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1 疾病名 多囊卵巢综合征 英文名 polycystic ovarian syndrome 别名 polycystic ovary syndrome;rokitandky 瘤 ;Stein-Leventhal 综合征 ; 多囊卵巢综合症 ; 多囊性卵巢综合征 ; 双侧多束卵巢综合症 ICD 号 E28.2 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 (1) 遗传因素 : 多囊卵巢综合征 (PCOS) 呈现高度的家族聚集性, 家系分析得出 PCOS 一般为常染色体显性遗传, 但少部分为 X 连锁显性或可能由减数分裂的异常等引起不同遗传方式 高雄激素血症和 ( 或 ) 高胰岛素血症可能是 PCOS 家族成员同样患病的遗传学特征 1 与高雄激素血症相关的基因 : A.17- 羟化酶和 裂解酶 (CYP17) 基因 : 研究发现这两个基因编码 P450(17α) 的调节, 在 CYP17 的 5'UTR 区从翻译起始点开始 34bp 处存在 T C 的单个碱基的多态性 Liovic 等进行 PCOS 家族的连锁研究后发现,CYP17 的多态性在 PCOS 组和对照组中分布相等 但对希腊 PCOS 患者的研究发现,CC 基因型的临床高雄激素血症比 TT TC 基因型重, 故 CYP17 的多态性可能在 CYP17 的调节异常方面有明显作用 B. 胆固醇侧链裂解酶 (CYP11α) 基因 :CYP11α 是雄激素合成代谢的关键酶 相关和连锁分析提示, 此基因是 PCOS 主要的遗传易感位点之一 而对 CYP11α 微卫星多态性与 PCOS 关系的研究发现, 女性 PCOS 216- 基因型 ( 无 216 等位基因 ) 比 PCOS 216+ 基因型 ( 至少 1 个拷贝 ) 血清睾酮水平更高,CYP11α 基因型的分布显著不同且 CYP11α 位点上有过多等位基因共享 ( 连锁 ) C. 芳香化酶 (CYP19) 基因 :CYP19 是雄激素合成代谢的关键酶 有报道认为此基因是 PCOS 的重要候选基因 研究发现, 该基因多态性 [P408(CCC, 外显子 9) 处由于 - 碱基 C 的缺失造成框移 ; 外显子和内含子之间 G A 点突变 ] 与 PCOS 患者雌激素水平低不能维持卵泡发育导致不孕有关 D. 促黄体生成素 (LH) 基因 : 研究发现, 在 LH 水平低于 5mU/ml 的患者中 LHβ 基因的第 8 和 9 密码子中分别出现 Trp Arg 和 Ile Thr 突变的频率较高 该突变具有种族地区特异性, 芬兰和美国该突变的 LH 等位基因携带者的频

2 率高, 但在肥胖的 PCOS 的突变 LH 等位基因携带者中频率反而低, 机制还不明确 E. 促卵泡激素 (FSH) 基因 : 动物研究发现, 雄激素通过增强 FSH 的作用, 影响卵泡发育的雌激素的生物合成, 能部分解释 PCOS 患者对促性腺激素反应增强 运用 SNP 研究发现,FSHβ 基因外显子 3 的 T A 的多态性与伴有高雄激素血症的肥胖型 PCOS 相关 2 与高胰岛素血症有关的基因 : A. 胰岛素基因 : 卵巢组织上存在胰岛素受体, 胰岛素刺激颗粒细胞分泌孕酮使其黄素化并诱导 LH 受体合成, 同时改变肾上腺细胞对促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的敏感性 胰岛素基因的 5' 端有呈双峰分布的可变数目串联重复 (VNTR) 小卫星,Ⅰ 类等位基因缩短 ( 平均 40 重复 ),Ⅲ 类等位基因延长 ( 平均 157 重复 ) 通过对 17 个家系进行胰岛素基因 VNTR 和 PCOS 相关性研究, 计算胰岛素基因 VNTR 的优势比 发现 3 组人群中,Ⅲ 类等位基因与每例 PCOS 均相关, 特别是与无排卵型 PCOS 关系密切 非参数连锁分析示胰岛素基因 VNTR 位点有过多的等位基因共享的证据 Ⅲ 类等位基因通常由父亲遗传, 提示为无排卵型 PCOS 的主要可疑位点 可能有导致胰岛素信号转导机制的改变使一系列基因的表达发生改变, 从而影响卵巢细胞类固醇活性和其他细胞 ( 如骨骼肌细胞和脂肪细胞 ) 的代谢表型 B. 胰岛素受体基因 : 对胰岛素受体基因分子扫描发现,PCOS 患者受体基因的突变较罕见 研究发现,PCOS 患者皮肤成纤维母细胞及骨骼肌细胞胰岛素受体 β 亚单位的丝氨酸被异常磷酸化, 削弱蛋白激酶的活性, 导致 PCOS 患者胰岛素受体后缺陷如增加丝氨酸磷酸化 减少 PI3K 活性, 表现为胰岛素抵抗 C. 胰岛素样生长因子 (IGF) 基因 : 根据性能分为 IGF-Ⅰ 和 IGF-Ⅱ, 其对优势卵泡的发育起重要作用 通过原位杂交方法对 PCOS 患者 IGF IGF 受体 胰岛素受体和 IGF 结合蛋白基因的 mrna 的表达和定位研究发现, 其与正常卵巢小囊泡中所见相似 但 Berreca 等发现,PCOS 卵泡外 IGF-Ⅰ 和 IGF-Ⅱ 浓度及 mrna 表达均较正常对照组低, 提示 IGF-Ⅰ 和 IGF-Ⅱ 失调在疾病的发展中起重要作用 (2) 环境因素 : 研究认为, 子宫内激素环境影响成年个体的内分泌状态, 孕期暴露于高浓度雄激素的雌性大鼠, 成年后会发生不排卵和多囊卵巢 青春期

