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2 857 citrate resistantpatientswithpolycysticovarysyn drome.thisarticlesummarizedtheprocedureofo variansurgery,applications,eficacyandpost oper ativecomplications. Keywords:polycysticovarysyndrome;laparoscopic ovariandriling;infertility 多囊卵巢综合征 (polycysticovarysyndrome,pcos) 是妇女常见的内分泌紊乱性疾病, 因不同时期不同地区对该病采用的诊断方法不同, 报道的患病率差异较大, 最新两项研究显示, 其患病率达 17 8% [1] 和 19 9% [2] 该病临床表现多样, 可表现为轻度的月经异常, 也可发生严重的生殖和代谢功能紊乱目前其发病机制不清, 诊断方式尚未统一依据鹿特丹专家会议推荐的标准, 只要满足以下 3 项中的任何 2 项并排除其他高雄激素病因即可诊断为多囊卵巢综合征, 即稀发排卵或无排卵高雄激素的临床表现和 ( 或 ) 高雄激素血症卵巢多囊性改变因该病是女性无排卵性不孕的最主要原因, 恢复 PCOS 患者的排卵功能是解决此类患者不孕问题的主要措施近年来, 氯米芬作为促排卵治疗的一线用药能够取得很好的效果 [3], 但仍有 20% ~ 25% 的患者耐药而卵巢手术特别是腹腔镜下卵巢打孔术 (laparoscopicovariandriling,lod) 作为 PCOS 患者促排卵治疗的二线治疗方案其安全性和有效性已得到证实 1 卵巢手术的主要方式早在 1935 年,Stein 和 Leventhal 就首次提出通过卵巢手术来治疗无排卵性不孕, 主要的手术方式为双侧卵巢楔形切除术 (bilateralovarianwedgeresection,bowr), 即切除每侧卵巢 1/3~3/4 的卵巢组织在一项研究中,108 例患者接受卵巢楔形切除术,95% 的患者在术后恢复排卵, 其妊娠率高达 86 7% [4] 在随后的几十年, 该手术一度成为 PCOS 患者促排卵的主要治疗方式然而 BOWR 手术创伤大出血多, 术后可出现明显的手术并发症, 主要是盆腔粘连形成, 盆腔痛, 及可能的卵巢功能的减退或衰竭同时, 随着促排卵药物主要为氯米芬的研究取得了巨大的进步, 从而取代卵巢楔形切除术成为无排卵性不孕患者促排卵的一线治疗方案 1984 年, 卵巢手术的方式得以改进, Gj nnaes [5] 首次报道通过腹腔镜下卵巢打孔术来恢复排卵, 每侧卵巢打孔 4~10 个, 深度为 2~4mm, 其中 92% 的患者在术后 3 个月内恢复了排卵但是目前其恢复排卵的具体机制不清, 让妇产科医生普遍接受的可能机制是手术破坏卵巢间质, 使血清中的雄激素水平和抑制素水平下降, 从而调节下丘脑垂体卵巢轴, 进而恢复排卵功能 [6] 根据采用器械或技术的不同, 卵巢打孔术又可具体分为电洛术激光汽化激光打孔及组织活检等但目前尚无统一的 LOD 手术操作标准, 以下三个方面尚存在争议, 即卵巢打孔的数量及卵巢打孔过程中所需的最佳能量双极器械的使用能否比单极器械造成的手术副反应小单侧卵巢打孔所取的效果是否等同于双侧卵巢打孔大部分妇产科医生通过采用经验的卵巢打孔数量或者根据卵巢大小调整打孔数量及能量, 在早期的研究中证实总能量越大, 越有效, 但过大的能量对卵巢的创伤大, 有引起卵巢早衰的风险 Armar 等首次采用每侧卵巢打 4 个孔, 打孔过程中能量设置为 40W, 每侧卵巢累积传递 640J 的能量实行 LOD 手术, 术后取得了很好的效果, 从而该方法被很多研究者采用 [4] 在最近报道的一项样本量为 120 例前瞻性随机试验中, 实验组采用的剂量根据卵巢体积进行计算, 即 60J/cm 3 卵巢组织, 而对照组采用传统方法, 每侧卵巢共传递 600J 能量实验结果显示依据卵巢体积调整剂量可获得更好的妊娠结局实验组的排卵率和妊娠率分别为 81 8% 和 51 7%, 明显高于对照组 62 2% 和 36 8%, 而且更多实验组的患者在术后拥有规则的月经周期 [7] 所以在手术过程中, 对卵巢打孔的数量应注重个体化, 并时刻铭记较大的损害可能对卵巢功能带来严重的影响对于是否单侧卵巢打孔也能取得良好的效果这一问 [8] 题, 早在 1994 年,Balen 等进行了一项前瞻性的随机对照实验, 