目录 1. 血液凝固 血栓形成是个复杂的生理过程 抗血栓药物市场增长快, 潜力大 临床还有很多未被满足的需求 抗血栓药物市场增长迅猛 抗凝药物 凝血酶间接抑制剂 华法林 潜力有限的老品

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1 2012/8 2012/9 2012/ / / /1 2013/2 2013/3 2013/4 2013/5 2013/6 2013/7 / 医药生物发布时间 : 报告类型 / 行业深度报告 抗血栓药物行业深度报告 报告摘要 : 新品将推动抗血栓药物市场规模持续增长 抗血栓药物近年来增长快, 市场潜力巨大 心肌梗死 脑梗死 房 颤 深静脉血栓等疾病与血栓形成有关, 因此需要抗血栓治疗 抗 血栓药物分为抗凝药 抗血小板聚集药和溶栓药三大类 据 IMS 统 计, 我国 2011 年抗血栓药物市场规模超过 90 亿元, 相比 2007 年增长超过 200% 我国每年脑卒中患者超过 700 万人, 心肌梗死患者超 过 200 万人, 随着 PCI 的推广以及新型抗血栓药物的陆续上市, 抗 血栓药物市场规模有望持续增长 新型抗凝药层出不穷 华法林和肝素已处于产品的衰退期, 低分子肝素目前为抗凝剂的主力, 磺达肝癸那是凝血酶间接抑制剂的未来 之星 直接凝血酶抑制剂比伐芦定疗效明确, 发展前景广阔 利伐 沙班 阿哌沙班 达比加群酯等新型口服抗凝剂对老品有替代作用 抗血小板药物可关注氯吡格雷和替格瑞洛 万灵药 阿司匹林也可用于抗血栓治疗, 拜耳的推广使这款老药再度焕发了活力 氯吡格 雷在信立泰和赛诺菲的推广下, 市场规模快速扩张, 新入基药和拓 展脑卒中适应症, 预示着该品仍有很大潜力, 但新品替代 厂家增 多和降价等也表明未来竞争会日益激烈 阿斯利康研发的替格瑞洛 是新一代血小板凝聚抑制剂, 目前已经在国内上市, 由于疗效更为确切, 未来或将抢占氯吡格雷的部分市场 溶栓药物可关注三款产品 BI 原研的阿替普酶被誉为缺血性脑卒中 的金标准 瑞替普酶是第三代溶栓药物的代表, 国内已有东阿阿胶 和益佰制药生产, 未来或可替代阿替普酶, 市场潜力较大 天士力研发的重组人尿激酶原较尿激酶疗效更显著, 也值得重点关注 历史收益率曲线 29% 20% 11% 2% -7% -16% 优于大势 上次评级 : 医药生物沪深 300 优于大势 涨跌幅 (%) 1M 3M 12M 绝对收益 8.87% 9.65% 30.87% 相对收益 6.46% 19.50% 35.40% [Table_Market] 重点公司 振东制药沃森生物科华生物江中药业以岭药业瀚宇药业鱼跃医疗昆明制药 相关报告 青海基药增补目录公示点评 投资评级 推荐推荐推荐推荐推荐推荐谨慎推荐谨慎推荐 医药行业 2013 年中期投资策略 抗肿瘤药行业深度报告 流感药物与疫苗企业值得关注 投资建议 : 成长和替代是抗血栓药物市场发展的两大关键词 因此, 需要密切地关注产品的生命周期 我们认为氯吡格雷仍能继续增长, 低分子肝素替代肝素的进程也未结束, 肝素制剂的市场未来或将被磺达肝癸钠 比伐卢定以及利伐沙班 达比加群酯等替代, 瑞替普 酶的替代潜力也不容小视 拥有比伐芦定和氯吡格雷的信立泰, 拥 有瑞替普酶的东阿阿胶和益佰制药, 拥有那屈肝素的常山药业, 以 及正在研发磺达肝癸钠的华东医药和恒瑞医药等企业, 均值得关注 证券分析师 : 刘林执业证书编号 :S (021) liulin@nesc.cn 研究助理 : 徐煜 风险提示 产品降价的风险 ; 产品质量风险 ; 新药开发失败的风险 请务必阅读正文后的声明及说明制作时间 :

2 目录 1. 血液凝固 血栓形成是个复杂的生理过程 抗血栓药物市场增长快, 潜力大 临床还有很多未被满足的需求 抗血栓药物市场增长迅猛 抗凝药物 凝血酶间接抑制剂 华法林 潜力有限的老品种 普通肝素 基药产品, 价格是最大优势 低分子肝素 进入基药 有望取代普通肝素 磺达肝癸钠 后肝素时代来临 凝血酶直接抑制剂 阿加曲班 国内未受重视 重组水蛭素 国内尚无上市产品 比伐芦定 信立泰的下一张王牌 新型口服抗凝药物 利伐沙班 最早上市的新型口服抗凝药物 阿哌沙班 两大外企联手推广 达比加群酯 抢占房颤预防卒中高地 抗血小板聚集药 增加 CAMP 药物 双嘧达莫 已被边缘化 环氧化酶抑制剂 阿司匹林 老药仍然焕发青春 血小板 ADP 受体拮抗剂 噻氯匹定 逐渐淡出视野 氯吡格雷 竞争趋于激烈, 仍有巨大潜力 普拉格雷 国内推广未跟上 替格瑞洛 新一代重磅炸弹 奥扎格雷 国内群雄混战 维卡格雷 尚在临床前的自主创新药物 GP IIB/IIIA 拮抗剂 比伐芦定的竞争对手 溶栓药物 第一代溶栓药物 尿激酶, 链激酶 链激酶 逐渐淡出市场 尿激酶 新进基药, 生产厂家众多 第二代溶栓药物 阿替普酶主导 阿替普酶 缺血性脑卒中溶栓金标准 重组人尿激酶原 雷声大雨点小 第三代溶栓药物 国内企业雄起 瑞替普酶 还看东阿阿胶和益佰制药 请务必阅读正文后的声明及说明 2 / 32

3 5.4. 其他溶栓药物 各具特色 抗血栓药物小结 各种产品在凝血过程中的作用位点 各种产品在不同疾病不同阶段的使用情况 投资建议 风险提示 请务必阅读正文后的声明及说明 3 / 32

4 1. 血液凝固 血栓形成是个复杂的生理过程 正常止血过程是一个复杂的生理过程, 主要包含三个因素 : 血管因素 : 血管收缩是出血过程中最早的生理反应, 可以使管腔变窄, 破 损伤口变小 血管内皮可以释放一系列凝血因子促进凝血和血栓形成 血小板因素 : 血小板由于各种凝血因子的作用被活化, 直接参与凝血反应 启动内源性凝血途径并形成血小板血栓 凝血因素 : 内皮受到损伤后启动外源和内源性凝血途径, 经过一系列反应 后形成纤维蛋白血栓, 填塞在出血部位使得出血停止 图 1: 凝血的三个基本步骤 数据来源 : 东北证券, 生理学 血液凝固, 或称为凝血指的是血液由液体状态转变为不流动的凝胶状态的过程, 它是止血功能的重要组成部分 凝血过程是一系列凝血因子被酶解激活的过程, 最终生成凝血酶, 形成纤维蛋白凝块 迄今为止, 被发现参与凝血的因子共有 12 个, 分别用罗马数字进行编号 凝血酶原复合物的形成又分为内源性途径和外源性 途径两条通路, 这两条通路最后汇总于凝血酶形成和纤维蛋白形成, 因此后两者也 被称为共同途径 请务必阅读正文后的声明及说明 4 / 32