3 患有贪食等饮食障碍的女性常发生 PCOS 临床上也并非所有患 PCOS 的单卵双胎的同胞均患此病, 提示有非遗传因素的作用 2. 发病机制研究进展 (1) 炎症因子导致胰岛素抵抗 (IR): 炎症因子可能首先导致 IR, 代偿性引起高胰岛素血症, 继而由高胰岛素血症引起 PCOS 1 高胰岛素血症导致 PCOS: 高胰岛素血症可使 LH 对下丘脑分泌的促性腺激素释放激素 (GnRH) 反应增强, 同时卵巢对 FSH 反应过强, 使卵泡生长在成熟期前即停止, 此后不能排卵, 致卵巢呈多囊性改变 2 高雄激素血症导致 PCOS: 高胰岛素血症还可引起高雄激素血症, 高雄激素血症再进一步导致 PCOS:A. 胰岛素可刺激卵泡膜细胞合成雄激素, 高胰岛素血症刺激 P450 17α 酶活性升高, 加速孕酮转化为 17α 羟孕酮并进一步转化为雄烯二酮 (A ) 和睾酮的过程 B. 高胰岛素血症可以通过影响下丘脑 GnRH 的作用和促进垂体释放 LH 增加卵巢雄激素的合成 C. 高胰岛素水平抑制肝脏 SHBG 的产生, 使血中游离睾酮水平升高 D. 高胰岛素血症增加肾上腺对 ACTH 的敏感性, 使肾上腺产生过多的脱氢表雄酮 (DHEA) 和硫酸脱氢表雄酮 (DHEAS) E. 体外研究还发现, 人卵巢有胰岛素受体, 可直接刺激卵巢间质细胞生成过多的睾酮 3 炎症因子导致 IR: 胰岛素受体后的信号通路与炎症因子的信号传导存在交叉, 非特异性炎症所产生的炎症因子通过 IKK-IκB-NF-κB 通路, 干扰胰岛素受体底物 / 磷脂酰肌醇 -3- 激酶 (IRS/PI3-K) 信号传导, 是导致 IR 的主要分子机制 TNF-α IL-6 等炎症因子可以激活 IKK, 使抑制因子 IκB 磷酸化并与 NF-κB 解离, 引起 NF-κB 的活化 ;IKK 又是胰岛素受体和胰岛素受体底物 (IRS) 的丝氨酸磷酸化激酶, 可使 IRS 307 位的丝氨酸磷酸化, 导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制, 减弱胰岛素受体与 IRS 的结合, 终止胰岛素信号向 PI3-K 传递, 从而使 3- 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 (PDK) 蛋白激酶 B(PKB/Akt) 的活性下降, 导致葡萄糖转运蛋白 4(GLUT4) 跨膜转位减少 糖原合成减少等 此外, 它们还可通过激活 c-jun 氨基末端激酶 (JNK) 通路 细胞因子信号转导抑制因子 (SOCS) 蛋白激酶 C(PKC) 诱导型一氧化氮合酶(iNOS) 等途径导致 IR (2) 炎症因子导致高雄激素血症 :IL-6 可以促使 DHEA 水平升高, 也能增强雄激素受体 (AR) 的活性 ;TNF-α 具有独立于 IR 和肥胖的促进高雄激素血症的

