中国临床新医学年月第卷第期乳腺癌伴随疾病全方位管理专栏乳腺癌伴随疾病全方位管理之骨健康管理戴威孔令泉吴凯南作者单位重庆陆军军医大学第一附属医院西南医院骨科戴威重庆重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科孔令泉吴凯南作者简介戴威男医学硕士助教研

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孜虚耿
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1 乳腺癌伴随疾病全方位管理专栏乳腺癌伴随疾病全方位管理之骨健康管理戴威孔令泉吴凯南作者单位重庆陆军军医大学第一附属医院西南医院骨科戴威重庆重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科孔令泉吴凯南作者简介戴威男医学硕士助教研究方向骨质疏松的临床研究 "# 通讯作者孔令泉男医学博士教授硕士研究生导师研究方向乳腺肿瘤内分泌代谢病学和乳腺癌伴随疾病学研究 $% $% &'"# 摘要乳腺癌患者诊治过程中伴有较高比例的骨健康问题这种骨健康不只是骨转移还应包括骨质疏松症骨关节炎维生素缺乏或不足以及继发性甲状旁腺功能亢进症临床对其重视不足难免会影响患者的生活质量和预后因此临床医师需要关注乳腺癌治疗引起的相关骨健康问题实施对乳腺癌相关骨质疏松症骨关节炎维生素缺乏或不足以及继发性甲状旁腺功能亢进症的预防和早期干预以提高患者的生活质量和改善预后关键词乳腺癌骨健康维生素缺乏或不足骨质疏松症骨关节炎继发性甲状旁腺功能亢进症中图分类号文献标识码文章编号 (# )* +, " "#$% $&'#$ &" $ # $ & "$('($ $&#%)* ( +# $),&$ - $ & "$(. &. # -,,./ /,0#1' 0 /,0+ 0$ / +0","/ $.$ ' #'# 0 #, #1 / +0","/ ' 0 /,0++% 1/ 1 # #,/$/ 0$ ' # / + $ "$," %(/,#0#, #,/ / %0 +##+0/#'# #+ + #+0/# 0$ 0 + 0, (/ 1 " /," #,+% 1 " /,",( +/"#,( $ '/ ' 0$ # ( + -10$/", " 0 / 0 /,0+(#,#0 0 "$ /,#%.$ 0/,0 #, 0#0$/ 0$/+/,/ 0 1/"00$/ % 0 #1 1/,( ' #.,#+ +#10$/' 0 /,0+ 0$ / +0","/ $/ /1# / # / 0/,0 #, +$#% ( /' ( 0#0$/ / /,0 #,/$/ 0$ ' # / +, 0 / 0 /,0 ' / /,0 #,,( /,0/ /,0 #, #1 / +0","/ 0# ' # /0$/ % 0 #1 1/,( ' #.,#+ +#1 / +0","/ ' 0 /,0+ $% & 2 / +0","/ 2#,/$/ 0$3 0, (/1 " /," #,+% 1 " /," 4+0/#'# # /# 0$ /"#,( $ '/ ' 0$ # ( + 乳腺癌患者的骨健康不只是骨转移还应包括维生素缺乏或不足骨质疏松症 #+0/#'# #+ +45 和骨关节炎 #+0/# 0$ 0 +4 中国乳腺癌的高发年龄在更年期此期间女性雌激素水平下降本身易患 45 另一方面乳腺癌的部分治疗措施可能影响维生素的吸收或合成增加患者的骨丢失加剧 45 和 4 