5 图 2: 凝血瀑布式反应 数据来源 : 东北证券, 生理学 人体内凝血功能一般保持在一个稳定状态, 正常的止血的过程如果在不需要止 血的部位出现即导致血栓栓塞性疾病的发生, 包括血栓形成和栓塞 血栓栓塞疾病 可以发生在血液循环中任何一处心腔 动脉或者静脉 如果血液在某一局部凝固形 成血凝块称为血栓形成 ; 形成的血栓脱离原来的位臵, 并顺血流堵塞其他部位则称为栓塞 临床上由于血栓形成引起的心脑血管急性事件有急性心肌梗死, 缺血性 脑卒中, 肺栓塞等, 常常危及生命 血栓的分类 : a. 动脉血栓在动脉血栓形成中由于动脉血压大 流速高, 故凝血酶不易在局部积蓄到有效浓度, 只有在动脉粥样硬化斑块上粘附, 聚集血小板使局部动脉管腔狭窄, 才使凝血酶积蓄达到有效浓度, 使纤维蛋白原转变成纤维蛋白, 而网络血细胞形成血栓 对于动脉血栓, 治疗方法以抗血小板为主 b. 静脉血栓静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血, 因此静脉血栓是主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓 血液高凝状态目前也被称为易栓症, 其原因可分先天性和继发性 先天性易栓症缺乏抗凝血酶 蛋白 C 和蛋白 S, 有抗活化的蛋白 C 等特点 继发性高凝可见于恶性肿瘤, 先天性心脏病, 口服避孕药, 肾病综合征和抗磷脂抗体综合征等, 长期卧床 大手术后 肥胖和静脉曲张也是静脉血栓形成的诱因 对于静脉血栓, 治疗方法以抗凝为主 c. 微血管血栓形成 请务必阅读正文后的声明及说明 5 / 32

6 由于微血管内皮细胞表达组织因子或血循环中出现促凝物质引起, 如 DIC, 也可由血小板被激活形成聚集体引起, 如血栓性血小板减少性紫瘢, 肝素引起的血小板减少, 在微血管内形成透明栓, 导致器官功能衰竭 需要溶栓抗凝等综合治疗, 不是本文关注的重点 2. 抗血栓药物市场增长快, 潜力大 2.1. 临床还有很多未被满足的需求人类有许多疾病和凝血以及血栓异常形成相关, 这些疾病不仅发病率高, 往往还是致死性的 以下为常见的需要进行溶栓 / 抗血小板 / 抗凝治疗的疾病 : 冠心病 / 心肌梗死 心房颤动 肺栓塞 短暂性脑缺血发作 / 脑梗死 下肢深静脉血栓形成 弥散性血管内凝血虽然医学进步很快, 但是目前以栓塞和梗塞为主要诱因引起的心梗和脑梗仍然是我国居民最主要的死亡原因 我国脑卒中患者超过 700 万, 心肌梗死患者 200 万, 这些患者都必须要接受持续正规的抗凝 / 抗血小板治疗, 急性发作期还需要进行溶栓治疗 更多的患者为了预防疾病进展到心梗 脑梗等终末阶段, 需要长期服用抗凝 / 抗血小板药物, 这个患者群数量更加可观, 至少是千万级别 而事实上国内全程接受正规抗凝血 / 抗血小板治疗的患者数及其有限, 还有很大的治疗需求没有被满足 随着新一代的口服抗凝药物上市, 心房颤动 下肢深静脉血栓形成这些疾病也会越来越受到重视, 又一个巨大的市场将要开启 2.2. 抗血栓药物市场增长迅猛随着我国近年来心脑血管疾病的不断上升, 以及以 PCI 为代表的介入手术在全国各地如火如荼的开展, 临床对于抗栓治疗的需求越来越大 同时以氯吡格雷为代表的新型药物的上市, 也快速推升了整个抗血栓药物市场的销售规模 图 3: 近年我国抗血栓药物市场销售额 请务必阅读正文后的声明及说明 6 / 32

7 IMS 数据显示 2011 年我国抗血栓药物市场规模超过 80 亿 从 2007 年到 2011 年的短短 4 年时间内, 我国抗血栓药物市场增长超过 200%! 图 4: 近年我国氯吡格雷销售额情况 氯吡格雷销售额在 4 年时间内销售额增长近 300%, 成为国内销售额第一的处方药 (IMS 统计结果 ) 新一代口服抗凝药物的上市, 将继续推动抗血栓药物市场在未来几年内的快速增长 根据 Frost & Sullivan 的研究, 美国抗凝药物市场将从 2010 年的 47 亿美元增长到 2017 年的 118 亿美元, 增长幅度超到 100%, 这在专利药物市场处于停滞甚至负增长的发达国家处方药市场可以说是一个奇迹 而这些口服抗凝药物已经或将要在中国上市, 我们有理由相信未来国内的抗血栓药物市场仍然会保持快速发展的势头 3. 抗凝药物 3.1. 凝血酶间接抑制剂 华法林 潜力有限的老品种华法林又被称为灭鼠灵, 最早被用于治理鼠患, 老鼠服食后会因为出血不止而 死亡 华法林因为抗凝效果显著被开发为药用, 是香豆素类抗凝剂的一种, 在体内有对抗维生素 K 的作用 可以抑制维生素 K 参与的凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 的在 肝脏的合成 因此不能作为体外抗凝药使用, 体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗 后才能有效, 起效后作用和维持时间亦较长 适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病, 如人工瓣膜臵换, 人工瓣膜臵换等手术 仅口服有效, 奏效慢而持久, 需要迅速抗 凝时, 选用肝素 华法林治疗浓度和中毒浓度之间的窗口狭窄, 采用华法林治疗的患者需要经常监测凝血功能, 给患者生活带来极大不便 而且饮食也经常影响华法 林的浓度, 降低治疗效果, 甚至引起出血并发症 IMS 数据显示 2011 年整个华法 林市场只有 3600 万元销售额, 和整个抗凝市场规模的潜力相比微不足道 由于价 格便宜, 疗效确切, 华法林仍将在市场中占有一席之地 但是随着新一代口服抗凝药物的集中上市, 华法林在口服抗凝领域将逐渐退居二线 请务必阅读正文后的声明及说明 7 / 32

