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1 26 论 著 ( 临床研究) 单药或联合用药对多囊卵巢综合征促排卵效果的 对照研究 姗 马向华 沈 卢 摘要 目的 捷 针对多囊卵巢综合征( polycystic ovary sydrome PCOS) 患者的胰岛素抵抗 高雄激素血症 用胰岛素增 敏剂二甲双胍及盐酸吡格列酮联合避孕药炔雌醇环丙孕酮片对治疗效果进行评估 观察单独及联合用药对促排卵的疗效 回顾性分析 171 例具有胰岛素抵抗的 PCOS 患者 随机分为和 例 使用炔雌醇环丙孕酮片治 方法 疗 分为 4 组: A 组 例 二甲双胍治疗; B 组 例 炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍治疗; C 组 例 盐酸吡格列酮 联合炔雌醇环丙孕酮片治疗; D 组 例 二甲双胍 盐酸吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮片治疗 各组患者均治疗 个月 然后 观察各组患者治疗前后体重指数( body mass idex BMI) 腰围 性激素 糖脂代谢指标及排卵情况 结果 各较对照 组胰岛素抵抗 高雄激素血症有明显改善 各组排卵率比较上升趋势 差异无统计学意义( P 0 05) 恢复排卵率 61 76% ( 21 /) ; : A 组恢复排卵率 62 86% ( 22 /) B 组为 75 76% ( 25 /) C 组为 72 22% ( 26 /) D 组为 84 85% ( 28 /) 结论 种药交叉及 二甲双胍 盐酸吡格列酮 炔雌醇环丙孕酮片对于 PCOS 伴胰岛素抵抗患者均有排卵作用 序贯联合应用 对胰岛素抵抗的 PCOS 患者促排卵治疗具有协同作用 可有效提高排卵率 是安全有效恢复排卵的方法 关键词 二甲双胍; 盐酸吡格列酮; 炔雌醇环丙孕酮片; 多囊卵巢; 促排卵 中图分类号 R 文献标志码 A 文章编号 ( 2011) O the ovulatio effects i patiets with polycystic ovary sydrome that oe drug or i combiatio with others have LU Sha MA Xiag-hua SHEN Jie ( Departmet of Edocriology the First Affiliated Hospital of Najig Medical Uiversity Najig Jiagsu Chia) Abstract Objective Isuli resistace ad hyperadrogeism are the characteristics of patiets with polycystic ovary sy- drome ( PCOS) The paper evaluated the therapeutic ad ovulatio of metformi glitazoes ad Ethiylestradiol ad cyproteroe acetate tablets Methods 171 PCOS patiets with isuli resistace have bee studied i this reach These patiets were radomly divided ito four groups: group A ( cotrol) ( treated with Ethiylestradiol ad cyproteroe acetate tablets) icludig cases group B ( treated with Metformi) icludig cases group C ( treated with Ethiylestradiol ad cyproteroe acetate tablets ad Metformi) icludig cases group D ( treated with Ethiylestradiol ad cyproteroe acetate tablets ad Pioglitazoe) icludig cases ad group E ( treat with Ethiylestradiol ad cyproteroe acetate tablets ad Metformi Pioglitazoe) patiets Each group was treated for moths ad at the same time body mass idex waistlie sex hormoe glucolipid metabolism idex ad ovulatio were observed