[3 ~ 于缺乏药物活性 4] 更重要的是, 靶点突变在腺癌更为普遍目前有两类分子靶向药物获得了美国食品药品管理局的批准用于治疗肺腺癌, 分别是治疗 EGFR 酪氨酸激酶域突变肿瘤的厄洛替尼 / 吉非替尼和新批准的阿法替尼, 以及用于治疗 ALK 重排的克唑替尼两类药物统称为酪氨酸激酶抑制剂 (

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帽幸
5 years ago
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1 [ 综述 ] 肺癌的个体化治疗 Andre L. Moreira, MD, PhD; and Juliana Eng, MD 过去的 10 y 见证了肺癌治疗的巨大进展, 这些进展主要发生在腺癌领域, 包括引入以组织学为基础的化疗到发现驱动基因这些事件导致了个体化治疗的产生, 即根据肿瘤特定癌基因通路的活化选择针对性靶向治疗以获得最佳缓解率表皮生长因子受体基因的敏感突变被发现可作为酪氨酸激酶抑制剂临床起效的基础, 这一事件引发了对肺癌其他分子靶点的全面探索目前已发现多个分子改变, 相关靶向药物也在研发之中这些新的改变离不开分子病理诊断检测技术的平行发展下一代测序技术 (NGS) 只需少量组织, 便可对同一肿瘤的多个分子改变进行同步检测选择性的靶向癌基因而不是全基因组检测, 是进入到临床实践的最佳手段该技术可以用一次检测识别多种基因改变, 因此, 为未来的发现节省了组织 NGS 的应用会在临床以及基础科研中越来越重要, 因为其不仅是科研工具, 更可以作为临床诊断的方法该技术也可能帮助我们阐明基因间的相互作用基因改变对药物的反应性以及耐药机制英文原件请参阅 CHEST 2014;146(6): 缩略语 ALK = 间变性淋巴瘤激酶 ; EGFR = 表皮生长因子受体 ; FGFR = 成纤维细胞生长因子受体 ; FISH = 荧光原位杂交 ; MET = 间皮表皮转化 ; NGS = 下一代测序 ; SQCC = 鳞状细胞癌 ; TKI = 酪氨酸激酶抑制剂国立癌症研究所 (NCI) 对个体化医疗的定义是, 一种通过使用个体的基因蛋白环境等信息来预防诊断和治疗疾病的医学形式因此, 肺癌的个体化治疗应以肿瘤的特征为基础, 制定出最佳的治疗方案在过去的十年里, 肺癌经历了从以一适百的经验治疗到基于生物标志物治疗 [1 ~ 的重大转变 2] 肺癌的个体化治疗始于组织学诊断肺癌靶向治疗的新进展大多针对于腺癌已证明贝伐珠单抗和培美曲塞对腺癌有良好的效果, 但不适用于鳞癌前者是由于严重的药物相关毒性, 后者是由 From the Department of Pathology (Dr Moreira) and the Department of Medicine (Dr Eng), Thoracic Oncology Service, Memorial Sloan- Kettering Cancer Center, New York, NY. CORRESPONDENCE TO: Andre L. Moreira, MD, PhD, Department of Pathology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave, New York, NY 10065; moreiraa@mskcc.org 268 综述 CHEST 中文版 2015 年 7 月第 11 卷第 4 期