8 普通肝素 基药产品, 价格是最大优势肝素是常用的一种抗凝剂, 作用机理包括 : 增强抗凝血酶活性, 激活肝素辅助 因子 II, 促进纤溶系统激活, 抗血小板聚集抑制血栓形成 肝素通过静脉注射使用, 起效快, 体内体外都有强大抗凝作用, 临床使用广泛, 适应症包括 : 预防大手术后 血栓 ; 心脏手术体外循环 ; 血液透析 ; 急性血栓形成 ; 急性心梗 ; 脑血栓 ; 弥散性血管内凝血等 肝素在使用时需要监测凝血时间, 严格控制剂量 肝素也会导致出 血等不良反应, 尤其是肝素诱导的血小板减少症, 是非常严重的并发症, 致死致残 率高 远期并发症还包括骨质疏松 虽然普通肝素并发症较高, 但是在临床使用时 仍有用武之地, 在严重肾功能受损的患者中, 依诺肝素或者磺达肝癸钠禁用, 肝素 因为需要监测凝血功能且过量使用可被鱼精蛋白中和的特点, 反而成为一个相对安全的选择 相对其他新型抗凝药物, 肝素价格优势明显, 同规格价格只有低分子肝 素的 1/6 左右 肝素一般可以分成肝素钙和肝素钠, 一般来说肝素钙因为皮下注射 后不减少细胞间毛细血管的钙胶质, 也不改变血管通透性, 基本上克服了肝素钠皮 下注射易导致出血的副作用 IMS 数据显示 2011 普通肝素市场规模约 4 亿元, 较 2010 年增长 4%, 其中上海第一生化 千红制药 天津生物化学 复星医药等企业的市场份额领先 图 5:2011 年普通肝素市场份额 数据来源 : 东北证券,Wind 低分子肝素 进入基药 有望取代普通肝素低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称 低分 子肝素大小约为普通肝素的 1/3, 使用时剂量更容易控制, 生物利用度更高, 血浆半衰期更长, 因此低分子肝素可以一日一次至两次皮下注射使用, 一般不需要实验 室检查监测凝血功能 低分子肝素适应症与肝素类似, 而引起肝素诱发的血小板减 少症及骨质疏松症较普通肝素少见 采用不同的制备手段对肝素进行加工, 可以获 得不同的低分子肝素产物, 常见的包括 : 依诺肝素钠, 那曲肝素钙, 达肝素钠等 表 1: 常用低分子肝素分类 英文名 制剂名称 原研公司 商品名 离子特征 国内厂家 Nadroparin 那曲肝素 葛兰素史克 速碧林 钙盐 常山, 兆峰科大 Enoxaparin 伊诺肝素 赛诺菲 克赛 钠盐 九源, 天道 Dalteparin 达肝素 辉瑞 法安明 钠盐 Parnaparin 帕肝素 阿尔法韦士曼 希弗全 钠盐 数据来源 : 东北证券整理 请务必阅读正文后的声明及说明 8 / 32

9 图 6: 近年低分子肝素市场增长情况 2011 年低分子肝素国内市场规模超过 15 亿元, 近年来增长略有放缓, 但是仍 然保持了每年 20% 以上的增速 被列入基药目录之后, 低分子肝素市场迎来了更快 发展 图 7:2011 年低分子肝素市场份额 那曲肝素是国内低分子肝素市场的主导产品, 原研厂家葛兰素虽然占据最大市场份额, 但是增速较慢 常山药业自原料药生产延伸到制剂生产, 自主品牌万脉舒 不仅成分和葛兰素原研产品速碧林一致, 包装也一样是预充针包装, 可以实现进口 产品无缝替代, 而价格比进口产品低了很多 同时由于执行更高的质量标准, 万脉 舒又享受优质优价的单独定价待遇, 价格又比同类的国产品高出很多, 能够很好抵 御原料药价格的波动 万脉舒凭借其质量和价格两方面的优势, 近几年销售增速迅猛, 大有后来居上之势 加之近期葛兰素在国内遭到调查, 业务开展受到很大影响, 万脉舒如能抓住这一有利时机, 取代葛兰素速碧林坐上低分子肝素制剂的头把交椅 机会很大 同时, 由于低分子量肝素进入基药, 万脉舒未来销售进一步放大可期 请务必阅读正文后的声明及说明 9 / 32

10 磺达肝癸钠 后肝素时代来临磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖 其设计是以普通肝素和低分子肝素中均包 含的天然戊糖结构为基础, 通过结构改良, 增加其对抗凝血酶的亲和力, 并优化了 药代动力学特性 磺达肝癸钠选择性抑制因子 Xa, 通过非共价键与抗凝血酶的活 化部位特异性结合, 加速 Xa 复合物形成, 导致 Xa 的快速抑制, 进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成 肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 发病率不高, 但是是比较严重的并发症, 被 分为 I 型和 II 型 I 型具有自限性预后较好 II 型由免疫因素介导, 除血小板下降 之外还可以引起严重威胁生命的动脉和静脉血栓形成, 致残致死率高 从发病率上 来看, 牛源性肝素发病较猪源性多, 普通肝素较低分子肝素多 由于磺达肝癸那为完全人工合成的小分子量化合物, 免疫原性低, 迄今没有引发 HIT 的报道 在一些 指南中建议发生 HIT 的患者将普通肝素改为磺达肝癸钠治疗 本品适应症 : 用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折 重大膝关节手术或者髋关节臵换术等患者, 预防静脉血栓栓塞事件的发生 用于无指征进行紧急 (<120 分钟 ) 侵入性治疗 (PCI) 的不稳定性心绞痛或 非 ST 段抬高心肌梗死 (UA/NSTEMI) 患者的治疗 用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的 ST 段抬高心肌梗死患 者的治疗 在以依诺肝素为对照的荟萃分析中发现, 磺达肝癸钠预防深静脉血栓时疗效更 优 一日一次皮下注射不需要根据体重改变剂量, 使用更加方便 在非 ST 段抬高 患者中, 使用磺达肝癸钠较依诺肝素死亡率更低, 出血风险更小 但是在接受 PCI 的 ST 段抬高的患者中, 磺达肝癸钠并无优势, 甚至导管内血栓发生率高于伊诺肝素, 这可能和本品对于已形成的凝血酶无活性作用有关 图 8: 肝素诱导的血小板减少症, 血栓形成足趾坏死 数据来源 : 东北证券,Ann Intern Med. 目前市场上销售的磺达肝癸钠为葛兰素史克的原研产品安卓,2012 年在陕西 青海 辽宁 四川 新疆等省份的中标价格为 元 / 支, 价格较低分子肝素高一倍有余 目前在江苏 山东 湖北 广东 北京等 17 个省份进入省级医保 请务必阅读正文后的声明及说明 10 / 32

11 如果今年全国医保再次启动, 磺达肝癸钠有望被纳入全国医保目录中, 这样将对 低分子肝素产品形成一定的竞争压力 根据 IMS 数据, 安卓上市以来销售增势迅猛 图 9: 磺达肝癸钠近年销售情况 数据来源 : 东北证券,IMS 国内目前有杭州华东医药和恒瑞医药已经开展仿制工作, 未来本品市场容量超 过 10 亿元可期 表 2: 肝素, 低分子肝素, 磺达肝癸钠特性比较 普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠 蛋白 内皮细胞亲和力高低无 平均分子量 对 Xa 与 IIa 亲和力 类似 抗 Xa 大于 IIa 只抗 Xa 生物利用度 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板 4 因子中和强弱无 肝素诱导的血小板减少症 1% 0.10% 0% 监测抗凝活性常规非常规不需要 骨质疏松症高低无 清除方式网状内皮 / 肾脏网状内皮 / 肾脏肾脏 半衰期 2h 3-5h 17h 鱼精蛋白中和可以部分不可以 数据来源 : 东北证券整理 3.2. 凝血酶直接抑制剂 阿加曲班 国内未受重视阿加曲班是凝血酶竞争性抑制剂, 能够可逆地与凝血酶活性位点结合, 对凝血 酶有较强的抑制作用 药物进入机体后起效快, 停药后很快恢复的特点使得阿加曲 班即使过量也能很快自然恢复凝血功能 作用不依赖于体内的抗凝血酶, 极低浓度 时即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板凝聚 阿加曲班出血并发症发生率比较低, 而抗血栓形成的特异性较高, 对于身体正常凝血功能小, 故而导致出血 请务必阅读正文后的声明及说明 11 / 32