增加骨折风险降低生存质量有研究显示乳腺癌发生骨折的患者其死亡率明显升高因此迫切需要临床医师关注乳腺癌治疗引起的相关骨健康问题对患者的骨密度 #,/,/ (/, 骨关节 8 片血清羟维生素水平和甲状旁腺激素 ' 0$ # ( $# #,/5 9 水平进行监测实施对乳腺癌相关 45 和 4 的预防和早期干预以提高患者的生活质量和改善预后 '" 乳腺癌患者的防治 ' '" 乳腺癌患者 45 的伴发情况 45 是由遗传环境以及基因环境相互作用引起的全身性骨病因骨量减少骨微结构破坏导致患者骨脆性增加易发生骨折近年发现同时患 45 和恶性肿瘤的人数不断增加乳腺癌等恶性肿瘤常伴有骨量减少研究显示乳腺癌细胞可以抑制成骨细胞活性同时导致破骨细胞活性增加加速溶骨性损伤另外乳腺癌患者体内还可分泌一些细胞因子使正常的骨代谢发生紊乱导致 45 风险增加如有些乳腺癌细胞会分泌 5 9 相关蛋白并作用于 5 9 受体促进破骨细胞的作用引起高钙血症及骨质疏松除此之外乳腺癌的部分治疗措施也可能引起 45 化疗对乳腺癌患者发生 45 的影响化疗

2 :$,/+/=#%, #1>/ :, " 7/( ",/ / % 3# % / >% / 后乳腺癌患者的骨矿质含量明显丢失化疗会对患者的骨骼系统产生明显的不良反应尤其是长时间的化疗可导致患者出现 45 化疗药物一般通过三条途径导致性腺机能的损害致雌激素分泌迅速减少从而引起 45 通过损伤下丘脑垂体系统而引起卵巢功能不全多数抗癌药物可直接作用于卵巢引起卵巢功能的损害化疗药物本身直接导致 45 如大剂量氨甲喋呤通过降低前成骨细胞向成骨细胞增殖和分化影响骨基质矿化抑制骨形成并增加骨吸收而使骨量减少内分泌治疗对乳腺癌患者发生 45 的影响内分泌治疗在改善乳腺癌患者生存率的同时也显著降低了 27 增加 45 和病理性骨折的发生率骨是雌激素发挥作用的重要靶器官之一乳腺癌患者接受内分泌治疗后其体内雌激素水平明显下降易引起 45 芳香化酶抑制剂 # 0 +/,$ 0# - 使机体雌激素下降的速度和程度远远超过了健康的绝经后妇女对骨质丢失的影响很大长期应用会导致关节症状包括关节炎关节病关节痛和关节障碍及肌肉痛造成 45 和骨折的发生率升高 : 试验项目共入组了例患者比较阿那曲唑他莫昔芬 7 及两药联合应用的年疗效及对 27 的影响随诊个月时阿那曲唑组骨折发生率显著高于 7 组分别为 ; 和 ; / 年治疗结束停药后在继续随访的第年和第年阿那曲唑组腰椎骨中位 27 分别增加 ;/ 和 ;/ 而 7 组则下降 ;/ 和 ;/ 卵巢功能抑制剂促黄体激素释放激素类似物通过负反馈作用于下丘脑抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素同时还能抑制垂体产生黄体生成素 9 和卵泡刺激素 69 使卵巢分泌雌激素减少戈舍瑞林是其代表性药物它通过抑制卵巢功能而急剧降低循环雌激素水平诱导卵巢萎缩 #./, 等报道例绝经前乳腺癌患者治疗组年内每 ( 应用戈舍瑞林. 抑制卵巢功能对比例仅行周期 :7 方案化疗患者对照组年随访结束后治疗组与对照组腰椎的骨量丢失率 ; + ;/ 股骨颈的骨量丢失率 ; + ;/ 表明戈舍瑞林也能降低患者 27 与化疗相比它对 27 的影响更加明显放疗对乳腺癌患者发生 45 的影响一般认为骨组织对放疗有耐受性但这只是相对的如果照射剂量较高或者反复照射对骨也会有明显损伤放疗对骨组织破坏的程度与照射时间和剂量有密切关系大剂量照射除能直接杀伤骨细胞外还能间接地引起骨内动脉内腹炎 ' " 乳腺癌患者 45 的防治临床根据 27 检测对患者骨丢失和骨质疏松风险进行评估应用 - 的绝经后乳腺癌患者当 27 