2 [3 ~ 于缺乏药物活性 4] 更重要的是, 靶点突变在腺癌更为普遍目前有两类分子靶向药物获得了美国食品药品管理局的批准用于治疗肺腺癌, 分别是治疗 EGFR 酪氨酸激酶域突变肿瘤的厄洛替尼 / 吉非替尼和新批准的阿法替尼, 以及用于治疗 ALK 重排的克唑替尼两类药物统称为酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 由于酪氨酸激酶通路在调解细胞生长信号转导和分化中的重要性, 肿瘤生物学界一直对酪氨酸激酶的活化与失活机制抱有浓厚的兴趣受体酪氨酸激酶形成了复杂的信号网络, 配体与其结合后可以通过各传导通路的相互作用放大信号以 EGFR 为例, 信号可通过 RAS / RAF / MEK, PIK3CA / AKT / mtor 通路传导 [5], 为药物干预提供了多个作用靶点所有批准使用以及正在试验的肺癌靶向治疗药物都是通过这类起开关 (switch on) 作用的通路来产生效果的, 即所谓的瘤基因成瘾性目前还没有肿瘤靶向药物是通过抑癌基因突变或者其他已知致癌机制来产生作用的三大常见的突变 [11] 数据分析显示 20 外显子的插入突变造成表皮生长因子受体 (EGFR) 的结构改变, 从而阻碍了 TKI 的结合 [11] T790M (790 位点的苏氨酸被甲硫氨酸替代 ) 是出现在 20 外显子的点突 [12 ~ 变, 与 TKI 的获得性耐药相关 14] ; 该改变通常是在 TKI 治疗失败后再次活检时发现 [14] 然而, 这种突变也可见于未经治疗的肿瘤, 可能与 TKI 获益时间缩短相关 [12, 13] 最近, 一个由病理学家临床医学家和分子病理学家组成的多学科研究团体, 发表了肺癌分子检测指南 [15], 并且强调应该优先检测已获批靶向治疗的 EGFR 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的分子改变指南也建议尽可能采用可确认所有相关突变的检测, 以识别所有已知的敏感突变目前, EGFR 突变和 ALK 重排的诊断需要不同的技术来识别插入缺失和点突变, 对于 ALK 而言, 需要应用 FISH 检测因此, 迫切需要研发一种综合性技术在一次检测中识别所有的分子生物学改变 EGFR 突变肺癌靶向治疗的理念得益于发现 EGFR 酪氨酸激酶域的敏感突变患者从 TKI 治疗中获益 [6 ~ 8] EGFR 突变约可见于 20% 的肺腺癌该突变在不吸烟亚洲人群更常见, 发生率可高达 60% [9] 大部分的 EGFR 突变发生在激酶域的 18 ~ 21 外显子然而, 并不是所有的可识别突变都与 TKI 的疗效相关, 事实上, 一些突变与药物的耐药或敏感性下降相关 [10] 最常见的两种肺腺癌 EGFR 突变为 19 外显子的框内缺失突变 (E746-A 碱基对缺失 ) 和 21 外显子的 L858R 点突变 ( 密码子 858 位点的亮氨酸被精氨酸替代 ), 两者约占肺腺癌 EGFR 突变的 90% [10] 其他更少见的突变包括其他 19 外显子的框内缺失突变, 外显子的点突变 ( 图 1) [10] 20 外显子的插入突变与对 TKI 治疗的敏感性缺失相关 [11,12] 外显子 20 的插入改变可能是位列 19 外显子框内缺失 21 外显子 L858R 点突变之后的第 ALK 重排和 ROS-1 融合 2007 年, 一种新的驱动基因, EML4-ALK 融合基因, 约在 5% [16] 的肺腺癌中被发现 [16] 该突变起因于 2 号染色体短臂 2p21 和 2p23 基因片段倒转后, EML4 编码的蛋白质 N 终端与 ALK 编码的受体酪氨酸激酶胞内信号端融合 ALK 是一种受体酪氨酸激酶, 它的活化可带来细胞增殖存活转移效应, 以及细胞骨架重排等改变 EML4-ALK 融合的患者具有特殊的临床以及病理学特征, 如发病时年龄较轻不吸烟或轻度吸烟发现疾病时已为晚期 ; 病理学所见为分化差富有黏蛋白颗粒和筛状结构的印戒细胞特征 [17 ~ 20] 在肺腺癌中有一小部分具有 ROS-1 受体酪氨酸激酶重排突变, 从而导致这一通路的持续激活常见重排见于 CD74 和 SLC 34A2, 但也有其他类型的融合存在该种重排的发生率约占腺癌的 1%, 与 ALK 重排患者的年龄群相似 [21] 有证据显示克唑替尼对携带 ROS-1 融合基因的肿瘤有效 [21] 269