12 并发症的危险很小, 且代谢不受肝功能影响 阿加曲班主要用于发病 48 小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状改善和慢性动脉闭塞症 虽然本品安全性较高, 但是由于原研药物在国内推广不力, 阿加曲班在国内市场很小 IMS 显示 2011 年阿加曲班国内销售额仅有 2500 万, 基本为天津药物研究院的达贝独占 三菱制药的诺保思泰销售额逐年下降, 份额萎缩 重组水蛭素 国内尚无上市产品重组水蛭素可以同凝血酶形成非共价化合物, 直接抑制凝血酶作用 一般用于 II 型肝素诱导的血小板减少症, 因为通过肾脏代谢, 肾功能不全患者剂量和输注速 度需要降低 国内尚无成熟产品上市 研究单位包括复旦大学, 军事医学科学院, 重庆富进生物医药公司等 因为水蛭素抗原性较强, 易引起患者过敏反应 比伐芦 定是水蛭素类似物, 因为疗效类似而其抗原性低于水蛭素, 故目前水蛭素不再是抗 凝药物发展的重点方向 比伐芦定 信立泰的下一张王牌比伐芦定是合成的 20 肽水蛭素衍生物, 是凝血酶直接 特异 可逆的抑制剂, 无论凝血酶处于血液循环还是与血栓结合, 本品均可与其催化位点和阴离子结合位 点发生特异性结合, 从而直接抑制凝血酶的活性, 但是其作用短暂而可逆 比伐芦 定临床上主要是用作心脏介入治疗患者的肝素代用品, 其适应症如下 : 美国 : 与阿司匹林联合用于接受经皮冠状动脉腔内血管成形术的不稳定心绞痛患者 应用于接受经皮冠脉介入治疗患者, 包括肝素诱导的血小板减少症和血栓症, 欧洲 : 急性冠脉综合症患者接受 PCI 治疗作为抗凝剂 ST 段抬高的心梗患者接受 PCI 治疗作为抗凝剂 比伐芦定在各国指南中的地位 : 美国 表 3:ACCF/AHA/SCAI PCI 指南 产品推荐等级证据等级 普通肝素 I 级 C 级 比伐芦定 I 级 B 级 伊诺肝素 IIb 级 B 级 数据来源 : 美国心脏病学基金会 / 美国心脏协会 / 美国心血管造影和介入协会, 东北证券 欧洲 表 4:ESC ST 段抬高的急性心梗指南 PCI 围手术期抗凝产品推荐等级证据等级注释 比伐芦定 I 级 B 级 比普通肝素 + IIb/IIIa 拮抗剂更推荐 伊诺肝素 IIb 级 B 级 可能比普通肝素好 普通肝素 I 级 C 级 如果不使用比伐芦定或者伊诺肝素, 则必须使 用普通肝素 ( 联合或不联合 IIb/IIIa 拮抗剂 ) 请务必阅读正文后的声明及说明 12 / 32

13 数据来源 : 欧洲心脏病协会, 东北证券 表 5:ESC 心肌血运重建指南可选抗凝方案疾病危险程度产品推荐等级证据等级 非 ST 段抬高的急性冠脉综合症 ST 段抬高的急 性心肌梗死 高危缺血风 险 中度至高度缺血风险 低缺血风险 数据来源 : 欧洲心脏病协会, 东北证券 普通肝素 (+ IIb/IIIa 拮抗剂 ) I 级 C 级 比伐芦定 ( 单药 ) I 级 B 级 普通肝素 I 级 C 级 比伐芦定 I 级 B 级 磺达肝癸钠 I 级 B 级 伊诺肝素 IIa 级 B 级 磺达肝癸钠 I 级 B 级 伊诺肝素 IIa 级 B 级 比伐芦定 ( 单药 ) I 级 B 级 普通肝素 I 级 C 级 中国 推荐级别与欧美类似, 提出对于高危出血可以考虑使用比伐芦定代替肝素 总结各国指南可以发现比伐芦定应用于心梗 / 冠脉综合症患者 PCI 抗凝治疗证据充分, 尤其是在高危缺血患者中, 比伐芦定在疗效与肝素类似的基础上, 大大降 低了出血的风险, 比伐芦定在这一细分领域很有前景 The Medicines Company 于 90 年代从 Biogen 公司获得比伐芦定专利权, 目前 是比伐芦定原研药物专利所有者 其产品 Angiomax( 比伐芦定 ) 销售额在 2012 年突破 5 亿美元,2013 年第一季度销售额达 1.43 亿美元, 环比增长 13.3% 按照其 销售趋势, 预计将来几年仍将保持稳定增长 本产品专利将在 2019 年到期, 预计 其销售额峰值可能超过 10 亿美元 图 10:Angiomax 销售额增长情况 数据来源 :The Medicines Company 年报, 东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明 13 / 32

14 信立泰的泰加宁 ( 比伐芦定 ) 为国产比伐芦定, 目前在国内为独家产品, 规格 为 250mg/ 支, 目前尚未进入医保, 其中标价格在 元 / 支, 相比肝素和低 分子肝素价格要高出许多, 这是限制其临床大范围推广的一个重要因素 2012 年我国 PCI 手术数量为 33 万例, 假设其中 40% 患者为高危缺血或高危出 血患者, 则适合使用比伐芦定的患者数约 13 万例, 假定每个患者 PCI 过程中使用一支比伐芦定, 则整个市场规模约 4 亿, 假设我国 PCI 数量每年增长 15%-20%, 那么在明年或者后年市场规模将超过 5 亿 国内目前深圳万乐, 江苏豪森, 常州四药等也有比伐芦定产品尚在注册中, 考 虑到泰加宁为 3.1 类新药, 有 4 年的新药监测期, 其他厂家产品上市最快也要到 2015 年 信立泰是否能利用这几年时间充分做好泰加宁的招标和进院工作, 建立起先发优势, 而不至于受到其他仿制品上市的冲击, 尚有待进一步观察 考虑到今年全国医保目录重新修订工作有望在下半年重启, 如果泰加宁能够进 入新修订的全国医保目录, 将有助于产品快速放量 表 6: 泰加宁简单 SWOT 分析优势劣势机会威胁 循证医学证据充 分 / 指南推荐 成熟的心血管销 售团队 数据来源 : 东北证券 价格高昂, 未被纳入 医保 招标 / 医院列名进程 慢 目前没有直接 竞争对手 国内巨大 PCI 市场 跨国企业低分子肝 素,GP IIb/IIIa 竞争 豪森等同类产品待 批准上市 3.3. 新型口服抗凝药物本文所指新型抗凝药物主要包括 Xa 因子抑制剂利伐沙班, 阿哌沙班和凝血酶 抑制剂达比加群酯 这类新一代口服抗凝药物克服了华法林治疗窗口狭窄, 需要长 期监测凝血功能, 易受食物影响的缺点, 在未来将取代华法林成为首选口服抗凝药 物 据预测口服抗凝药物销售额有望达到 200 亿美元 利伐沙班 最早上市的新型口服抗凝药物 Xa 因子是凝血酶形成的内外源通路的共同交叉点 利伐沙班通过选择性抑制 Xa 因子, 阻断凝血酶生成的瀑布样放大效应, 从而更高效安全地抑制血栓形成 研究显示本品不仅能竞争性抑制 Xa 因子, 也能抑制凝血酶原活性 利伐沙班与肝 素 / 低分子肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶 III 参与, 可以直接拮抗游离和结合的 Xa 因子 利伐沙班与华法林相比, 具有治疗窗口宽, 无需检测凝血功能, 食物不影响药 物疗效等特点 在针对房颤患者的 ROCKET AF 研究显示, 利伐沙班的疗效显著优 于华法林, 且利伐沙班组心肌梗死的发生率有降低趋势 ; 出血事件和不良事件的发 生率与华法林相当, 但颅内出血 致死性出血和关键器官出血的发生率显著低于华法林 本研究证实, 在具有中 高危卒中风险的房颤患者中, 利伐沙班可替代华法 林 利伐沙班与低分子肝素的代表品种依诺肝素相比, 在预防膝 髋关节臵换手术 引发深静脉血栓和肺动脉栓塞方面, 通过头对头研究显示, 其疗效显著占优, 而其 大出血事件和非大出血事件与依诺肝素相当 且其为口服药物, 并且无须调整剂量, 相比依诺肝素需要调整剂量的皮下注射治疗要方便许多 利伐沙班商品名 Xarelto( 拜乐妥 ) 在全球由拜耳和强生联合推广 请务必阅读正文后的声明及说明 14 / 32

