多囊卵巢综合症与肥胖

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1 多囊卵巢综合征病理生理及助孕策略 复旦大学附属妇产科医院 林金芳 多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome,pcos) 是常见的妇科内分泌疾病, 以长期无排卵和高雄激素血症为基本特征, 普遍存在胰岛素抵抗, 临床表现异质性, 约 50% 的 PCOS 患者超重或肥胖 育龄妇女中 PCOS 的患病率是 5-10%, 而在无排卵性不孕症患者中的发病率高达 30-60% 近年来的研究发现该疾病的功能紊乱远超出生殖轴, 由于存在胰岛素抵抗, 常发展为代谢综合征 PCOS 代谢综合征的患病率高于正常人群的 4-11 倍 因此, 治疗这类患者的不孕, 不仅是帮助患者怀孕, 还应关注患者代谢紊乱带来的妊娠风险, 本文将阐述 PCOS 的病理生理 不孕因素及助孕策略 一 PCOS 的病理生理 1 雄激素过多症:PCOS 患者卵巢及肾上腺分泌过多的雄激素, 机理如下 : (1) 青春期肾上腺机能初现亢进 PCOS 患者青春期肾上腺机能初现 (adrenarche) 亢进, 肾上腺来源的雄激素过多, 继后生殖轴启动后卵巢卵泡膜分泌雄激素也增多, 形成高雄激素血症 (hyperandrogenemia) (2) 促性腺激素分泌异常 PCOS 患者 GnRH 介导的 LH 脉冲分泌的幅度和频率增加, 使垂体黄体生成素 (luteinizing hormone,lh) 分泌增加, 而卵泡刺激素 (follicle stimulating hormone,fsh) 分泌正常或偏低, 使血中 LH/FSH 比值增加 过高的 LH 促进卵泡膜细胞增生及雄激素分泌过多, 而雄激素在外周 ( 主要是脂肪组织 ) 转化为雌酮 ; 持续升高的雌酮可增加垂体对 GnRH 的敏感性, 进一步促进 LH 的分泌, 使 LH/FSH 的比值进一步增加, 从而使卵巢分泌雄激素进一步增多 因此,LH 分泌增加是 PCOS 卵巢分泌雄激素过多的主要促激素之一 ; 雄激素 - 雌激素 -LH- 雄激素成为 PCOS 雄激素过多的恶性循环 (3) 高胰岛素血症近十余年来许多研究报道 PCOS 存在胰岛素拮抗 (insulin resistance IR), 胰岛 β 细胞对 IR 的代偿反应分泌过多的胰岛素, 从而使很多 PCOS 患者出现高胰岛素血症 (hyperinsulinemia) 胰岛素是糖代谢激素, 为机体糖利用的重要调节激素, 也是卵巢行使正常功能的重要激素 但在胰岛素过高的情况下, 将对卵巢和肾上腺两个内分泌腺的雄激素分泌具有促进作用, 而成为 PCOS 雄激素过多的另一重要

