多囊卵巢综合征诊断与治疗策略

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1 多囊卵巢综合征诊断与 治疗策略 田秦杰 北京协和医院妇科内分泌 WHO 人类生殖健康培训与研究合作中心

2 PCOS 的患病率 4% % 到 6% % 的青春期女性和年轻妇女 妇科内分泌临床上约占 20~60% 闭经妇女中占 25% 在行辅助生育技术助孕的病人中约占 50%

3 PCOS 的临床表现 月经失调 功能失调性子宫出血 闭经 偶见原发闭经及规则的无排卵月经

4 PCOS 的临床表现 多毛 发生率约 70% 部位 : 乳晕周围 脐下正中线 痤疮 部位 : 面部 胸背 肩部等 最初表现为粉刺, 以后可演变为丘疹 脓疱 结节 囊肿 瘢痕等

5 多毛的原因 卵巢疾病多囊卵巢综合征 (PCOS) 卵泡膜细胞增殖症肿瘤酶缺乏肾上腺疾病先天性肾上腺增生 (21- 羟化酶 11β- 羟化酶 3β- 羟类固醇脱氢酶缺乏 ) 库欣病肿瘤特发性多毛症药物 ( 苯妥英 达那唑 二氮嗪 米诺地尔 糖皮质激素过量 雄激素 丙戊酸 ) 妊娠甲状腺功能低减中枢神经系统损伤高催乳素血症压力神经性厌食 营养不良外周组织敏感女性假两性畸形 混合性性腺发育障碍

6 PCOS 的临床表现 肥胖发生率约 41% 体重指数 (Body Mass Index, BMI) 以体重 / 身高 2 大于 25kg/m 2 为肥胖

7 PCOS 的发病机理 以性腺轴失调为主 ( 无排卵 ) 全身性神经 - 内分泌 - 代谢网络失调 异质性综合征 相关因素 : 基因 环境 生活方式 情绪等

8 PCOS 内分泌紊乱特点 雄激素水平升高 SHBG 水平降低 雌酮升高, 雌二醇一般正常 LH 与 FSH 的比值 非肥胖型 :LH/FSH: LH/FSH>2 肥胖型 : 正常 胰岛素抵抗

9 PCOS - Pathophysiology 确切的病理生理尚不清楚, 但有下列 3 个特征 : 1. 高雄激素血症 2. 胰岛素抵抗 3. 促性腺激素分泌改变

10 正常女性雄激素生理 女性循环中雄激素种类 睾酮 雄烯二酮 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮

11 正常女性雄激素生理 肾上腺皮质 20% 40% 50% 90% 睾酮雄烯二酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮 T 60% 4 A DHEA DHEAS 20% 60% 20% 10% 30% 卵 巢 - James(1993) Yu(1997)

12 PCOS 的发病机理 高雄激素血症 : 卵巢 : 主力,T, 肾上腺 : 元凶? 火上浇油?DHEA? A 胰岛素抵抗 : 下丘脑 卵巢 肾上腺 肝脏 (SHBG( ) 肥胖 : 恶性循环,T, IR

13 PCOS 的病理生理 胰岛素抵抗 胰岛素的增加加强了雄激素的合成和活性 IGF-1 受体 垂体 LH 胰岛素 肾上腺 脱氢表雄酮 雄烯二酮 卵巢 IGF-1 结合蛋白 雄烯二酮 睾酮 肝脏 IGF-1 结合蛋白 SHBG

14 PCOS - Pathophysiology 肥胖合并有胰岛素抵抗, 但不肥胖的 PCOS 也合并有胰岛素抵抗大多数证据提示胰岛素抵抗是高雄激素血症的原因胰岛素与 LH 可促进雄激素产生

15 胰岛素抵抗 金标准 :euglycemic: glucose clamp test 血糖 / 胰岛素比值 <4.5,, 提示存在 IR 血糖 : mg/dl FBG >110mg/dl 2hrBG>140mg/dl(75g 糖耐量 )-) IGT 胰岛素 : uu/ml

16 胰岛素抵抗 黑棘皮症 (acanthosis nigricans,an AN): 天鹅绒样的 疣状的 色素过度沉着的皮肤, 常常出现在颈背 腋窝 乳房下方以及外阴 腹股沟区和其他的身体褶皱处是一种与 IR 相关的非特异性皮肤标志 AN 包括过度角化 表皮乳头瘤病和色素过度沉着 AN 的产生可能与生长因子有关, 包括胰岛素 IGF-1 表皮生长因子和睾酮雄激素过多症 IR 和 AN 一起称为 HAIR-AN AN 综合征

17 PCOS 的特点 强烈的异质性 疾病呈进行性发展的进程

18 PCOS 的远期影响 不育 高血脂症 高血压 II 型糖尿病 心肌梗死 ( 发生率为正常妇女的 7.4 倍 ) 妊娠期糖尿病 妊高征 一些恶性病变, 如子宫内膜癌 乳癌等

19 目前对 PCOS 的诊断标准 ( 鹿特丹会议 2003) 排卵稀发和 / 或无排卵 高雄激素血症的生化指标和 / 或临床表现 多囊卵巢 三项中有两项即可诊断 PCOS, 并排除其它病因

20 PCOS 的诊断标准 ( 稀发排卵和 / 或无排卵 ) PCOS 应是正常促性腺激素水平和正常雌 激素水平 排除低促性腺激素性性腺功能减退 排除卵巢早衰

21 PCOS 的诊断标准 ( 高雄激素血症 ) 排除肾上腺皮质增生 排除库欣综合征 排除分泌雄激素肿瘤 大剂量的外源性雄激素 排除高泌乳素血症

22 PCOS 的诊断标准 ( 高雄激素血症 ) 单独总 T 测定不是雄激素过多的 敏感指标 游离睾酮或游离睾酮指数是评价 高雄激素血症敏感的指标

23

24 PCOS 的诊断标准 ( 多囊卵巢 ) 一侧或双侧卵巢至少有 12 个直径为 2-9mm 的卵泡, 和 / 或卵巢体积增大 (0.5X 长 X 宽 X 厚 >10ml) 只要有一侧卵巢符合定义即可诊断 PCO 应忽略卵泡的分布和间质回声及间质体积的增加有 PCO 但没有排卵障碍或高雄激素血症不应视为 PCOS

25 PCOS 的诊断标准 ( 胰岛素抵抗 ) 胰岛素抵抗不作为 PCOS 的 诊断标准的参考 只列为 PCOS 合并代谢综合征

26 PCOS 患者代谢综合征的诊断 腹性肥胖 - 腹围 >88cm 甘油三脂 >150mg/dl HDL-L<50 <50mg/dl 血压 >130/ >85mmHg 空腹血糖 mg/dl 126mg/dl 或餐后 2 小时血糖 mg/dl 199mg/dl 以上 5 条中有 3 条即可诊断

27 强调 PCOS 患者不一定 LH 高 强调 PCOS 患者不一定有 PCO 强调 IR 不是 PCOS 的诊断标准

28 PCOS - Clinical management 决定于存在的问题和妊娠的愿望 月经紊乱 多毛 不育 调整代谢 ( 肥胖, 高胰岛素 ) 预防远期疾病 II 型糖尿病 CHD 子宫内膜癌

29 PCOS 的治疗目标 治疗高雄 减少雄激素的产生 降低循环中雄激素的活性 保护子宫内膜维持正常体重促进排卵功能的应用预防远期并发症

30 治疗原则 - 对症处理 无生育要求者 调整月经 : 避孕药,P, 雄激素明显增高 症状严重者 : 抑制雄激素 有生育要求者 : 促排卵 胰岛素抵抗和其他内分泌紊乱 : 胰岛素 增敏剂

31 调整月经 适用于月经紊乱但无生育要求的患者月经频发, 月经稀发甚至闭经者, 由于持续高的非对抗雌激素的刺激, 子宫内膜癌的发生危险性升高方法 孕激素定期撤退 :MPA 口服短效避孕药

32 定期孕激素撤退出血 优点 : 月经规律, 保护子宫内膜 出血较少 费用较低 不足之处 : 治标不治本 内分泌状况无改变 多囊卵巢无改善 高雄症状无改善

33 抗雄 复方醋酸环丙孕酮 : 达英 -35

34 达英 -35- 的成分及化学结构 CH 3 CH 3 OH C CH C = O CH 3 O-C-CH 3 CH 2 CH 3 O HO Ethinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg O + CL Cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮 (CPA)2mg

35 EE 的作用机理 刺激 SHBG 的合成增加, 减少游离的雄激素与 CPA 协同, 抑制垂体分泌 FSH 和 LH

36 CPA 的作用机理 CPA,, 具有最强抗雄激素作用的孕 激素 抑制 P450c17/17-20 裂解酶活性, 减少雄 激素合成 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体, 阻断 外周雄激素的作用

37 游离雄激素与雄激素受体是影响体内雄激素活性的重要因素

38 达英 -35 的多环节作用 雄激素靶器官 ( 皮肤 ) 垂体 LH CPA EE/CPA 肝脏 IGF-1 结合蛋白 SHBG EE + 达英 -35 CPA 卵巢 IGF-1 雄烯二酮睾酮 子宫内膜 EE/CPA CPA 肾上腺脱氢表雄酮雄烯二酮

39 CPA 与其他孕激素抗雄激素活性的比较 孕二烯酮 去氧孕烯 醋氯地孕酮 屈螺酮 地诺孕酮 醋酸环丙孕酮 抗雄活性比较 (Hershberger 测试 )

40 达英 -35 对 PCOS 的治疗作用 改善高雄激素体征 提供规律月经周期, 阻止子宫内膜增生 与促排卵药物合用, 辅助生育 与胰岛素增敏剂合用, 对肥胖伴有高胰岛 素血症的患者进行治疗

41 常规用法 治疗痤疮首选达英 -35- 治疗痤疮 3 个周期效果即很明显 多毛产生明显的效果需 8~12 个周期 一般用药至痤疮完全不长了再维持三个月 治疗持续时间越长, 所达到的效果及维持作用越好

42 PCOS - hirsutism 安体舒通 ( 螺内酯 ): 其主要问题是月经过频, 有致畸作用, 可与复合避孕药一起用 抗醛固酮利尿剂, 结构与睾酮相近, 可竞争双氢睾酮受体, 并可抑制卵巢和肾上腺 P450c17 酶 每日 50~100mg 100mg,, 口服 2~6 个月, 可继续用维持量 25~50mg/ 50mg/ 日 服药数周内应监测血钾 肝功能, 并防止低血压出现 地塞米松 :0.25mg: 0.25mg-0.5mg0.5mg 每晚口服其它药物 (flutamide( flutamide, finasteride & GnRH agonists): 价格贵 肝功影响

43 治疗高雄 : 临床常用方案选择 卵巢来源的雄激素过多 肾上腺来源的雄激素过多 靶器官敏感性增加 达英 -35 其他 OC - - GnRH-a - - 地塞米松 - - 安体舒通 - - Li Songxian et al. Practical Gynecological endocrinology 1998, 7: 92 David A. Ehrmann, Polycystic Ovary Syndrome, The new England journal of medicine 2005; 352:

44 促排卵前治疗 抗雄 : 达英 要求生育 治疗胰岛素抵抗 : 胰岛素增敏剂 促排卵治疗 克罗米酚 促性腺激素 IVF-ET

45 PCOS 不育的治疗 约 2/3 的 PCOS 患者由于排卵障碍而不育 高雄激素的 PCOS 患者, 首先给予 3~6 个月 达英 治疗, 将大大促进舒经酚排卵 治疗的效果

46 达英 -35 治疗 PCOS 合并耐 CC 不育的妇女 张以文 :29: 例 PCOS 16 例耐克罗米酚 (CC) 达英 -35 治疗 4-6 个月后停药 16 例耐克罗米酚 3 例恢复排卵 1 例自发排卵妊娠 12 例再用 CC 7 例排卵 2 例排卵妊娠

47 Obesity 对超重的妇女应建议通过饮食控制和锻炼来减轻体重体重的下降可导致循环的胰岛素和雄激素水平下降, 并可能恢复排卵和加强诱导排卵的治疗, 并对高雄激素血症有帮助

48 减轻体重 伴肥胖的 PCOS 患者减肥是首选 体重降低 >5% % 可改变或减轻月经紊乱 多 毛 痤疮等症状 体重降低 >15% 可改善排卵功能 降低体重至正常范围可以阻止糖尿病 高血压 高血脂 和心血管疾病等

49 伴有高泌乳血症的 PCOS 有 10~30 30% % 血清泌乳素水平轻度升高 治疗 一般不需治疗 溴隐亭治疗 降低 PRL 水平 降低 LH 峰值 泌乳素正常后, 根据治疗目的来选择治疗方法

50 胰岛素抵抗 降糖药 二甲双胍 (Metformin( Metformin), 格华止 胰岛素增敏剂, 罗格列酮, 文迪雅

51 Metformin in PCOS 可抑制糖元分解, 减少过多的肝 糖产生 并可增加组织的外周 IR 敏感性, 其机理不明

52 氯米芬合并用药 氯米芬 + 二甲双胍 增加肥胖 高雄激素血症患者的自然排卵率 与单用氯米芬相比 宫颈粘液评分较好 子宫内膜厚度增加

53 手术治疗 手术治疗 楔形切除 腹腔镜 : 卵泡烧灼术锲切术 与 HMG 促排卵效果相当 排卵率 :84% 妊娠率 :56% 手术后遗症

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