15 利伐沙班全球获批适应症 : 中国 : 用于择期髋关节或膝关节臵换手术成年患者, 以预防静脉血栓形成 美国 : 髋关节或膝关节臵换手术后, 预防深静脉血栓形成 预防非瓣膜性房颤的卒中 治疗深静脉血栓和肺动脉栓塞, 并减少复发 欧洲 : 髋关节或膝关节臵换手术后, 预防深静脉血栓 预防急性冠脉综合症后的血栓形成 降低非瓣膜性房颤的卒中和系统性栓塞的风险 治疗深静脉血栓和肺动脉栓塞, 并长期使用防止复发 目前利伐沙班在国内为全国医保乙类, 最新的湖北省中标价格为 元 / 盒 (10mg 5 片 ) 估计目前全国每年进行膝髋关节臵换手术 20 万例, 假设手术后患者平均使用 利伐沙班 4 周, 估算全国整个市场容量约为 4 亿 目前全国有房颤患者 800 万人, 假设每人每天消费 10 元用于房颤抗凝治疗 ( 目前新型抗凝药物日治疗费用约 60 元 ), 估算市场规模可以达到 300 亿元左右 随着 我国老龄人口增多, 房颤患者数可能继续上升, 这个市场可能会继续扩容 目前我 国大部分房颤患者没有接受很好的抗凝治疗, 这是一个巨大的蓝海市场 估计我国每年新增急性冠脉综合症患者 100 万, 假设其中一半患者使用口服抗 凝药物, 每个患者服药 5 年, 假定每人每天消费 10 元, 这又将是一个接近 100 亿的市场 阿哌沙班 两大外企联手推广阿哌沙班作用机制和利伐沙班类似, 也是 Xa 因子拮抗剂 在针对膝关节和髋关节术后预防深静脉血栓形成的 ADVANCE 系列研究中, 阿哌沙班显示出比低分子肝素 ( 伊诺肝素 ) 更优的疗效, 并且不增加出血风险 与利 伐沙班的试验数据比较, 阿哌沙班疗效略逊但是安全性更高 阿哌沙班也开展了针对房颤患者卒中及血栓栓塞时间的预防研 究 ARISTOTLE 研究显示在卒中或系统性栓塞, 主要出血, 全因死亡和出血性卒中方面, 阿哌沙班全面超越华法林 AVERROES 研究在没有使用华法林而需要抗凝治疗的房颤患者中展开, 阿哌沙班和阿司匹林相比在预防卒中和体循环栓塞方面 具有明显优势, 而出血副作用相当, 由于阿哌沙班疗效显著, 试验被提前终止 在针对急性冠脉综合症的 APPRAISE-2 研究中, 阿哌沙班并未显示出优势, 已 经停止这个领域的继续开发 阿哌沙班商品名 Eliquis( 艾乐妥 ) 全球包括中国在内都是由百时美施贵宝和辉瑞联合研发和推广 阿哌沙班全球获批适应症 : 中国 : 用于择期髋关节或膝关节臵换手术患者, 以预防静脉血栓形成 请务必阅读正文后的声明及说明 15 / 32

16 美国 : 预防非瓣膜性房颤引起的卒中和静脉栓塞 欧洲 : 髋关节或膝关节臵换手术后, 预防深静脉血栓 降低非瓣膜性房颤合并一个或多个危险因素的患者的卒中和系统性栓塞 的风险 阿哌沙班于 2013 年 4 月在国内上市, 将直接和拜耳的利伐沙班展开竞争 阿哌沙班一大劣势在于需要每日两次口服, 而利伐沙班只需每日一次口服 阿哌沙班目前尚未进入医药, 包装规格 2.5mg 10 片, 最高零售价为 461 元 达比加群酯 抢占房颤预防卒中高地达比加群酯也是新一代的口服抗凝药物, 作用位点与沙班类抗凝药物不同, 不是 Xa 因子而与比伐芦定或达比加群类似, 拮抗位于凝血链更下游的凝血酶, 与凝 血酶的纤维蛋白特异结合位点, 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白, 从而阻断了瀑布 网络的最后步骤及血栓形成 达比加群酯为药物有效成分的前体, 口服吸收后被代 谢为药物的有效成分达比加群 在针对房颤患者的 RE-LY 和 RELY-ABLE 研究中, 与华法林相比, 达比加群酯 150mg,2 次 / 天能显著降低卒中和全身血栓栓塞的发生率, 大出血事件的发生率则 与华法林相当, 达比加群酯 110mg 在降低卒中和全身血栓栓塞的发生率方面和华法 林相当, 但是比华法林更能显著降低大出血事件的发生率 在针对髋 / 膝关节臵换术后深静脉血栓预防的 BISTRO II 研究中 : 与依诺肝素相 比除了低剂量组 (100mg/d) 外, 达比加群组深静脉血栓发生率显著较低 安全性方面, 低剂量组大出血发生率显著低于伊诺肝素, 其他各组与依诺肝素接近 阿哌沙班全球获批适应症 : 中国 : 成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防 美国 : 减少非瓣膜性房颤患者的卒中和静脉栓塞风险 欧洲 : 髋关节或膝关节臵换手术后, 预防深静脉血栓 降低非瓣膜性房颤合并一个或多个危险因素的患者的卒中和系统性栓塞 的风险 达比加群酯已经于 2013 年 3 月在国内获批上市, 将首先独占房颤患者预防中 风这个大市场, 未来几年将迎来沙班类产品的强力竞争 与阿哌沙班一样, 达比加群酯需要每日两次口服 达比加群酯目前在国内上市两种规格,150mg 10 片, 价格 251 元 ;110mg 10 片, 价格 198 元 达比加群酯 2012 年销售额 亿欧元, 海翔药业是其中间体供应商, 随着达 比加群酯销售额的持续上升, 海翔有望获益 请务必阅读正文后的声明及说明 16 / 32

17 4. 抗血小板聚集药 4.1. 增加 camp 药物 双嘧达莫 已被边缘化又被成为潘生丁, 主要通过抑制磷酸二酯酶使得 camp 上升 也能够抑制腺苷 摄取, 激活血小板腺苷环化酶使 camp 浓度增加, 抑制血小板功能 其适应症为 : 抗血小板聚集, 用于预防血栓形成 由于今年来新一代抗凝药物氯吡格雷等的强势 推广, 双嘧达莫目前市场份额很小, 几乎可以忽略不计 4.2. 环氧化酶抑制剂 阿司匹林 老药仍然焕发青春阿司匹林是最著名的 万灵药, 自 20 世纪初被开发出来以来在全世界获得广 泛应用 除了解热镇痛之外, 阿司匹林最常被用于防治血栓 阿司匹林能使环氧化 酶乙酰化, 减少血栓素 A2 的生成而抗血小板聚集及血栓形成 而大剂量时可以一直血管壁中的前列腺素合成酶, 减少前列环素的产生, 从而减弱其抗血栓形成作用, 一半作解热镇痛剂使用 阿司匹林的适应症 ( 拜阿司匹林 ): 降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险 预防心肌梗死复发 中风的二级预防 降低短暂性脑缺血发作及其继发脑卒中的风险 降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险 预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞 降低心血管危险因素者心肌梗死发作的风险 快 由于临床医生对心血管疾病抗凝治疗的重视, 阿司匹林销售额近年来增长较 图 11: 近年阿司匹林销售情况 请务必阅读正文后的声明及说明 17 / 32