i each group Results Isuli resistace ad hyperadrogeism i 基金项目: 江苏省卫生重点学科基金( XK200701) 作者单位: 南京 南京医科大学第一附属医院内分泌 科 卢 姗( 医学硕士研究生) 马向华 沈 通讯作者: 马向华 E mail: xiaghuama@ sia com 捷 each group were chaged ad the ovulatio rate has upgrade tred but has o sigificatly differece( P 0 05) the ovulatio rate i Group A B C D E were 61 76% ( 21 /) 62 86% ( 22 /) 75 76%

2 264 ( 25 /) 72 22% ( 26 /) 84 85% ( 28 /) respectively Coclusio All the three drugs ca promote ovulatio for PCOS pa- tiets with isuli resistace Applicatio of the drugs either i combiatio or crisscrossig ca yield coordiatig effects i PCOS patiets with isuli resistace o ovulatio effectively improve the ovulatio rate which makes it a safe ad effective method Key words Metformi; Pioglitazoe; Ethiylestradiol ad cyproteroe acetate tablets; Polycystic ovary sydrome; Promote ovulate 0 引 侧 10 cm 卵巢体积 ( cm ) = 长 宽 厚 此外 言 诊断时还需除外高雄激素血症的其他原因 如高泌 PCOS 是育龄女性常见的内分泌紊乱性疾病 乳素血症和甲状腺疾病 先天性肾上腺皮质增生 胰岛素抵抗 雄激素过多和持续性无排卵是其重要 库欣综合征 雄激素分泌性肿瘤 21-羟化酶缺乏性 特征 一般认为 胰岛素抵抗和高雄激素血症是遗 非典型肾上腺皮质增生 外源性雄激素应用等 近 1 传和环境共同作用的结果 系指胰岛素促进组 个月内未用激素类药物治疗 肝 肾功能正常者 织器官对葡萄糖吸收和利用的效能下降 随之出现 1 2 代偿性的高胰岛素血症 而过量的胰岛素则直接和 间接地引起卵巢分泌雄激素过多 高雄激素抑制卵 业有限公司产品) 每片含醋酸环丙孕酮 2 mg 炔雌 泡的成熟 不能形成优势卵泡 进而无排卵 与此同 醇 μg 二甲双胍 ( 中美上海施贵宝公司生产 ) 时 高胰 岛 素 血 症 抑 制 肝 性 激 素 结 合 球 蛋 白 ( sex 每片 850 mg 盐酸吡格列酮 ( 江苏恒瑞医药股份有 hormoe-bidig globuli SHBG) 的合成 使游离睾 限公司生产) 每片 0 mg 将 171 例患者随机分为 酮增加 且其生物活性增加 它同样会抑制卵泡成 和 例 单纯使用炔雌醇环 熟 因此 使用相应药物纠正胰岛素敏感性降低或 丙孕酮片治疗 又分为 4 组: A 组 例 二 纠正局部及全身雄激素水平 改变促黄体生成激素 甲双胍治疗; B 组 例 炔雌醇环丙孕酮片联合二 ( luteiizig hormoe LH) 与 卵 泡 刺 激 素 ( follicle- 甲双胍治疗; C 组 例 盐酸吡格列酮联合炔雌醇 stimulatig hormoe FSH ) 比 例 对 纠 正 或 缓 解 环丙孕酮片治疗; D 组 例 二甲双胍 盐酸吡格列 PCOS 促进排卵具有根 本 作 用 我 们 应 用 二 甲 双 酮联 合 炔 雌 醇 环 丙 孕 酮 片 治 疗 各 组 均 治 疗 胍 盐酸吡格列酮 炔雌醇环丙孕酮片单药或联合使 个月 用治疗 PCOS 使其胰岛素敏感性增高及改善卵巢的 排卵功能 并评价各种用药方法对恢复排卵的影响 等部位皮肤皱褶处呈天鹅绒样 角化过度的病变 则 研究方法 用药及分组 一般检查 炔雌醇环丙孕酮片 ( 广州药 观察受试者皮肤 若颈后 腋下 为黑棘皮阳性 受试者测身高 体重 计算 BMI 腰 材料与方法 围按 WHO 推荐的方法测量: 被测者站立位 两脚分 研究对象 2007 年 1 月至 2009 年 12 月 回顾 开 25 0 cm 软尺测量水平位髂前上棘和第 12 肋 性分 析 在 我 院 门 诊 的 合 并 胰 岛 素 抵 抗 的 171 例 下缘连线中点的周径 检测基础体温: 每天睡前将 PCOS患者 PCOS 的诊断标准采用 200 年美国生殖 体温计水银柱甩至 以下 并置枕边 