热点追踪 Hot Topics 泌紊乱, 如月经不规律 多毛 肥胖 高脂血症 高雄激素化的各种表现, 囊状卵泡 胰岛素抵抗和不孕等, 多数患者只突出表现其中几种, 临床异质性是目前没有统一诊断标准的主要原因 目前国际上关于 PCOS 的诊断标准主要有以下三种 : 1.1 NIH1990 标准 199

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1 Hot Topics 热点追踪 多囊卵巢综合征的诊断和治疗国内外指南解读 谷伟军 中国人民解放军总医院内分泌科 北京 [摘要] 多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome PCOS)是育龄女性中是最常见的内分泌紊乱性疾病 是月经失调 不孕不育等的 直接原因之一 其发病原因至今尚不能肯定 因P C O S的病因尚不明确及临床的异质性 其诊断标准与治疗方案仍是临床工作的重点 与难点 本文通过对中国2011 多囊卵巢综合征诊断标准 1990年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health NIH) 2003年 Rotterdam 2006美国雄激素过多学会(Androgen Excess Society AES)PCOS诊断标准以及2013年美国内分泌学会(The Endocrine Society TES)PCOS的诊疗指南的回顾复习 了解各诊疗标准及推荐治疗的异同 优缺点及适用人群 进一步加强PCOS规范化诊疗的水平 [关键词] 多囊卵巢综合征 诊疗标准 指南 治疗 [中图分类号] R588.6 [文献标识码] A [文章编号] (2016) The Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Guide Interpretation at Home and Abroad GU Wei-jun The Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing , China [Abstract] Polycystic ovary syndrome (polycystic ovarian syndrome, PCOS) in women of childbearing age is the most common endocrine disorder, and is one of the direct causes of menstrual disorders, infertility and so on, its etiology is still not certain. Because of the cause of PCOS is unclear and clinical heterogeneity, its diagnostic criteria and treatment is still the emphasis and difficulty in clinical work. Based on China's "polycystic ovary syndrome diagnostic criteria"(2011), the United States National Institutes of Health (NIH), Rotterdam (1990), the American Society of Androgen Excess (AES, 2003) PCOS diagnostic criteria 2006, and the Endocrine Society (TES,2013) guidelines review of PCOS, this manuscript tried to understand the diagnosis and treatment of the similarities and differences, advantages and disadvantages and applicable standards and recommended treatment crowd, to further strengthen PCOS diagnostic level. [Key words] Polycystic Ovary Syndrome; Diagnosis and Treatment Standards; Guide; Treatment 囊卵巢综合征(p o l y c y