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1 多囊卵巢综合征与肥胖 复旦大学附属妇产科医院 朱铭伟 多囊卵巢综合征 (PCOS) 是一种女性最常见的终身性的疾病, 其发病率在育龄妇女中大约为 4%~6% PCOS 是一种以高雄激素血症及长期无排卵或稀发排卵 卵巢呈现多囊化等为特征异质明显的一种综合征, 表现为多个系统的代谢紊乱, 在女性的不同年龄阶段表现为不同临床特征 : 在青春期以子宫功能性出血 闭经 肥胖 卵巢的高雄激素分泌为特征 ; 而在育龄期表现为月经稀发 闭经 不排卵 不孕和流产 ; 在围绝经期表现为代谢紊乱, 以及由长期的胰岛素抵抗而导致的微血管并发症, 如高血压 高血脂 糖尿病 冠心病, 且子宫内膜癌的发病率显著升高 许多资料提示, 某些 PCOS 可能是 代谢综合征 的一个早期表现 代谢综合征的核心是胰岛素抵抗, 并可伴有肥胖 血脂异常或高血压, 是冠心病发生及死亡的高危因素 PCOS 患者代谢障碍的长期影响表现为患者达围绝经及绝经后期时, 发生 2 型糖尿病的几率增加 3~7 倍, 高血压 冠心病的几率可能增加 因此 PCOS 已超越了妇产科的领域, 成为一种累及全身的内分泌代谢疾病 一. 肥胖型 PCOS 患者发病率大约有 40~60 % 的 PCOS 患者超重或肥胖, 而其中大多数又是腹部型肥胖 在全国 PCOS 妇女的大样本中总共 47% 的妇女体重是超重的 (BMI)> 25kg/m2, 而在广东的患者中只有 17% 的妇女体重是超重的, 因此不同来源获得的数据有一些不同 多囊卵巢综合征在世界各个国家的表现多种多样, 而在一个国家的各民族之间也存在着差异 中国 PC OS 患者的高雄激素血症的严重程度要比欧美患者更轻 与日本的 PCOS 患者相似的是肥胖的发生率 (20.3%) 比高加索人群要低 (41.0%), 但是雄激素分泌过多和胰岛素抵抗的发生率相对较高 多囊卵巢综合征临床表现的多样化可能与饮食习惯 生活习惯不同有关, 或是由于一些影响激素作用的基因, 如编码促性腺激素亚单位基因的多态性或编码受体功能基因 ( 影响雄激素 促性腺激素或胰岛素的作用 ) 的变异所导致的, 因此一些家族或种族间的遗传学差异可能会影响 PCOS 的临床表型 二.PCOS 亚分类随着诊断技术水平的提高和国内因饮食习惯的改善所导致的肥胖发生率的升高, 临床诊断为 PCOS 的患者数量也有随之逐渐升高的趋势 ; 对该病认识的提高也促进了对多囊卵巢综合征的有效处理 但是由于对多囊卵巢综合征的定义缺乏可操作的界定标准和进一步分类, 从而导致了临床上对该疾病有着不同的诊断原则和处理方法 2003 年在鹿特丹确立了 PCOS 的欧美诊断共识, 但是由于 PCOS 是一种伴随着内分泌和代谢紊乱的异质性疾病, 东西方妇女 PCOS 临床表现存在有一定的差异, 因此鹿特丹共识只是较为笼统的原则, 没有公认的 PCOS 生化学改变的标准, 可能并不适用于中国或亚洲妇女, 故直接将生化学特征用于临床诊断是比较困难的 由于 PCOS 发病原因非常复杂使得 PCOS 的临床表现也呈多样化, 因此研究者们建议对该疾病进行亚分类 复旦大学附属妇产科医院 POCOS 课题组根据临床 内分泌 糖和脂代谢紊乱的特征进行了 PCOS 分型探讨 : 将 192 例 PCOS 按鹿特丹修订的分型标准和肥胖与否 (BMI) 两种不同分型方法进行了比较 结果显示按鹿特丹修订的 PCOS 分型方法侧重反映患者的外部特征 临床表型 ; 而肥胖分型主要反映患者生化变化特征对代谢并发症的日风险评估具有重要意义 一般来说, 当不同地区的人群和各种族之间 PCOS 的生化学改变相似时 PCOS 患者的外部特征也存在有种族间的差异, 故根据临床表型或外部特征分型有可能造成混淆 Acien 等发现无论 PCOS 妇女还是正常妇女体内的胰岛素 雄激素和体重指数之间都存在着相关性 体型瘦小的 PCOS 患者和肥胖的 PCOS 患者都有不同程度的胰岛素抵抗, 但是肥胖的 PCOS 患者体内的胰岛素抵抗要更严重, 肥胖的 PCOS 患者的高雄激素血症和高脂血症也要比瘦小的 PCOS 患者和正常对照的妇女更严重 脂肪使雄烯二酮通过芳香化途径转化成雌酮增加, 腹部型肥胖更由于芳香化酶系统活性增强, 而使雌激素的转化加强, 雌酮 / 雌二醇比例倒置 对 PCOS 肥胖妇女的研究显示腹部型肥胖较周围型肥胖存在更高的雌酮水平 增高的雌激素水平可对 GnRH 释放起正反馈作用, 并增加 LH 分泌, 刺激卵巢雄激素生成 ; 而发育中卵泡局部雄激素底物的增加又可导致雌激素生成的相对增加 腹部型肥胖妇女较体重配对的周围型肥胖妇女存在更高的游离雄激素, 常合并雄激素 雌激素和 LH 水平的升高 同样, 由于肥胖妇女循环中 SHBG 的下降, 游离型雌激素浓度进一步增高, 子宫内膜长期受雌激素单一的刺激, 发生增生过长 不典型增生的危险增加