发现单侧卵巢的打孔术可以使双侧卵巢获得排卵, 与双侧卵巢打孔取得的效果一致并认为 LOD 的作用机制是通过纠正卵巢垂体反馈功能的紊乱来实现最近的一项荟萃分析也证实采用单侧或双侧卵巢打孔在排卵率妊娠率活产率上差异无统计学意义但仍需要大样本的随机对照试验的结果来支持这一观点 [9] 另外, 随着腹腔镜技术的发展, 双极器械的发明在腹腔镜操作中带来了很大的益处, 是否采用双极器械进行打孔更能使选择 LOD 的患者获益仍无确切结论目前研究显示这两种方法在排卵率和妊娠率上无显著的差异 [10], 但双极 LOD 因其导致的组织损伤的风险低导致粘连的可能性低可能具有更好的优势, 但仍需大型研究证实 2 LOD 的适应人群 PCOS 患者不排卵的主要原因是卵泡刺激素 (folicle stimulatinghormone,fsh) 水平低下, 使窦状卵泡发育至成熟的后期阶段发生停滞引起同时黄体生成激素 (luteini zinghormone,lh) 雄激素及胰岛素水平增高在这个过程中起直接或间接作用氯米芬作为一种雌激素受体拮抗剂干扰雌激素信号转导途径的负反馈, 解除对垂体分泌促性腺激素的抑制, 从而促进 FSH 和 LH 的分泌, 进而促进卵泡生长和诱发排卵目前使用氯米芬 6 个周期的累积排卵率为 60% ~85%, 妊娠率为 30% ~50% [4] 氯米芬促排卵治疗经济有效并且副反应较少, 使其成为 PCOS 患者促排卵治疗的一线治疗方案而对于氯米芬耐药的患者, 即使用 150mg 的氯米芬促排卵治疗 3 个月经周期仍无排卵者, 可选择 LOD 及其他促排卵药如二甲双胍促性腺激素等进行促排卵治疗那么哪些人群更能从 LOD 中获益? 据研究显示无合并其他不孕因素的 PCOS 患者在行

3 858 LOD 后能取得非常好的妊娠率, 但是目前仍有 20% ~30% 的 PCOS 患者在 LOD 术后不能恢复排卵, 其具体原因尚不清楚, 为确定哪些患者更能从 LOD 手术中获益, 各国学者 [11] 进行了大量的研究 Amer 等通过回顾性分析发现 BMI 大于 35, 血清睾酮浓度大于 4 5nmol/L, 游离雄激素指数 15 及不孕年限大于 3 年的患者 LOD 手术后排卵率及妊娠率较低而血清 LH 浓度增高 ((>10IU/L), 不孕病史小于 3 年的患者更可能获益另一项随机对照研究中发现 LH/FSH 比值 <2 的患者获益较少 [12] 而在最近的一项荟萃分析中发现 BMI 小于 25 的 PCOS 患者采用 LOD 术后其排卵率妊娠率均高于 BMI 大于 25 者 [13] 合并代谢综合征的 PCOS 患者进行 LOD 手术后其术后排卵率妊娠率与无代谢综合征的患者比较无显著差异 [14] 另外, 有学者认为 PCOS 患者术前的抗苗勒管激素 (anti Mulerianhormone, AMH) 水平及三维能量多普勒检测出的卵巢间质的血流明显高于正常组, 这些指标在 LOD 术后明显下降可预测手术后能获得较好的结局 [15] 综上认为,LOD 主要用于氯米芬耐药的患者,BMI 指数较低, 术前高水平的 LH 及不孕年限 <3 年高雄激素水平的患者更可能从此手术中获益同时合并输卵管不孕因素或子宫内膜异位症等手术指征可能是患者选择 LOD 的影响因素 [16] 其他因素是否能反应 LOD 术后效果仍需进一步证实 3 腹腔镜下卵巢打孔术的治疗效果 3 1 激素水平的变化多项研究证明,LOD 术后第 3 天 LH 水平即明显降低, 其脉冲幅度及频率也明显减低, 进而导致 LH/FSH 比值减低 [6] 并有研究证实即使是单侧卵巢打孔也会导致术后 LH 水平明显降低由于 LH 水平过高是 PCOS 患者流产卵泡质量不佳及受精率低的主要原因, 同时也影响辅助生殖的妊娠结局, 所以 LOD 术后 LH 水平的减低对于术后自然妊娠或辅助生殖的结局具有重要的意义而对于 LOD 术后 FSH 水平的变化目前尚无统一结论, 部分报道显示 FSH 水平升高, 而在大部分研究中则提示 FSH 无明显变化 [6] 另外, 绝大部分研究显示 LOD 术后雄激素水平明显降低, 包括血清睾酮雄烯二酮性激素结合球蛋白及游离雄激素, 并且持续较长时间而高雄激素水平是阻滞卵泡发育的原因之一,LOD 术后雄激素水平的下降可使外周雄激素向雌激素的转化减少从而降低正反馈作用, 进而影响 LH 的产生低 LH 水平又可降低卵巢间质中雄激素的产生, 形成良性循环, 进而改善内分泌环境恢复排卵功能 3 2 排卵的恢复情况有研究发现 LOD 术后 3 月,92% 的患者获得了排卵目前研究中报道的排卵率差距较大, 从 