18 由于产品价格较高, 及强势的市场推广, 拜耳的拜阿司匹林占据了 90% 以上的 市场份额, 可以说国内阿司匹林市场就是由拜阿司匹林驱动的 由于产品价格原因, 国内企业恐难在这个市场有很大建树 4.3. 血小板 ADP 受体拮抗剂 噻氯匹定 逐渐淡出视野噻氯匹啶属于广谱抗血小板药, 可以和 ADP 受体结合, 从而阻断血小板的激活 反应 ; 稳定血小板膜, 阻断纤维蛋白原与血小板膜上 GP IIb/IIIa 受体间的相互作用 ; 减少 TXA2 合成 临床用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心 脑及其它动 脉的循环障碍性疾患 由于不良反应常见, 且原研厂家赛诺菲主要推广其氯吡格雷, 临床上极少处方, 目前噻氯匹定市场持续萎缩, 几乎可以忽略不计 氯吡格雷 竞争趋于激烈, 仍有巨大潜力氯吡格雷是特异而强效的血小板聚集抑制剂, 它抑制 ADP 与血小板受体的结 合, 防治 ADP 介导的 GP IIb/IIIa 受体活化和继发的纤维蛋白原与 GP IIb/IIIa 受体的结合 适应症 : 预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心 脑及其它动脉的循环障碍疾病 氯吡格雷目前多和阿司匹林联合用于经皮冠状动脉介入治疗后的抗凝治疗, 伴 随着介入治疗数量近年来在国内爆发是增长, 氯吡格雷销量也经历了高速增长, 2012 销售额超过 40 亿人民币 表 7: 目前市场上在售氯吡格雷产品情况销售厂商生产厂商规格中标价格 ( 元 ) 备注 赛诺菲赛诺菲 75mg 原研 信立泰信立泰 25mg 首仿 新帅克新帅克 25mg 乐普已经收购新帅克 60% 股份 誉衡药业新帅克 75mg 誉衡买断 75mg 全国独家经营权 数据来源 : 东北证券 图 12: 氯吡格雷市场近年销售增长情况 ( 单位 : 元 ) 请务必阅读正文后的声明及说明 18 / 32

19 目前国内氯吡格雷市场主要被赛诺菲的波立维和信立泰的泰嘉占据 受益于国 内 PCI 手术量的快速增长, 术后抗凝药物氯吡格雷也实现了销量的猛增 尤其是泰 嘉近年来表现抢眼, 增长更是快于原研产品 新帅克目前也已经进入了氯吡格雷市 场 由首都医科大学王拥军教授领衔的 CHANCE 研究今年公布的研究结果显示 : 在短暂性脑缺血发作 (TIA) 或小卒中后应用阿司匹林及氯吡格雷联合治疗在降低 卒中复发风险方面优于阿司匹林单药治疗, 且不增加严重出血风险 这一研究再次 加强了氯吡格雷在脑血管疾病治疗方面的地位, 也创造了一个新的增量市场 我国 每年新发 TIA 患者约 300 万例, 由此推算形成的新增市场规模将相当可观, 容量将 超过目前的 PCI 术后抗凝市场, 新增市场规模又将达到数十亿 氯吡格雷的一个问题近年来常被人诟病, 即氯吡格雷抵抗 氯比格雷的抗血小 板效果具有个体差异性, 部分患者对氯吡格雷缺乏反应或者反应降低称为氯吡格雷 抵抗, 这部分患者在接受氯吡格雷抗血小板治疗时仍有临床事件发生, 称为氯吡格 雷治疗失败 氯吡格雷抵抗文献报道在 4%-30% 之间, 一般认为在 10%-20% 之间, 考虑到氯吡格雷在国内庞大的用药人群, 在这样一个大样本人群的背景之下, 氯吡格雷抵抗的绝对发生数量不容小觑, 这也为新一代的抗血小板药物进入这个市场取 得氯吡格雷份额提供了一个机会 氯吡格雷被收录进今年新公布的国家基本药物目录, 这对于国内企业可能是一 个利好消息, 一方面产品进入基本药物目录可以增加其在基层医疗机构的可及性, 并大大提高产品的覆盖率, 对于氯吡格雷首先是 PCI 术后患者持续用药可以得到一定程度保证, 包含氯吡格雷的抗凝治疗方案在小医院就能实现续方, 治疗中断的情 况减少 其次在脑卒中领域, 氯吡格雷进入基药也大大增加了 TIA 患者的使用机会 同时基药招标可能对于外企并不非常友好, 如今年陕西招标即要求赛诺菲原研产品 波立维降价一半, 赛诺菲由于无法接受这个价格而弃标, 也就将陕西市场拱手相让 给了国内企业 同时医疗费用总额预付制度的推广, 也会在一定程度上推动国内仿制品的进口替代 表 8: 氯吡格雷简单 SWOT 分析优势劣势机会威胁 循证医学证据充分 / 指南推荐 氯吡格雷抵抗, 部分患者无效 脑卒中的巨大市场有待开发 诸多企业进入氯吡格雷市场将加大竞 争, 降价风险 已经纳入全国医保和基药目录, 医师接受度高 效果 / 副作用综合考虑可能逊于新一代抗血小板药物 进入基药后在基层医院放量 新一代抗血小板药 物上市 数据来源 : 东北证券 由于波利维专利到期, 国内觊觎这块巨大蛋糕的厂家已经纷纷着手仿制氯吡格 雷, 递交申请的企业包括江苏恒瑞 山东罗欣 丽珠制药 深圳致君 石药集团 哈药集团 天津红日等业内几十家企业, 诸多企业的加入一定会加剧行业的竞争, 但是产品从获批到成功中标, 再进院推广直至销售放量需要一个比较长的周期, 短 期来看近两年赛诺菲和信立泰在氯吡格雷领域两强称霸的格局难以撼动 乐普医疗收购新帅克被认为是可能影响氯吡格雷市场格局的一个事件 但是短 期来看, 新帅克的氯吡格雷仅在安徽 山东 辽宁等少数省份中标, 近期尚不会对 请务必阅读正文后的声明及说明 19 / 32