s t i c o v a r i a n 标准 欧洲生殖和胚胎医学会(European Society of syndrome PCOS)是一种常见的妇科内 Human Reproduction and Embryology ESHRE)与 分泌疾病 累及5% 10%的育龄妇女(中国尚无确 美国生殖医学会(American Society for Reproductive 切患病率报道) 占无排卵性不孕症患者的30% Medicine ASRM)提出的鹿特丹标准和美国雄激素 60% 目前 我国尚缺少全国性 大样本 多中心 过多学会(AES)提出的AES标准 2013年美国内分 的研究结果 1935年由stein-leventhal提出一组表现 泌学会(The Endocrine Society TES)颁布了PCOS的 为肥胖 闭经 不孕 多毛和双侧卵巢呈多囊性 诊疗指南 以进一步扩大共识 规范操作 该指南 增大的综合征 称之为stein-leventhal综合征 60 以循证医学为基础 用GRADE系统明确了证据质 年代改称为P COS 虽迄今已近80年 但因P CO S 量和推荐强度 从诊断标准 合并的其他临床问题 病因尚不明确及临床异质性 其诊断标准与治疗 及治疗策略三个方面提出建议 2011年 在中国卫 方案仍是临床工作的重点与难点 目前为止 国 生部的支持下 中华医学会妇科内分泌学组基于中 际上先后提出了3个诊断共识即美国国立卫生研究 国人群 并广泛征求全国范围内各省市临床工作者 院(National Institutes of Health NIH)提出的NIH 的意见 通过大样本资料的研究 制定了中国 多 多 囊卵巢综合征诊断标准 本文拟对国内外有关 作者简介 谷伟军 女 副主任医师 副教授 硕士生导 师 科室副主任 长期从事垂体 性腺 肾上 腺 糖尿病等疾病的基础与临床 电话 guweijun301@163.com 收稿日期 接受日期 PCOS的诊疗指南及专家共识综述如下 1 诊断标准 PCOS集合了一组多样的 多系统的慢性内分 5

2 热点追踪 Hot Topics 泌紊乱, 如月经不规律 多毛 肥胖 高脂血症 高雄激素化的各种表现, 囊状卵泡 胰岛素抵抗和不孕等, 多数患者只突出表现其中几种, 临床异质性是目前没有统一诊断标准的主要原因 目前国际上关于 PCOS 的诊断标准主要有以下三种 : 1.1 NIH1990 标准 1990 年美国卫生组织 / 美国儿童健康和人类发展组织 (NIH/NICHD) 制定了第一个受到广泛认可的 PCOS 诊断标准 [1] :1 高雄激素的临床表现和 / 或高雄激素血症 ;2 慢性无排卵 ;3 除外具有这些症状的其他相关疾病, 如高泌乳素血症和甲状腺疾病 先天性肾上腺皮质增生 需注意的是, 在该诊断标准中, 卵巢多囊样的改变 (polycystic ovary,pco) 并未被作为诊断的标准, 且该标准并未对标准的每一项做出明确解释 因此, 各国科学家也有许多争议, 直至 2003 年 PCOS 鹿特丹诊断标准 前许多国家仍沿用自己的一些 PCOS 诊断标准 1.2 ESHRE/ASRM(Rotterdam)2003 标准 2003 年由欧洲人类生殖和胚胎学会 (the European Society of Human Reproductionand Embryology,ESHRE) 与美国生殖医学学会 (American Society for Reproductive Medicine,ASRM) 发起的鹿特丹 PCOS 专题会议对美国 NIH 诊断标准进行了修订, 并制定了 PCOS 鹿特丹诊断标准 [2] :1 有高雄激素的临床表现和 / 或生化改变 ;2 稀发排卵或无排卵 ;3PCO: 超声提示卵巢体积 10mL( 卵巢体积 =0.5 长 宽 厚 ), 和 / 或同一个切面上直径 2 ~ 9mm 的卵泡数 12 个 在该诊断标准中患者只需满足卵巢功能异常 高雄激素和 PCO 三条中的两条即可确立诊断 当然 PCOS 诊断仍是一项排除性诊断, 任何可导致 PCOS 表型的其他疾病均应排除 鹿特丹标准在 NIH 标准表型上增加 PCO 这一指标, 是对原有标准的扩充, 从而使得诊断为 PCOS 的群体大大增加 但有学者认为, 该标准过于宽泛, 在临床应用过程中可能使部分无生育障碍或内分泌异常的女性被诊断为 PCOS 而接受了不恰当的 治疗 但至目前为止, 该标准依然是国际应用最广 泛的诊断标准 1.3 AES2006 标准由于卵巢多囊表现也见于正常女 性, 卵泡的大小和多囊的判断由于 B 超检查人员的 不同, 可能存在偏倚 