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506 促性腺激素释放激素激动剂联合小剂量人绒毛膜促性腺激素诱发排卵改善多囊卵巢综合征患者夫精人工授精的临床结局临床论著汤海瑜高天旸全燕梁营秋任欣李瑾陈海霞王保平陈南侨刘红艳摘要目的比较单独使用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 与 GnRHa 联合小剂量人绒毛膜促性腺激素 (hcg) 诱发排卵在多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者促排卵后行夫精人工授精 (AIH) 的临床结局

1 506 促性腺激素释放激素激动剂联合小剂量人绒毛膜促性腺激素诱发排卵改善多囊卵巢综合征患者夫精人工授精的临床结局临床论著汤海瑜高天旸全燕梁营秋任欣李瑾陈海霞王保平陈南侨刘红艳摘要目的比较单独使用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 与 GnRHa 联合小剂量人绒毛膜促性腺激素 (hcg) 诱发排卵在多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者促排卵后行夫精人工授精 (AIH) 的临床结局方法回顾性分析 125 例促排卵后行 AIH 的 PCOS 患者, 分别单独使用 GnRHa (GnRHa 组,61 例 ) 或使用 GnRHa 联合小剂量 hcg(gnrha+hcg 组,64 例 ) 诱发排卵, 比较两组患者的排卵个数排卵率排卵一周后血清雌二醇 (E2) 和黄体酮 (P) 水平生化妊娠率临床妊娠率活产率以及未破裂卵泡黄素化综合征 (LUFS) 和卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 发生情况结果 (1) 两组患者在年龄不孕年限不孕类型 BMI 基础血清促卵泡激素(FSH) 黄体生成素 (LH) 催乳素(PRL) E2 睾酮(T) 水平的差异均无统计学意义 (P>0.05);(2) 两组患者在 Gn 使用量及使用天数扳机日卵泡个数 ( 14 mm) 扳机日 E2 扳机日 P 扳机日内膜厚度的差异均无统计学意义 (P>0.05), 但在扳机日 LH 水平有统计学差异 (P<0.05);(3) 两组患者在排卵个数排卵率 LUFS 发生率黄体支持排卵一周后血清 E2 及 P 水平 OHSS 发生率上无统计学差异 (P>0.05);(4) 两组患者在生化妊娠率流产率活产率无统计学差异 (P>0.05), 但 hcg+gnrha 组临床妊娠率显著高于 GnRHa 组 ( 分别为 25.0% 和 11.5%,P=0.05);( 5)GnRHa 组中无一例双胎妊娠, 但 hcg+gnrha 组中却有 5 例双胎妊娠结论使用 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵可增加 PCOS 患者促排卵行 AIH 助孕的临床妊娠率, 且未增加 OHSS 的发生风险关键词绒毛膜促性腺激素 ; 多囊卵巢综合征 ; 诱发排卵 ; 促性腺激素释放激素激动剂 Dual trigger with combination of gonadotropin-releasing hormone agonist and low-dose human chorionic gonadotropin improve clinical outcomes in PCOS patients undergoing AIH Tang Haiyu, Gao Tianyang, Quan Yan, Liang Yingqiu, Ren Xin, Li Jin, Chen Haixia, Wang Baoping, Chen Nanqiao, Liu Hongyan. Department of Reproductive Medicine, Guangdong No.2 Provincial People s Hospital, University of South China s Teaching Hospital, Guangzhou , China Corresponding author: Gao Tianyang, gaotianyang@yahoo.com Abstract Objective To compare the clinical outcomes of using GnRHa alone or combination of GnRHa and hcg to induce follicular maturation in PCOS patients on ovulation induction. Methods Retrospectively analyzed 125 cases of PCOS patients performed AIH, using GnRHa (GnRHa group, 61 cases) alone or combination of GnRHa and hcg (GnRHa+hCG group, 64 cases) to induce follicular maturation, compared the two groups ovulation number, ovulation rate, serum E2 and P levels a week after ovulation, biochemical pregnancy rate, clinical pregnancy rate, live birth rate, and the incidence of OHSS and LUFS. Results There were no significant difference in age, duration of infertility, infertility type, BMI, base DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 广州, 南华大学教学医院广东省第二人民医院生殖医学科通讯作者 : 高天旸, gaotianyang@yahoo.com