20 市场格局产生很大影响 且目前看来乐普医疗恐难和新帅克在氯吡格雷市场形成聚 合效应, 乐普的心脏支架产品聚焦于医院高端需求, 而新帅克的氯吡格雷更多专注 于基层医院渠道, 两者销售通路少有重合, 难以实现资源整合 其次在乐普入主新 帅克之前, 誉衡药业已经和新帅克签订了 75mg 氯吡格雷的全家独家销售协议, 不 同规格产品由不同公司负责销售内部资源和关系恐怕很难在短期内整合, 一加一小于二的内耗情况也非绝无可能 如何理顺内部和外部各种关系, 将考验乐普管理层 的智慧 普拉格雷 国内推广未跟上普拉格雷由美国礼来及第一三共联合开发的继氯吡格雷之后新的血小板凝聚抑制剂 09 年被 FDA 和欧盟批准用于预防已接受急诊和将进行延期经皮冠脉介入 治疗的急性冠脉综合症患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件 普拉格雷具有更高的 前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度, 所以起效更快并能降低个体 间的疗效差异, 更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率 其曾被寄予厚望, 一度被认为将是氯吡格雷的取代者 虽然经过诸多研究证实普拉格雷的抗血小板凝聚作用要强于氯吡格雷, 但是其 造成的出血也较氯吡格雷更多, 某种程度上讲其抗血小板作用的部分获益被出血的 副作用所抵消, 相比氯吡格雷优势不大 但是普拉格雷克服了氯吡格雷抵抗问题, 在欧洲公布的口服抗凝药物指南中, 普拉格雷仍然获得了优先推荐 国内目前尚无普拉格雷销售 除礼来的原研产品外, 尚有江苏豪森 山东新时代 山西普德等公司的产品在进行注册申请 替格瑞洛 新一代重磅炸弹替格瑞洛是新一代血小板凝聚抑制剂, 商品名倍林达,2012 年末阿斯利康在国 内上市 替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物, 与目前临床常用的以氯吡格雷为代表的噻吩并吡啶类药物化学结构不同, 其本身就是药物活性 成分, 口服后无需经过肝脏代谢即可发挥药理作用 替格瑞洛是一种选择性二磷酸 腺苷受体拮抗剂, 抑制 ADP 介导的血小板活化和聚集, 与氯吡格雷的作用机制相 似 但是, 替格瑞洛与血小板 ADP 受体之间的相互作用具有可逆性, 没有构象改 变和信号传递, 在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复 在临床实践中, 替格瑞洛比氯吡格雷起效更快, 更加安全 PLATO 研究头对头比较了替卡格雷和氯吡格雷的用于急性冠脉综合症患者的 抗血小板治疗的疗效与安全性 结果显示, 于氯吡格雷相比, 替格瑞洛治疗 12 个 月显著降低心血管死亡 / 心肌梗死 / 卒中复合终点事件风险达 16%, 在多项亚组分析 中研究结果都一致证明替格瑞洛治疗作用优于氯吡格雷, 在安全性方面, 替格瑞洛和氯吡格雷的主要出血发生率相似 在各种研究数据强烈的支持下, 欧洲心脏协会出版的急性冠脉综合症口服抗血 小板药物指南中将替格瑞洛放在最先推荐的位臵, 而氯吡格雷则是无法接受替格瑞 洛治疗患者的备选方案 甚至对于平时口服氯吡格雷的患者, 欧洲心脏协会也建议 其停服氯吡格雷, 改为服用替格瑞洛 替格瑞洛国内适应症 : 本品用于急性冠脉综合征 ( 不稳定性心绞痛 非 ST 段抬高心肌梗死或 ST 段抬高心肌梗死 ) 患者, 包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入 (PCI) 治疗的患者, 降低血栓性心血管事件的发生率 与氯吡格雷相比, 本品可以降低心血管死亡 心 请务必阅读正文后的声明及说明 20 / 32

21 肌梗死或卒中复合终点的发生率, 两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗 死, 而在卒中方面无差异 预计未来替格瑞洛将挤占氯吡格雷的市场, 但是近期恐怕很难撼动氯吡格雷抗 血小板药物老大的地位 : 首先, 替格瑞洛新近上市, 没有进入全国医保, 一定程度上限制了其使用 考 虑到全国医保目录修订可能在今年下半年进行, 而新上市产品直接进入医保目录有 一定难度, 如果错过这次机会, 替格瑞洛可能要等待 4-5 年后的下一次全国医保目 录修订的机会 其次, 氯吡格雷通过临床试验证实对于脑卒中患者的二级预防疗效确切, 从而打开一个巨大的市场, 替格瑞洛虽然在 PLATO 研究中显示对于卒中患者疗效与氯 吡格雷类似, 但是要获得在卒中方面适应症恐怕还是要进行新的临床试验进行验 证, 即使一切顺利获批新的适应症并进入卒中市场至少还需要 4-5 年时间 再次, 氯吡格雷目前已经进入基本药物目录, 基层药物的巨大市场替格瑞洛完 全无法染指, 而氯吡格雷将独霸整个市场 综上, 替格瑞洛目前是氯吡格雷的远虑而非近忧 表 9: 三种抗血小板药物特点比较 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 化合物类型 噻吩并吡啶 噻吩并吡啶 环戊基三唑嘧啶 与作用位点结合是否可逆 不可逆 不可逆 可逆 活性 前体药, 需要代谢激活 前体药, 需要代谢激活 活性药, 无需代谢激活 起效时间 2-4 小时 30 分钟 30 分钟 有效时间 3-10 天 5-10 天 3-4 天 手术前撤除时间 5 天 7 天 5 天 数据来源 : 欧洲心脏协会急性冠脉综合症指南, 东北证券 表 10: 三种抗血小板药物市场情况比较氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 原研公司 赛诺菲 礼来 阿斯利康 国内企业 ( 产品在售 ) 信立泰 新帅克 ( 乐普 / 誉衡 ) 国内企业 ( 注册中 ) 恒瑞医药 罗欣药业 丽珠集江苏豪森 山东新时团 红日药业等代 山西普德等 国内上市销售 全国医保 基药目录 心脏适应症 脑卒中适应症 产品特点 证据充分, 应用广泛 疗效较氯吡格雷佳, 疗效较氯吡格雷佳, 但出血增多且出血不增多 数据来源 : 欧洲心脏协会急性冠脉综合症指南, 东北证券 奥扎格雷 国内群雄混战奥扎格雷是 TXA2 合成酶抑制剂, 具有抗血小板聚集和扩张血管作用 奥扎格 请务必阅读正文后的声明及说明 21 / 32

22 雷 1987 年开始在日本应用于临床, 上个世纪 90 年代中期我国开发了奥扎格雷, 获 得了治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍的适应症, 成为当时脑血管 疾病领域的新星 时至今日, 虽然奥扎格雷市场已经超过 10 亿, 且保持稳定较快 增长但是由于诸多厂家都看好这个领域, 争相进入奥扎格雷市场, 导致相同产品众 多, 竞争比较激烈 目前国内生产奥扎格雷的厂家有几十家, 其中较大的包括丹东医创, 山东华鲁等企业 图 13: 近年奥扎格雷销售额及增长情况 图 14:2011 年奥扎格雷各厂商市场份额 维卡格雷 尚在临床前的自主创新药物国内自主研制的 1.1 类新药, 江苏威凯尔医药科技有限公司与中国药科大学针 对氯吡格雷的临床缺陷而设计开发, 对其分子式进行改进, 以期克服其不足, 获得 更佳的临床疗效 目前尚处在临床前研究阶段, 距离上市尚有很长的时间 具有很 大的不确定性 4.4. GP IIb/IIIa 拮抗剂 比伐芦定的竞争对手 GP IIb/IIIa( 血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂 ) 受体绝大部分位于血小板表面, 是多通路诱导血小板聚集的最终途径 抑制此通路可以阻止血小板聚集, 防止血栓 形成 代表药物包括 : 阿西单抗, 依替非特, 替罗非班, 拉米非班等, 本类药物一 般在 PCI 手术时与肝素联合应用 ACCF/AHA/SCAI( 美国心脏病学基金会 / 美国心脏协会 / 美国心血管造影和介入协 会 )PCI 指南 : 表 11: 美国 PCI 指南对 GP IIb/IIIa 拮抗剂的推荐是否接受氯吡格雷治疗疾病类型推荐级别证据等级 ST 段抬高的心肌梗死 IIa A 未接受氯吡格雷治疗 不稳定心绞痛 / 非 ST 段抬高心梗 I A 稳定性缺血性心脏病 IIa B 请务必阅读正文后的声明及说明 22 / 32

