避孕药后闭经综合征

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臻伍
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1 疾病名避孕药后闭经综合征英文名 postpill amenorrhea syndrome 缩写别名过度抑制综合征; 口服避孕药后排卵抑制综合征 ICD 号 N91.1 概述避孕药后闭经综合征 (postpill amenorrhea syndrome,pas) 最初是指停止使用避孕药后闭经 1 年以上, 现在泛指停用各种外源性甾体激素后的下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能紊乱, 出现以闭经为主要表现的临床症候群, 又称之为过度抑制综合征 (over-suppression syndrome) 口服避孕药后排卵抑制综合征 (anovulation following oral contraceptives syndrome) 等流行病学口服避孕药 ( 简称 OC) 已问世二十余年, 目前全世界已有 5000 万以上妇女服用, 在这期间口服避孕药后闭经综合症 (The Syndrome of Post-Pill Amenorrhoea 简称 PPA) 越来越多地引起人们注意大部分妇女在停用 OC 3~6 个月内可以恢复自发性月经与排卵, 因此 PPA 定义为停用 OC 后闭经超过 6 个月然而 PPA 发生在 OC 后颇为少见, 有报导其发病率为 0.2%~2.2%, 前瞻性研究认为 PPA 发病率约 0.3% 自 1966 年 Whitelaw 等首次报道本征以来, 国内外陆续报道大量病例, 并从基础和临床方面都做了许多研究目前的临床观察发现, 服短效复方口服避孕药者该征的人群发生率约 0.2%~3.1%, 归因危险度约 0.5~5.9, 服长效复方口服避孕药者该征的人群发生率约 0.8%~15.8%, 归因危险度约 0.5~17.9, 用注射长效单方孕激素避孕者该征的人群发生率达 1.1%~5.2%, 注射长效复方避孕者该征的人群发生率为 0.7%~6.3%, 皮下埋植 Norplant 避孕者该征的人群发生率为 1.3%~3.8% 病因 1.OC 引起 H-P-O 轴的过度抑制支持此观点的根据是 PPA 常发生在以往有不规则月经的病人不少作者报导了既往有月经稀发闭经初潮延迟者服用 OC 后其 PPA 发病率可高达 35%~41%, 远高于月经正常者这部分病例停用 OC 后月经周期恢复很慢, 闭经往往超过 6 个月可见外源性激素 ( 如 OC) 易损伤 H-P-O 轴不稳定或脆弱的妇女, 提示在这部分病例 OC 对 H-P-O 轴的长时期负反馈作用

2 导致恢复缓慢, 称为的长时期负反馈作用导致恢复缓慢, 称为过度抑制综合症因此 OC 引起的闭经常见于特异体质者, 而与用药的方式治疗的剂量或用药时间无关 2. 低体重者对 OC 敏感 Hancock 提出低体重者服用 OC 容易发生 PPA, 甚至认为低体重是 0C 的禁忌症 Harlap 认为妇女体重低于按身高标准计算的第 10 个百分位数以下,PPA 发病率增加 5~7 倍但 Knuth 则认为体重减轻造成的生殖障碍是由于长期神经性厌食或饥饿时出现的精神因素影响, 不能归咎于 OC 不论是否与 OC 有关, 低体重占闭经病因 40% 亦有人认为,0C 对低体重病人可能有益, 多数妇女体重会有所增加但是如果低体重病人已有月经障碍, 最好不用 OC 而改用其他避孕方法 3. 周期启动缺陷 Hull 等对 102 例 PPA 者与 166 例非 PPA 者按病因学的分类作回顾性对比研究, 发现 PPA 组有 13%~21% 病人无任何体重减轻或心理障碍 ( 已排除闭经的其他原因 ), 用克罗米酚后有排卵反应, 把这类病人的闭经病因定名为周期启动缺陷 (The cycle initiation defect) 表明她们具有完整的反馈系统并有一定的雌激素水平与非 PPA 组 (3%) 相比, 有显著差异 (P<O.001), 这似乎承认 OC 与 PPA 之间存在因果联系但也可以认为是一个时间上的偶合, 因在 OC 服用期间的任何闭经紊乱, 可能被暂时产生的药物性撤退性出血所遮盖根据周期启动缺陷的观点, 认为 OC 仅干扰周期的开始, 而 H-P-0 轴反馈系统仍完整无缺发病机制应用避孕药后, 血中甾体激素水平明显高于生理状态, 从而抑制下丘脑 GnRH 释放的脉冲频率及幅度, 垂体促性腺激素分泌的频率和幅度亦随之减少, 卵泡的发育受阻, 内源性的卵巢甾体激素产生受到抑制 ; 子宫内膜在外源性甾体激素和抑制的内源性甾体激素的协同作用下, 出现腺体发育抑制早熟早衰间质水肿, 内膜萎缩变薄等变化, 其结果是排卵抑制, 或孕卵发育和在子宫内膜的植入障碍, 达到避孕目的停用避孕药后, 解除了外源性甾体激素对下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的抑制, 正常情况下重新恢复自然的卵巢周期, 卵泡发育并排卵, 产生甾体激素, 作用于子宫内膜后, 子宫内膜出现周期性的增殖和分泌期变化及脱落, 恢复自然月经根据观察, 停用短效复方口服避孕药后,99% 的使用者在停药 3 月内恢复排卵和月经 ;