2 507 serum FSH, LH, PRL, E2 and T levels in the two groups. The Gn dosage and days, number of follicles ( 14 mm), serum E2, P level and endometrial thickness differences at HCG day were not statistically significant in two groups except serum LH. The ovulation number, ovulation rate, serum E2 and P levels a week after ovulation, LUF and OHSS incidence in two groups were no significant difference on the rate. There were no significant difference in biochemical pregnancy rate, miscarriage rate, live birth rates in two groups of patients, but GnRHa+hCG group s clinical pregnancy rate was significantly higher than GnRHa group (25.0% and 11.5%, respectively, P=0.05). We also found that there were five cases of twin pregnancies in GnRHa+hCG group, but no case of twin pregnancy in GnRHa group. Conclusion Dual trigger with combination of gonadotropin-releasing hormone agonist and low-dose human chorionic gonadotropin could optimize clinical pregnancy rates in PCOS patients undergoing AIH, and did not increase the risk of OHSS. Key words Chorionic gonadotropin; Polycystic ovary syndrome; Induce follicular maturation; Gonadotropin-releasing hormone agonist 多囊卵巢综合征 (PCOS) 不孕患者的促排卵治疗一直是临床关注的热点, 因其促排卵过程中容易并发卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 为了降低 OHSS 发生率, 促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 已被大量使用取代人绒毛膜促性腺激素 (hcg) 用于诱发排卵, 然而有研究认为使用 GnRHa 诱发排卵会损害黄体功能以及临床结局 [1] 为提高 GnRHa 诱发排卵后的妊娠率, 本中心尝试 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵来改善黄体期功能以保持良好的妊娠率, 现将我院生殖中心 125 例促排卵行夫精人工授精 (AIH) 的 PCOS 患者单独使用 GnRHa 与使用 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵的临床结局回顾分析如下资料与方法一一般资料回顾性分析我院生殖中心从 2006 年 1 月至 2014 年 5 月的 125 例促排卵后行宫内人工授精 (IUI) 的 PCOS 患者, 年龄 21~46 岁, 不孕年限 1~13 年诊断标准 : 稀发排卵或无排卵 ; 高雄激素的临床表现和 ( 或 ) 高雄激素血症 ; 卵巢多囊性改变 : 一侧或双侧卵巢直径 2~9 mm 的卵泡 12 个和 ( 或 ) 卵巢体积 10 ml 上述 3 条中符合 2 条, 并排除其他高雄激素疾病, 即可诊断为 PCOS 所有患者经输卵管通畅性检查 ( 子宫输卵管碘油 / 超声造影或腹腔镜检手术 ) 证实至少一侧输卵管通畅男方精液经实验室处理后均达标将 125 例患者按照最后诱导卵泡成熟使用的方案分为 GnRHa 组 (61 例 ) GnRHa+hCG 组 (64 例 ) 二治疗方法入选患者从月经第 3 天起开始口服枸橼酸氯米芬 (CC)50 mg/d 或来曲唑 (LZ)5 mg/d,1 次 /d, 共 5 d 月经第 9 天行阴道超声检查, 如最大卵泡直径 <10 mm, 则开始肌肉注射尿促性腺激素 (HMG)37.5~225 U/d 促排卵, 根据卵泡发育的数量与速度及时调整 HMG 用量当优势卵泡直径 14 mm 时开始监测尿黄体生成素 (LH) 峰当优势卵泡平均直径为 18~20 mm, 出现尿 LH 峰时, GnRHa 组当日皮下注射短效 GnRHa( 达菲林 )0.1~ 0.2 mg,gnrha+hcg 组当日皮下注射短效 GnRHa ( 达菲林 )0.1~0.2 mg+ 肌肉注射 hcg 1 000~ U 诱发排卵注射达菲林和 ( 或 )hcg 后 24~ 36 h 行 