外显子 EGFR 基因酪氨酸激酶域 (5%) T790M 插入 18 19 20 21 G719 其他 (5%) 缺失 15BP 19BP 12BP 8BP 其他 (45%) L858R 其他 (45%) 图 1 EGFR 酪氨酸激酶域的主要突变简图敏感突变以绿字显示,TKI 耐药相关突变以红字显示最常见的突变为 19 外显子 15 碱基对缺失和 21 外显子点突变 (L858R),

3 外显子 EGFR 基因酪氨酸激酶域 (5%) T790M 插入 G719 其他 (5%) 缺失 15BP 19BP 12BP 8BP 其他 (45%) L858R 其他 (45%) 图 1 EGFR 酪氨酸激酶域的主要突变简图敏感突变以绿字显示,TKI 耐药相关突变以红字显示最常见的突变为 19 外显子 15 碱基对缺失和 21 外显子点突变 (L858R), 这两种突变占所有对 TKI 敏感的突变的 90% 20 外显子的插入突变与耐药相关, 并为第三大最常见的基因突变 BP = 碱基对 ;EGFR = 表皮生长因子受体效 [28] [29, BRAF 和 HER2 等其他突变发生率较低 30] 最近报道了两种新的重排改变即 NTRK1 和 NRG1 重排 NTRK1 融合可见于 3% 的其他突变阴性的肺腺癌, 而 NRG1 重排主要见于侵袭性的黏液腺癌 [31, 两种突变都可能成为特定药物治疗的靶向 32] 在鳞癌中, 只发现了少数已确认的致癌性驱动基因 [33] 多数改变涉及 PI3K / AKT / mtor 通路和鼠肉瘤病毒致癌基因 (RAS) 这些改变的致癌性以及成为特定药物治疗靶点的可能性仍然未 [34] [35, 36] 知临床前研究和初步的临床试验已经证实成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制剂对一些 FGFR-1 扩增的鳞癌和 DDR2 S768R 点突变的鳞癌有效针对一些潜在的鳞癌基因的突变或扩增包括 EGFR v Ⅲ 间质上皮转化 (MET) 血小板源性生长因子受体 A 胰岛素样生长因子 -1 受体, 目前其他分子改变正在进行靶向抑制剂研究 EGFR 和 ALK 突变的确认推动了对肿瘤基因的系统研究, 以识别其他可能的具有靶点作用的突变目前已经确认许多不同的突变, 主要发生于酪氨酸激酶复合物, 并快速进入药物研发和验证阶段图 2 列出了一些被确认的突变及其发生率针对这些突变的实验性靶向治疗和正在进行中的临床试验见表 1 在全部肺腺癌中 KRAS 突变约占 30%, 也早知与多种肿瘤相关 [22] 总而言之, KRAS 突变的肿瘤分化较差, 与吸烟史有较强的相关性 [23] 尽管该领域的研究很多, 但对 KRAS 突变仍没有特殊的治疗方法期望新的研究进展可以使 KRAS 突变成为具有靶向治疗作用的突变 ( 表 1) [24] 针对 PIK3CA / AKT / mtor 通路的研究越来越多在肺癌中, 这些突变发生于 PIK3CA AKT 和 PTEN 突变既见于腺癌, 也见于鳞癌 ; PIK3CA 的突变具有致癌性, 在该组也最常见已建立的分子靶向治疗 ALK 5% EGFR 20% 试验中的分子靶向治疗 KIF5B-RET 1% PTEN 1% ROS-1 