3 97% 长效复方口服避孕药使用者, 在停药后 3~12 月内恢复排卵和月经 ; 注射长效复方雌孕激素避孕针者, 停药后 3 月内恢复月经者达 67%~98%, 恢复排卵者占 60%~90%; 注射醋酸甲孕酮长效避孕针者, 在停药后 6 个月 ( 失去避孕效果 3 个月 ) 的月经恢复率为 49.2%,9 个月为 85.6%,12 个月为 95.8%,15 个月为 98.1%, 18 个月达 99.7%, 停药 2 年的累计受孕率为 95%; 取出 Norplant 后 4 个月内恢复排卵及月经者达 99% 停用避孕药后排卵继续被抑制并出现闭经的确切机制目前尚不清楚,Jacobs 应用 Fishers 法比较自然闭经和避孕药后闭经的原因后认为, 卵巢早衰高催乳素血症下丘脑失敏 ( 对氯米芬缺乏反应 ) 神经性厌食消瘦和心因性疾病可能是避孕药后闭经综合征的发生原因由于免疫遗传 FSH 受体后作用障碍等原因, 卵巢功能在 40 岁之前衰竭, 虽然口服避孕药可使部分卵巢早衰患者恢复正常的卵巢功能, 但相当一部分患者卵巢早衰的过程是不可逆或不可恢复的, 若这一过程发生在用药期间或停药后出现的闭经观察期内, 则也被诊断为避孕药后闭经综合征约 30% 左右的高催乳素血症患者是由垂体瘤引起, 部分患者在使用避孕药前可能存在即使应用 CT 或 MRI 也难以发现的垂体腺瘤, 随着时间的推移, 该瘤逐渐长大近年的研究发现雌孕激素可能促进垂体瘤的生长, 增加催乳素分泌, 雌孕激素在抑制 GnRH 的同时, 下丘脑产生的以多巴胺为主的催乳素抑制因子的分泌也受到抑制, 垂体催乳素产生增加高催乳素血可抑制卵泡发育, 促进黄体溶解, 抑制卵巢激素的产生, 同时作用于子宫内膜, 抑制子宫内膜的发育, 出现不排卵甚至闭经口服避孕药引起的下丘脑 - 垂体功能的过度抑制是导致该征的主要原因对避孕药后闭经综合征的血生殖激素的测定发现, 患者的血清 FSH LH 水平低下, 垂体分泌 FSH LH 脉冲缺乏, 且对外源性 GnRH 的反应性降低由于 FSH 和 LH 的血清水平低下, 卵泡发育和排除障碍, 卵巢产生的雌孕激素水平低下, 子宫内膜细胞增殖处于静止状态, 内膜严重萎缩而闭经因此避孕药闭经综合征主要是由于下丘脑和垂体功能低下所致, 即下丘脑和垂体受外源性雌孕激素的过度抑制引起临床表现