2 三. 肥胖型 PCOS 发病机理特征 PCOS 的肥胖机制尚不很清楚, 可能涉及多基因表达异常, 并与环境因素作用有关, 激素内环境紊乱也可能参与肥胖的发生 肥胖型 PCOS 的高雄激素血症和相关临床特征及卵巢功能障碍程度均比非肥胖型 PCOS 为严重 这是由于肥胖型 PCOS 发生的分子机制不同, 使 PCOS 的 IR 向纵深发展而加重高雄激素血症 约 40% 的 PCOS 患者存在内脏型肥胖 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 PCOS 患者, 无论肥胖与否, 均存在腹部皮下脂肪对儿茶酚胺抵抗, 脂肪分解减少 ; 相反, 内脏脂肪分解却增加, 引起游离脂肪酸增加, 进而加重胰岛素抵抗 许多环境因素都可能影响该疾病的临床表现 特别是由过度饮食和缺乏锻炼而导致的胰岛素抵抗 一种解释 PCOS 存在于人类中的理论 成年期代谢性疾病胚胎源性假说认为, 在饥荒的年代一些有肥胖趋势的个体能够凭借其体内的繁殖 - 节俭基因来维持其生育能力从而使得整个人类得以繁衍, 而那些至多维持正常体重的个体在食物不足时则低于生育所需的体重临界值, 易于在人类进化过程中遭到淘汰 80 年代 David Barker 和 MRC 环境流行病学小组 ((Oregon Health and Science University,University of Southampton)) 的同事率先提出了成年人慢性病可能源于生命胚胎期的假说 胎儿与儿童早期营养不良流行病学研究表明, 胎儿期和儿童早期营养不良增加了青少年期和成年期肥胖症和糖尿病的发生机会, 荷兰的一项研究认为孕期 6 个月处于饥饿状态的母亲所生的孩子在其 18 岁时肥胖症的患病率极高, 低出生体重或出生体格过小均导致成年期肥胖及高血压 糖尿病和冠心病患病率增加 随着有关肥胖的研究资料的积累, 提示肥胖是一种胚胎源性的成年期代谢性疾病一种特殊表现方式 胚胎期营养不良出生后过度喂养导致出生后肥胖, 继之发生青春期的胰岛素抵抗和高雄激素血症对肥胖的发病可能起重要作用, 已被我们的动物实验证明 胚胎发育的关键期营养不良或失衡导致该个体 节俭 基因得以充分表达, 增加能量的可利用性, 在短期内做出有利于能量利用的代偿性反应 由于适应性克隆选择或定向分化母细胞增殖, 从而使组织细胞数量或比例得到永久性地改变导致营养不良的适应变化为永久的 程序化, 故胚胎期营养状况决定组织对胰岛素的敏感性, 胚胎期营养不良可引起出生后肥胖 因此控制胎儿及儿童早期营养不良有利于肥胖症的控制 Balen A 等认为这可能解释了在英国生活的南亚居民有更高的 PCOS 发病率, 可能与南亚居民比高加索英国后裔有着更高和更严重的胰岛素抵抗有关 但由于调查数量和研究项目少, 并没有得到一个肯定的结论, 仍留有许多疑点 美国国家卫生研究院 2000 年在 宫内发育和慢性病的关系 的全球招标中, 北京协和医院脱颖而出 从 2004 年开始, 协和医院遍寻 1921 年至 1941 年和 1948 年至 1954 年在该院出生的婴儿, 免费为其进行体检, 以证实该理论 我院的 PCOS 课题组研究中观察到在按 BMI 分组后用函数曲线方程表示睾酮与胰岛素浓度量化相关性远远优于以往用直线回归的方法 在正常妇女和 PCOS 患者的睾酮与胰岛素量化关系中 Compound 函数优化程度普遍较高 ; 且代表非肥胖型 PCOS 肥胖型 PCOS 患者和对照组的曲线分布特征各不相同, 并无相互延续关系 ; 同时在公式中的参数 b1 可以被理解为决定胰岛素所对应的睾酮值的变化率 ; 该参数值与曲线对应点的切线斜率的变化率成正比, 能较为客观反映在同等的胰岛素水平所对应的睾酮水平 提示三组对象分属不同性质的人群且它们的临床表型不能相互转化 同时文献检索及临床实践观察证实了上述判断 上述现象可以解释为何 PCOS 患者均存在不同程度的胰岛素抵抗, 但并非所有存在胰岛素抵抗的育龄妇女都会转变为 PCOS: 在肥胖与非肥胖 PCOS 患者中, 糖耐量低减及糖尿病的发病率均升高, 但育龄女性 2 型糖尿病患者中, 只有 27% 发生 PCOS 我们在动物实验成功地制备了肥胖 胰岛素抵抗伴轻度生殖功能障碍雌性小鼠的动物模型, 但是该方法没有能成功地将其转化为典型 PCOS 动物模型 提示只有机体内存在胰岛素 - 睾酮应答机制 ( 内因 ) 异常的情况下同时又存在胰岛素抵抗的情况下才有可能转变为 POCS 的 用 Compound 曲线原理则可以完全合乎逻辑的解释临床实践中的困惑 : 非肥胖 PCOS 患者中使用二甲双胍对高雄激素血症的改善更为明显, 而在肥胖 PCOS 患者治疗中降雄药物使用常常是必须的 有理由相信 PCOS 的胰岛素 - 睾酮应答呈 Compound 曲线是由于机体内存在稳态应变现象所导致的, 而稳态应变能力的不同决定了个体在外来刺激下是否发病及其类型, 从而避免在 PCOS 研究中高雄血症和高胰岛素血症关系认识陷入 先有鸡还是先有蛋 的逻辑悖论中 从根本上说导致 PCOS 患者发病的潜在条件是相似的, 但是仍然有一些因素会影响该疾病的临床表型 激素的生成以及受体的活性 同时在 PCOS 研究中所提及的胰岛素抵抗是选择性胰岛素抵抗 :PCOS 患者胰岛素的促细胞分裂作用正常, 但对肝脏及脂肪 肌肉等组织中调节糖代谢的效能降低, 从而导致代偿性高胰岛素血症, 以保持糖代谢处在代偿范围, 但是促进细胞有丝分裂的作用大大地加强了 另有研究显示,PCOS 患者的脂肪 骨骼肌 皮肤成纤维细胞中胰岛素受体丝氨酸磷酸化过度, 酪氨酸激酶活性降低, 引起胰岛素受体后信号传导系统缺陷, 是导致胰岛素抵抗的原因 我们对肥胖和非肥胖组 PCOS 和对照组在二甲双胍处理前后红细胞膜胰岛素受体上酪氨酸磷酸化程度进行了观察 在肥胖和非肥胖 PCOS

3 中的 py1158 py1162/1163 位点上有不同的表现 :py1158 位点磷酸化程度在 PCOS 组均有所降低, 但肥胖型更为明显 ; py1162/1163 位点则与对照组无区别 在胰岛素刺激后三组 py1158 位点磷酸化程度均有升高, 但 PCOS 组的上升程度低于对照组 用二甲双胍治疗三月后非肥胖组该位点磷酸化程度进一步升高, 且与胰岛素的作用有叠加 ; 而在肥胖组二甲双胍则无上述作用 在 py1162/1163 位点上, 无论是肥胖 非肥胖组 PCOS 在胰岛素刺激下磷酸化均有升高, 二甲双胍作用后可以进一步升高并与胰岛素作用有叠加作用 提示肥胖与非肥胖型 PCOS 在分子生物学的水平上有区别, 证实了按肥胖与否分型比按临床表型分型更为合理 ; 二甲双胍作用的分子机制之一是提高胰岛素受体信号传导的效率, 但对肥胖组的作用不如对非肥胖 PCOS 的作用好, 这一切远远超出现有对二甲双胍药理作用的理解 生长激素 - 胰岛素样生长因子 Ⅰ 轴功能异常 : 非肥胖与肥胖 PCOS 患者代谢障碍的表现不同, 非肥胖 PCOS 患者,24h 的生长激素 (GH) 脉冲幅度均值升高约 30%, 与 LH 分泌亢进相平行 而肥胖 PCOS 者胰岛素抵抗更严重,24h 的 GH 脉冲幅度均值却降低 50%, 肥胖对 GnRH 的分泌脉冲幅度有负面影响, 可使 LH 水平常不升高 胰岛素 GH 胰岛素样生长因子 Ⅰ(IGF-Ⅰ) 等与促性腺激素有协同作用, 可促进卵巢雄激素生成, 被命名为促性腺激素的辅助激素 (co-gonadotropin) 肾上腺网状带与卵巢间, 也可通过激素的互相作用影响彼此的功能 四. 高胰岛素血症对生殖功能的影响 (1) 胰岛素通过卵巢的胰岛素受体对卵巢雄激素分泌具直接刺激作用, 胰岛素能促进卵巢滤泡囊肿形成, 造成卵巢局部雄激素环境 此可能通过刺激卵巢内 17α 羟化酶 / 17α 裂解酶及 3β2 羟基类固醇脱氢酶的活性, 增加雄激素的合成, 并对间质细胞起促生长作用 即使在胰岛素抵抗阶段, 胰岛素促卵巢类固醇合成作用仍非常有效 此时, 调节碳水化合物代谢的信号系统受损, 而使 P450c17α 的丝氨酸 - 苏氨酸磷酸化这一共同的途径被过度刺激, 使雄激素合成增加 (2) 通过卵巢的 IGF-Ⅰ 及其受体 : 胰岛素样生长因子 (IGF) 的结构和功能与胰岛素相似, 分 IGF-Ⅰ 和 IGF- Ⅱ 两种 卵巢是仅次于子宫和肝脏的第三位能产生 IGF 的器官, 且动物和人类的卵巢均存在 IGF 受体 胰岛素受体和 IGF-Ⅰ 受体结构亦相似, 肥胖患者体内增高的胰岛素可与卵泡膜细胞上的 IGF-Ⅰ 受体之配体的有关结构域接合, 并激活其 β 亚单位的酪氨酸激酶活性, 从而触发通常由 IGF-Ⅰ 调控的雄激素合成, 并增加卵泡膜细胞对 LH 反应, 促进雄烯二酮的产生, 上述变化被称为胰岛素溢出效应 在 PCOS 中还涉及卵巢局部 IGF-Ⅱ 系统 卵泡液中雌激素与雄激素浓度比值的变化, 通过影响 IGF 结合蛋白及其水解酶的生成, 调节不同卵泡局部 IGF-Ⅱ 的生物利用度, 从而解释了为什么 PCOS 患者 FSH 不能有效激活颗粒细胞芳香化酶, 而出现优势卵泡选择受阻的现象 (3) 胰岛素还能增加卵巢 LH 受体数目并使垂体分泌 LH 的细胞对 GnRH 刺激的敏感性上升 此外, 胰岛素还能协同放大 LH 对人类颗粒细胞的作用 LH 能够增加卵巢类固醇激素的合成, 并抑制颗粒细胞进一步有丝分裂及分化 在高胰岛素血症的放大作用下, 直径仅 5-10mm 的发育中卵泡, 其卵泡液中 LH 水平已相当于直径 20mm 左右的成熟卵泡所能达到的水平 颗粒细胞受其影响, 不能进一步分化而导致窦腔卵泡发育停滞和不排卵 这些与观察到的 PCOS 妇女卵泡成熟障碍相一致, 即颗粒细胞产生雌二醇浓度增加, 卵泡进一步发育受阻和排卵障碍 (4) 胰岛素还能直接刺激肾上腺雄激素分泌, 也是通过对 172α 羟化酶和 17α 裂解酶的刺激效应, 还可能增加肾上腺 172α 羟化酶和 17α 裂解酶对 ACTH 的反应 (5) Willis 和 Frank 通过对人类颗粒细胞的体外研究指出, 胰岛素能在卵巢上皮中通过胰岛素受体而直接参与颗粒细胞雌二醇生成, 并能刺激卵泡膜细胞产生雄激素 所以肥胖早期体内游离脂肪酸浓度增加所致的高胰岛素血症可以直接引起卵巢雌激素合成的增加 即使在已存在受体缺陷 胰岛素抵抗的妇女, 胰岛素仍具有较高的促使卵巢类固醇激素合成的作用 有报道高胰岛素血症还能刺激 PCOS 妇女肾上腺的 P450c17α 酶活性, 参与肾上腺的雄激素合成 五. 子宫内膜癌三联征子宫内膜癌 (carcinoma of endometrium) 是女性最常见的恶性肿瘤之一, 伴随高血压 高血脂 ( 肥胖 ) 和糖尿病的发病率增加其发病有增高趋势 ; 在美国在进 20 年该病的病死率增加了一倍 我国的子宫内膜癌的发病率虽然缺乏科学详尽的统计资料, 但在临床工作中发现该病的患者有增多和年轻化的趋势 过去认为该病的致病机理主要同无孕激素对抗的长期雌激素的作用有关, 现在逐渐发现肥胖 - 高血压 - 糖尿病这一些代谢相关性疾病是子宫内膜癌较为明确的高危因素, 故将代谢异常性肥胖 高血压和糖尿病称为子宫内膜癌的内科三联征 一些前瞻性研究表明肥胖与许多恶性肿瘤有关 ; 肥胖, 特别是绝经后肥胖者的子宫内膜癌发病风险可增加 3-10 倍 其原因有雄激素合成增加并导致经外周脂肪储存和转化成雌酮量增加 ; 卵巢功能障碍和 SHBG 合成减少增加子宫内

4 膜癌的风险 腹型肥胖 ( 男性肥胖 ) 与子宫内膜癌关系最为密切, 故腰臀比是该病的独立风险因素, 而高胰岛素血症是子宫内膜样腺癌的独立风险因素 国外资料表明子宫内膜癌的患者 70-80% 合并糖尿病, 糖尿病使子宫内膜癌的发病风险至少增加 3 倍, 远处转移的风险也有增加, 糖尿病家族史也是该病的高危因素 糖尿病与肥胖有协同作用, 使子宫内膜癌的发病风险更高, 最高危险度增加可达近 10 倍 研究发现子宫内膜癌的发生机制与高胰岛素血症和胰岛素抵抗相关, 是肥胖 高血压和糖尿病产生的共同病理生理基础, 同时也是 PCOS 的病理生理基础, 因此三联征 PCOS 与子宫内膜癌有密切关系就不足为奇了 基于上述理念, 复旦大学附属妇产科医院对多例 ( 达到 9 例 ) 对孕激素耐受 年轻有生育要求的子宫内膜癌患者用降雄 ( 达英 -35) 和胰岛素增敏剂 ( 二甲双胍 ) 进行保守治疗 3 周期后, 宫腔镜及病理检查表明子宫内膜不典型增生均转化为增殖期子宫内膜, 有力地证明上述理论的正确性, 为药物治疗子宫内膜癌指出了一条新的途径 附录有关肥胖一些概念 肥胖 (obesity) 是指由于体内脂肪细胞数量增多和 / 或体积增大, 脂肪 ( 主要是甘油三酯 ) 过度堆积, 导致体重超过标准体重的 20% 以上的病理状态, 也是最常见的营养失衡性疾病, 是多因素相关的营养代谢不良性慢性病态综合征 其特征为脂肪细胞病理性增加, 体脂总量明显增加 ; 早期的代谢紊乱可引起女性月经失调 排卵障碍等改变, 逐步发展可导致 Ⅱ 型糖尿病 心血管疾病及某些癌症的发病 然而, 并非任何种类的肥胖都有危险的 仅有有着肥胖外表的个体, 即脂肪主要分布于臀股和下腹部皮下区域者 ( 梨形体型 ), 很少或没有普通医学上所说的超重并发症的危险, 但如果是脂肪主要分布于上部或中部的个体, 即脂肪堆积在腹部皮下和内脏者 ( 苹果形体型 ), 易于发生新陈代谢 内分泌和心血管疾病, 尤其是在内脏区域有过量脂肪 ( 隐性肥胖 ) 时更是如此 肥胖成为仅次于吸烟之后的第 2 个可以预防的致死危险因素, 与艾滋病 吸毒 酗酒并列为世界性四大医学社会问题 ; 并把肥胖 高血压 高血脂 高血糖称为 死亡四重奏, 其有可能成为 21 世纪的头号杀手 因此,WHO 向全世界宣布 : 肥胖症将成为全球首要健康问题 ; 预计随着经济的发展, 生活水平的提高, 饮食结构的变化及体力劳动的减少, 肥胖症患病率持续上升 在一般人群中, 女性肥胖人数明显比男性多 无论肥胖的病因是什么, 一般会被环境及非遗传因素减弱或加剧 肥胖病的发生发展是遗传和环境因素共同作用的结果 肥胖的遗传背景非常复杂, 它的遗传表型具有很大的异质性, 其遗传模式与单基因遗传病显然不同, 基本上不符合孟德尔遗传规律 遗传因素是发生肥胖的基础, 环境及非遗传因素是发生肥胖的必要条件 在许多情况下异常基因本身或基因的异常表达并不一定都会导致疾病 只有个体的遗传特点不能适应环境即一些遗传因子的削弱或过分表达不能满足适应环境的要求就引发了称之为 疾病 的异常表现 肥胖病病因有以下几种 : 1 遗传因素双胞胎和收养研究已说明了遗传因素是肥胖的最重要原因之一 Price 研究结果指出体脂肪变异的大小,40%--60% 受基因控制 儿童肥胖与父母的 BMI 呈正相关, 而与家族中其他成员肥胖之间的相关并不显著 在胎儿期第 30 周至出生后一年之内, 人的脂肪细胞有一个极为活跃的增殖期, 正常人脂肪细胞有 个, 受遗传因素的影响, 肥胖者增至 2 倍, 极度肥胖者可增至 个 2 代谢特点及生化缺陷肥胖者循环血中促状腺激素 (TSH) 浓度下降, 基础代谢率低于正常人, 其体内钠泵活动减少, 从而减少了细胞能量的消耗, 并将所摄入的食物转化为脂肪加以贮存, 从而导致肥胖 同时其休息 站立或散步所消耗的热能也低于体重正常者 同处低温环境体重正常者的所需氧量可增 35%, 而胖人只增 11% 肥胖者空腹脂肪酸增高, 甘油三脂, 胆固醇含量增加, 脂肪代谢紊乱, 生长激素分泌量下降, 使体脂的消耗减少 空腹胰岛素水平偏高, 糖负荷后胰岛素反应亢进, 不但能促进脂肪合成, 而且会诱发低血糖, 增加饥饿感, 多吃致胖形成恶性循环 3 神经内分泌因素下丘脑与垂体在形态和功能上联系密切, 下丘脑以其换能神经元的枢纽作用, 把代谢和生殖内分泌紧密联系起来 下丘脑呈现某种病理状态情况下, 如肥胖生殖无能症, 摄食中枢过度兴奋, 促使进食过多, 所产生热量超过出量导致体重增加 对于妇女来说神经内分泌因素是造成肥胖发病率较男性为高的主要原因之一 常见的症状有高雄激素

5 血症 高胰岛素血症 高瘦素血症等 参与的调节因子有 : 糖皮质激素 性激素 胰岛素 瘦素 抵抗素和抑制素等 脂肪细胞可分泌瘦素 (Leptin) 游离脂肪酸(FFA) 肿瘤坏死因子 α(tnf-α) 血管紧张素原 类固醇等激素及多种信号分子加剧代谢紊乱 特别需要指出的是同一种性激素 ( 睾酮 ) 对男女性的作用是不同的, 其作用常常相反 4 社会环境因素肥胖病的病因很多而环境因素是基因得以表达的重要条件, 有时甚至起决定性作用 因饮食营养不均衡, 体力活动过少, 教育背景, 生活行为方式的不合理, 社会心理因素等与肥胖密切相关, 影响着肥胖病的发生和发展 有关环境因素可能有以下几方面 : 1 精神因素由于不同原因引起的各种心理障碍 精神受到刺激或创伤, 或因年轻女性肥胖心理受到抑郁 不愿社交, 则活动过少, 进食过多等因素造成肥胖 2 饮食结构不合理我国经济日趋向上, 许多家庭的经济条件迅速改善, 但总体上对科学饮食知识缺乏 饮食结构不合理, 摄入的碳水化合物或脂类过多, 导致热量过剩是造成肥胖的重要因素之一 3 运动不足随着社会经济发展, 人民的生活水平提高, 平均劳动强度大大降低, 但体育活动量并没有增加, 也是导致肥胖的因素 4 其它吸烟 饮酒 生活方式 其他慢性疾病和环境污染等 肥胖的诊断尚缺乏世界统一规范的诊断标准 目前通用的诊断方法为体脂及体重测定法 但肥胖症是指患者体内脂肪组织过剩, 因此肥胖与体重过重是有区别的 体重过重可分为两种情况 : 一是体内瘦体块过重, 而体脂量并不过多, 这种情况实际并不是肥胖, 而是肌肉发达 ; 另一种情况是体脂过量即肥胖 所以肥胖与否不能仅仅根据体重来判断, 而应根据体脂量来判断 肥胖按体脂分布分四种类型 : (1) 均匀型 (global obesity) : 表现为均匀分布的过多脂肪组织 (2) 腹部皮下型 : 表现为腹壁皮下脂肪组织增多 (3) 腹部内脏型 : 又称中央型或男性型肥胖 (android obesity), 表现为腹腔内脏脂肪过多 (4) 臀股部型 : 脂肪多堆积在臀股部 年国际肥胖研究协会与国际肥胖工作组制定亚太地区的肥胖诊断标准 : 身高 <165cm 者标准体重 kg=( 身高 cm-100) 身高 < cm 者标准体重 kg=( 身高 cm-105) 身高 < cm 者标准体重 kg=( 身高 cm-110) 标准体重 kg=( 身高 cm-100) 0.9 肥胖度 = ( 实侧体重 - 标准体重 / 标准体重 ) 100%) 判断结果 : 肥胖度 >10% 为超重肥胖度 >20% 为肥胖肥胖度 >20-30% 为轻度肥胖肥胖度 >30-50% 为中度肥胖肥胖度 >50% 为重度肥胖 2 体重指数(BMI) 较简便 实用, 与金标准 - 水下称重法相关性好, 故最常用 BMI= 体重 kg/ 身高 2 (M) WHO 的标准 :BM I<18.5 为体重过低,BMI 为正常,BMI 25 为超重,BMI 30 为肥胖 内科学 教科书第四版, 中国人 BMI 24 即诊断肥胖 许多学者认为, 对亚洲 BMI 25 即应诊断肥胖 国内周凡教授研究组认为我国人群最适 BMI 以 为宜 李光伟教授研究了 BMI 与心血管疾病 糖尿病发病因素的关联 结论 :BMI 和腰围与心血管疾病 糖尿病呈正相关, 并提出中国人 BMI 27 似可诊断为肥胖病, 而 BMI25-27 可诊断为超重 3 腰围/ 臀围 (WHR): 腹腔内脂肪量的代表性指标 男性 WHR>0.9 女性 WHR>0.8 为向心型肥胖男性 WHR<0.9 女性 WHR<0.8 为周围型肥胖 ( 二 ) 体脂测定法体脂测定法准确, 但较困难, 多用于科研 以脂肪组织占体重的比例表示 男性 F%>20% 为肥胖女性 F%>30% 为肥胖四. 肥胖型 PCOS 的治疗

6 总原则采取综合治疗, 在基础治疗达到纠正生殖内分泌和代谢紊乱目标治疗后, 进一步治疗方案因患者年龄 诉求而异 1. 行为矫正行为改变是肥胖型 PCOS 治疗成功的先决条件 (1) 行为疗法的重点是改变饮食行为, 是首选措施, 控制热量摄入过多和调整饮食结构对于轻中度患者者是最适宜的方法 自身监测 促进因素的调控和强化减轻体重的方法, 是所谓行为疗法的 3 个占据性的组成部分 其原则 : ⑴ 加强能量的利用 ;⑵ 减少能量摄入 ;⑶ 增加能量消耗 糖 脂肪 蛋白质比例按总热量的 50 % <30 % 15 %~20 % 分配 低热量平衡膳食是最常用 最安全的一种治疗方法, 大多数肥胖者在 周内可有效的减掉体重的 10%-15%, 这种膳食可保证所减掉的体重不超过每周的推荐水平 ( 原体重 0.5%-1.0%) 食用低热量平衡膳食时, 关键是限制脂肪摄入 其间严密医疗监测, 注意微量元素 维生素等的摄入 成功的要点时保持体内环境的相对稳定 无论任何原因引起的肥胖, 当能量摄入少于消耗时, 体重将会减少 缓慢减肥好于快速减肥 理想的膳食应当是安全的 低热能 营养均衡, 纠正营养失衡状态, 并其长期食用可行的 有效的 能接受和个体化的膳食 每周体重下降 kg 是安全的, 可防止瘦体块的减少 适量的限制能量摄入比严格限制更为有效, 这不仅减少瘦体块的损失, 同时还能保持体内的氮平衡 推荐的摄入热量 : kcal/d, 而严重肥胖限制在 :1000kcal/d 近年来出现了各种各样的低热量膳食, 其中有许多营养不均衡 不健全和无科学依据的膳食, 长期食用这种膳食会影响健康 而对每天食用 1000 kcal 的平衡膳食的减肥者进行了血清维生素和矿物质的水平分析, 结果表明在 5-58 周期间, 维生素和矿物质水平在规定的限量范围内, 这说明低热量平衡膳食营养是均衡的 (2) 运动 : 运动对于健康人亦是必要的, 首先运动可增强心肺功能, 改善脑神经功能状态, 增加体力及免疫力 运动的总原则为大肌群, 中低强度, 恒定坚持, 保证运动时间 对于肥胖型 PCOS 病人给予一定量的锻炼, 更多的消耗热量, 提高肌细胞对胰岛素的的敏感性 中等量运动坚持 3 月, 每月能使体重平均下降 2~5kg 临床有部分患者仅通过运动就能恢复体重及正常月经周期并排卵 肥胖型 PCOS 病多呈高胰岛素状态, 运动还可以消除胰岛素抵抗和高胰岛素血症 在节食减肥期间, 体育锻炼可限制体内非脂肪组织的丢失 有规律的体育锻炼可提高血清中蛋白质水平 肥胖者即使不减肥, 体育锻炼也有助于他们健康 控制饮食并进行体育锻炼特别有助长期减肥 2. 药物治疗 1 改善症状 : 治疗的核心是降低体内雄激素的生成和纠正胰岛素抵抗, 上述治疗是 PCOS 药物治疗的基础方案 抗雄激素作用疗法主要应用孕激素或口服避孕药治疗, 口服避孕药中含炔雌醇和孕激素, 雌 孕激素联合的周期疗法, 能通过对中枢的抑制而降低 LH 对卵巢的作用, 从而降低卵巢雄激素的产生从而降低卵巢雄激素的产生 ; 口服避孕药中的炔雌醇能促进肝脏产生 SHBG 使循环中 SHBG 升高, 从而降低循环中游离睾酮而起到缓解高雄激素体征的作用 口服避孕药达英 -35 的抗雄激素作用最强, 这是由于环丙孕酮对卵巢和肾上腺合成雄激素的酶 P450c17 酶有直接抑制作用 ; 而且环丙孕酮还能在外周组织与雄激素竞争受体而在靶组织水平发挥抗雄激素作用 长期无排卵的患者由于雌激素对子宫内膜的作用, 而无孕酮的对抗, 易发生子宫内膜增生过长, 甚至子宫内膜癌 每月 1 次定期的孕激素控制周期疗法, 能对内膜产生有效的保护作用, 能阻止子宫内膜增生过长病变和预防子宫内膜癌的发生可抑制 LH 的升高, 从而抑制卵巢雄激素的生成 调整月经周期 预防或对抗子宫内膜增生 应优选天然孕酮或具有抗雄激素活性作用的合成孕激素, 如醋酸环丙孕酮 醋酸甲地孕酮 曲螺酮 (drospirenone) 等 剂量 疗程应适当, 并注意可能对肝脏及代谢系统的不良影响 应用胰岛素增敏剂 : 胰岛素增敏剂主要为双胍类及噻唑烷二酮类 : 由于胰岛素增敏剂的应用使胰岛素水平下降, 可使高雄激素血症得到控制, 可减小 PCOS 卵巢体积 30%, 改善超声所显示的卵巢基质高回声状况, 减少卵巢和肾上腺雄激素的分泌 降低血中总睾酮, 改善痤疮 多毛等 因此可以明显降低 HA, 改善 IR, 从而缓解患者临床症状, 即使停药后大部分有规律月经 具有 IR 或肥胖型的 PCOS 应用胰岛素增敏剂不但可促进排卵恢复和增加药物诱发排卵成功率, 对痤疮 黑棘皮等具改善效果, 而且可阻止代谢综合征的发生 有关二甲双胍用于 PCOS 治疗的随机对照研究荟萃分析显示, 二甲双胍治疗后, 血清胰岛素 雄激素 低密度脂蛋白 胆固醇水平降低, 血压降低 ; 与枸橼酸氯米酚联合应用后, 患者的排卵率 妊娠率均高于单用枸橼酸氯米芬的 PCOS 患者, 二甲双胍治疗联合低卡饮食, 较单纯低卡饮食降低体重的效果更好, 但应注意胃肠道副反应并除外肝 肾疾病 目前人类妊娠早期使用二甲双胍安全性的观察结果并没有提示有致畸作用,FDA 分类中被列为 B 类药品, 但目前尚无足够的长期使用二甲双胍安全性的资料, 故目前仍建议妊娠早期根据病情, 在知情同意的情况下慎用 对使用二甲双胍前, 是否需要确认患者存在胰岛素抵抗, 及其合

7 适的剂量等尚有分歧, 但越来越多的循证医学证据显示二甲双胍可作为 PCOS 治疗的首选药物之一, 并且正在逐步威胁着氯米芬治疗中一线促排卵药物的权威地位 噻唑烷二酮类药 (TZD) 为高选择性过氧化物酶体增殖体活化受体 γ (PPAR γ) 的激动剂, 可调节胰岛素应答基因的转录, 控制血糖的生成 转运和利用, 还可以增强葡萄糖转运子 Glut-4 对葡萄糖的摄取 单独应用 TZD 可以降低 PCOS 患者的空腹胰岛素水平 IR LH 游离睾酮 A DHEAS, 同时性激素结合球蛋白 (SHBG) 升高 治疗后游离睾酮 A 显著降低, 同时肾上腺来源的雄激素水平也降低 60% 以上, 且 IR 相关指标也明显改善, 有规律月经发生 研究表明 PPARs 可介导脂肪分解酶系的表达增加脂肪的 β 氧化, 促进降脂作用, 降低代谢综合征的发生 但 TZD 类药物有比较严重的毒副作用, 动物试验结果表明存在胚胎致畸作用,FDA 将其列为 C 类药, 并且在受孕期需要较长的洗脱期 (3~6 月 ) 因而临床上将 TZD 用于有生育要求的 PCOS 患者时须谨慎 高雄激素血症和 IR 相互作用参与了 PCOS 肥胖的病理过程, 二者形成恶性循环 因此理想的 PCOS 肥胖治疗应该是在纠正高雄激素血症的同时改善 IR 但是也有报道达英-35 其在降低雄激素的同时, 胰岛素的敏感性并没有提高, 对糖及脂代谢有不利影响 单用胰岛素增敏剂来改善 PCOS 胰岛素抵抗, 降低雄激素水平, 恢复卵巢功能并改善血脂代谢, 已取得较好疗效, 但对月经改善不理想 用二甲双胍联合达英 -35 治疗 PCOS 可以明显改善患者高雄激素 IR, 对血脂代谢也有一定作用 鉴于两种药的优缺点, 两类药物联合用药比较理想 2 在基础治疗上的促生育治疗 : 如患者有生育要求, 促生育治疗中枸橼酸氯米芬仍应为首选 若剂量增加到 150mg/d, 治疗 5d 仍无排卵, 则应当考虑该患者存在氯米芬耐受, 可使用二甲双胍纠正此状态后再次使用氯米芬促排卵 必要时低剂量 FSH 缓慢增量方案或腹腔镜下卵巢打孔术, 可同时列为二线治疗方案 在 FSH 促排卵治疗过程中, 经阴道行未成熟卵泡穿刺, 有助于减少过度刺激综合征与多胎等并发症的发生率, 但需要考虑合适的时机及适宜的穿刺次数 如经上述治疗仍然未孕, 可行体外受精 - 胚胎移植 新的助孕策略, 如将不成熟卵在体外培养成熟, 有助于提高妊娠率, 减少并发症或周期取消率, 这些新技术的疗效还需循证医学的检验 辅助性减肥药主要有消化吸收阻滞剂 促进代谢和产热药物等 中枢食欲抑制剂主要作用于下丘脑及间脑, 使其释放 52HT 去甲肾上腺素及多巴胺, 并能阻断其再吸收, 从而起到抑制食欲的作用, 如盐酸西布曲等 ; 但此类药物的安全性应予注意, 由于此类药物干扰中枢神经递质, 而可能影响生殖轴功能, 有生育要求的妇女应避免应用 PCOS 肥胖患者一般无需上述药物减肥, 胰岛素增敏剂如二甲双胍可在部分患者产生良好的体重下降 对于 PCOS 患者可能产生的远期并发症的范围与程度, 尚需进行随诊观察加以阐明 PCOS 的处理还应包括终生的监测与保健, 对患者的健康教育及预防尚需多学科的合作研究

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个妇女回顾性分析结果显示 : 单一肥胖因素的 3800 个妇女中 13 6% 发生流产, 与之对比,17146 个正常 BMI 的妇女流产率是 10 7% 而习惯性流产的女性中, 肥胖比非肥胖妇女的流产率相比高 (46% vs.43%;or1 71) 根据回顾性研究作者得出结论 : 90 文章编号 :1005-2216(2013)02-0090-05 多囊卵巢综合征与复发性流产 丛林摘要 : 多囊卵巢综合征是常见的内分泌失调疾病, 尽管很多研究表明与复发性流产相关, 但原因仍然不明 可能的影响因素有 : 高雄性激素血症 高胰岛素血症等 减轻体重和卵巢打孔以及应用二甲双胍可降低流产的发生率 关键词 : 多囊卵巢综合征 ; 复发性流产 ; 高雄性激素血症 ; 高胰岛素血症中图分类号

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第 1 期李曙刚, 等 : 青年男性肥胖者急性有氧运动后血浆 FGF 21 及糖脂代谢的动态变化研究 89 从而参与对机体糖脂代谢的调控, 并有利于改善胰岛素敏感性 [3] 虽然药理学研究显示 FGF 21 可有效降低肥胖及糖尿病动物的血糖及胰岛素水平 改善代谢紊乱 减少脂肪含量 [4], 但很多研 第 38 卷第 1 期 2019 年 1 月 沈阳体育学院学报 JournalofShenyangSportUniversity Vol.38No.1 Jan.2019 运动与健康科学 青年男性肥胖者急性有氧运动后血浆 FGF 21 及糖脂代谢的动态变化研究 李曙刚 1, 李娟 2 1, 尚宁宁 (1. 河北科技师范学院体育与健康学院, 河北秦皇岛 066004;2. 河北师范大学体育学院, 河北石家庄

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