1% AKT 1% NRAS 1% MEK-1 1% HER2 2% PIK3CA 3% BRAF 3% MET 2% 其他 NTRK1 NRG1 尚无分子靶向治疗 KRAS 25% 未知 34% 该突变可与其他肺腺癌突变共存 [25] 临床前的研究显示 PIK3CA / AKT / mtor 通路改变可增加对 [26, mtor 抑制剂 everolimus 的敏感性 27] ; 然而, 早期临床试验发现针对该通路的药物只是部分有图 2 肺腺癌靶点突变频率示意图约 25% 的腺癌有突变并建立了相应的靶向治疗, 大部分的肿瘤没有靶点突变和基于分子改变的靶向治疗, 包括 KRAS 突变患者和尚未认知有靶向治疗作用突变的肿瘤其他发生频率相对较低的突变, 已有多个临床试验注册 ALK = 间变性淋巴瘤激酶 270 综述 CHEST 中文版 2015 年 7 月第 11 卷第 4 期

4 表 1 ] 致癌基因与进行中的非小细胞肺癌临床研究基因改变 Clinicaltrial.gov 注册号临床试验项目 RET NCT Lenvatinib (E7080) 用于 KIF5B-RET 阳性肺腺癌的疗效和安全性研究 NCT Sunitinib 用于不吸烟肺腺癌研究 NCT 一项随机双盲多中心 Ⅱ 期研究, 评估 ZD6474 联合多西他赛 ( 泰索帝 ) 用于局晚期或转移性非小细胞肺癌以铂类为基础化疗失败后患者的安全性耐受性和疗效 NCT Cabozantinib 用于 RET 融合阳性晚期非小细胞肺癌的 Ⅱ 期研究 NCT Vandetanib 用于 RET 重排非小细胞肺癌的 Ⅱ 期研究 NCT 模块化 Ⅱ 期研究, 将靶向治疗用于通路活化的肿瘤患者 : 模块 2-Dovitinib 用于肿瘤通路活化患者,Dovitinib 抑制 FGFR PDGFR VEGF ckit FLT3 CSFR1 Trk 和 RET 的突变或重排 HER2 NCT Ⅱ 期开放性 Dacomitinib (Pf ) 用于肺腺癌选择性患者的研究 NCT Neratinib,Neratinib 联合 Temsirolimus 用于 HER2 活化突变非小细胞肺癌的 Ⅱ 期研究 NCT BIBW2992, 不可逆 EGFR 和 HER-2 抑制剂用于晚期非小细胞肺癌化疗后进展患者的研究, 对 EGFR 突变 KRAS 突变和 HER-2 拷贝数进行分析 NCT Ⅰ 期,MGAH22 用于难治性 HER2 阳性乳腺癌和其他 HER2 阳性肿瘤等无标准治疗的患者的剂量递增研究 NCT Archer 1042:Ⅱ 期,Dacomitinib 治疗非小细胞肺癌 ( 化疗后或选择性的一线患者 ), 评估预防性干预皮肤和胃肠不良事件和患者报告结果 NCT Ⅰ 期研究, 评估 DUKE-002-VRP (HUHER2-ECD+TM), 一种编码 HER2 细胞膜外域和跨膜区域甲病毒载体用于局晚期或转移性人类表皮生长因子受体 -2 阳性 (HER2+) 肿瘤 ( 包含乳腺癌 ) 的抗瘤活性和安全性 PIK3CA NCT Ⅰ 期研究,BKM120 联合卡铂培美曲塞用于晚期非鳞非小细胞肺癌 NCT Ⅰb 期研究, 吉非替尼 (EGFR 酪氨酸酶抑制剂,Iressa) 联合 BKM120, 一个口服 pan-class 1 PI3K 抑制剂用于晚期非小细胞肺癌伴 PI3K 通路和 EGFR 过表达分子异常 NCT Ⅰ 期研究,BKM120 联合卡铂培美曲塞用于晚期非鳞非小细胞肺癌 NCT 一个开放标签, 两阶段研究, 口服 BKM120 用于转移性非小细胞肺癌伴 PI3K 通路活化患者 NCT 一个开放标签,Ⅰb 期剂量递增研究, 口服 MSC B (MEK 抑制剂 ) 和 SAR (PI3K / mtor 抑制剂 ) 用于局晚期或转移性实体瘤 NCT Ⅰb / Ⅱ 期研究, 多西他赛单药或联合 Buparlisib 用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌二线治疗 NCT Ⅰb 期开放标签剂量递增的 GDC-0941 联合厄洛替尼治疗晚期实体瘤的安全性和药理学研究 NCT Ⅱ 期, 厄洛替尼联合 BKM120 用于晚期非小细胞肺癌, 之前对厄洛替尼敏感的患者 NCT Ⅰb 期, 开放标签, 多中心, 剂量递增和扩展性研究, 口服 BKM120 联合 MEK162 用于成人选择性实体瘤 NCT Ⅱ 期研究,Akt 抑制剂 MK-2206 联合厄洛替尼 (OSI-774) 用于晚期非小细胞肺癌厄洛替尼治疗有效 ( 包括疾病稳定 ) 后进展的患者 KRAS NCT / Ⅰb 期,MEK162 联合厄洛替尼用于非小细胞肺癌伴 KRAS 或 EGFR 突变患者的研究 NCT Ⅱ 期随机,MEK 抑制剂 AZD6244 联合厄洛替尼用于 KRAS 野生型和 KRAS 突变型晚期非小细胞肺癌的研究 NCT Ⅱ 期双盲随机安慰剂对照研究, 评估 AZD6244 ( 氢硫酸盐 ) 联合多西他赛, 对比多西他赛单药, 用于 KRAS 突变阳性局晚期和转移性非小细胞肺癌 ( Ⅲ B ~Ⅳ 期 ) 的疗效 NCT Ⅱ 期,Bortezomib 用于 KRAS 突变型非小细胞肺癌不吸烟或 KRAS G12D 亚型患者的研究 NCT Ⅱ 期,VS-6063, 一个黏着斑激酶 (FAK) 抑制剂, 用于 KRAS 突变型非小细胞肺癌的研究 NCT / Ⅰb 期,MEK162 联合厄洛替尼用于非小细胞肺癌伴 KRAS 或 EGFR 突变的患者 NCT Ⅲ 期双盲随机安慰剂对照研究, 评估 Selumetinib (AZD6244;ARRY ) ( 氢硫酸盐 ) 联合多西他赛, 用于 KRAS 突变阳性局晚期或转移性非小细胞肺癌 ( Ⅲ B- Ⅳ 期 ) 的二线治疗 (SELECT1) NCT Ⅰ / Ⅱ 期,CDK4 / 6 抑制剂 Palbociclib (PD ) 联合 MEK 抑制剂 PD 用于 KRAS 突变非小细胞肺癌和其他实体瘤的研究 NCT 一个开放标签两部分 Ⅰb / Ⅱ 期研究, 评估 MEK 抑制剂 Trametinib 联合 BCL-2 家族抑制剂 Navitoclax (ABT-263) 用于 KRAS 突变阳性晚期实体瘤的安全药代动力学药效学和临床活性 NCT Ⅰ / Ⅱ 期,Dacomitinib 联合 PD 用于晚期 KRAS 突变阳性结直肠癌非小细胞肺癌和胰腺癌的研究 271

5 BRAF NCT Ⅱ 期,BRAF 抑制剂 Dabrafenib 单药和联合 MEK 抑制剂 Trametinib 用于 BRAF V600E 突变阳性转移性 ( Ⅳ 期 ) 非小细胞肺癌的研究 NCT Ⅱ 期单臂开放性多中心, 口服 LGX818 用于 BRAF V600 突变, 晚期非小细胞肺癌一次或多次化疗后进展患者的研究 NCT Ⅱ 期开放性多中心随机研究, 评估 GSK 对比多西他赛用于局晚期或转移性非小细胞肺癌 ( Ⅳ 期 ) 伴靶向突变 (KRAS NRAS BRAF MEK1) 的二线治疗 NCT / Ⅱa 期研究, 评估 PLX8394 用于晚期不可切除实体瘤的安全性药代动力学和药效学 NCT MEK1 / 2 抑制剂 AZD6244 用于经前瞻性基因型分析确认 BRAF 突变癌症的临床 Ⅱ 期试验 NCT Dasatinib 用于晚期伴 DDR2 突变或非活化 B-RAF 突变癌症患者的 Ⅱ 期研究 MET NCT Ⅱ 期随机开放性标签研究, 厄洛替尼联合 