A 18E 19E 20E 17A 18E 19E 20E PEG Growth 投资评级 SH 恒瑞医药 % 买入 SZ 贝达药业 % 无评级 SZ 科伦药业 % 无评级 SZ 华东医药 % 买入 SZ 艾德生物 % 无评级 资料来源 :wind 国信证券经济研究所整理预测 注 : 贝达药业 科伦药业 艾德生物为 wind 一致预期 ; PEG 为 年增速, 按照 18PE 计算

74 国信证券投资评级 : 类别级别定义 股票投资评级 行业投资评级 买入 增持 中性 卖出 超配 中性 低配 预计 6 个月内, 股价表现优于市场指数 20% 以上 预计 6 个月内, 股价表现优于市场指数 10%-20% 之间 预计 6 个月内, 股价表现介于市场指数 ±10% 之间 预计 6 个月内, 股价表现弱于市场指数 10% 以上 预计 6 个月内, 行业指数表现优于市场指数 10% 以上 预计 6 个月内, 行业指数表现介于市场指数 ±10% 之间 预计 6 个月内, 行业指数表现弱于市场指数 10% 以上 分析师承诺作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道, 分析逻辑基于本人的职业理解, 通过合理判断并得出结论, 力求客观 公正, 结论不受任何第三方的授意 影响, 特此声明 风险提示本报告版权归国信证券股份有限公司 ( 以下简称 我公司 ) 所有, 仅供我公司客户使用 未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式使用 复制或传播 任何有关本报告的摘要或节选都不代表本报告正式完整的观点, 一切须以我公司向客户发布的本报告完整版本为准 本报告基于已公开的资料或信息撰写, 但我公司不保证该资料及信息的完整性 准确性 本报告所载的信息 资料 建议及推测仅反映我公司于本报告公开发布当日的判断, 在不同时期, 我公司可能撰写并发布与本报告所载资料 建议及推测不一致的报告 我公司或关联机构可能会持有本报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易, 还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务 我公司不保证本报告所含信息及资料处于最新状态 ; 我公司将随时补充 更新和修订有关信息及资料, 但不保证及时公开发布 本报告仅供参考之用, 不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请 在任何情况下, 本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议 任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效 投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险, 我公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任 晨会报告中的内容与观点仅供参考, 所有内容与观点以正式报告为准 证券投资咨询业务的说明本公司具备中国证监会核准的证券投资咨询业务资格 证券投资咨询业务是指取得监管部门颁发的相关资格的机构及其咨询人员为证券投资者或客户提供证券投资的相关信息 分析 预测或建议, 并直接或间接收取服务费用的活动 证券研究报告是证券投资咨询业务的一种基本形式, 指证券公司 证券投资咨询机构对证券及证券相关产品的价值 市场走势或者相关影响因素进行分析, 形成证券估值 投资评级等投资分析意见, 制作证券研究报告, 并向客户发布的行为

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