的值时为低危值为中危值或骨折风险评价工具预测年主要骨折风险 ; 或髋骨骨折 ; 为高危应对所有患者进行生活方式上的干预建议其每日应进行至少, 中等强度的运动如步行慢跑等进食含钙丰富的食物戒烟戒酒特别注意防止跌倒和身体猛烈撞击若依据 27 结果评估为低危者则应适当补充钙剂和维生素此外应坚持每年进行血羟维生素及 27 检测并对骨折风险进行评估中高危患者除需改善生活方式外还应及时给予适当的药物治疗与管理乳腺癌患者钙剂维生素及双膦酸盐治疗剂量推荐方案见表药物治疗时建议选择对骨安全性影响较小的药物以减少骨安全问题的发生甾体类 - 药物具有独特的雄激素样结构较非甾体类 - 药物对骨安全的影响小建议高危患者可选择甾体类 - 药物治疗拒绝接受 - 治疗或不能耐受 - 类药物的绝经后乳腺癌患者可服用他莫昔芬以减少对骨的影响雌激素及雌激素受体调节剂会对乳腺癌造成影响故激素治疗 45 比较困难此类患者应该更加注重钙及维生素的补充既能防治 45 也对乳腺癌的骨转移有一定的预防作用药物治疗的同时还应加强 27 检测频率建议患者每个月检测次 45 是慢性疾病需长期治疗要达到预期效果必须预防和治疗相结合在合理用药的前提下提高人群及患者对 45 的认识养成良好的生活习惯提高生活质量表钙剂维生素及双膦酸盐的剂量推荐应用方案药物钙剂维生素双膦酸盐口服静脉推荐剂量及应用方案成人每日钙元素钙摄入量为. 绝经后女性和老年人为. 但老年患者平均每日从饮食中获取钙. 因此平均每日补充的元素钙量为. 成年人推荐剂量为 -<.)( 老年人推荐剂量为 -<.)( 治疗 45 时剂量可为 -< 或与其他药物联合使用服用时应注意饮食要求同时在服用后要保持直立位静脉双膦酸盐推荐使用方法为唑来膦酸. 每个月静脉注射次可能的情况下可持续使用至 - 类药物治疗结束注当钙剂为维生素与双膦酸盐联合应用时钙剂为.)( 维生素为 -<)(

3 " 乳腺癌患者 # 的防治 '" 概况 " 乳腺癌相关的骨代谢疾病中除骨质疏松外 4 是另一种重要的骨代谢疾病 4 又称骨关节病骨关节退行性病变等是由多种因素引起关节软骨纤维化皲裂溃疡和脱失而导致的以关节疼痛为主要症状的退行性疾病可累及脊柱和四肢各关节其中以膝髋及指间关节最为常见依据致病因素可分为原发性和继发性两类乳腺癌伴发 4 症状轻者可因关节疼痛而影响患者生活质量严重者可导致病变关节畸形甚至残疾因此关注乳腺癌伴发 4 对于提高乳腺癌患者生存质量具有重要意义流行病学研究发现围绝经期和绝经后女性 4 患病率明显高于同年龄男性提示性激素可能参与了 4 的发生发展机制乳腺癌患者伴发 4 的病因目前尚不明确其发生除与年龄性别肥胖吸烟和遗传等因素有关外还可能与乳腺癌内分泌治疗化疗所致的卵巢功能受损有关有研究表明在接受 - 治疗的乳腺癌患者中 ; ; 的女性患者存在非炎症性关节疼痛关节僵硬等 4 症状此外乳腺癌患者化疗后常会出现卵巢功能受损表现为雌激素降低暂时或永久闭经更年期提前等因此可以认为内分泌治疗的去雌激素作用和化疗所致的卵巢功能受损在治疗乳腺癌的同时也使关节软骨失去了雌激素的保护导致关节软骨破坏进而发展为 4 这可能是乳腺癌患者伴发 4 的重要原因 " 临床表现及诊断要点 " 乳腺癌伴发 4 常出现于乳腺癌治疗过程中它与原发性 4 的临床表现相似以关节疼痛关节活动受限为主要表现仅少数关节受累最常见于膝髋及指间关节参照年骨关节炎诊疗指南膝关节 4 的诊断标准见表序号表膝关节 4 的诊断标准症状或体征近个月内反复的膝关节疼痛 8 线片站立位或负重位示关节间隙变窄软骨下骨硬化和或囊性变关节边缘骨赘形成年龄岁晨僵时间, 活动时有骨擦音感注满足诊断标准? 