Tivantinib (ARQ197) 对比单药化疗用于经治 KRAS 突变阳性局晚期或晚期非小细胞肺癌 NCT ⅠB / Ⅱ 期, 开放标签, 多中心研究, 口服 INC280 联合吉非替尼用于成人 EGFR 突变 c-met 扩增非小细胞肺癌 EGFR 抑制剂治疗进展后的患者 NCT Ⅰ 期开放性标签剂量递增研究, 评估口服 C-Met / ALK 抑制剂 (PF ) 和泛 -HER 抑制剂 (PF ) 用于晚期非小细胞肺癌的安全性药代动力学和药效学数据来自 clinicaltrials.gov 下一代测序 : 对临床标本的应用价值和局限性对肺癌的治疗而言, 有必要建立起分子改变和其他标志物的标准评估方案鉴于日益增加的靶向分子改变数量和考虑到组织标本使用的重要性, 分子诊断的最佳方法仍然是处于进退两难的窘境, 因为大多数可从靶向治疗获益的肺癌患者仅有活检的小标本 [37] 目前, 分子检测正朝着单一基因或已知改变的方向发展, 这可能危及使用这些存档组织将来行进一步的研究多重聚合酶链反应技术可以使用福尔马林固定石蜡包埋的临床样品, 检测多种已知的突变热点, 并且能够高效地检测一些基因的点突变然而, 这些技术不能识别插入和缺失突变, 而这正是 EGFR 突变的重要特征, 需要进行平行检测来加以确认 ALK / ROS-1 重排应采用特殊的 FISH 检测下一代测序 (NGS) 是一种高通量检测方法, 可以检测 DNA RNA 染色体结构以及 DNA 甲基化等基因组改变 NGS 有几种不同的检测平台, 每一种都有自身的特色和局限性, 这些平台的综合应用可以在发现新的分子改变时相辅相成基因组 DNA 变化测序平台在临床实践中最为常用, 包括全基因组 / 全外显子和靶向外显子分析尽管检测费用正在大幅度下降, 但仍然十分昂贵测序能产生大量的数据, 而数据分析非常复杂耗时, 并需要掌握熟练的统计学方法必需建立特异性更强的实验来避免假阳性与假阴性, 从而得到有意义的结果全基因组 / 外显子测序全转录组 (RNA 测序 ) 和全甲基组 ( 基因甲基化模式 ) 分析目前并不适于临床应用, 但可以作为很好的科研探索工具 [1] 除以上局限性外, 这些方法不能应用于福尔马林固定石蜡包埋的样品, 而要求冻存的样品, 这就进一步限制了其在临床的应用肿瘤相关基因靶向测序是一种更有可能成功的方法, 事实上已通过客户化的平台应用于临床, 它可以检测至少 > 300 个选定的基因简言之, 这项技术通过杂交探针来检测外显子库中的基因, 这些基因是可以用来作为治疗靶点的肿瘤相关性基因, 然后进行深度测序并用已知 DNA 匹配针对目标肿瘤基因的 NGS 技术能够确认所有的突变插入缺失以及重排, 并且只需要少量的 DNA 这个方法已经能够应用于石蜡包埋的存档组织因此, 它是一种非常有价值的工具, 可用于探索新的治疗靶点和确认临床相关突变已有报道此技术 [38, 应用于临床小活标本和细胞学材料 39] 早期的数 272 综述 CHEST 中文版 2015 年 7 月第 11 卷第 4 期

6 据令人鼓舞, 但在很多情况下可从小标本中提取的 DNA 的数量和质量十分有限靶向治疗 : 一个不断发展的过程尽管 TKI 延长了 EGFR 突变和 ALK / ROS-1 重排患者的预期生存时间 [40], 但不可避免的是, 这些患者会在 TKI 启用后的 6 ~ 12 mo 内发生耐药, 其耐药机制成为目前的研究热点关于耐药机制的大部分数据来自对 EGFR 突变肿瘤的研究, 已经有 [2,12 ~ 14,40 ~ 43] 一些耐药机制被确认最常见的改变是在 20 外显子出现 T790M 突变, 约占 TKI 耐药的 50% 之前讨论过, 耐药克隆的出现并非发生了新 [12 ~ 突变, 