IUI, 注射后 48 h 经阴道超声证实是否排卵所有患者排卵后均给予黄体支持, 选用肌肉注射黄体酮 40~60 mg/d 14 d 或者经阴道放置黄体酮软胶囊 ( 安琪坦 )200 mg,bid 或 tid 14 d 在排卵 1 周后测血清雌二醇 (E2) 黄体酮 (P) 水平, 排卵 14 d 后测尿 / 血 HCG 验尿 HCG 阳性者在 14 d 后行阴道超声检查, 探及宫腔内孕囊及原始心管搏动者为临床妊娠三观察指标以治疗周期为单位, 计算各组患者的排卵个数排卵率生化妊娠率临床妊娠率活产率以及未破裂卵泡黄素化综合征 (LUFS) OHSS 发生情况四统计学分析采用 SPSS 18.0 统计学软件, 数据以均数 ± 标准差 ( x s ) 表示, 组间率的比较采用 χ 2 检验, 计量资料采用 t 检验, 非正态性分布数据采用中位数 ( 四分位间距 )[M(QR)] 表示, 采用 Mann-Whitney U 检验,P 0.05 为差异有统计学意义

3 508 年龄 ( 岁, x s ) 不孕年限 ( 年, x s ) 不孕类型 ( 原发 / 继发, 例 ) 表 1 两组患者基本情况的比较 BMI(kg/m 2, x s ) 基础血清 FSH (IU/L, x s ) 基础血清 LH (IU/L, x s ) 基础血清 PRL(ng/ml, x s ) 基础血清 E2 基础血清 (ng/l, x s ) T(ng/dl, x s ) GnRHa 组 ± ±1.9 32/ ± ± ± ± ± ±26.18 hcg+gnrha 组 ± ±2.0 44/ ± ± ± ± ± ±20.38 P 值注 :GnRHa: 促性腺激素释放激素激动剂 ;hcg: 人绒毛膜促性腺激素 ;BMI: 体质量指数 ;FSH: 促卵泡激素 ;LH: 黄体生成素 ;PRL: 催乳素 ;E2: 雌二醇 ;T: 睾酮 GnRHa 使用量 [IU,M(QR)] a 表 2 两组患者使用促排卵药物情况的比较 GnRHa 天数 [d,m(qr)] a 扳机日卵泡个数 ( 14 mm, x s ) 扳机日 E2 [ng/l,m(qr)] a 扳机日 LH [IU/L,M(QR)] a 扳机日 P (μg/l, x s ) 扳机日内膜厚度 (mm, x s ) GnRHa 组 (675) 5(7) 2.1± (795.14) 9.26(11.00) 0.91± ±2.53 hcg+gnrha 组 (300) 4(4) 2.1± (479.19) 12.60(8.76) 0.76± ±2.04 P 值注 :GnRHa: 促性腺激素释放激素激动剂 ;hcg: 人绒毛膜促性腺激素 ;E2: 雌二醇 ;LH: 黄体生成素 ;P: 黄体酮排卵个数 ( x s ) 表 3 两组患者不同方案诱导卵泡成熟的结局比较排卵率 LUFS 黄体支持 P(mg, x s ) 安琪坦 (mg, x s ) 排卵 1 周后 E2 (ng/l, x s ) GnRHa 组 ±0.8 78/125(62.4) a 5/61(8.2) 555.4± ± ± hcg+gnrha 组 ±0.8 92/136(67.6) a 5/64(7.8) 557.4± ± ± P 值排卵 1 周后 P (μg/l, x s ) 生化妊娠率临床妊娠率双胎妊娠率流产率活产率 OHSS 发生率 GnRHa 组 ± /61(3.3) 7/61(11.5) 0/61(0) 1/61(1.6) 6/61(9.8) 4/61(6.6) hcg+gnrha 组 ± /64(7.8) 16/64(25.0) 5/64(7.8) 3/64(4.7) 13/64(20.3) 5/64(7.8) P 值注 :GnRHa: 促性腺激素释放激素激动剂 ;hcg: 人绒毛膜促性腺激素 ;LUFS: 未破裂卵泡黄素化综合征 ;P: 黄体酮 ;E2: 雌二醇 ;OHSS: 卵巢过度刺激综合征 a : 该组所有患者排卵个数总和 / 优卵个数总和结果讨论两组患者在年龄不孕年限不孕类型 BMI 基础血清促卵泡激素 (FSH) LH 催乳素 (PRL) E2 睾酮 (T) 水平的差异均无统计学意义 (P> 0.05) 见表 1 两组患者在 GnRHa 使用总量及使用天数扳机日卵泡个数 ( 14 mm) 扳机日 E2 扳机日 P 扳机日内膜厚度的差异均无统计学意义 (P>0.05), 但在扳机日 LH 水平差异有统计学差异 (P<0.05) 见表 2 两组患者在排卵个数排卵率 LUFS 发生率黄体支持排卵 1 周后血清 E2 及 P 水平 OHSS 发生率上无统计学差异 ; 两组患者在生化妊娠率流产率活产率无统计学差异, 但 hcg+gnrha 组临床妊娠率显著高于 GnRHa 组 ; 同时发现 hcg +GnRHa 组中有 5 例双胎妊娠, 而 GnRHa 组中无一例双胎妊娠见表 3 PCOS 是最常见的妇科内分泌疾病之一, 生育期 PCOS 患者常因排卵障碍导致不孕而需促排卵治疗, 但促排卵过程中易募集过多卵泡生长, 诱发排卵时易发生 OHSS 因而 PCOS 促排卵治疗如何保证良好的临床结局且避免 OHSS 的发生一直是临床关注的热点 LH 是一种糖蛋白类激素, 由腺垂体分泌, 在排卵前大量雌激素的正反馈作用下形成 LH 峰, 与 LH 受体结合后刺激卵母细胞完成减数分裂, 诱发排卵, 并使残存于卵巢中的卵泡组织转变为黄体自然周期中, 血清 LH 水平于月经开始前几天开始上升, 卵泡期内继续上升, 于月经中期达到峰值, 诱发排卵 hcg 与 LH 结构相似, 可激活 LH 受体产生 LH 样作用, 故在控制性促排卵中常使用 hcg 诱发排卵, 但 hcg β 亚单位中含有高浓度的唾液酸, 其半衰期较长, 大于 24 h, 而 LH 仅为 1 h, 故 hcg