条中的任意条可诊断膝关节 4 " 治疗 "4 的治疗目标是控制疼痛减少炎症并保持关节功能对病变程度不重症状较轻的 4 患者一般性治疗是首选的治疗方式具体包括适当运动保持关节活动度尽量避免关节的超负荷运动如长时间的跑跳蹲爬楼梯和爬山等减轻体重选用适当的行动辅助器械以减少受累关节负重以缓解疼痛配合适当的物理疗法促进局部血液循环减轻炎症反应缓解关节疼痛非甾体类抗炎药物 >6 - + 是 4 药物治疗的核心常用于减轻炎症控制疼痛和改善关节功能包括非选择性 >6 - + 和选择性 :48 抑制剂如需长期使用 >6 - + 应注意监测消化道和心血管系统的不良反应对于 >6 - + 治疗无效或不耐受者可使用其他镇痛药物控制疼痛此外对于早中期 4 患者关节腔内注射玻璃酸钠可有效改善关节功能缓解疼痛外科手术适用于非手术治疗无效病情较重影响患者正常生活者其目的是减轻或消除患者疼痛症状改善关节功能和矫正畸形对于化疗后或接受内分泌治疗的乳腺癌患者如出现无明显诱因的关节疼痛或晨僵应引起足够重视及早就诊明确诊断早期治疗延缓关节结构损害的进展 " 乳腺癌患者维生素缺乏或不足及甲状旁腺功能亢进症的防治研究显示乳腺癌患者中普遍存在维生素缺乏或不足乳腺癌患者可因维生素缺乏或不足导致继发性甲状旁腺功能亢进症促进骨吸收进一步影响钙磷代谢加重骨质疏松的发生维生素缺乏或不足可能会导致乳腺癌患者继发性甲状旁腺功能亢进症也是乳腺癌发生和不良预后的危险因素因此规范防治乳腺癌患者的维生素缺乏或不足还可使乳腺癌患者获得钙代谢以外的益处 '" 维生素的生理作用与代谢人体内的维生素主要来源于膳食和紫外线光照皮肤后合成维生素是维持人体健康必不可少的营养素它作为细胞核类固醇超家族激素成员具有调节钙磷代谢影响细胞增殖分化和参与免疫炎症反应等作用维生素对肌肉骨骼健康至关重要因为它可促进肠道钙磷吸收并在维持肌肉功能中起重要作用维生素缺乏症在成人主要表现为软骨病在儿童为佝偻病轻度维生素缺乏症称为维生素不足可能会导致中老年继发性甲状旁腺功能亢进症骨质流失肌肉无力跌倒和脆性骨折等研究显示维生素缺乏除与骨代谢疾病肿瘤心血管疾病心理健康等常见多发慢性疾病相关外也是传染病和自体免疫疾病易感的危险因素 " 维生素在乳腺癌中的作用有研究显示随着血清维生素水平的上升乳腺癌发病风险显

4 :$,/+/=#%, #1>/ :, " 7/( ",/ / % 3# % / >% / 著降低有报道新辅助化疗后维生素水平显著降低适时进行防治可能有利于骨健康和改善乳腺癌结局作者对系统治疗后门诊随访的乳腺癌患者检测羟维生素发现约 ; 的乳腺癌患者存在维生素缺乏或不足主要是维生素不足维生素在体外试验中被证实对乳腺癌细胞具有抑制肿瘤细胞增长促进凋亡等作用因此体内维生素水平可能与乳腺癌患者的预后有关近有研究显示与血清维生素阈值, # ) 以下的乳腺癌患者相比血清维生素水平每升高, # ) 患者的死亡风险将分别降低 ; ; 和 ; " 维生素状态的判定检测血清羟维生素是评价维生素状态的最好方法国际骨质疏松基金会定义以血清羟维生素为指标,.) 为维生素严重缺乏,.) 为维生素缺乏,.) 为维生素不足达到,.) 为补充维生素的最低目标最佳为,.) 我国维生素临床营养状况评估以血清羟维生素为指标通常定义为缺乏, # ),.) 不足, # ),.) 充足, # ),.) 