清晨醒来 2 必须符合以 ( 值夜班者于白天睡眠 6 8 h 后 ) 不作任何活动之 下 2 项: ①无排卵或排卵不规则; ②雄激素水平上升 前 将体温计置于舌下测口温 5 mi 记录并按天画 的临床表现 ( 如多毛 痤疮 ) 或生化依据; ③超声检 成曲线 查在月经周期或黄体酮撤退后出血的 5 d 进行 1 2 显示双侧卵巢均有 12 个 ( 直径 2 9 mm) 的小卵 者为任意时间 ) 清晨空腹抽静脉血检测相关指标 泡 即卵巢多囊样改变 和 ( 或 ) 卵巢体积增大 ( 每 并行超声检查 ①性激素: LH FSH 睾酮 ( testoster- 医学会鹿特丹会议制订的诊断标准 检查指标 受试者于月经第 5 天 ( 闭经

3 265 oe T) 雌二醇( estradiol E2) LH / FSH E2 / T ② 糖代 谢 指 标: 空 腹 葡 萄 糖 ( fastig blood glucose 2 结 果 FBG) 空腹胰岛素( fastig isuli FINS) 胰岛素抵 2 1 后 BMI 比较 患者 BMI 抗指数( homeostasis model assessmet of isuli-isu- 后无明显变化 ( P 0 05) : A 组患者用药 li resistace idex HOMA-IR) HOMA-IR = FINS 后 BMI 显 著 降 低 ( P 0 01 ) ; B 组 明 显 降 低 FBG /22 5 ③ 超 声 监 测 排 卵: 如 优 势 卵 泡 2 0 ( P 0 05) C 组和 D 组显著降低 ( P 0 01 ) 对 cm 排卵后优势卵泡塌陷 体积缩小 轮廓清晰的卵 照组 患 者 用 药 前 后 腰 围 差 异 无 统 计 学 意 义 泡无回声区消失 盆腔内见少量积液 则提示有排 ( P 0 05) ; 中 A B C D 组差异均有显著性 卵 血糖采用 Olympus AU2700 全自动生化仪测定 统计学意义( P 0 05) 见表 1 性激素 胰岛素采用美国 DPC 试剂盒测定 服药方法 : 患者于月经周期第 5 天开始口服炔雌醇环丙孕酮片 1 片 每天 1 次 治 表1 后 BMI 腰围比较( x ± s) Table 1 Compariso of BMI before ad after treatmet ( x ± s) 疗 个月 : A 组给予二甲双胍 850 mg 每 BMI 腰围( cm) 天 次 治疗 个月 ; B 组给予二甲双胍 850 mg 每 组 别 年龄( 岁) 天 次 改善胰岛素抵抗后并于月经周期第 59 天 1 ± ± ± ± ± ± 9 0 ± ± 1 28 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 6 11 加用炔雌醇环丙孕酮片 1 片 每天 1 次 治疗 个 月 ; C 组给予盐酸吡格列酮 0 mg 每天 1 次 并于 月经周期第 59 天口服炔雌醇环丙孕酮片 1 片 每 # # 与比较 P 0 05; 与 C 组比较 # P 0 05 天 1 次 治 疗 个 月 ; D 组 给 予 盐 酸 吡 格 列 酮 0 mg 每天 1 次 二甲双胍850 mg 早晚各 1 次 并于 月经周期第 59 天口服炔雌醇环丙孕酮片 1 片 每 统计学分析 计量数据以均数 ± 标准差 ( x ± s) 表示 使用 SPSS1 0 统计软件进行统计分 析 对均数前后比较采用配对 t 检验 均数多组间比 较用单因素方差分析 两两比较用 SNK 法 多组率 2 的比较用 χ 检验 以 P 0 05 为差异有显著性统计 组 A B C D 组血清 LH FSH LH / FSH T E2 E2 / T 水平明显降低( P 0 05) 见表 2 2 后糖代谢指标变化 患者用药 前后 FINS 及 HOMA-IR 无明显变化( P 0 05) 实 验组 A B C 组 FINS 和 HOMA-IR 有明显降 Compariso of sex hormoe before ad after treatmet( x ± s) 组 别 药前比较 LH 显著降低 ( P 0 01) FSH 无明显降 各组性激素后比较( x ± s) Table 2 例患者与用 低( P 0 05) 见表 学意义 表2 后性激素变化 低( P 0 05) LH / FSH 明显降低( P 0 05) 实验 天 1 次 治疗 个月 LH( U/L) FSH( U/L) 7 5 ± ± 1 89 Δ 6 42 ± ± 0 1 LH/FSH T( mol/l) E2( pmol/l) 2 85 ± ± 0 15 # 2 56 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 1 11 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 1 28 与各比较 P 0 05; 与比较 ΔP 0 01 #P 0 05 E2 /T ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0 76