30% ~90% 不等, 均数为 83% [6], 究其原因可能是因为样本的构成不同, 采用的 LOD 技术不同, 包括采用不同的能量源如电洛术或激光汽化法, 术中打孔的数量及深度不同, 单侧或双侧卵巢手术及随访时间不同等 Cleemann [17] 等回顾性分析了 LOD 作为 PCOS 患者一线促排卵方案 [18] 的效果, 发现术后妊娠率为 61%, 而 Amer 等则比较了 LOD 和氯米芬作为一线治疗方案的疗效, 发现两者的结果无明显差异在最近的一项大型的荟萃分析中,LOD 术后的排卵率为 52%, 与其他药物治疗组包括氯米芬 + 他莫昔芬组促性腺激素组芳香酶抑制剂组比较无明显差异 [9] 并且 LOD 术后排卵可持续很多年, 在一项长期的随访研究中,54% 的患者在 LOD 术后 8~12 年仍具有规律月经 [19] 而在 Gj nnaes [20] 研究中的 165 例患者中,2/3 的患者可持续排卵至术后 18 至 20 年而对于 LOD 术后仍不排卵的患者, 术后仍可给予氯米芬促进排卵的发生总体而言, LOD 术在促排卵治疗上效果明确 3 3 妊娠率及妊娠结局 Gj nnaes 首次报道的单纯卵巢因素行 LOD 后其妊娠率可达 84%, 当合并其他不孕因素时 [6] 其妊娠率仅为 36%,Seow 等发现 LOD 术后 1 年内妊娠率为 50% ~80% 不等, 产生这种差异的原因可能为异构样本, 患者的纳入标准不同合并其他不孕因素,LOD 技术不同等引起据最新的荟萃分析研究结果显示 :LOD 术后的妊娠率为 25% ~51% 不等, 在 LOD 及其他药物促排卵的比较中, 在妊娠率活产率和流产率间无明显差别, 而其多胎妊娠率明显低于促性腺激素治疗组在该荟萃分析中有 7 项研究记录了卵巢过度刺激综合征的发生情况, 在接受 LOD 处理的患者中无一例卵巢过度刺激综合征的发生, 而在其他药物治疗组中发生 OHSS 的患者有 5 例 [9] 我们知道 PCOS 患者妊娠后的流产率达 24 7%, 明显高于无 PCOS 患者 (8 7%), 其可能的原因为 LH 浓度的升高高雄激素血症肥胖和高胰岛素血症等 [21] 在一项长期的随访的研究中, 发现 LOD 术后流产率从术前的 54% 降至 17%, 可能是由于纠正 LH 的高水平, 降低雄激素水平和胰岛素抵抗, 从而提高卵母细胞质量及子宫内膜的容受性 [22] 3 4 痤疮和多毛症状的改善有证据证实 LOD 术后可明显降低雄激素水平, 按理说痤疮和多毛症状会随着 LOD 术后雄激素水平的下降而得到改善, 但目前尚缺乏有效的证 [22] 据 Amer 等研究提示,25 例痤疮的患者中的 40% 及 43 例多毛患者中的 23% 在 LOD 术后 4~9 年症状得到改善在一项前瞻性的研究中,LOD 术后 2 月,F G 评分 (Feri man Galweyscore) 大于 8 分的患者所占的比例从术前的 57 7% 降至 51 1% [23] 而在一项比较 LOD 与促性腺激素治疗效果的随机对照试验中, 随访 6 个月后, 痤疮及多毛的症状无明显改善所以, 是否 LOD 能够明显改善高雄激素症状仍需进一步高质量的临床研究证实 4 手术并发症腹腔镜下卵巢打孔术除了腹腔镜本身可带来的并发症以外, 人们还主要考虑到术后盆腔粘连的形成及对卵巢功能的影响理论上, 卵巢手术对卵泡池造成了一定的损害可能影响卵巢的储备功能或导致卵巢功能减退, 但目前为

4 859 止, 仅在 1989 年有 1 例关于 LOD 术后卵巢萎缩的报道, 在该报道中术者打孔时的能量设置为 400W, 持续 5s, 对卵巢组织传递的总能量为正常操作中的 10 倍以上 [24] 而目前大量的研究中尚无证据证实 LOD 可减少卵巢的储备功能在一些研究中曾报道 LOD 术后月经第 3 天的 FSH 水平升高及抑制素 B 水平减低及卵巢体积的减少, 目前认为这些反应是卵巢功能的正常化过程中的表现而并非卵巢储备功能减少的证据另外有学者认为卵巢功能早衰可能与抗卵巢抗体的产生相关, 最近的一项前瞻性研究中,52 例氯米芬耐药的患者施行了 LOD 手术, 术前及术后 30~40d 对患者血清中的抗卵巢抗体进行检测, 发现该抗体在术后并无明显的增加 [25] 盆腔粘连是此类手术后较常见的并发症, 据报道其发生率约 30%, 但其粘连的程度不重, 多为轻度粘连, 并不产生严重的影响并且随着防粘连制剂的使用, 可有效防止这一手术并发症综上, 腹腔镜下卵巢打孔术是氯米芬耐药患者可选择的一种有效的促排卵治疗方式 LOD 术后的排卵率妊娠率及妊娠结局与促性腺激素等二线治疗方案相当, 