2 促激素 其机制除胰岛素对卵巢合成雄激素的酶 ( 均为 P450c17α 酶系统 ) 具促进作用外, 还对卵巢内卵泡膜细胞的 LH 受体和 IGF-I 受体具上调作用, 从而增强 LH 和 IGF-I 促进卵巢产生雄激素的作用 (4) 性激素结合球蛋白 (sex hormone binding globin,shbg) 循环中睾酮与 SHBG 结合, 其游离形式才具有生物活性 PCOS 循环中升高的胰岛素和雄激素可抑制肝脏产生 SHBG, 使循环中 SHBG 降低, 从而使游离睾酮浓度增高 因此,PCOS 患者不仅其循环中睾酮的水平升高, 而且其活性也增加 2. 胰岛素抵抗 - 代谢综合征 PCOS 患者普遍存在胰岛素抵抗, 病情早期胰岛 β 细胞功能代偿, 糖代谢维持正常范围 ; 当 β 细胞功能失代偿时, 患者出现糖耐量受损, 最终发生 II 型糖尿病 国外报道 30-40%PCOS 患者存在糖耐量异常, 约 10% 在 40 岁左右发生 II 型糖尿病 ; 我们的 192 例 PCOS 患者发生糖耐量递减的 7 例 (3.6%), 发生 II 型糖尿病 1 例 (0.5 %) 中国人 PCOS 患者糖代谢异常发生率低于国外报道, 可能与环境 饮食 种族及肥胖发病率不同有一定关系 另外, 胰岛素抵抗患者尚可并发脂代谢紊乱及代谢性炎症, 进而可导致心脑血管疾病 3. 卵巢多囊改变 (PCO) PCOS 患者卵巢在 LH 及 IGF-1 过度刺激下, 造成卵泡的募集增多及间质细胞增生, 形成 PCO; 另外, 卵巢局部雄激素过多, 可增加窦前卵泡和小窦状卵泡的数量及刺激早期卵泡的生长 4. 排卵功能障碍由于生殖轴生殖激素间反馈异常及过多的雄激素对生殖轴的抑制作用, 造成 PCOS 患者长期排卵功能障碍 二.PCOS 生殖功能障碍因素 PCOS 生殖功能障碍可因排卵功能障碍而导致不孕 ; 由于高雄激素及高胰岛素环境还可使卵母细胞质量下降 颗粒细胞功能紊乱 卵泡微环境失衡 透明带功能缺陷及内膜容受性下降, 常在偶发排卵周期或药物诱发排卵周期妊娠后发生胚胎夭折 另有临床研究表明,PCOS 患者生殖辅助技术 (IVF) 成功率低于正常月经周期女性 三. 妊娠风险由于 PCOS 患者存在胰岛素抵抗, 因而妊娠期常发生妊娠糖尿病, 若在非孕期已发生糖尿病者, 则妊娠期并发症的发生率更高 国外学者对 720 名 PCOS 患者和 4504 名正常

3 女性的妊娠结局进行了 meta- 分析, 研究发现 PCOS 孕期妊娠高血压 先兆子痫 妊娠糖尿病及早产风险增加, 并且围产期死亡率增高 另外,PCOS 母亲妊娠胎儿可出现低体重婴儿或巨大儿, 两者成年后糖耐量受损 患 2 型糖尿病和心血管疾病的发病率增加 四 PCOS 的助孕策略 2008 年,ESHRE/ASRM 关于 PCOS 不孕的治疗已达成共识, 认为评估 PCOS 不孕需先排除其不孕以外的健康问题, 而且任何助孕干预开始之前应该着重于改善孕前状况, 包括通过改善生活方式 控制饮食及适当运动降体重, 及降雄激素 降胰岛素和控制月经周期等医疗干预 部分患者经常在上述措施及医疗干预过程中恢复排卵 若在纠正高雄激素血症及胰岛素抵抗后仍未恢复排卵者, 可考虑药物诱发排卵 ( 一 ) 改善孕前状况的措施 (1) 降体重运动及控制饮食肥胖常使 IR 纵深发展, 加重高雄激素血症, 并与无排卵 流产 妊娠晚期并发症密切 相关 有研究发现,BMI 正常的 PCOS 妇女排卵性不孕的风险为 1.3, 而 BMI 超过 32 的 妇女风险为 2.7; 而肥胖者的自然流产率增加 4 倍 控制体重可降低体内胰岛素及雄 激素水平,SHBG 水平上升, 改善 IR; 阻止并发症, 促进排卵功能, 提高妊娠率 体重 减少 5-10% 即可导致内脏脂肪减少 30% 左右, 足以恢复排卵并降低代谢性疾病的各项 指标 ; 一般要求在 6 个月内采取控制饮食及适量运动锻炼使体重下降达到 5-10% 一 周两小时的有氧运动足以达到以上效果, 且内脏脂肪对运动的敏感性强于皮下脂肪 控制体重效果可靠, 消费低廉, 无副作用, 在 PCOS 所致无排卵性不孕症的肥胖患者中 降体重应作为首选治疗方案 ; 促排卵药物治疗前应建议患者控制体重 2 Clark 等对 BMI>30kg/m CC 抵抗的 PCOS 患者进行了研究, 发现经过 6 个月的饮食控制 和锻炼, 所有患者患者的体块指数平均减少 3.7kg/m2, 体重平均减轻 10.2kg, 使 90 % 的患者恢复排卵周期 ;Kiddy 也报道体重减轻 11.55%, 胰岛素敏感性显著改善 已 证实某些患者控制体重后不依赖于药物也可自发排卵 进一步研究显示通过控制体重 即可直接引起自发排卵, 其流产率亦下降, 可明显节约治疗成本 (2) 控制月经周期 PCOS 的长期不排卵, 子宫内膜受到雌激素长期作用而无孕激素对抗, 常发生子宫 内膜增生过长病变, 甚至子宫内膜癌 定期合理应用药物对抗雌激素作用并控制月经