而且新的 Rotterdam Criteria 诊断, 有相当一部风患者并没有典型的 PCOS 的代 谢异常 鉴于此,AES 的诊断又重新突出了高雄激 素血症在诊断 PCOS 中的地位 AES 标准 [3] :1 多 毛和 / 或高雄激素血症 ;2 稀发排卵或无排卵和 / 或 PCO;3 排除其他相关疾病 该标准强调临床或生化的高雄激素特征是必 须的, 稀发排卵或不排卵和 PCO 两者有一即可诊断 PCOS 该标准可以说是对 NIH 标准诊断人群的相对 放宽, 而对 Rotterdam 诊断标准人群的进一步限制 [4] AES 指南该指南沿用 2003 年鹿特丹诊断 标准, 并对各标准作了详细定义及描述 即符 合以下 3 条中的 2 条, 并排除其他疾病导致的 类似临床表现, 即可诊断 PCOS:1 雄激素过 多的临床和 / 或生化表现 ;2 稀发排卵或无排 卵 ;3 卵巢多囊样改变 如果患者存在高雄激素的临床表现, 且合并女 性男性化, 那么血清雄激素测定可以不作为诊断必 需 如存在多毛 痤疮 雄激素性脱发雄激素过多 的临床表现, 血清总睾酮 生物活性睾酮或游离睾 酮升高即可认为高雄激素血症 ; 排卵异常可表现 为月经稀发 (>35d) 或频发 (<21d), 偶尔月经周期正 常, 仍无排卵 ; 卵巢多囊样改变, 即单侧卵巢体积 增大超过 10mL( 排除囊肿及优势卵泡 ) 和 / 或单侧卵 巢内有超过 12 个的直径 2~9mm 卵泡 此外, 该指南对于非育龄女性, 如青春期 围 绝经期及绝经后女性,PCOS 诊断提出侧重点与育 龄期有所不同 对于青春期女性, 建议诊断应基于 临床和 / 或生化高雄激素表现及持续性稀发月经, 并除外其他原因导致的高雄激素表现 初潮期月经 稀发比较常见, 月经初潮第 1 年 85% 月经周期为无 排卵, 第三年为 59%, 到第 6 年降为 25% 有近 2/3 的青春期 PCOS 患者会有月经的问题,1/3 会表现为 6 药品评价 2016 年第 13 卷第 3 期

3 Hot Topics 热点追踪 闭经或频发的功能失调性出血 因此 将持续性月 家共识 )[5-7] 该标准对PCOS的危险因素 临床表 经稀发或闭经(尤其初潮后持续2年以上的)作为青 现进行了定义 并规范了辅助检查和实验室检查 春期PCOS诊断的早期依据还是有道理的 因为无 是由卫生部发布的规范性文件 适用于中国各级医 排卵及卵巢多囊样改变在发育成熟阶段可以正常存 疗行业 具有权威性 本标准具有实用性和重要的 在 而且经阴道的妇科超声在青少年人群中会引发 临床指导意义 与国外标准不同 中国多囊卵巢综 诸多伦理问题 所以不建议将其作为青春期PCOS 合征诊断标准首次提出 疑似PCOS 这一概念 诊断依据 青春期痤疮可为暂时性 故不能单独作 该标准提出 月经稀发 闭经或不规则子宫出血是 为高雄激素临床表现的诊断依据 青春期多毛 诊断的必须条件 另外 再符合下列2项中的l项 相对成人来说出现缓慢 亦不严重 但相比痤 即可诊断为疑似PCOS ①高雄激素的临床表现或 疮来说能更为有力地提示高雄激素血症 雄激 高雄激素血症 ②超声表现为PCO 具备上述疑似 素性脱发因研究有限暂不能作为青春期高雄激 PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高 素血症的临床依据 在鹿特丹标准中 卵巢形 雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊 态学改变是基于经阴道超声诊断 经腹超声并 断 PCOS诊断时 依据患者有无肥胖及中心型肥 不能准确反映卵巢形态改变 但前者在青春期 胖 有无糖耐量受损 糖尿病 代谢综合征等 女性的实施中存在伦理问题 加上无排卵及卵 可将PCOS分为经典的PCOS患者(月经异常和高雄 巢多囊样改变可为性成熟过程中的自然阶段 激素 有或无P C O) 代谢障碍表现较重 无高雄 因此 指南建议不要将卵巢多囊样改变作为诊 激素PCOS(只有月经异常和PCO) 代谢障碍表现 断青春期P C O S的依据 此外 目前缺乏青春 较轻 此外 对于青春期PCOS诊断提出至今尚未 期高雄激素诊断切点 有研究报道肥胖的青春 见到国际权威性的青春期PCOS诊断标准的发布 期女性 合并高雄激素的比例显著高于正常体 因为青春期女孩的下丘脑-垂体-卵巢轴还处在发育 重青春期女性 青春期高雄激素血症可能与日 中 是一个动态的变化过程 对有家族史 异常生 后不育有关 长史以及肥胖体征的青春期女孩 可以作为一个重 对于围绝经期及绝经后女性来说 该指南建议 要的综合线索来鉴别潜在的PCOS患者 