4 作用 高雄激素血症可以抑制 FSH 诱导的芳香酶活性变化及优势卵泡的选择, 造成持续无排卵 闭经 PCO 改变 ; 此外, 高水平雄激素在外周组织 ( 皮肤 肌肉 大脑及脂肪组织 ) 中可转变为雌酮, 尤其是肥胖患者转换率更高, 雌酮水平升高, 导致雌酮 / 雌二醇比值 >1; 高雄激素血症还可抑制 SHBG 的合成, 使游离睾酮水平升高, 游离雌二醇水平也相对升高 综上所述,PCOS 患者体内 CRP IL-6 TNF-α PAl-1 等多种炎症因子水平升高, 因而推测 PCOS 可能也是一种炎症性疾病, 或是一种长期 慢性的低度亚临床炎症状态 目前,PCOS 的发病机制已有多种学说, 但任何单一学说都难以全面解释 PCOS 的发病机制, 炎症学说可能也是 PCOS 的发病机制之一 由于 CRP IL-6 TNF-α 等因子也是用于预测动脉粥样硬化 糖尿病 肥胖症等疾病的危险因子, 因此,PCOS 患者容易罹患冠心病 糖尿病 诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展诊断标准 : 在现阶段推荐采用 2003 年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的 (ESHRE/ASRM) 鹿特丹专家会议推荐的标准在中国使用, 待中国国内的流行病学调查和相关研究有了初步结果之后, 再斟酌是否对此诊断标准进行修正 标准如下 : (1) 稀发排卵或无排卵 (2) 高雄激素的临床表现和 ( 或 ) 高雄激素血症 (3) 卵巢多囊性改变 : 一侧或双侧卵巢直径 2~9mm 的卵泡 12 个, 和 ( 或 ) 卵巢体积 10ml (4) 上述 3 条中符合 2 条, 并排除其他高雄激素病因 : 先天性肾上腺皮质增生 库欣综合征 分泌雄激素的肿瘤 辅助检查 : 1PCOS 的内分泌检查 :PCOS 患者血雄激素升高, 可测量患者血中睾酮 (T) 和 ( 或 ) 雄烯二酮水平, 而游离 T 意义较大 同时需测定血中泌乳素 (PRL) 卵泡刺激素 (FSH) LH 雌二醇(E ) 水平

5 2 糖耐量及胰岛素释放试验 :PCOS 患者多合并 IR 对于肥胖 PCOS 患者, 或其父有早秃者, 或有糖尿病家族史者应进行糖耐量及胰岛素释放试验 如患者糖耐量异常, 建议其父母及同胞姐妹也应行糖代谢检查 目前 IR 的诊断方法及标准不统一, 有报道以服 75g 葡萄糖后 1h 或 2h 胰岛素达 100mIU/L 以上为 IR 在 3 临床工作中, 超声多囊卵巢 (PCO) 一直是 PCOS 的诊断标准之一, 有学者认为超声测量卵巢间质面积与卵巢总面积比值为 0.34 时诊断 PCOS 的敏感性和特异性高 治疗与预防方法研究的进展 1. 有生育要求患者的治疗治疗目的促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠 (1) 基础治疗 : 1 生活方式调整 : 通过低热量饮食和耗能锻炼, 降低全部体重的 5% 或更多, 就能改变或减轻月经紊乱 多毛 座疮等症状并有利于不孕的治疗 2 高雄激素血症的治疗 ( 目前首选达英 -35): A. 适应证 : 高雄激素血症的 PCOS 患者 B. 机制 : 达英 -35 每片由 2mg 醋酸环丙孕酮 (CPA) 和 35µg 乙炔雌二醇 (EE) 配合而成 乙炔雌二醇可以升高性激素结合球蛋白 (SHBG), 以降低游离睾酮水平 ;CPA 抑制 P450c17/17-20 裂解酶活性, 减少雄激素合成并在靶器官与雄激素竞争性抢占受体, 阻断外周雄激素的作用, 通过下丘脑 - 垂体轴的反馈降低高雄激素生成, 增加对氯米芬 (CC) 的敏感性 3 胰岛素抵抗的治疗 - 二甲双胍 : A. 适应证 : 胰岛素抵抗的患者 B. 机制 : 增强周围组织对葡萄糖的摄入 抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性 减少餐后胰岛素分泌, 改善胰岛素抵抗可以增加对 CC 的敏感性 PCOS 患者常常存在高雄激素血症和高胰岛素血症, 多数文献报道, 存在高雄激素血症和胰岛素抵抗时, 先采用达英 -35 和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果 (2) 促排卵治疗 :