4 1. 闭经避孕药使用者停服 3~6 个月后仍未复经, 可诊断为避孕药后闭经, 对长效避孕药使用者, 应扣除药物有效作用期长效口服避孕药的药物作用有效期为 1 月, 注射用醋酸甲羟孕酮 ( 狄波普维拉,depoprovera) 的药物作用有效期为 3 个月, 炔诺酮庚酸酯针剂的药物作用有效期为 2 个月, 避孕针 1 号的药物作用有效期为 1 个月, 复方庚酸炔诺酮避孕针 (mesigyna,hrpl02) 和复方甲羟孕酮避孕针 (cyclofem,hrpll2) 的药物作用有效期为 1 个月 2. 月经稀发月经量减少部分患者虽可有月经, 由于下丘脑和垂体尚未从外源性甾体激素的抑制中完全恢复至正常状态, 月经可不规则, 以稀发为主, 由于卵巢激素水平的低下, 子宫内膜增殖不足, 出现月经量减少 3. 溢乳约 20% 左右避孕药闭经综合征患者出现溢乳, 可为自溢, 更多为在检查时挤压乳房发现溢乳 4. 部分患者可有恶心头晕头痛乏力食欲不振乳房肿胀色素沉着黄褐斑, 白带增多腓肠肌痉挛引起下肢疼痛等症状 5. 实验室检查雌激素孕激素 FSH LH 均处于低水平, 垂体兴奋试验虽呈阳性, 但高峰值低, 甚至无明显的高峰期反应部分患者可同时出现卵巢早衰, 故血 FSH>40IU/L, 雌激素和孕激素处于低水平部分患者血催乳素水平升高并发症可伴有皮肤色素沉着腓肠肌痉挛神经性厌食消瘦和心理障碍等, 部分患者伴有垂体腺瘤实验室检查检测患者血浆催乳素甲状腺功能, 睾酮促性腺激素释放激素和促甲状腺素释放激素, 随后进行雌激素激发试验以估计促性腺激素的反馈机制其他辅助检查 X 线检查必要时垂体窝 X 线断层摄片检查内窥镜观察性腺及检查输卵管是否通畅如希望妊娠, 则要排除其他疾病, 必要时采用适当的诱发排卵疗法诊断 1. 育龄期妇女, 曾经正常孕育, 应用避孕药前月经正常, 无溢乳 2. 停服避孕药后, 在药物有效期过后 3~6 个月仍未恢复月经, 出现前述全部或部分症状

5 3. 血雌孕激素水平低下至卵泡早期甚至绝经期水平,FSH 和 LH 处于低水平 4. 垂体兴奋试验阳性, 但缺乏峰值或峰值水平低于基础水平的 5 倍 5. 无排卵基础体温单相, 阴道细胞学 MI KI 及宫颈黏液评分恒定, 连续 B 超监测无优势卵泡发育和排出, 血清孕酮值持续处于低水平, 腹腔镜检查未见卵巢黄体形成和排卵痕, 间隔两周以上的子宫内膜活检未能发现子宫内膜的分泌期改变鉴别诊断避孕药后闭经综合征虽可和卵巢早衰高催乳素血症等同时出现, 但在诊断时仍应将其鉴别开来 1. 卵巢早衰患者阴道呈绝经后改变 : 阴道黏膜变薄苍白皱襞减少, 出现点状出血,pH 升高至 7 以上 ; 外阴子宫和乳房等萎缩或呈萎缩倾向 ; 阴道细胞学 MI 以底层细胞为主 ; 血清雌孕激素水平极低,FSH>40IU/L 2. 高催乳素血症血催乳素水平 >25ng/ml 或 >880mIU/L,CT 或 MRI 检查 30% 左右的患者可发现垂体腺瘤或空泡蝶鞍等改变 3. 多腺体自身免疫综合征 (polyglandular autoimmune syndrome) 患者可出现性腺甲状腺和肾上腺等多个内分泌器宫的损害而发生功能低下, 闭经或月经稀少常是患者就诊的主要原因, 但进行 ACTH TSH T 3 T 4 和皮质醇测定多可明确诊断, 血中还可发现抗磷脂抗体抗甲状腺抗体抗卵巢及抗卵巢组分抗体 4. 抑郁症和焦虑症抑郁症和焦虑症患者可出现恶心头晕头痛乏力食欲不振等表现, 曾经被诊断为该疾病者常有使用抗抑郁药和抗焦虑药史, 此类药物均可引起血催乳素升高和溢乳, 高催乳素血症可引起月经稀少甚至闭经, 但患者常可询问出抗抑郁药和抗焦虑药使用史, 且常有抑郁症和焦虑症的其他症状, 在病情许可情况下停用这类药物, 患者的血催乳素可恢复正常, 溢乳消失, 月经恢复正常治疗该征治疗主要目的在于恢复下丘脑 - 垂体的敏感性, 恢复排卵和正常的月经周期 1. 雌孕激素周期治疗连续应用 20~22 天的雌激素制剂, 最后 7~10 天加服孕激素制剂, 连用 3 个疗程