其自育龄期开始的持续性稀发月经及高雄激素表现 无论国内还是国外PCOS诊断标准 均将卵巢功 可以作为诊断依据 PCOS患者进入围绝经期后 能障碍作为诊断条件之一 国外NIH关注的是卵巢 卵巢体积和卵泡数目减少的速度较正常女性缓慢 源性雄激素过量及其对排卵的影响 鹿特丹标准在 有报道称雄激素水平下降可以缩短PCOS患者的月 NIH标准上增加一项PCO诊断标准 AES标准则将 经间隔 从而改善月经稀发 多数临床症状反而得 高雄激素作为诊断的必要条件 中国标准首次提出 到缓解 因此 对于围绝经期女性来说 卵巢多囊 疑似PCOS 月经稀发 闭经或不规则子宫出血 样改变更加支持该诊断 是诊断的必须条件及提出PCOS分型 国内外标准均 1.5 中国PCOS标准 随着研究的深入 学者们发现 提出PCOS是一种排除性诊断 需排除可引起排卵障 亚洲人种与欧美人种在血清雄激素水平 临床高 碍或高雄激素的其他已知疾病后方可诊断 雄激素表现 代谢情况等存在明显的种族差异 2008年卫生部正式立项 多囊卵巢综合征诊断标 2 治疗标准 准 以建立适合中国人群的诊断标准 2011年发布 无论国外指南还是国内专家共识均提倡PCOS 基于相关文献以及针对中国人群的循证医学研究的 患者无论是否有生育要求 首先均应进行生活方式 PCOS诊断和治疗专家共识 (以下简称 国内专 调整 戒烟 戒酒 减轻体重至正常范围等基础治 7

4 热点追踪 Hot Topics 疗 从而减轻月经紊乱 多毛 痤疮等症状 改善 HCs可以提高高密度脂蛋白胆固醇水平 同时降低 胰岛素抵抗 PCOS患者的治疗从近期而言 促使 低密度脂蛋白胆固醇 若患者不能服用HCs或对其 有生育要求患者排卵以达到正常妊娠 无生育要求 不耐受 可以考虑将二甲双胍作为调整月经周期的 患者达到月经周期 治疗多毛和痤疮 控制体重 二线用药 与国内共识不同 对于青少年PCOS的 从而阻止PCOS长期发展的不良后果 如糖尿病 治疗 该指南建议首选HCs 对于尚未月经初潮 高血压 高血脂和心血管疾病 子宫内膜癌等 但对有临床或生化高雄激素血症 且第二性征发育 2.1 高雄激素治疗 以复方醋酸环丙孕酮(达英-35)为 明显(如乳腺发育达到或超出Tanner四级水平)的女 首选的避孕药(H C s) 可通过抑制下丘脑-垂体L H 孩来说 推荐使用HCs 分泌 而抑制卵泡膜细胞高水平雄激素生成 中国 2.3 改善胰岛素抵抗 目前国内建议PCOS患者使用 PCOS专家共识及AES指南均推荐短效口服避孕药 二甲双胍仅限于糖耐量异常的患者 如果月经不 (达英-35首选)可用于高雄激素血症的治疗 HCs的 恢复 仍须加用孕激素调经 二甲双胍为B类药 疗程尚无明确标准 对于HCs不能改善的多毛症 药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群 糖 AES建议可选择螺内酯治疗 耐量异常的PCOS患者妊娠期是否继续使用二甲双 2.2 调整月经周期 国内专家共识建议短效避孕药 胍需要产科医师在权衡利弊以后决定 并提供精 可纠正高雄激素血症 改善雄激素水平升高的临 细的监测 2010年ESHRE/ASRM提出二甲双胍只 床表现 可有效避孕 周期性撤退性出血可改善 能在PCOS合并葡萄糖耐量受损(impaired glucose 宫内膜状态 预防子宫内膜癌的发生 PCOS患者 tolerance IGT)时使用 2013 AES指南仍将二甲双 常常存在糖 脂代谢紊乱 建议用药期间应监测 胍定位为辅助用药 对于合并IGT或代谢综合征且 血糖 血脂变化 另外 对于青春期女孩应用口服 单纯生活方式调整无效的PCOS患者 建议加用二 避孕药前应进行充分的知情同意 服药前需排除口 甲双胍 对于肥胖 代谢风险增加的PCOS患者一 服避孕药的禁忌证 尽量采用天然孕激素或低雄激 线首选治疗仍是饮食运动等生活方式的改变 素活性的孕激素制剂 每1 2个月进行撤药性出血 2.4 促排卵治疗 国内外共识体重控制是PCOS促排 或序贯调整周期 对于无明显雄激素水平升高的 卵的优先步骤 减轻体重是PCOS伴肥胖患者的第 临床和实验室表现 且无明显胰岛素抵抗的无排 一位的治疗 理想的体重减轻至少要达到5% 肥 卵患者可定期孕激素治疗 常用的孕激素有安宫 胖除了伴发其他的风险 如冠心病和糖尿病 还影 黄体酮(medroxyprogesterone MPA) 微粉化孕酮 响卵母细胞质量和妊娠结局 体重控制后可以很好 (micronized progesterone 其他名称 琪宁) 地屈 地改善卵巢反应和排卵 [8,9] 减重的方法包括行为 孕酮(其他名称 达芙通) 黄体酮等 