4 266 表 各组糖代谢指标后比较( x ± s) Table Compariso of glucose metabolic idex before ad after treatmet( x ± s) 别 组 FBG( mmol / L) FINS( miu / L) HOMA-IR 4 72 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 1 58 与比较 P 根据双相体温记录及 B 制下丘脑促性腺激素释放激素( goadot rophi relea- 超监测卵泡情况可判定是否排卵 患者恢复 sig hormoe GRH) 分泌的频率和幅度 使垂体 LH 排卵率为 61 76% ( 21 /) ; A 组恢复排卵 分泌降低 并抑制促性腺激素而减少卵巢源性雄激 率为 62 86% ( 22 /) B 组为 75 76% ( 25 /) C 素的生成 促进月经规律 低剂量的醋酸环丙孕酮 组为 72 22% ( 26 / ) D 组 为 84 85% ( 28 / ) 与雌激素合用 避免了不规则阴道出血 水肿 体重 各组排卵率两两比较略有升高 但差异无统计学 增加及低雌激素等不良反应 二甲双胍是双胍类降 意义 糖药 能改善糖代谢 通过改善患者胰岛素介导的葡 后排卵情况 萄糖沉积及胰岛素分泌缺陷等 明显降低空腹血糖 讨 论 PCOS 是一种常见的妇科内分泌疾病 育龄女 和糖化血红蛋白水平 同时在受体水平提高胰岛素 的敏感性 降低代谢性高胰岛素血症 减轻胰岛素抵 5 性中 PCOS 的患病率为 5% 10% 占无排卵性不 抗 对血糖正常者不降血糖 不增加低血糖发生 孕症患 者 0% 60% 甚 至 有 报 道 高 达 70% 同时 还可改善高雄激素血症 并增加排卵率 二甲 PCOS 以胰岛素抵抗 雄激素过多和无排卵为主要 双胍对于炔雌醇环丙孕酮片抵抗的 PCOS 患者 不 临床特征 但其生理及临床表现有高度的多样性 仅能减少高雄激素血症及胰岛素抵抗 而且能够提 异质性 PCOS 多起病于青春期初潮后 是女性无 高 PCOS 患者的排卵率和妊娠率 排卵性不孕 症 最 常 见 的 内 分 泌 原 因 也 是 代 谢 综 得深入探讨 但也有学者报道 二甲双胍预处理再 合征和 2 型 糖 尿 病 的 主 要 危 险 因 素 可 增 加 女 性 加炔雌醇环丙孕酮片促排卵的效果并不好于单用炔 患心血管病 的 风 险 此 外 PCOS 患 者 不 孕 症 多 雌醇环丙孕酮片 因此 建议在炔雌醇环丙孕酮片促 毛及痤疮等 症 状 明 显 并 带 来 相 应 的 雄 激 素 增 多 排卵前不推荐使用二甲双胍 但我们的实验结果显 的危害 示 二甲双胍预处理再加炔雌醇环丙孕酮片促排卵 炔雌醇环丙孕酮片含有醋酸环丙孕酮 可直接 4 其机制如何值 的效果好于单用炔雌醇环丙孕酮片 另外 盐酸吡 抑制垂体的 LH 水平 使 LH / FSH 的比值恢复正常 格列酮可通过上调脂联素的表达而发挥纠正胰岛素 减少卵巢雄激素的分泌 另外 它还可以间接降低 抵抗的效应 盐酸吡格列酮可降低 LH 和 T 的水 胰岛素样生长因子的水平 从而降低雄激素水平 平 调整生殖内分泌紊乱 调节月经周期 促进优势 炔雌醇 环 丙 孕 酮 片 所 含 的 雌 激 素 可 促 进 肝 产 生 卵泡发育 治疗不孕症 本研究显示 针对 PCOS 肥 SHBG 导致游离睾酮水平下降 降低雄激素活性 且 胖型患者的高雄激素和胰岛素抵抗 联合给予对抗 炔雌醇环丙孕酮片中的醋酸环丙孕酮与双氢睾酮竞 雄激素和改善胰岛素抵抗进行治疗 治疗后临床和 争受体 抑制 5 α -还原酶活性 加快睾酮的清除 抑 内分 泌 症 状 均 有 不 同 程 度 的 改 善 如 T LH E2

5 ( 6) : col 降低 体重减轻 月经周期规律 由此看来 二甲双 胍 盐酸吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮片对减轻体 2 The Rotterdam ESHRE / ASRM-Sposored PCOS cosesus workshop group Revised 200 cosesus o diagostic criteria ad 重和改善胰岛素抵抗 降雄激素的效果更佳 除少数 logterm health risks related to polycystic ovary sydrome ( PCOS) 患者出现胃肠道反应外 无其他明显的不良反应 尤其对肥胖 