676 新医学 2014 年 10 月第 45 卷第 10 期胖及多毛痤疮等高雄激素血症的临床表现和卵巢多囊样变 PCOS 的病因发病机制至今尚不明确, 探索 PCOS 的病因以及新的治疗靶点是近年生殖内分泌研究的热点内脂素是 2005 年由日本学者 Fukuhara 等在内脏脂肪组织发

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操资壶全
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1 675 临床研究论著血清内脂素水平与多囊卵巢综合征的相关性研究苏淑军张添松古健摘要目的探讨血清内脂素水平与多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者胰岛素抵抗 (IR) 及肥胖的相关性方法选择 PCOS 患者 23 例, 对照组 15 例, 根据 BMI 将 PCOS 组分为 PCOS 肥胖组 8 例 (BMI 25) 和 PCOS 非肥胖组 15 例 (BMI<25); 对照组分为对照肥胖组 7 例和对照非肥胖组 8 例采用 ELISA 检测各组空腹血清内脂素浓度, 同时于早卵泡期检测性激素水平空腹血糖空腹胰岛素 (FINS), 计算 BMI 腰臀比胰岛素抵抗指数 (HOMA IR) 结果 PCOS 患者血清内脂素水平高于对照组 (P<0 05) PCOS 肥胖组血清内脂素水平高于对照肥胖组 (P<0 05), 而 PCOS 非肥胖组与对照非肥胖组血清内脂素水平比较差异无统计学意义 (P>0 05) 相关性分析显示, 血清内脂素水平与 BMI 睾酮空腹血糖 FINS HOMA IR 呈正相关 (P 均 <0 05) 结论 PCOS 患者存在血清内脂素的代谢异常, 其血清内脂素水平的升高可能与肥胖胰岛素抵抗有关 ; 血清内脂素水平可作为 PCOS 患者 IR 程度的预测指标之一关键词多囊卵巢综合征 ; 内脂素 ; 胰岛素抵抗 ; 肥胖 Correlationbetweenserum visfatinandpolycysticovarysyndrome SUShu jun,zhangtian song,gu Jian DepartmentofGynecology,theThirdAfiliatedHospitalofSUNYat senuniversity,guangzhou510630, China Corespondingauthor,GUJian,E mail:doctorgujian@163 com Abstract Objective Toexploretherelationshipamongserumvisfatinandinsulinresistance(IR) andobesityinwomenwithpolycysticovarysyndrome(pcos) Methods Twenty threepatientswithpcos wereasignedintothepcosgroupand15normalsubjectsalocatedintothecontrolgroup Baseduponbody masindex(bmi),thepcosgroupwasdividedintotheobesity(bmi 25,n=8)andnon obesitygroups (BMI<25,n=15),andthecontrolgroupintotheobesity(n=7)andnon obesitygroups(n=8) During earlyfolicularperiod,sexhormone,fastingplasmaglucose(fpg)andfastinginsulin(fins)weredetected Bodymasindex(BMI),waisttohipratio(WHR)andhomeostasismodelasesment insulinresistance (HOMA IR)werecalculated Theconcentrationofserum visfatinwasasayedbyelisa Results Serum visfatininpcospatientswassignificantlyhighercomparedwiththatinnormalcontrols(p<0 05) Theserum levelofvisfatininobesepcoswomenwassignificantlyhigherthanthatinobesenormalcontrols(p<0 05), whereasnostatisticalsignificancewasobservedinnon obesesubjectsbetweenpcosandcontrolgroups(p> 0 05) CorelationanalysisrevealedthatserumlevelsofvisfatinwerepositivelycorelatedwithBMI,T,FPG, FINSandHOMA IR(alP<0 05) Conclusions Abnormalmetabolismofserumvisfatincouldbeobserved inwomenwithpcos IncreasedserumvisfatinmaybecorelatedwithobesityandIR Serumvisfatinmayserve asoneofthepredictorsfortheseverityofirinpcoswomen Keywords Polycysticovarysyndrome;Visfatin;Insulinresistance;Obesity 多囊卵巢综合征 (PCOS) 是一种发病多因性临床表现呈多态性的内分泌综合征, 是导致生育期妇女月经紊乱和无排卵性不孕症的最常见原因, 在育龄妇女中发病率为 6% ~10% [1] PCOS 主要的病理生理改变为胰岛素抵抗 (IR) 和高雄激素血症典型的临床表现为月经稀发或闭经不孕肥 DOI: /g isn 基金项目 : 广东省社会发展领域科技计划项目 (2007B ) 作者单位 : 广州, 中山大学附属第三医院妇科通讯作者, 古健,E mail:doctorgujian@163 com

2 676 新医学 2014 年 10 月第 45 卷第 10 期胖及多毛痤疮等高雄激素血症的临床表现和卵巢多囊样变 PCOS 的病因发病机制至今尚不明确, 探索 PCOS 的病因以及新的治疗靶点是近年生殖内分泌研究的热点内脂素是 2005 年由日本学者 Fukuhara 等在内脏脂肪组织发现的一种脂肪细胞因子, 其具有类胰岛素样的降血糖作用近年多项研究显示, 肥胖或糖尿病患者血清内脂素水平明显高于正常健康人群, 且随着 BMI 血糖的降低, 血清内脂素水平下降, 胰岛素敏感性增加本研究比较了 PCOS 患者与正常对照者血清内脂素水平, 并分析其与胰岛素敏感性指标 BMI 的相关性, 旨在探讨内脂素与 PCOS 的关系, 现报告如下一研究对象对象与方法 2010 年 4 月至 2012 年 1 月在我科门诊就诊或入院手术的育龄期患者中, 选择 23 例 PCOS 患者 PCOS 诊断参照 2003 年 10 月欧洲人类生殖和胚胎学会和美国生殖医学会 (ESHRE/ASRM) 在荷兰鹿特丹会议上修订的 PCOS 诊断标准 :1 稀发排卵或无排卵 ;2 高雄激素的临床表现和 ( 或 ) 高雄激素血症 ;3 卵巢多囊样改变, 超声提示一侧或双侧卵巢直径 2~9mm 的卵泡 12 个, 和 ( 或 ) 卵巢体积 10ml [3] 符合以上 3 项标准中的 2 项者, 并排除其他高雄激素病因, 如库欣综合征先天性肾上腺皮质增生症分泌雄激素的肿瘤等, 诊断为 PCOS 另选择 15 例同期在我科因子宫肌瘤或子宫内膜息肉等良性病变入院手术或健康体检者为对照组, 入组者月经周期规则, 无严重痤疮, 超声检查卵巢正常并有规律排卵, 性激素正常所有入组者均签署研究知情同意书二分组按照 2004 年中华医学会糖尿病学分会建议代谢综合征中肥胖的标准, 将 PCOS 组患者分为 P COS 肥胖组 (BMI 25kg/m 2 )8 例和 PCOS 非肥胖组 (BMI<25kg/m 2 )15 例 ; 对照组分为对照肥胖组 7 例和对照非肥胖组 8 例 [4] 三研究方法记录受试对象的年龄, 并测量其身高体质量腰围臀围, 分别计算 BMI 腰臀比, 其中 BMI(kg/m 2 ) = 体质量 (kg) / 身高 2 (m 2 ) 腰臀比 = 腰围 (cm) / 臀围 (cm) 所有受试对象均在月经周期第 2~5d(PCOS 闭经者于超声检查未见优势卵泡时 ) 清晨空腹抽取肘静脉血 5ml, 离心后取血清, 血清分装于 2 支试管内, 其中 1 管用于检测空腹血糖空腹胰岛素 (FINS) 及性激素, 另一管置于 -70 低温冰箱中保存, 用于血清内脂素的检测性激素胰岛素测定采用化学发光法 ; 血糖检测采用氧化酶法内脂素检测用 ELISA 方法 ( 优尔生公司 USCN), 批内变异系数 <0 10, 批间变异系数 <0 12 计算稳态模型胰岛素抵抗指数 (HOMA IR) 评估胰岛素抵抗程度,HOMA IR = (FINS 空腹血糖 ) /22 5 四统计学处理使用 SPSS17 0 软件包处理数据计量资料以 x±s 珋表示, 组间对比采用两独立样本 t 检验或 t 检验血清内脂素与各变量关系采用 Pearson 相关性分析 P<0 05 为差异有统计学意义结果一 PCOS 组患者与对照组的临床生化指标及血清内脂素水平的比较 PCOS 组患者的血清睾酮黄体生成激素 (LH) LH/ 卵泡刺激素 (FSH) FINS HOMA IR 及内脂素水平均高于对照组 (P<0 05) 两组的年龄 BMI 腰臀比 FSH 空腹血糖比较差异无统计学意义 (P>0 05), 见表 1 二各亚组间的临床生化指标及血清内脂素水平比较 PCOS 肥胖组患者的血清内脂素水平高于对照肥胖组,PCOS 非肥胖组患者的 LH LH/FSH FINS HOMA IR 水平高于对照非肥胖组,P 均 < 0 05 PCOS 非肥胖组与对照非肥胖血清内脂素水平比较差异无统计学意义 (P>0 05), 见表 2 三血清内脂素水平与各检测指标的相关性分析 23 例 PCOS 患者的血清内脂素水平与 BMI 血清睾酮 FINS 空腹血糖 HOMA IR 呈正相关, 见表 3

3 677 表 1 PCOS 组患者与对照组的各项检测指标比较 ( x±s) 珔指标 PCOS 组 (23 例 ) 对照组 (15 例 ) t/t 值 P 值年龄 ( 岁 ) 25 6± ± BMI(kg/m 2 ) 24 1± ± 腰臀比 0 86± ± 睾酮 (mmol/l) 2 35± ± FSH (U/L) 5 67± ± LH (U/L) 14 8± ± LH/FSH 2 57± ± <0 001 FINS(mU/L) 15 5± ± 空腹血糖 (mmol/l) 4 98± ± HOMA IR 3 60± ± 内脂素 (μg/l) 43 6± ± 表 2 各亚组间的临床生化指标及血清内脂素水平的比较 ( 珔 x±s) 指标 PCOS 肥胖组 (8 例 ) 对照肥胖组 (7 例 ) t/t 值 P 值 PCOS 非肥胖组 (15 例 ) 对照非肥胖组 (8 例 ) t/t 值 P 值年龄 ( 岁 ) 27 6± ± ± ± BMI(kg/m 2 ) 28 7± ± ± ± 腰臀比 0 91± ± ± ± 睾酮 (mmol/l) 2 60± ± ± ± FSH (U/L) 5 51± ± ± ± LH (U/L) 9 4± ± ± ± LH/FSH 1 75± ± ± ± FINS(mU/L) 23 5± ± ± ± 空腹血糖 (mmol/l) 5 29± ± ± ± HOMA IR 5 77± ± ± ± 内脂素 (μg/l) 59 4± ± ± ± 表 3 23 例 PCOS 患者的血清内脂素水平与各检测指标的相关性分析变量 r P 值 BMI(kg/m 2 ) 睾酮 (mmol/l) FINS(mU/L) <0 001 空腹血糖 (mmol/l) HOMA IR <0 001 讨论 PCOS 是一种内分泌及代谢紊乱综合征, 而 P COS 患者是发生 2 型糖尿病高血压病血脂紊乱动脉硬化等远期并发症的高危人群脂肪组织作为机体最大的内分泌器官, 可以产生和分泌多种脂肪细胞因子, 包括瘦素抵抗素脂联素 TNF α IL 6 等这些细胞因子与 IR 和糖脂代谢密切相关内脂素是 2005 年日本学者在人体内脏脂肪组织中发现的一种脂肪细胞因子 Fukuhara 等研究表明, 内脂素在人和小鼠的内脏脂肪中呈高表达, 可与胰岛素受体结合, 发挥类胰岛素样的降血糖作用, 但其与胰岛素受体结合的部位不同于胰岛素另外, 生理范围内的血清内脂素水平很低, 仅为胰岛素的 3% ~10%, 且不随机体能量代谢状态改变而急剧变化内脏脂肪组织是内脂素的最大来源器官, 血清

4 678 新医学 2014 年 10 月第 45 卷第 10 期内脂素水平及内脏脂肪组织中内脂素 mrna 的表达与内脏脂肪数量呈正相关, 而与皮下脂肪数量无 [5] 关 Tan 等对肥胖型 PCOS 患者和正常肥胖妇女进行对照研究, 首次发现 PCOS 组较对照组血清内脂素水平脂肪组织内脂素 mrna 及蛋白表达均明显上调本研究显示,PCOS 组血清内脂素水平明显高于对照组, 提示 PCOS 患者存在高内脂素血症根据 BMI 对两组进行亚组研究后发现,PCOS 肥胖组血清内脂素水平高于 BMI 年龄相近的对照肥胖组 (P<0 05), 但在 PCOS 非肥胖组及对照 [6] 非肥胖组间并未发现这一差异这与 Dikmen 等研究结果一致说明在排除肥胖因素后,PCOS 患者血清内脂素水平升高不明显另外, 相关性分析显示, 血清内脂素水平与 BMI 呈正相关, 即肥胖程度越严重, 血清内脂素水平越高近年 Svendsen [7] 等研究发现, 肥胖本身与脂肪细胞因子表达的增加有关, 而 PCOS 这一疾病对此并无独立的影响作用提示 PCOS 患者血清内脂素代谢的异常可能与肥胖相关而肥胖本身即存在内脂素的分泌及代谢异常, 而当 PCOS 合并肥胖后, 可加重其内脂素异常这一状态有报道, 内脂素是在脂解作用过程中从脂肪细胞释放出来的, 由于 PCOS 患者的肥胖倾向及躯体上部脂肪分布增多, 蛋白激酶 A 敏感脂肪酶复合物作用的选择性增高, 引起 PCOS 患者内脏脂肪细胞的脂解作用上调, 从而使内脂素从脂肪细胞中释放, 这可能是 PCOS 患者内脂素水平升高的另一原因 1980 年 Burghen 等研究发现 PCOS 患者基础状态下与葡萄糖刺激后血中胰岛素水平均高于正常人, 首次提出 IR 参与 PCOS 的发生过程 PCOS 患者无论肥胖与否都存在不同程度的 IR 及高胰岛素血症 (HI), 其胰岛素的敏感性降低目前研究认为,IR 和 HI 可能是 PCOS 的发病基础,HI 可直接刺激卵巢合成雄激素过多, 并且抑制肝脏合成分泌性激素结合球蛋白 (SHBG), 从而使游离雄激素升高 Fukuhara 等研究认为, 内脂素可以降低血中葡萄糖和胰岛素的水平, 推测内脂素在发挥类胰岛素样降糖作用的同时, 可增加机体胰岛素的敏感性, 从而使血胰岛素的分泌减少他们在动物实验中研究发现, 随着 2 型糖尿病小鼠体质量的增加, 血清内脂素水平和内脏脂肪组织内脂素 mrna 的 [8] 表达水平相应增高 Chen 等发现 2 型糖尿病患者血清内脂素浓度较非糖尿病者升高, 且血清内脂素水平与 FINS HOMA IR 呈正相关此外,Zhu [9] 等研究发现, 对 2 型糖尿病患者严密控制血糖 3 个月后, 血清内脂素水平下降, 推测血清内脂素水平的变化也许是胰岛素分泌缺陷的一种代偿机制, 以利用内脂素的类胰岛素样作用降低血糖从而促进血糖趋向平衡相反, 也有学者认为血清内脂素水 [10] 平与 IR 无关,Berndt 等应用高胰岛素正常血糖钳夹试验对 2 型糖尿病及正常人群胰岛素抵抗进行检测, 发现血清内脂素水平与 HOMA IR 无明显相关性 ; 另外其他的学者也得出类似的结果 [11] 可能是因为人体血清内脂素水平很低, 其发挥的作用亦有限因此, 目前内脂素与 IR 的关系尚存在争议本研究显示,PCOS 组 FINS HOMA IR 明显高于对照组 (P<0 05); 而两组空腹血糖水平比较差异无统计学意义, 且均在正常范围内, 说明 PCOS 患者相对于正常人存在糖耐量降低, 其胰岛素敏感性降低, 但是胰腺尚有足够的代偿功能, 通过增加胰岛素的分泌维持正常的血糖水平另外, 相关性分析显示, 血清内脂素水平与 FINS 空腹 [8] 血糖 HOMA IR 呈正相关, 这与 Chen 等研究结果一致, 提示血清内脂素浓度的升高与 IR 有关, 内脂素对 PCOS 的发病起一定的作用内脂素水平升高可能是 IR 的一种代偿反应, 机体利用内脂素的降糖作用调节糖代谢的平衡最近研究表明, 内脂素的分泌受胰岛素及血糖的影响, 二甲双胍可能通过磷脂酰肌醇 3 激酶和蛋白激酶 B 途径降低血清内脂素水平 Ozkaya [12] 等发现,PCOS 患者在服用二甲双胍 3 个月后, 血清内脂素浓度明显下降, 且 HOMA IR 下降由此说明, 胰岛素增敏剂可通过改善胰岛素敏感性而降低血清内脂素水平这也许是二甲双胍治疗 P COS 这一代谢性疾病的另一作用机制目前, 高胰岛素正常血糖钳夹技术是评估 IR 的金标准, 能测定胰岛素介导的葡萄糖代谢率, 可定量测定 IR 但此技术费用昂贵操作费时, 在实际应用中难以完成稳态模型胰岛素抵抗指数 (HOMA IR) 是目前最为常用的评价 IR 的指标之一根据我们的研究结果, 血清内脂素水平与空腹血糖 HOMA IR 呈正相关 (P<0 05), 因此我们推测血清内脂素水平同样可作为 PCOS 患者 IR 严重程度的一种预测指标综上所述,PCOS 患者存在内脂素代谢异常, 其血清内脂素水平高于正常人群 ;PCOS 肥胖组患

5 679 者的血清内脂素水平高于 BMI 相匹配的对照肥胖组, 而在 PCOS 非肥胖组与对照非肥胖组中未发现这一差异 ; 相关分析显示, 血清内脂素水平与 BMI 血清睾酮空腹血糖 FINS HOMA IR 呈正相关由此推测,PCOS 患者血清内脂素水平的升高可能与肥胖胰岛素抵抗有关 ; 而血清内脂素水平可作为 PCOS 患者 IR 程度的预测指标之一由于本研究病例数较少, 结果有待于大样本资料更详细指标的研究验证目前对内脂素作用的研究尚处于探索阶段, 各家的报道结果不一, 内脂素在 PCOS 发病机制中的作用有待于更深入的研究进一步探讨参考文献 [1] FauserBC,TarlatzisBC,RebarRW,etal Consensus onwomen shealthaspectsofpolycysticovarysyndrome (PCOS):theAmsterdamESHRE/ASRM Sponsored3rd PCOSConsensusWorkshopGroup FertilSteril,2012, 97:28 38 FukuharaA,MatsudaM,NishizawaM,etal Visfatin: aproteinsecretedbyvisceralfatthatmimicstheefects ofinsulin Science,2005,307: [3] Roterdam ESHRE/ASRM SponsoredPCOSConsensus WorkshopGroup Revised2003consensusondiagnostic criteriaandlong termhealthrisksrelatedtopolycystico varysyndrome FertilSteril,2004,81:19 25 [4] 中华医学会糖尿病分会代谢综合征研究协作组中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议中华糖尿病杂志,2004,12: [5] TanBK,ChenJ,DigbyJE,etal Increasedvisfatin mesengerribonucleicacidandproteinlevelsinadipose tisueandadipocytesinwomenwithpolycysticovary syndrome:paralelincreaseinplasmavisfatin JClin EndocrinolMetab,2006,91: [6] DikmenE,TarkunI,CantürkZ,etal Plasmavisfatin levelinwomenwithpolycysticovarysyndrome Gynecol Endocrinol,2011,27: [7] SvendsenPF,ChristiansenM,HedleyPL,etal Adi poseexpresionofadipocytokinesinwomenwithpoly cysticovarysyndrome FertilSteril,2012,98: [8] ChenMP,ChungFM,ChangDM,etal Elevatedplas malevelofvisfatin/pre Bcelcolony enhancingfactorin patientswithtype2diabetesmelitus JClinEndocrinol Metab,2006,91: [9] ZhuJ,SchotM,LiuR,etal Intensiveglycemiccon trollowersplasmavisfatinlevelsinpatientswithtype2 diabetes HormMetabRes,2008,40: [10] BerndtJ,Kl tingn,kralischs,etal Plasmavisfatin concentrationsandfatdepot specificmrna expresion inhumans Diabetes,2005,54: [11] OkiK,YamaneK,KameiN,etal Circulatingvisfatin leveliscorelatedwithinflammation,butnotwithinsu linresistance ClinEndocrinol(Oxf),2007,67: [12] OzkayaM,CakalE,UstunY,etal Efectofmetform inonserumvisfatinlevelsinpatientswithpolycystico varysyndrome FertilSteril,2010,93: ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 林燕薇 )

二甲双胍联合盐酸吡格列酮对肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗的影响研究

二甲双胍联合盐酸吡格列酮对肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗的影响研究二甲双胍联合盐酸吡格列酮对肥胖型多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的影响研究毛爱珺马昌军马丁 ( 四川省巴中市中心医院内分泌科巴中 636000) G FINS 摘要目的 : 探讨二甲双胍联合盐酸吡格列酮对肥胖型多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者胰岛素抵抗的影响方法 : 选择 2013 年 6 月至 2015 年 6 月收治的 71 例 PCOS 患者作为研究对象, 根据体重指数 (BMI) 分为非肥胖组