咨询 生活方式调整(节食和锻炼) 药物治疗和手 与以往指南及国内推荐相同 AES指 术治疗 克罗米芬(Clomiphenecitrate CC)仍然是 南推荐首选H C s治疗月经紊乱及多毛痤疮的 PCOS促排卵的第一线药物 单独使用二甲双胍并 P C O S患者 但须除外相关禁忌证 例如超过 不比CC治疗PCOS更有效 CC+二甲双胍并不改善 160/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)的高血压 病程 促排卵效果 二甲双胍可降低PCOS患者促排卵治 超过20年的糖尿病 有神经病变 视网膜病变或肾 疗中卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation 脏病变 抽烟超过每天15支等 HCs的疗程尚无明 syndrome OHSS)的发生和减轻症状 二甲双胍可 确标准 但该指南指出 已有证据表明HCs可以改 作为预防PCOS患者在接受体外受孕治疗中OHSS发 善胰岛素敏感性 不增加2型糖尿病的发病风险 生的辅助用药 而对于噻唑烷二酮类药物也并无证 也不增加体重 在脂代谢方面 雌激素含量多的 据表明其作用优于二甲双胍 AES指 (下转第31页) 8

5 Drugs and Clinic 药物与临床 [16] Willemsen, RH. Elleri D, Williams RM, et al. Pros and cons of GnRHa 418. [13] 陈瑞敏. 儿童外周性性早熟的鉴别诊断及其处理[J]. 中国实用儿科杂志, 2013, 28 (10): treatment for early puberty in girls[j]. Nat Rev Endocrinol, 2014, 10: [14] Bertelloni S, Mul D. Treatment of central precocious puberty by GnRH [17] Reiter EO, Mauras N, McCormick K, et a1. Bicalutamide plus anastrozole analogs: long-term outcome in men[j]. Asian J Androl, 2008, 10(4): 525- for the treatment of gonadotropin. independent precocious puberty in boys 534. with testotoxieosis: a phase Ⅱ open-label pilot study(batt)[j]. J Pediatr [15] Magiakoa MA, Manousaki D, Papadaki M, el a1. The efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in childhood and adolescence a single center long-term follow-up study[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 23(10): [18] 郑郁, 母义明. 性早熟的治疗进展[J].临床内科杂志, 2014, 31(6): Endocrinol Metab, 2010, 95(1): (上接第8页)南认为噻唑烷二酮属于妊娠C级药物 鉴于其益处不明显 缺乏大型随机对照研究 且 Polycystic Ovary Syndrome. Boston Blackwell Scientic, 1992: [2] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks 存在安全性问题(肝毒性 心血管事件及膀胱癌) related to polycystic ovary syndrome(pcos)[j]. Hum Reprod, 2004, 19(1): 指南不建议使用 近来有些研究 [10] 发现芳香化酶 [3] Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. The Androgen Excess and PCOS 抑制剂(来曲唑)在治疗无排卵P C O S患者中 活胎 Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report[j]. Fertil Steril, 2009, 91(2): 率优于克罗米芬 而安全性和药物耐受性两者相 [4] Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, et al. Diagnosis and yreatment 同 这些研究结果提示 芳香化酶抑制剂有可能 of polycystic ovary ayndrome: an Endocrine Society clinical practice 以后会成为指南推荐的一线治疗药物 2.5 其他药物治疗 随着对PCOS研究的深入 有研究 显示PCOS也是一种慢性炎症状态且多合并有血脂异 [11] guideline[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(12): [5] 多囊卵巢综合征诊断-中华人民共和国卫生行业标准[J]. 中华妇产科杂 志, 2012, 47(1): [6] 郁琦. 多囊卵巢综合征诊治标准专家共识[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2007, 23(6): 474. 常 有研究 发现他汀类治疗不仅可以降低血脂 [7] 中华医学会妇产科学分会内分泌学组. 多囊卵巢综合征的诊断和治疗 还具有部分抗氧化应激作用 降低雄激素水平 但 [8] Pasquali R, Gambineri A, Cavazza C, et al. Heterogeneity in the 目前缺乏足够相关证据 指南不建议使用他汀类药 responsiveness to long-term lifestyle intervention and predictability in 物来治疗高雄激素血症及无排卵的PCOS患者 但对 于符合使用他汀类药物指征的PCOS妇女来说 仍建 议使用 其他降糖药物如胰高血糖素样肽-1(glucagonlike peptide-1 GLP-1)类似物及二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4 DPP-4)抑制剂对于PCOS是否有益目前尚 缺乏足够相关证据 指南未推荐应用 专家共识[J]. 中华妇产科杂志, 2008, 43(7): obese women with polycystic ovary syndrome[j]. Eur J Endocrinol, 2011, 164(1): [9] Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome[j]. Clin Endocrinol (Oxf), 1992, 36(1): [10] NIH/NICHD Reproductive Medicine Network. effect of letrozole versus clomiphene on live birth in women with anovulatory infertility due to polycystic ovary syndrome(pcos): a randomized double-blind multicenter trial[j]. Fertil Steril, 2013, 100(3 suppl): S51. [11] Sokalska A, Piotrowski PC, Rzepczynska IJ, et al. Statins inhibit growth of 参考文献 [1] Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome, towards a rational approach[m]. Dunaif A, Givens JR, Haseltine F. human theca-interstitial cells in PCOs and non-pcos tissues independently of cholesterol availability[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(12):

1990 年 4 月, 在 NIH 的资助下, 专家组第一次对 PCOS 的诊断做出定义 [1] NIH 标准提出 PCOS 诊断需满足以下条件 :1 稀发排卵或无排卵 2 高雄激素的临床和 ( 或 ) 生化表现 3 排除可引起排卵障碍或高雄激素的其他已知疾病如高泌乳素血症 Cushing 综合征

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