4 周期至关重要 多采用口服避孕药全周期疗法或孕激素后半周期疗法 1 口服避孕药 (oral contraceptive pill OCP) 为雌孕激素联合的周期疗法, 可有效地抑制垂体 LH 的合成和分泌, 降低卵巢雄激素产生 另外,OCP 中雌激素成分 ( 炔雌醇 ) 可促进肝脏产生 SHBG, 降低循环中游离雄激素, 一般在连续应用 3-6 个周期后可使生殖激素紊乱得到明显改善, 并使增大的卵巢缩小 含环丙孕酮的 OCP( 达英 -35) 由于其制剂中的环丙孕酮是一种具抗雄激素作用的孕激素, 可通过抑制细胞色素 P450 活性而抑制卵巢和肾上腺雄激素的产生, 并可在外周与雄激素竞争受体, 对降低高雄激素血症和治疗高雄激素体征有良好疗效 部分患者在停 OCP 后可恢复自发排卵 2 周期性孕激素疗法 PCOS 患者周期性应用孕激素不仅可使患者出现规律月经, 子 宫内膜受到孕激素定期作用而得到保护, 而且对 PCOS LH 的过高分泌同样有抑制作用 不少病人在应用一段时间后可恢复排卵 (3) 降雄激素降低循环中的雄激素, 利于排卵功能的恢复, 并能通过降低卵泡局部雄激素, 而改善卵泡的内环境 首选口服避孕药, 还可选用其他的药物如螺内酯及氟他胺 (4) 降胰岛素 PCOS IR 者因高胰岛素血症加重排卵障碍, 对 CC 多不敏感, 降低血循环中胰岛素水平对恢复 CC 敏感性和自发排卵有重要意义 1 二甲双胍二甲双胍为口服的双胍类药物, 能通过增加外周组织对胰岛素的敏感性, 增加葡萄糖的利用, 从而改善 IR, 降低循环中胰岛素水平 大量的临床研究表明二甲双胍的应用可明显改善 PCOS 患者胰岛素敏感性, 随着循环中胰岛素水平的下降, 雄激素水平下降,LH 下降及性激素结合球蛋白 (SHBG) 的增加,70-90% 的患者可恢复排卵, 或恢复对 CC 的敏感性, 并能阻止 2 型糖尿病 ; 预防心血管疾病 ; 对有 IR 及肥胖者特别有效 近期 (2006 年 ) 的一个前瞻性的随机 对照 双盲的临床研究证明了二甲双胍能明显改善有胰岛素拮抗的 PCOS 患者的排卵功能, 使月经周期恢复运转和具有规律性,IR 是二甲双胍疗效的预测指标 PCOS 患者的体重减轻是一件困难的事 单用二甲双胍对体重减轻的疗效不能肯定, 当与饮食控制相结合时, 患者体重可显著下降

5 2 噻唑烷二酮类药物 (Thiazolidinediones,TZDs) TZDs 为过氧化物酶体增殖体激活受体 (peroxisome proliferator-activated receptor,ppar) 的配体, 包括曲格列酮 吡格列酮和罗格列酮 曲格列酮由于其严重的肝脏毒性已停用 已有不少报道应用 TZDs 治疗 PCOS, 可使患者胰岛素敏感性增加, 改善高雄激素, 恢复排卵 但其价格较昂贵, 限制其在 PCOS 中的广泛应用 ( 二 ) 促排卵治疗克罗米芬仍作为诱发排卵的一线药物, 耐克罗米酚或采用克罗米酚有排卵而未能受孕者, 可采用芳香化酶抑制剂 ( 来曲唑 ) 诱发排卵 ; 也可采用低剂量促性腺激素或腹腔镜打孔作为二线治疗 ;IVF-ET 作为三线治疗方案 推荐我院的治疗流程如图

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