有胰岛素抵抗及对炔雌醇环丙孕酮片 J Hum Reprod ( 1) : Sagraula H Paudel KR Sharma M Metformi ad troglitazoe 不敏感的患者 联合二甲双胍治疗并辅予饮食调整 i the treatmet of female ifertility associated with polycystic 在改善胰岛素抵抗 减轻体重 减少雄激素产生方面 ovaria sydrome J JNMA Nepal Med Assoc 均有较好疗效 PCOS 中肥胖患者较非肥胖者有着 ( 176) : 更加严重的内分泌失调 除高雄激素外 还存在 4 Wag Y Xie X Zhu W Serum adipoecti ad resisti levels i patiets with polycystic ovaria sydrome ad their cliical im- 胰岛素抵抗和脂代谢的紊乱 治疗上不仅要针对高 plicatios J Huazhog Uiv Sci Techolog Med Sci 雄激素血症 同时还应重视对胰岛素抵抗的治疗 ( 5) : 近年 许多学者用胰岛素增敏剂改善 PCOS 胰岛素 5 Palomba S Pasquali R Orio FJ et al Clomiphee citrate met- 抵抗 降低雄激素水平 恢复卵巢功能并改善血脂代 form or both as first-step approach i treatig aovulatory ifertil 谢 同时推荐在青春期 PCOS 中使用 ity i patiets with polycystic ovary sydrome( PCOS) a systemat- 已取得较 ic review of head- to-head radomized cotrolled studies ad me- 好疗效 但对月经周期改善的疗效有待进一步观察 本研究结果显示 D 组 T LH LH / FSH 和 E2 / T ( 2) : ta- aalysis J Cli Edocriol 6 刘锦霞 段立晖 朱端荣 等 多囊卵巢综合征抗雄激素治 胰岛素 HOMA-IR 明显下降 排卵率增加 虽然各组 疗前后认知功能的改变 J 医学研究生学报 ( 8 ) : 患者排卵率比较无明显差异 但均有上升的趋势 因 此 炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍及盐酸吡格列 Stepheso T Stewart G PCOS: Cliical presetatio guides 酮治疗 PCOS 明显优于 单 一 用 药 的 效 果 本 研 究 treatmet of this multifaceted disease J JAAPA 中 患者服用炔雌醇环丙孕酮片及二甲双胍期间均 ( 10) : 无严重并发症发生 虽然有患者出现轻微不良反应 8 Harwood K Vugui P DiMartio-Nardi J Curret approaches to the diagosis ad treatmet of polycystic ovaria sydrome i 但多能耐受 并随着服药时间的延长逐渐消失 在治 疗期间肝肾功能及血脂未出现显著变化 采用炔雌 youth J Horm Res ( 5) : 吴静静 刘锦霞 吴元赭 等 多囊卵巢综合征及高雄激素 醇环丙孕 酮 片 加 二 甲 双 胍 和 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 血症患者 血 中 ghreli 水 平 的 变 化 J 医 学 研 究 生 学 报 PCOS患者可取得良好的治疗效果 且不良反应小 ( 6) : 但其疗程至少 个月 效果不理想者考虑延长至半 年或 1 年 10 Macut D Vojovi c' Milutiovi c' D Bozic I et al Age body mass idex ad serum level of DHEA-S ca predict glucocorticoid receptor fuctio i wome with polycystic ovary sydrome 参考文献 1 Barbieri RL Iductio of ovulatio i ifertile wome with hyperadrogeism ad isuli resistace J Am J Obstet Gye- J Edocrie ( 1) : ( 收稿日期: ; ( 责任编辑: 张 锐; 修回日期: ) 英文编辑: 徐 军)

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