6 1 一线促排卵治疗是 CC, 但其有弱的抗雌激素作用 : 影响宫颈黏液, 精子不宜生存与穿透 ; 影响输卵管蠕动及子宫内膜发育, 不利于胚胎着床, 可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素 2 二线促排卵治疗包括 : 促性腺激素和腹腔镜下卵巢打孔术 3 体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 2. 无生育要求患者的治疗治疗目的 : 近期目标为调节月经周期 治疗多毛和座疮 控制体重 远期目标为预防糖尿病 保护子宫内膜, 预防子宫内膜癌 心血管疾病 (1) 生活方式调整 : 主要为控制饮食, 运动和改变生活方式 戒烟 戒酒 通过行为方式调整, 减轻体重以改善胰岛素抵抗, 体重降低至正常范围可以阻止 PCOS 长期发展的不良后果, 如糖尿病 高血压 高血脂 和心血管疾病等代谢综合征 (2) 口服避孕药 ( 达英 -35 为首选 ): 1 适应证 : 高雄激素血症或高雄激素表现 2 作用机制 :EE 减少游离的雄激素,CPA 还可以在受体水平对抗雄激素作用, 是目前具有最强的抗雄激素作用的孕激素 3 优点 : 达英 -35 可改善高雄激素血症, 还能较快改善高雄激素的临床表现 ; 可有效的避孕和建立规律的 计划的月经, 使子宫内膜脱落, 避免子宫内膜癌的发生 4 达英 -35 用法 : 自然月经或撤退出血的第 1~5 天服用,1 片 /d, 连续服用 21d 停药 7d 后重新开始用药 至少 3~6 个月, 可重复使用 (3) 孕激素 : 1 适应证 : 无高雄激素临床表现和高雄激素血症且无胰岛素抵抗的无排卵患者 2 用法 : 安宫黄体酮 6mg/d, 每月服用 10d 以上, 至少 2 个月撤退出血 1 次, 以保护子宫内膜 3 优点 : 恢复规律月经, 保护子宫内膜, 可减少子宫内膜癌的发生 ; 费用较低 4 缺点 : 内分泌状况和代谢状况无改善 ; 多囊卵巢本身无改善 ; 高雄激素状况无改善

7 (4) 胰岛素抵抗的治疗 - 二甲双胍 : 1 适应证 : 胰岛素抵抗的患者 2 用法 :500mg, 每日 2 次或 3 次,1000~1500mg/d, 治疗 3~6 个月, 可明显改善患者的内分泌紊乱 3 副反应 : 最常见的是胃肠道反应, 这些症状为剂量依赖性,2~3 周逐渐增加剂量的及餐中服用药物可减少副反应 严重的副反应是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒 3. 中医药治疗根据 PCOS 的 经闭, 月经不调, 无孕 等病范畴, 通过辨证施治, 中医人工周期, 针灸等不同方法进行治疗也有明显效果 (1) 中药人工周期疗法 : 此法是吸取中医辨证论之精华, 结合卵巢变化周期用药, 以治疗排卵功能障碍 不孕与月经病的方法, 尤以林至君的 补肾 - 活血化瘀 - 补肾 - 活血调经 的立法公式及周期性选方用药为基础的人工周期疗法应用广泛而有效 (2) 辨证论治 : 国内治疗 PCOS 常用的中药为补肾药 活血药和化痰药, 中医学认为本病与肾虚 痰 瘀有关, 治法以补肾活血化痰为主 以补肾法为研究重点, 以补肾中药的应用报道最为广泛 补肾中药主要通过影响对性腺轴 肾上腺多水平 多靶器官的调节起到促排卵的作用 俞瑾等在研究补肾药的基础上进一步研究了天癸方 ( 知母 龟板 麦冬 黄精 当归 补骨脂 石菖蒲 虎杖 马鞭草 仙灵脾 生地 桃仁等 ) 对 ASR 血瘦素 (hptin) 及垂体促性腺激素的影响, 发现中药发挥减肥和促排卵作用 孙永生等 研究了卵巢 1 号 ( 巴戟天 菟丝子 当归 水蛭 穿山甲 苍术 半夏 夏枯草 皂角刺等组成 ) 对多囊卵巢大鼠的卵巢形态 垂体及肾上腺超微结构的影响, 取得良好效果 (3) 针刺治疗 : 针刺可引起脑内某些核团反应和递质变化, 调整下丘脑功能而促排卵 目前针灸治疗 PCOS 的报道少见, 其作用机理有待进一步研究 有不少学者以针灸关元 中极子宫 三阴交 足三里等穴位促进排卵有一定效果 4. 手术治疗药物治疗后的并发症及副反应, 如多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 的发生率增高, 有些患者即使增大药量后仍不排卵 对于这部分患者的情况促使临床医生在治疗方法上必须另辟蹊径 早在 1935 年,Stain 报道应用卵巢楔形切除术治疗 PCOS 取得了较好效果, 许多患者恢复了月经周期, 并获得妊娠, 妊娠率为 86.7% 但随后的研究表明行卵巢楔形切除术后所导致