6 2. 小剂量雌激素周期治疗小剂量的雌激素通过正反馈作用可促进下丘脑和垂体功能恢复正常常用乙炔雌二醇, 自撤药性出血或月经周期的第 3~5 天开始, 每日 5~10μ g, 连续应用 10 天, 坚持应用 3 个月经周期 3. 枸橼酸氯米芬 ( 克罗米芬,clomifene) 该药在下丘脑水平和雌激素竞争结合雌激素受体, 解除雌激素对下丘脑的过度抑制作用而促进下丘脑功能恢复正常, 自月经周期或撤药性出血的第 3~ 第 5 天开始, 每日 50~100mg, 连续应用 5 天, 以基础体温或 B 超监测有无排卵来调整下一周期用量 4. 促性腺激素该类药物直接作用于卵巢, 促进卵泡发育和成熟, 进而促进卵巢甾体激素的分泌, 以恢复正常的下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能目前应用的药物有 hmg hpfsh rfsh 等, 自撤药性出血或月经周期的第 3~5 天开始, 每日应用 1~2 支 (hmg 每支含 FSH LH 各 75IU),5 天后根据血雌二醇水平测定结果和 B 超监测的卵泡发育状况来调整剂量, 当平均卵泡直径达 18mm 时, 注射 hcg 5000IU~10000IU 用药时, 应注意卵巢过度刺激综合征的发生 5. 有溢乳或高催乳素血症者常用药物有溴隐亭, 每日 1.25mg~2.5mg; 甲磺酸培戈利特, 每日 0.025mg~0.125mg; 诺果宁, 每日 0.075mg 6. 生长激素一部分避孕药后闭经综合征患者还可能与外源性雌孕激素对卵巢细胞内的细胞色素 P450 芳香化酶活性过度抑制有关, 生长激素可促进卵巢颗粒细胞的增殖并刺激细胞色素 P450 芳香化酶的合成和活性, 对该征可能有一定的治疗作用一般每日 2U~4U, 连续应用预后避孕药后闭经综合征一部分患者可通过下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能的自我调节而恢复正常, 故有自愈倾向, 尤其是长效避孕药应用者, 据文献报道, 停用避孕药 2 年内, 除外平行出现的卵巢早衰和垂体腺瘤患者,99% 的患者可自行恢复排卵和自然月经周期, 如经合理治疗, 可使这一恢复过程提前, 经过 3~5 个月的治疗, 几乎所有患者均可恢复排卵和正常自然月经周期预防低体重病人已有月经障碍, 最好不用 OC 而改用其他避孕方法

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PowerPoint Presentation 女性激素与疾病湖南中医药大学临床医学院检验系湖南省第二人民医院检验科任碧琼 2016.10 长沙主要内容一性激素的定义与分类二性激素的来源三女性激素的生理调控四女性一生各阶段的生理特点与疾病一性激素的定义与分类 1. 定义性激素 (sexhormone) 是指由动物体的性腺胎盘以及肾上腺等组织合成的甾体类激素, 具有促进性器官成熟副性征发育维持性功能及生殖功能等作用