4 509 可持续刺激 LH 受体 7~9 d, 且 hcg 与 LH 受体的亲和力比 LH 强, 因此 hcg 放大和延长了 LH 的作用, 一方面更能促进黄体的形成, 另一方面也会使中小卵泡继续生长并分泌 E2 并且 hcg 上调生长因子 ( 血管内皮生长因子成纤维生长因子 ) 以及与新生血管有关的重要细胞因子的能力比 LH 强, 能促进卵巢分泌血管活性物质这些因素均导致以 hcg 诱发排卵容易发生 OHSS 因为卵巢的增大类固醇激素的过度分泌, 或者中间因子的大量释放导致毛细血管通透性增加都可能导致 OHSS GnRHa 与垂体上的 GnRH 受体结合后也可以立即激活该受体, 引发 LH 峰, 进而激发卵母细胞最终成熟和诱发排卵但是 GnRHa 诱发的 LH 峰与自然周期 LH 峰不同, 自然周期的排卵期 LH 峰包括三个时相 : 上升期 ( 约 14 h) 平台期( 约 14 h) 和下降期 ( 约 20 h) [2] ; 而 GnRHa 诱发的 LH 峰包括两个时相 : 一个较短的上升期 ( 约 4 h) 和一个较长的下降期 (20 h 以上 ) [3] 由于 GnRHa 引发的是短暂的 LH 峰, 内源性 LH 的释放总量和时长比自然周期显著减少, 且 GnRHa 触发排卵后会出现明显的黄体溶解, 故使用 GnRHa 诱发排卵较 hcg 可以减少 OHSS 的发生率 [4], 因此可以使用 GnRHa 代替 hcg 但由于使用 GnRHa 诱发排卵的这些特点又容易造成黄体功能不足, 导致其诱发排卵后患者黄体期 E2 P 水平均低于使用 hcg 者 [5], 致使在体外受精 (IVF) 周期中使用 GnRHa 诱发排卵比使用 hcg 者的妊娠率较低而流产率较高 [6] 为了改善黄体功能提高 GnRHa 诱发排卵后的妊娠率, 本中心尝试使用 GnRHa 联合小剂量 hcg 来诱发排卵, 利用 hcg 激活 LH 受体产生 LH 样作用及其半衰期较长的特点来扭转 GnRHa 诱发排卵后的黄体功能不足, 改善其临床结局结果发现 GnRHa 组和 GnRHa+hCG 组患者在扳机日 14 mm 卵泡个数排卵个数上无统计学差异, 两组优卵个数均大于 2 个, 排卵率及 OHSS 发生率无统计学差异, 但 GnRHa+hCG 组 LUFS 发生率略低于 GnRHa 组, 说明当优卵数较多的情况下, 使用 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵不仅可以保证排卵率, 而且没有增加 OHSS 的发生率有研究认为在 IVF 中无论是在扳机日或取卵日添加低剂量 hcg [7], 还是间歇性补充 hcg [8] 或者黄体期补充重组 LH [9] 都可以改善黄体功能, 还可以提高 MⅡ 期卵母细胞的比率 [7] 本文结果显示,GnRHa +hcg 组的临床妊娠率显著高于 GnRHa 组 ( 25.0% vs. 11.5%,P=0.05), 其生化妊娠率流产率和活产率也稍高于 GnRHa 组 ( 分别为 7.8% vs. 3.3% 4.7% vs. 1.6% 20.3% vs. 9.8%,P>0.05), 虽然差异无统计学意义, 但都说明 GnRHa+hCG 组提高了胚胎植入效率, 取得了更好的临床妊娠率同样在 [10] [11] OHSS 高风险者或使用 GnRH 拮抗剂方案的 IVF 周期中也证实使用 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵可以显著改善植入率临床妊娠率和活产率因此我们认为 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵能提高临床妊娠率, 这可能是与其改善了黄体功能有关在本文结果中我们还注意到,GnRHa 组无一例双胎妊娠, 而 GnRHa+hCG 组中却有 5 例患者为双胎妊娠, 但其中仅 1 例发生轻度 OHSS, 一方面提示 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵增加了胚胎的植入效率, 另一方面也再次说明 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵在提高妊娠率或胚胎植入率的同时并没有增加 OHSS 发生率有研究认为只有在没有加强黄体支持治疗的情况下 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵才比单独使用 GnRHa 有更高的持续妊娠率, 当在加强黄体支持治疗的情况下两者在持续妊娠率上没有统计学差异 [12] 但是, 也有研究认为 GnRHa 诱发排卵后妊娠率低不仅仅由于其导致黄体功能不全, 还和其降低了内膜容受性有关 [1] 本研究发现两组患者在排卵一周后检测的血清 E2 P 水平均无统计学差异, 说明两组均给予了足量的黄体支持, 但本研究中 GnRHa+hCG 组的临床妊娠率仍高于 GnRHa 组, 其生化妊娠率和活产率也有增高的趋势, 这提示 GnRHa 诱发排卵除了损害黄体功能外, 可能还通过其他因素影响妊娠, 其机制需待进一步研究综上所述, 在 PCOS 患者促排卵治疗行 AIH 中使用 GnRHa 联合小剂量 hcg 诱发排卵可显著增加其临床妊娠率, 改善胚胎植入效率, 且没有增加 OHSS 的发生风险参考文献 [1] Engmann L, Benadiva C. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention strategies: Luteal support strategies to optimize pregnancy success in cycles with gonadotropin-releasing hormone agonist ovulatory trigger[j]. Semin Reprod Med, 2010, 28(6): [2] Hoff JD, Quigley ME, Yen SS. Hormonal dynamics at midcycle: a reevaluation[j]. J Clin Endocrinol Metab, 1983, 57(4): [3] Itskovitz J, Boldes R, Levron J, et al. Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevention of ovarian

5 510 hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist[j]. Fertil Steril, 1991, 56(2): [4] Humaidan P, Kol S, Papanikolaou EG. GnRH agonist for triggering of final oocyte maturation: time for a change of practice?[j]. Hum Reprod Update, 2011, 17(4): [5] 江成龙, 郑蓉, 黄晓卉, 等. 来曲唑 /FSH 促排卵中 GnRHa 与 hcg 诱发卵泡成熟效果的比较 [J]. 生殖与避孕, 2011, 31(1): [6] Humaidan P, Bredkjaer HE, Bungum L, et al. GnRH agonist (buserelin) or hcg for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study[j]. Hum Reprod, 2005, 20(5): [7] Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H, Westergaard LG, et al. 1, 500IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study[j]. Fertil Steril, 2010, 93: [8] Castillo JC, Dolz M, Bienvenido E, et al. Cycles triggered with GnRH agonist: exploring low-dose hcg for luteal support[j]. Reprod Biomed Online, 2010, 20(2): [9] Papanikolaou EG, Verpoest W, Fatemi H, et al. A novel method of luteal supplementation with recombinant luteinizing hormone when a gonadotropin-releasing hormone agonist is used instead of human chorionic gonadotropin for ovulation triggering: a randomized prospective proof of concept study[j]. Fertil Steril, 2011, 95(3): [10] Griffin D, Benadiva C, Kummer N, et al. Dual trigger of oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist and low-dose human chorionic gonadotropin to optimize live birth rates in high responders[j]. Fertil Steril, 2012, 97(6): [11] Lin MH, Wu FS, Lee RK, et al. Dual trigger with combination of gonadotropin releasing hormone agonist and human chorionic gonadotropin significantly improves the live birth rate for normal responders in GnRH-antagonist cycles[j]. Fertil Steril, 2013, 100(5): [12] Shapiro BS, Daneshmand ST, Garner FC, et al. Comparison of triggers using leuprolide acetate alone or in combination with low-dose human chorionic gonadotropin[j]. Fertil Steril, 2011, 95: ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 戚红丹 ) 汤海瑜, 高天旸, 全燕, 等. 促性腺激素释放激素激动剂联合小剂量人绒毛膜促性腺激素诱发排卵改善多囊卵巢综合征患者夫精人工授精的临床结局 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2016,10(4):

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97017626 O O 2 3 4 5 22 22 23 25 35 38 39 45 46 1 intrauterine insemination IUI 202 IUI a 24 IUI b 24 IUI c hcg 36 IUI d hcg 24 48 IUI 202 262 30 2 1 27 1 14.9% 11.5% a 122 151 13.9%, 11.3% b 42 46 2.38%,