并且发生多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征的风险较低, 并且不需要严密的监测另外,LOD 可明显降低 LH 水平及雄激素水平, 并持续较长时间但是因其可能带来的手术风险如盆腔粘连等而成为二线治疗方案虽然目前尚无统一的手术操作的标准, 也无明显的对卵巢功能损害的报道, 但临床医生在实施手术过程中应时刻注意对卵巢的保护参考文献 [1] MarchWA,MooreVM,WilsonKJ,etal.Theprevalenceof polycysticovarysyndromeinacommunitysampleasesedunder contrastingdiagnosticcriteria[j].humreprod,2010,25(2): [2] YildizBO,BozdagG,YapiciZ,etal.Prevalence,phenotype andcardiometabolicriskofpolycysticovarysyndromeunderdif ferentdiagnosticcriteria[j].humreprod,2012,27(10): [3] CosteloMF,MisoML,WongJ,etal.Thetreatmentofinfertil ityinpolycysticovarysyndrome:abriefupdate[j].austnzj ObstetGynaecol,2012,52(4): [4] FlycktRL,GoldbergJM.Laparoscopicovariandrilingforclomi phene resistantpolycysticovarysyndrome[j].seminreprod Med,2011,29(2): [5] Gj nnaesh.polycysticovariansyndrometreatedbyovariane lectrocauterythroughthelaparoscope[j].fertilsteril,1984, 41(1):20 25 [6] SeowKM,JuanCC,HwangJL,etal.Laparoscopicsurgeryin polycysticovarysyndrome:reproductiveandmetabolicefects [J].SeminReprodMed,2008,26(1): [7] ZakherahMS,KamalMM,HamedHO.Laparoscopicovarian drilinginpolycysticovarysyndrome:eficacyofadjustedthermal dosebasedonovarianvolume[j].fertilsteril,2011,95(3): [8] BalenAH,JacobsHS.Aprospectivestudycomparingunilateral andbilaterallaparoscopicovariandiathermyinwomenwiththe polycysticovarysyndrome[j].fertilsteril,1994,62(5): [9] FarquharC,BrownJ,MarjoribanksJ.Laparoscopicdrilingby diathermyorlaserforovulationinductioninanovulatorypolycys ticovarysyndrome[j].cochranedatabasesystrev,2012,13 (6):CD [10] FernandezH,FaivreE,GervaiseA,etal.Laparoscopicovari andrilingusinga5 Frenchbipolarenergyprobe[J].Fertil Steril,2010,94(2): [11] AmerSA,LiTC,LedgerWL.Ovulationinductionusinglapa roscopicovariandrilinginwomenwithpolycysticovariansyn drome:predictorsofsucces[j].humreprod,2004,19(8): [12] VanWelyM,BayramN,vanderVeenF,etal.Predictorsfor treatmentfailureafterlaparoscopicelectrocauteryoftheovaries