而很可能是药物选择的结果 14] T790M 诱导的耐药机制并不清楚, 但普遍认为突变的蛋白改变了小分子 TKI 与配体的亲和力 [12] 另一类耐药机制是出现 MET 扩增, 通过 ERBB3 介导信号传导, 导致 PIK3CA / AKT 通路的活化 [41] MET 扩增目前采用 FISH 检测诊断 ; 约见于 1% ~ 2% 的 [41, 肺腺癌, 5% ~ 20% 的 EGFR 耐药肿瘤 44] 肿瘤细胞的其他基因改变的相互作用也是 TKI 耐药机制, 如 EGFR 信号通路下游的基因突变和 HER2 扩增基因 [42,43] 已有报道显示不吸烟患者转型为小细胞肺癌也是 TKI 的耐药机制之一在这些病例中, 小细胞肺癌成份携带原腺癌中同类型的 EGFR 突变 [45,46] ALK 的二次突变被认为是克唑替尼治疗耐药的机制新的化合物在克唑替尼耐药肿瘤的临床前和 [47, 临床研究中显示出较好的结果 48] 其他突变也发现了获得性耐药 [2] NGS 在全面了解肿瘤基因组中的作用在采用 NGS 研究肿瘤基因组的过程中发现, 一种抑癌基因 TP53 是所有肿瘤细胞中最常见的突变在肺癌中, 有报道 EGFR 突变的腺癌如同时伴有 TP53 突变, 预后更差, 对 TKI 治疗的有效期更短 [49] 实际上 NGS 常被用于检测抑癌基因的突变以及染色质重组基因的突变, 这些都与基因组的表观遗传学调节有关共存的突变 ( 如染色质重组基因以及抑癌基因等 ) 与突变靶点的相互作用还需要进一步的深入研究随着可获得的 NGS 数据越来越多, 这个领域会成为未来靶向治疗的发展方向有趣的是, 并非所有的分子改变都可以用 DNA 基因组变异解释有证据显示 DNA 甲基化就是一种基因表达沉默机制在肺癌中, 通过甲基化沉默 PTEN 基因约见于 50% 的非小细胞肺 [2, 癌 50], 而其基因突变却很罕见 PTEN 甲基化导致蛋白表达的缺失, 激活 PIK3CA / AKT / mtor [2, 通路 28] 将来一定会有一种综合性的手段来检测 DNA RNA 以及蛋白质的表达, 从而针对患者个体设计出最好的靶向治疗方案须对肺癌的其他组织学类型, 如鳞癌内分泌肿瘤, 尤其是小细胞肺癌进行系统评析以扩大对这些患者的治疗选择须开展 NGS 和蛋白组学研究来识别潜在的治疗靶点和标志物, 了解基因表达和信号通路间的复杂作用, 从而最大化利用对恶性疾病干预性治疗的资源 ( 姚伟龙胡成平译 ) 参考文献 1 Li T, et al. Genotyping and genomic profiling of non-small-cell lung cancer: implications for current and future therapies. J Clin Oncol 2013;31(8): Reungwetwattana T, Dy GK. Targeted therapies in development for nonsmall cell lung cancer. J Carcinog 2013;12(12):22 3 Johnson DH, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(11): Scagliotti G, et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two phase III 273

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822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG