目录 中文摘要 3 英文摘要 5 临床药学实践 7 文献综述 7 多囊卵巢综合征 7 循证医学 17 一 我的临床药学实践 22 1 临床药学培训 22 2 建立药历 22 附 : 药历 23 3 抗生素使用调查分析 28 附 : 调查报告 28 二 罗格列酮与二甲双胍单用治疗多囊卵巢综合征的系统评

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1 硕士学位论文 论文题目 : 市售罗格列酮制剂的质量评价及其循证医学研究 姓 名 : 栗芳 学 号 : 学 院 : 药学院 专 业 : 临床药学 导 师 : 邵宏 孙路路 完成时间 : 二零零七年五月

2 目录 中文摘要 3 英文摘要 5 临床药学实践 7 文献综述 7 多囊卵巢综合征 7 循证医学 17 一 我的临床药学实践 22 1 临床药学培训 22 2 建立药历 22 附 : 药历 23 3 抗生素使用调查分析 28 附 : 调查报告 28 二 罗格列酮与二甲双胍单用治疗多囊卵巢综合征的系统评价 33 1 材料与方法 33 2 结果 35 3 讨论 44 药学实验罗格列酮制剂的质量评价 45 文献综述 : 罗格列酮研究进展 45 一 HPLC 法含量测定 53 1 仪器与试剂 53 2 实验方法 53 3 实验结果与讨论 54 二 溶出度测定 58 1 仪器与试剂 59 2 实验方法 59 3 实验结果与讨论 60 三 含量均匀度的测定 65 1

3 1 仪器与试剂 65 2 实验方法 65 3 实验结果与讨论 65 参考文献 67 致谢 71 个人简历 72 2

4 摘 要 临床药学实践 通过各种方式进行了临床药学实践, 初步探索临床药师的工作方法, 为临床 药师开展临床工作打下了一定的基础 内容包括 : 对住院病人的抗生素使用情况 进行调查, 针对典型的病例个案进行回顾性分析, 学习药历的书写并建立药历 运用系统评价的方法, 对罗格列酮和二甲双胍治疗多囊卵巢综合征 (PCOS) 的临床疗效进行分析 结果表明, 罗格列酮组 PCOS 患者治疗前后的 HOMA-IR 值降低率优于二甲双胍组, 安全性好 因本研究所纳入试验的局限性, 以及缺乏对其他临床指标的评价, 尚不能对罗格列酮的治疗效果更优做出结论, 还需纳入更多的高质量的随机对照临床试验 药学实验 目前市售罗格列酮片剂所用的原料, 有三种不同的酸根形式, 即马来酸罗格列酮, 盐酸罗格列酮, 罗格列酮钠 本课题的目的是, 在相同实验条件下, 通过对上市制剂的含量 含量均匀度, 特别是溶出度进行测定比较, 考察由这三种不同酸根的罗格列酮原料生产的上市制剂的质量, 以评价不同酸根的罗格列酮原料对其制剂质量的影响 参照中国药典 2005 年版及相关文献, 建立了相同试验条件下, 三种罗格列酮制剂的含量 含量均匀度及溶出度的测定方法, 旨在排除不同试验条件对测定结果的影响, 为临床用药提供参考 结果表明 : 三种制剂的质量差异不大, 含量均较优秀 ;20 分钟定时取样时, 马来酸罗格列酮片的溶出达 98% 以上, 较其他两 3

5 种为优 关键词 : 临床药学药历系统评价多囊卵巢综合征罗格列酮溶出度 含量 4

6 Abstract Clinical Pharmerceutical Practice A systematic review on the effects of rosiglitazone versus metformin in polycystic ovary syndrome Objective: The aim of our study is to investigate and compare the clinical changes during application of insulinsensitizers from two different groups. Methods : Meta-Analysys Results: HOMA-IR decreased significantly in the group treated with rosiglitazone Experiment The quality evaluation of Rosiglitazone in the marketing At present the raw materials of Rosiglitazone tablets in the marketing contains three different kinds of acid radical, which are Rosiglitazone Maleate, Rosiglitazone Sodium and Rosiglitazone Hrdrochloride. The objective of this project is to evaluate the tablets quality influence taken by different Rosiglitazone raw materials which has different acid radicals through testing and comparing the solubility, ph value of the solution, the content of the tablets in the marketing, the uniformity of the content and the dissolution in order to provide information for clinical medication. Methods: testing and comparing the dissolution, contents of the tablets and uniformity of tablets. 5

7 Results: (1) Dissolution: extract the samples after 20 minutes from 9 different lots of Rosiglitazone tablets which are from 3 different factories, the dissolution rate are all over 95%.(2) Contents of Rosiglitazone tablets(%) and uniformity of the Rosiglitazone tablets(a+1.80s, n=10) Conclusion: the testing results are all according with the regulation of China Pharmacopoeia (2005 edition). The pharmacy criterion of Rosiglitazone tablets precedes other tablets. Key Words Rosiglitazone Content Dissolution Systematic Review Polycystic Ovary Syndrome(PCOS) 6

8 临床药学实践部分 文献综述 一 多囊卵巢综合征 1. 定义 [1] 多囊卵巢综合征 ( PCOS) 是一种病因未明的异质性功能障碍性疾病, 在女性育龄期常见, 以雄激素过多和持续性无排卵为临床主要特征, 本病往往始于青春期, 其中围初潮发病率者占 62%, 是一组表现为肥胖 多毛 不孕和卵巢多囊性改变的综合征 ; 育龄期 PCOS 引起无排卵性不孕, 其发病率在育龄妇女中为 5%~10%, 对生育产生不利影响 绝经期患者, 则可能继发产生高血压 高脂血症 冠心病 子宫内膜癌等 PCOS 也是一种内分泌综合征, 表现为肥胖 胰岛素抵抗 ( IR) 和高雄激素血症 在我国, PCOS 患者主要表现为月经紊乱 不孕和卵巢多囊性改变, 高雄激素血症的临床表现较轻, 肥胖的发生率较低 由于 PCOS 病因复杂, 呈异质性, 临床表型又有多态性, 故易被忽视或漏诊 临床多表现 [2] 为 : 1.1 多毛症及痤疮 : 皮肤毛囊皮脂腺单位 ( PSU) 的发育依赖于雄激素 雄激素刺激性毛区 ( 乳晕周 腹中线 唇周 腮部 躯体及四肢 ) 出现终期毛囊产生终期毛 其特点为毛长而黑硬 雄激素刺激皮脂腺囊产生痤疮, 分布以面部 额 鼻周为多, 甚者可及颈 背部为高雄激素血症的常见表现 痤疮常反复出现, 或为持续性 高雄激素血症伴同的其它男性化征象可有乳腺发育落后 肌肉发达 阴蒂把大 声音低沉等表现 1.2 月经失调 :PCOS 者可呈闭经 少经 经期不规则且无排卵的周期, 呈严重月 经失调现象 7

9 1.3 肥胖及黑棘皮征 :PCOS 肥胖者超过 50% 黑棘皮以分布于颈 腋 腹股沟部位为显著, 早期呈淡棕色毛绒样感觉, 是局部皮肤角质化及色素沉着之故 肥胖伴黑棘皮征是 PCOS 存在胰岛素抵抗 ( IR) 的临床标志, 随肥胖及 IR 的改善, 黑棘皮征亦可减退 2. 诊断因 PCOS 发病的多因性及临床表现的多态性, 诊断标准一直难以统一, 给临床诊断带来许多麻烦, 也给统计学造成许多不便, 因此需要统一认识, 制定一个能被大多数专家接受的诊断标准,1990 年是一个起点 年的诊断标准 PCOS 的统一诊断标准始于 1990 年, 当时美国国家健康委员会 (NIH) 在马里兰召开了关于 PCOS 的会议 [22], 当时规定 PCOS 的诊断标准为 : 排除其他疾病, 同时具有临床或生化高雄激素表现和持续无排卵 这使标准化诊断迈出了重要的一步, 但多囊性卵巢 (PCO) 形态学表现未被包括在内 随着研究的深入 诊断技术的进展 阴道超声的广泛应用, 人们逐渐认识到 PCOS 的临床表现比 1990 年 NIH 定义的范围来得更广泛, 有些患者表现为月经不规则 高雄激素和 ( 或 ) PCO; 有些患者无高雄激素症状, 却有卵巢功能失调的临床表现 因此,1990 年 NIH 的诊断标准一直以来都存在争议 年的诊断标准 2003 年 5 月在荷兰鹿特丹召开的专家会议上,ESHRE 和 ASRM 达成共识, 推荐的 PCOS 诊断标准为 : 以下三项中至少有两项, 并排除其他疾病时可诊断为 PCOS: (1) 稀发排卵或不排卵, (2) 临床和 ( 或 ) 生化有高雄激素表现, (3) 超声检查发现 PCO 新的诊断标准出现了两个新的亚型: 高雄激素血症合并 PCO 和排卵功能异常合并 PCO, 前者排卵功能可正常, 后者可无临床及生化高雄激素血症的征象, 这两个新亚型是否可以真正代表 PCOS 患者尚待临床中进一步观察阐明 8

10 2.3 目前美国 NIH (National Lnstituteof Health) 推荐 PCOS 的诊断标准 [3] 为 : 高雄激素血症 ; 月经异常 ; 高雄激素血症的临床表现 ; 并排除先天性肾上 腺皮质增生 (LAH) ; 可疑 PCOS 的诊断标准 : IR ; 青春期前发病 ; LH/ FSH 上升 ; 1 超声多囊卵巢征 PCOS 临床表现具有多样性, 症状和体征的表现不一, 月经稀 发或闭经占 51%~91%, 其中以继发闭经为主, 肥胖占 31%~35%, 不孕占 19%~ 30%, 多毛占 47%~90%, 表现出高度的异质性 生化特征 高雄激素血症 : 早期研究表明 PCOS 的雄烯二酮主要由卵巢分泌 最近人们用 GnRH 类似物研究卵巢功能, 发现卵巢和肾上腺的高雄激素作用是相同的 PCOS 患者雌激素正常, 相当于正常女性卵泡早期水平, 所以 PCOS 患者不需雌激素补充治疗 LH/ FSH: 在 PCOS 早滤泡期联合测定 LH FSH 和 A2 是最经济有效的指标 2 70% 的 PCOS 患者 LH 升高 ( 早滤泡期大于 20IU/ L) 或 LH/FSH 大于 2~3, 并且血清中 有生物活性的 LH 升高, LH 升高在诊断青春期 PCOS 患者价值较大 高胰岛素血征和 IR : 目前对空腹胰岛素水平与糖耐量实验后胰岛素反应与临床表现的相关性尚不太清楚 但是仍主张常规检查空腹胰岛素作为评价 IR 程度的指标, 因为随访研究表明, 这部分 PCOS 患者发生 Ⅰ 型糖尿病的机会是参照组的 7 倍, 另外这些患者发生心血管疾病, 高血脂的危险明显增加 超声检查典型 PCOS 的卵巢超声表现为卵巢周围至少有 8~10 个小的卵泡, 直径 2~8 mm, 间质回声增强, 卵巢体积和基质增加 Van S antbrink 发现卵巢体积与其他超声参数有 90% 的重叠, 将卵巢体积作为第一诊断标准, 卵泡数作为仅次于卵巢体积 9

11 的 PCOS 超声诊断标准 Fulghesu 等应用阴道和腹部 B 超分别对卵巢和间质的体 积 面积, 反间质 / 卵泡 (S/A) 面积在诊断 PCOS 的价值进行评估, 发现 S/A 的诊断 灵敏度和特异性均达 100%, 且和雌激素水平相关 病理检查 [4] 开腹手术或腹腔镜下可见双侧卵巢增大, 白膜增厚, 膜下可见多个闭锁卵泡, 表面有毛细血管网 卵巢组织病理根据其形态不同可分为多囊型 : 皮质增生有大小不等的闭锁卵泡 ; 硬化型 : 皮质纤维化, 有少数卵泡 组织学特点为闭锁卵泡成囊状扩张, 结缔组织增多由多囊型逐渐演变为硬化型 3. 病因机制 现代医学研究认为本病尚无明确病因, 许多学者从卵巢的形态 生化和内分泌等 多方面进行研究, 从而对 PCOS 发病机理和治疗有了新的认识 3.1 胰岛素抵抗 ( IR) IR 已成为 PCOS 的基本病理生理特征, 30%~70% 的 PCOS 患者存在高胰岛素血症 5, 通过胰岛素受体和胰岛素样生长因子 21( IGF21) 受体刺激卵巢合成雄激素 严重 IR 和高胰岛素血症的女性患者常常表现多毛和男性化 胰岛素抵抗发生的原因主要是周围胰岛素抵抗及肝脏对胰岛素清除率下降, 周围胰岛素抵抗可能是胰岛素受体基因的变异导致胰岛素受体数目的减少, 有些患者是产生了自体抗胰岛 6 素受体或者受体有缺陷 而高胰岛素血症是 IR 的一种代偿性反应 由于胰岛 素受体缺陷, 升高的胰岛素与 IGF21 受体 ( 其结构与胰岛素受体相似 ) 结合, 刺 激卵泡膜细胞分泌雄激素, 同时抑制肝脏性激素结合球蛋白 (SHGB) 以及胰岛素 样生长因子结合蛋白 ( IGFBP21) 的合成, 导致游离的有生物活性的雄激素和游 7 离的 IGF21 增加,IGF21 与其受体结合更使雄激素分泌增多 3.2 酶系统功能障碍 [5] 女性血液循环中主要有 4 种雄激素, 即睾酮 (T) 雄烯二酮 (A2 ) 脱氢表雄酮 (DHEA) 和硫氢表雄酮 (DHEAS) 卵巢内雄激素由卵泡膜及间质细胞合成, 受 LH 10

12 调节, 直接或间接来源于卵巢的睾酮占循环总量的 2/3, 是卵巢雄激素来源的标志 女性体内 DHEA 和 DHEAS 主要来源于肾上腺, 是肾上腺源雄激素的标志 卵巢其香化酶缺乏, T 与 A2 向雌酮 (E1) 雌二醇 (E2) 的转化受阻, T A2 聚集 ; 卵巢及肾上腺 3B- 醇甾脱氢酶缺乏, 导致卵巢合成雄激素的前激素 DHEAS 聚集 ; 近年有发现卵泡膜细胞的雄激素合成酶细胞色素 P450c17a 的功能亢进, 使雄激素合成过多, 同时肾上腺 P450c17a 酶的复合失常导致肾上腺雄激素的合成异常 8 正常情况胰岛素可以使 DHEA 下降, 但 IR 的患者则不出现 DHEA 抑制现象 胰岛素也可以刺激 P450 氧化酶的活性, 导致雄激素的前身物质转化为雌激素的过程增强 3.3 促性腺激素分泌异常 ( 下丘脑 - 垂体异常 ) 一般认为, PCOS 患者 GnRH 脉冲发生器持续过快, 打断了脉冲快 - 慢的周期性, 使 LH 分泌增强 9 另外, 高频 GnRH 致垂体内高结合力的激动素结合蛋白升高, 从而导致激动素促 FSH 释放的作用下降 故 LH/FSH 比值升高是促性腺檄素释放激素脉冲频率升高的结果, PCOS 患者垂体对 GnRH 的高反应性, 导致 LH 脉冲式释放的振幅反频率增加 血中 LH 持续较高水平, LH 生物活性增强, 但无 LH 峰, 而 FSH 水平正常或降低 对于 GnRH/LH 脉冲频率增加的机制目前尚不清楚 可能是由于高雄激素使外周雄激素向雌酮的转化增加, 引起下丘脑及垂体的敏感性增强, 增加 GnRH 和 LH 的脉冲式释放, 升高的 LH 对颗粒细胞的 LH 受体降调节, 引起卵泡膜增殖, 从而增加了卵泡膜细胞的雄激素分泌及 FSH 抑制素的分泌, 抑制垂体 FSH 分泌 3.4 瘦素 (Leptin) PCOS 患者的瘦素明显高于体重相同的对照组 Leptin 和血胰岛素不相关与体重 BMI 指数相关 10 Leptin 在肥胖型 PCOS 患者中的作用已引起关注, Anworlx 等认为大部分肥胖患者血 Leptin 水平升高和生殖能力降低, 是由于受体后胞内信号传递存在缺陷影响中枢 GnRH 的分泌而起作用, 也有研究表明人类 Leptin 和卵泡发育 排卵无关, 动物实验中严重 Leptin 缺乏的 PCOS 小鼠所伴严重的胰岛素血症可能被 Leptin 逆转 瘦素是由机体肥胖基因编码的 147 个氨基酸残基, 是脂肪细胞分泌的一种蛋白, 通过下丘脑受体通知大脑机体脂肪状态而发挥控制体重的作用 Leptin 对下丘脑 - 垂体 - 卵巢生殖轴具有中枢和外周两种调节作用 下丘 11

13 脑和外同组织均有各种活性的 Leptin 受体存在, Leptin 可以通过间接作用于下 丘脑和垂体以及直接作用于卵巢而调节生殖 Leptin 受体缺陷, 中枢神经传递机 制异常及摄取障碍可导致 Leptin 抵抗, 产生高 Leptin 血症 研究发现, 肥胖妇 女血 leptin 水平高, 与 BMI 呈正相关, 提示肥胖妇女存在机体对 leptin 抵抗 11 血中高浓度的瘦素作用于颗粒细胞, 抑制芳香化酶活性, 阻止雄激素向雌激素 的转化, 从而使血清雄激素水平升高, 进一步发展为 PCOS Leptin 和胰岛素在生 殖功能的调节中, 关系密切 有胰岛素抵抗的肥胖和非肥胖 PCOS, 其血清 Leptin 均明显高于无胰岛素抵抗的患者 胰岛素已证实可以调节脂肪瘦素的分泌 3.5 遗传与免疫 PCOS 的家族群聚现象提示遗传因素的作用, 分子遗传学是目前 PCOS 研究的另一 12 个热点 Govind 等对 71 例 PCOS 的家庭成员和 24 例对照组进行研究, 发现符合常 染色体显性遗传, PCOS 的女性比男性更易受影响, 部分 PCOS 患者有胰岛素依赖 糖尿病 ( IDDM), 这是一种自身疫病, 与绝经过早有关, 而过早绝经与卵巢自身 免疫有关, 而且与自身免疫疾病有同时发生的倾向, 故有人提出 PCOS 与卵巢自身 免疫有关 到目前为止, 尚无一种学说可以解释 PCOS 所有的临床和生化表现, 其发病机理 仍有待进一步研究 4. 治疗 [6] 1935 年 Stein 和 Leventhal 首次报道该症后, 卵巢楔形切除术便成为治疗 PCOS 的经典, 术后有 95% 月经来潮, 85% 恢复生育功能 但由于术后易发生粘连且疗效不能持久, 易复发故目前已较少使用 在药物治疗上, 西医历经促排卵 抗雄激素和抗胰岛素的治疗 但促排卵治疗的高排卵率 低妊娠率 高流产率 易导致卵巢过度刺激综合征等不良反应和抗雄激素 抗胰岛素治疗的时间长 显效慢 易复发等因素使得目前 PCOS 尚无满意的治疗方法 目前主要是尽早处理存在的疾病, 尤其是长期与健康相关的疾病, 如糖尿病和心血管疾病, 进行非药物和药物治疗 4.1 非药物治疗 12

14 减肥与锻炼通过减肥使胰岛素和雄激素浓度降低, 减少腹部脂肪, 增加肌肉毛 细血管, 使葡萄糖转化功能及浓度正常, 有 7% 的患者可恢复排卵 4.2 药物治疗 抑制卵巢雄激素产生 : 口服避孕药作为一种基础治疗, 用于月经不规律和多毛, 其机制是抑制卵巢雄激素并增加性激素结合球蛋白, 使雄激素释放减少, 但它增加胰岛素抵抗及静脉血栓形成, 仅慎用于老年及肥胖妇女, 需规律使用, 如醋酸氯羟甲烯孕酮 肾上腺激素 : 75% 的病人有过量的肾上腺性雄激素, 可通过抗炎类固醇抑制剂, 即促皮质激素减少雄激素的产生, 但增加胰岛素抵抗并使体重增加, 如地塞米松 雄激素活动抑制剂 : 醋酸环丙氯地孕酮 安体舒通可用于治疗多毛, 前者抑制周围雄激素的活动, 具有黄体内泌素的作用, 抑制性腺激素和卵巢雄激素的分泌, 可用氯氨磺苯酰胺 ( 达英 ) 代替, 安体舒通为醛固酮拮抗剂, 有周围雄激素拮抗作用 胰岛素抵抗加重 PCOS, 可用改善胰岛素敏感性的药物, 如二甲双胍 双胍等 胰岛素增敏剂 : 二甲双胍的早期作用是肝脏的胰岛素抵抗, 通过减少循 环中胰岛素总量, 使睾丸酯酮释放性激素粘合球蛋白增加, 改善生殖功能, 减 少与肥胖无关的胰岛素抵抗, 具有直接抑制人类卵巢类固醇生成的作用 总之, PCOS 的妇女存在胰岛素抵抗和胰腺细胞功能障碍, 增加了患糖尿病和心血管疾病的危险, 早期的唯一表现是胰岛素抵抗, 应在大血管 微血管病变出现以前对这些危险因素进行治疗, 并加强对长期危险因素的处理和糖尿病的筛查 戒烟 锻炼 减肥, 各种能增加胰岛素抵抗的药物应尽可能避免使用, 用胰岛素敏感抑制剂 13

15 5. PCOS 和 IR[27] IR 及高胰岛素血症是 PCOS 患者糖代谢异常的基本特征, 其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约 75%, 而非肥胖患者也达 30% 以上 PCOS 的肥胖患者占 50% ~75%, 使 PCOS 患者的糖耐量减低总发生率达 20%~40% PCOS 患者 IR 的临床特点 : ( 1) 肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均有 IR 及高胰岛素血症, 但肥胖因素明显加剧 IR ( 2) 不同种族患者的临床表现存在差异, 但 IR 却是共同特点 ( 3) 患者生殖功能障碍的程度不同, IR 程度不同 月经稀少及无排卵患者 IR 严重于部分月经正常及有排卵患者 ; 肥胖患者的 IR 重于非肥胖患者, 生殖功能障碍也重于非肥胖患者 ( 4) 青春期患者常先表现为 IR 及高胰岛素血症, 后表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍, 即 IR 与生殖功能障碍在时间上存在先后次序 近 20 年来, 大量研究证实 PCOS 的 IR 为中等程度 IR, 胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降 35%~40% 5.1 IR 对 PCOS 患者生殖功能障碍的影响 高胰岛素血症引起雄激素过多 : 此过程通过以下四种途径完成 : (1) 直接作用 : 指高胰岛素血症通过胰岛素受体, 直接作用于卵巢的卵泡膜细胞, 引起功能性雄激素过多 (2) 间接作用 : 指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不协调分泌, 间接参与卵巢雄激素过多的形成 (3) 生物利用度升高 : 高胰岛素血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白 ( SHBG), 导致游离性激素水平升高, 使机体对性激素的生物利用度升高 (4) 肾上腺因素 : 约 50%PCOS 患者的硫酸脱氢表雄酮 (DHEA- S) 浓度升高, 提示肾上腺也与 PCOS 的雄激素过多有关 高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系 : 卵巢内卵泡发育障碍及无排卵是 PCOS 患者生殖功能障碍的另一特征 正常人卵巢内卵泡发育经历募集 选择 优 势化及排卵等一系列生理过程 PCOS 患者卵泡发育障碍基本表现是细泡募集数量 14

16 较多 卵泡选择及优势化受阻 卵泡发育停滞及无排卵发生 目前证据提示, 卵 泡发育障碍与高胰岛素血症对卵泡内颗粒细胞功能的影响有关 5.2 IR 对 PCOS 患者代谢异常的影响 PCOS 患者的代谢异常主要有如下几个方面 : 高胰岛素血症及糖耐量低减患者的糖耐量低减发生率为一般生育期妇女的 4 倍, 肥胖加剧了患者的糖代谢异常 PCOS 患者高胰岛素的血症是 IR 状态下机体对血糖调节的代偿阶段, 而肥胖使该阶段缩短, 使 PCOS 患者的糖尿病发生率升高达正常人群的 7 倍, 其发病时间也提前近 30 年 血脂异常 主要表现为外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平上升, 高密度脂蛋白 水平下降 此外, 载脂蛋白 A- 1 及脂蛋白 a 也有异常 肥胖使血脂异常更加明显 心血管系统异常有如下几点 : 1 收缩压升高, 主要见于肥胖患者, 与高胰岛素血症水平呈正相关 ; 2 动脉管壁的粥样斑样块形成, 与高胰岛素血症直接有关 ; 3 血纤溶酶原激活抑制因子 - 1 浓度升高, 此为冠心病 (CHD) 发生的独立危险因子 ; 主动脉瓣区血流速度下降 PCOS 患者以上心血管系统改变与正常绝经后妇女的心血管系统改变类似 从循环角度而言, 生育年龄的 PCOS 患者已提前衰老 正常绝经后妇女的心血管系统改变与雌激素缺乏有关 长期的随访研究发现, PCOS 患者的糖尿病及高血压病发生率有升高, 但 CHD 发生率未上升, 这与 PCOS 患者过多雌激素的保护作用有关 5.3 PCOS 患者 IR 的治疗 近 20 年来, 胰岛素低抗及代偿性高胰岛素血症已逐渐分别被认为是 PCOS 患者糖 15

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