inwomenwithclomiphenecitrateresistantpolycysticovarysyn drome[j].humreprod,2005,20(4): [13] BaghdadiLR,AbuHashimH,AmerSAK,etal.Impactofobe sityonreproductiveoutcomesafterovarianablativetherapyinp COS:acolaborativemeta analysis[j].reprodbiomedon line,2012,25(3): [14] KongGW,CheungLP,LokIH.Efectsoflaparoscopicovarian drilingintreatinginfertileanovulatorypolycysticovariansyn dromepatientswithandwithoutmetabolicsyndrome[j].hong KongMedJ,2011,17(1):5 10 [15] ElmashadAI.Impactoflaparoscopicovariandrilingonanti Mülerianhormonelevelsandovarianstromalbloodflowusing three dimensionalpowerdopplerinwomenwithanovulatory polycysticovarysyndrome[j].fertilsteril,2011,95(7): [16] Perales PuchaltA,LegroRS.Ovulationinductioninwomen withpolycysticovarysyndrome[j].steroids,2013,pi:s X(13) [Epubaheadofprint]. [17] CleemannL,LauszusFF,TroleB.Laparoscopicovariandril ingasfirstlineoftreatmentininfertilewomenwithpolycystico varysyndrome[j].gynecolendocrinol,2004,18(3): [18] AmerSA,LiTC,MetwalyM,etal.Randomizedcontroledtri alcomparinglaparoscopicovariandiathermywithclomiphene citrateasafirst linemethodofovulationinductioninwomen withpolycysticovarysyndrome[j].hum Reprod,2009,24 (1): [19] NahuisMJ,KoseN,Bayram N,etal.Long term outcomesin womenwithpolycysticovarysyndromeinitialyrandomizedto receivelaparoscopicelectrocauteryoftheovariesorovulationin ductionwithgonadotropins[j].humreprod,2011,26(4): [20] Gj nnaesh.lateendocrineefectsofovarianelectrocauteryin womenwithpolycysticovarysyndrome[j].fertilsteril,1998, 69(4):

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853 化相混淆因此, 如何早期识别青春期 PCOS 的临床特征, 做到早期诊断和早期治疗, 进而预防远期并发症的发生, 是目前临床上诊治的热点问题文章将就此进行阐述关键词 :

853 化相混淆因此, 如何早期识别青春期 PCOS 的临床特征, 做到早期诊断和早期治疗, 进而预防远期并发症的发生, 是目前临床上诊治的热点问题文章将就此进行阐述关键词 : 852 [4] Diamanti KandarakisE,KouliCR,BergieleAT,etal.Asurvey ofthepolycysticovarysyndromeinthegreekislandoflesbos: hormonalandmetabolicprofile[j].jclinendocrinolmetab, 1999,84:4006 4011 [5] AsuncionM,CalvoRM,SanMilanJL,etal.A