中毒, # ),.) (" 维生素的补充维生素是人体所必需的一种脂溶性维生素主要由食物摄入和皮肤合成应鼓励患者适当晒太阳和体育锻炼口服维生素是维生素缺乏症的首选治疗方法摄入足量的维生素对于维持 27 至关重要当维生素和钙剂一起与唑来膦酸联合使用时维生素的建议剂量为 -<)( 治疗 45 剂量为 -<)( 见表碳酸钙片每片含维生素 -< 不适宜作为乳腺癌患者维生素缺乏症的治疗选择鉴于维生素在乳腺癌治疗中的重要地位维生素制剂的使用还应结合患者自身情况而进行个体化治疗遵循我国现有证据和指南的指引对合适的患者给予足量安全和有效的维生素补充剂同时应注意监测血钙和 5 9 水平维生素缺乏或不足常导致血钙偏低刺激甲状旁腺增生和功能亢进有些乳腺癌患者可出现继发性甲状旁腺功能亢进症根据血钙和 5 9 水平可进一步精准指导维生素和钙剂的补充部分患者甚至需给予活性维生素如骨化三醇等才能较快缓解病情 (" 结语综上所述乳腺癌治疗引起的相关骨健康问题是乳腺癌重要的伴随疾病积极地开展早期干预可能有利于改善乳腺癌患者的生活质量和预后对于乳腺癌患者首次确诊化疗和内分泌治疗期间尤其是对于围绝经期和绝经后女性建议应定期监测患者 27 血钙血清羟维生素及 5 9 水平对于出现无明显诱因的关节疼痛或晨僵的患者还应行骨关节 8 线检查以期早期发现相关骨健康问题治疗上除鼓励患者适当晒太阳体育锻炼增加含钙维生素食物的摄入等一般治疗外对有维生素钙缺乏或不足及合并 45 的患者维生素和钙剂的额外补充是非常必要的对有骨质疏松或应用 - 而骨丢失和骨质疏松风险高危的患者还应加用双膦酸盐治疗而对合并 4 的患者 >6 - + 是其药物治疗的核心此外跨学科联合治疗也将更有利于乳腺癌患者骨健康管理参考文献孔令泉吴凯南果磊主编乳腺癌伴随疾病学 7 北京 =/,+/, A = "# +/, =2 /0 6%, / +0","/ ' 0 /,0+ 0$ #,/ /0 +0 +/+,( +&/ /0 / 0/( / /,0+ '#'% 0 #, +/( "#$# 0+0%(, /, & =2 / +0:," / /+ / 0 B/ 5 " #0$ -( //+6 /0 :,"/ / 0 /,0 -,(%"/( 2#,/ #+, C# /, C 0$ 2 / +0:,"/,( 7/, C 0$ 5 #+0 0/ :,"/ ==,(#" 6#" "$,/ :# /, 9 (* 5 /0 2#,/$/ 0$ (%,./,(# ",/0$/ ' 1# ","/ =,"/0 /0/+,(#",# > "#, 3 2# 0% 2 /.. /0 2 / +0 (/,#" ",# 7: "/,/,(%"/++'#,0,/#%+#+0/#" +0#./,/+ + >D.,( (/'/,(/,0' 0$ = "0 9 +0#"$/ 邹文静刘丹李旭等乳腺癌术后辅助化疗对患者骨密度影响的临床研究 = 临床医学研究与实践 >.96 D#"E 2 #(/ /0 -," (/,"/#1"# # ( 0 /+, # /, 0$ / +0","/ 0 / 0/( 0$ 0 #B 1/, #, # 0 +/, $ 0#, %+0, '#'% 0 #, +/( "#$# 0+0%( ==:# # D, #6 % /,0: /0 :$,./+, #,/,/ (/, + 0, # /, 0$ / +0","/ /"/,. # 0 +/,$ 0# 0$/ ' =2 / +0:,"/ /+ / 0 9# / :%E "& = 2 % 7 /0 /+% 0+#10$/ : (/B #B 1/, #,/#, :#, 0 #, 0 10/ "# ' /0 #, #1 / + (*%,00 / 0 /,01# / +0","/ =,"/0 #./, - 2 &/ 7 2 / /0 2#,/,/ (/,+ 0, ' / /,#' %+ # /, 0 / 0/( 1#,#(/ '#+ 0 // / +0","/ 0$ / +#1.#+/ /, # #,0$+#1" " #'$#+'$ (/ /0$#

5 0 /B 0/,( 1 %# #% " :7 =4+0/#'# #+-,0 徐小玉朱海波王玲内分泌治疗对乳腺癌患者骨密度影响的研究进展 = 中国骨质疏松杂志中华医学会骨科学分会关节外科学组骨关节炎诊疗指南年版 = 中华骨科杂志 0 " ( (+79 /,, +#, 7 /0 ' (/ # #.,( % (/, #1#+0/# 0$ 0 +=2 7/( 2% > #' D : $,, : /0 ( '0 0 #, #1, (/,"/ 2 +/( 0$ 0 +5 #. 1# 2 / +0:,"/ 6% # +#, # 0 +/ -,$ 0# $/ ' C$# B'/ /,"/=#,05,=5 / :$ #, " + 中国老年学学会骨质疏松委员会维生素学科组专家委员会维生素与成年人骨骼健康应用指南年标准版 = 中国骨质疏松杂志 :$ /$ 9 ( > 6 03 /0 3 0, %+,( ' 0$# #. " /+'#,+/0#,/# (*%,0"$/ #0$/ ', +0./ ) / +0","/ 0 1 # 0$/> 4 4 : =2 / +0 9% D : /, = /0 : "% 0,.3 0,,( 4 / 6%, 2 / +0:,"/ 5 0 /,0+ #+/ /+'#,+/7/0, + + #1:#$# 060%( /+ =-,0/. :,"/ $/ #+/, :=3 0, -,+% 1 " /," =>,. =7/( 中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理骨安全共识专家组绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识 = 中华肿瘤杂志胡兰范芳芳姚莉等不同诊断标准下乳腺癌患者维生素状态的差异及药物处置情况调查 = 临床药物治疗杂志收稿日期本文编辑吕文娟余军中国临床新医学杂志基金项目论文和博士及硕士研究生毕业论文征稿启事本刊诚征各级基金项目论文和博士硕士研究生毕业论文并实行快速发表和有关奖励 '" 凡对基金项目论文和博士硕士研究生毕业论文开辟快速通道以最快的速度发表 " 对重点基金项目论文作者须提供项目合同书复印件实行以下奖励国家级基金项目论著性论文每篇奖励元省部级基金项目论著性论文每篇奖励元 " 投稿要求和注意事项投稿请直接登陆本刊官网 E. "B BE"# 首页点击作者在线投稿栏按要求填写有关内容和项目后直接进行投稿或通过邮箱 E. "B BE"# 进行投稿论文每篇要求在字以内不包括图表和参考文献并附中文摘要关键词英文题目作者姓名汉拼单位英文名称科室英文名称英文摘要和关键词稿件所附照片一律要求使用原始照片来稿要求按本刊书写格式规范进行书写项目要齐全包括题目作者署名基金项目批准单位及编号作者单位作者简介中文摘要关键词英文摘要及关键词字迹要清楚标点要准确要注意特殊文种大小写上下角标符号缩略语等的正确书写来稿请在署名下标明基金项目项目来源及编号作者单位包括邮编所在地单位名称科室名称作者简介包括姓名出生年性别学历学位技术职称是否研究生导师主要研究方向电话号码和来稿须附单位推荐证明明确注明同意推荐无一稿两投不涉及保密及署名争议问题基金项目论文须同时附项目合同书复印件以快递形式邮寄至广西南宁市桃源路号广西壮族自治区人民医院内中国临床新医学杂志编辑部收邮政编码 E. "B BE"# 电话中国临床新医学杂志编辑部

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