8 的盆腔粘连可使 PCOS 患者由功能性不孕转为机械性不孕, 因而其应用受到了限制 随着腹腔镜技术的兴起和发展, 腹腔镜手术治疗 PCOS 引起国内外学者的广泛关注, 对 PCOS 患者行卵巢电灼打孔 切割 激光治疗 超声刀卵巢打孔以及经阴道注水腹腔镜卵巢打孔术等研究有了相继报道 目前存在问题和研究热点 1. 加强对多囊卵巢综合征的防治的研究多囊卵巢综合征是神经 内分泌及代谢系统和卵巢局部的调控因素失衡引起的疾病, 育龄妇女的发病率高达 5%~10% 多囊卵巢综合征患者中肥胖者比例超过 50%, 而青少年肥胖尤其易发展为多囊卵巢综合征 由于多囊卵巢综合征异常的内分泌环境, 易发生 2 型糖尿病 妊娠期糖尿病 糖耐量减低 向心性肥胖 高脂血症 高血压 血液高凝状态和冠心病等代谢综合征, 同时由于子宫内膜长期受无孕激素对抗的雌激素刺激, 发生子宫内膜癌的风险增加 因此应对其临床表现及诊治引起重视, 加强对多囊卵巢综合征的防治的研究 2. 加强对多囊卵巢综合征的基础的研究多囊卵巢综合征的病因和发病机制仍未十分明确 过去认为高雄激素血症是多囊卵巢综合征的主要特征 近年的研究证明, 多囊卵巢综合征与高胰岛素血症及胰岛素抵抗的关系密切 因涉及下丘脑 - 卵巢轴 肾上腺 胰腺及遗传等因素, 多囊卵巢综合征的生化及临床表现有高度的异质性, 其病因仍不明了, 治疗也还颇有争议, 加强对多囊卵巢综合征的基础的研究将为临床防治方法和新的药物的研制提供科学依据 此外, 使用炎症因子单克隆抗体 炎症因子受体拮抗剂或针对炎症通路的某些环节给予药物干预, 将可能成为多囊卵巢综合征新的治疗靶点, 而且对预防多囊卵巢综合征患者的冠心病 糖尿病等远期并发症也有一定的作用 3. 加强对多囊卵巢综合征的诊断和治疗的研究目前国内多囊卵巢综合征诊断标准不统一, 治疗药物使用方案混乱, 对远期并发症也缺乏合理的防治措施 目前认为多囊卵巢综合征与高胰岛素血症及胰岛素抵抗的关系密切, 由于其发病的多因性, 目前尚无统一合理的治疗方案, 争议颇多, 治疗上涉及月经失调 生育 子宫内膜病变 远期并发症等多学科问题 寻找有确切疗效的治疗方案, 联合用药治疗是目前研究的热点之一, 中药的保健作用应引起重视, 探讨中药治疗多囊卵巢综合征的机制, 尤其是其调整生殖内分泌和代谢的功能以及具体的作用环节 中药对于预防手术后复发以及

9 提高排卵率 妊娠率可能存在优势, 中成药的开发有待研究 多囊卵巢综合征患者由于在遗传 生化及临床表现方面具有高度异质性, 所以在治疗上会出现很多不一致反应 故有必要对多囊卵巢综合征家系进行跨一代以上的分离研究, 这可能对揭示多囊卵巢综合征的遗传异质性有一定的意义 根据近几年对多囊卵巢综合征遗传因素的研究提示, 基因治疗可能是多囊卵巢综合征的以后的研究重点 近期期刊发表的部分论文 卵巢黄素化颗粒细胞瘦素信号转导分子 STAT3 磷酸化在多囊卵巢综合征发病中的作用多囊卵巢综合征中医药研究进展多囊卵巢综合征临床治疗进展多囊卵巢综合征患者血 PAI-1 和 upa 含量的变化多囊卵巢综合征患者血浆酰化刺激蛋白和瘦素与胰岛素抵抗的关系多囊卵巢综合征的研究进展白细胞介素 18 白细胞介素 1β 与多囊卵巢综合征发病的相关性研究

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