23 ST 段抬高的心肌梗死 IIa C 已接受氯吡格雷治疗 不稳定心绞痛 / 非 ST 段抬高心梗 IIa B 稳定性缺血性心脏病 IIb B 数据来源 : 东北证券,ACCF/AHA/SCAI PCI 指南 国内仅有替罗非班上市销售 本产品原研厂家为 Iroko 公司, 目前在国内由其 他公司代理销售 国内企业远大医药, 鲁南贝特, 山东新时代等也有本品销售 替 罗非班目前为国家乙类医保产品,2013 年湖北 12.5mg 替罗非班原研产品中标价格 为 1524, 国产品中标价格为 646( 注射液 ) ( 冻干粉 ) 虽然自 2007 年以来 替罗非班保持了每年 50% 左右的增长速度, 但是由于基数较低,2011 年 IMS 数据显示整个市场销售额仍然仅 1 亿多, 未来仍有很大发展潜力 由于在 PCI 过程中本 品一般不和比伐芦定联用, 故替罗非班也是比伐芦定推广过程中需要面对的一个竞 争对手 图 15: 近年替罗非班销售额及增长情况 图 16:2011 年替罗非班各厂商市场份额 5. 溶栓药物 血栓形成是指血管中血块形成, 阻塞循环系统中的血流 正常情况下当血管受 损时, 血小板及纤维蛋白组成血块以止血, 是整个凝血过程的最终一环 而在血管 没受损的状况下, 在某些特殊情况下也能形成血块并随着血液循环全身, 这便称为 血栓 当血栓在特定部位形成或者循环到特定部位而阻碍这里的血流, 便会造成组织缺氧, 甚至造成组织坏死 这种情况发生在脑血管就是脑梗死, 发生在心血管就 是心肌梗死 一旦发生梗死, 往往都是紧急的情况, 而溶栓药物可以激活纤溶系统, 使得血栓溶解, 能够有效治疗血栓栓塞性疾病, 及时恢复重要脏器的供血供氧 溶 栓药物大致可以算为三代, 后面将分别进行介绍 : 5.1. 第一代溶栓药物 尿激酶, 链激酶 链激酶 逐渐淡出市场链激酶发现于 1949 年, 是世界上最早发现的纤溶酶原激活剂, 也是最早应用 于临床治疗血栓性疾病的溶栓药物 链激酶是溶血性链球菌分泌的胞外酶, 能和纤 溶酶原结合, 并将其激活为纤溶酶, 具有很强的溶解纤维蛋白能力 链激酶疗效明 请务必阅读正文后的声明及说明 23 / 32

24 确, 价格便宜, 但是也有一个重要的缺点, 其具有抗原性, 几乎每个人都被链球菌 感染过, 因此体内一般都存在有抗链激酶抗体, 使用链激酶易引发抗原抗体反应, 从而降低链激酶作用, 甚至引发出血综合症 近年来临床使用渐少 目前临床使用的链激酶主要是经过基因改造的重组的链激酶 ( 重组 ) 链激酶 目前是国家甲类医保产品 国内链激酶主要由复星旗下的上海凯茂生物和青岛国大生物生产, 原来生产链激酶的浙江九源生物等已经退出这个领域, 上海凯茂的链激 酶销售额也逐年下降, 未来可能是只剩下青岛国大一家的局面, 而整个链激酶市场 近年来逐渐萎缩 图 17: 链激酶近年销售额变化情况 图 18:2011 年链激酶市场份额情况 尿激酶 新进基药, 生产厂家众多尿激酶是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种蛋白水解酶 本品能直接激活纤溶酶原成为纤溶酶, 从而使纤维蛋白水解, 血栓溶解 其与链激酶的主要区别 在于 : 尿激酶是直接作用于纤溶酶原激活因子, 从而使纤溶酶原被激活为纤溶酶 但链激酶则是作用于纤溶酶原激活因子的前体物 尿激酶用途和链激酶类似, 但是 作用稍弱 尿激酶克服了链激酶一个很大的缺点, 其抗原性很弱, 临床引发过敏反 应少见 但是仍然存在无纤维蛋白特异性, 会引起全身纤溶状态, 溶栓速度慢, 开通效率低, 容易引发出血等问题 尿激酶是国家甲类医保产品, 同时也被列入国家基本药物目录 尿激酶生产厂 商较多, 主要包括南大药业 丽珠集团 天津生物化学制药等, 包括丰原药业, 千 红制药等上市企业也涉足这一领域 尿激酶价格低廉,1 万单位粉针剂湖北中标价格 3 元左右,25 万单位中标价格也仅为 元 由于使用较为广泛, 尿激酶市场近年来呈温和扩张 请务必阅读正文后的声明及说明 24 / 32

25 图 19: 尿激酶近年销售额变化情况 图 20:2011 年尿激酶市场份额情况 5.2. 第二代溶栓药物 阿替普酶主导 阿替普酶 缺血性脑卒中溶栓金标准阿替普酶 (t-pa) 又称为组织型纤溶酶原激活物 其具有纤维蛋白选择性, 一 般不会引起循环系统纤维蛋白原和纤溶酶耗竭, 因而不会出现全身纤溶状态 但是当大剂量应用时仍然可以引起纤维蛋白和纤溶酶原减少 半衰期与一代溶栓药物一 样仍然较短, 且引起出血的风险仍然较大 阿替普酶是一种生理性溶栓药, 可以防 止血栓形成和增大 它是治疗冠脉血栓, 肺血栓和缺血性卒中最常用的溶栓药 至 今仍然是 FDA 唯一批准用于缺血性脑卒中的溶栓药物, 被认为是脑卒中溶栓药物 的 金标准 阿替普酶不是由生物中提取, 故而没有抗原性, 可以反复使用 阿替普酶国内仅有勃林格殷格翰生产销售, 其商品名为 爱通立 阿替普酶 目前为国家乙类医保药物,2013 年湖北招标 20mg 价格 元,50mg 价格 元, 一般一个患者需要使用 50mg 以上, 最多可以使用 100mg, 估计平均每个患者 需要花费 元 图 21: 阿替普酶近年销售情况 请务必阅读正文后的声明及说明 25 / 32

26 阿替普酶近年来增长迅速, 考虑到我国每年巨大的脑卒中及心梗发病量, 增长 空间仍然巨大 其最大竞争对手是国产瑞替普酶 重组人尿激酶原 雷声大雨点小重组人尿激酶原是一种特异性溶栓药物, 主要激活纤维蛋白表面的纤溶酶原, 具有一定的选择性溶栓作用, 与尿激酶相比, 重组人尿激酶原具有疗效显著, 不良 反应相对较小的优点 上海天士力在 2011 年获得重组人尿激酶原批文, 当时市场普遍看好这个产品 的前景, 但是至今没有给投资者带来惊喜, 现在市场上已经少有关注 本产品目前 暂不在医保目录中 另有苏州兰鼎生物制药的重组人尿激酶原产品尚在审批中 5.3. 第三代溶栓药物 国内企业雄起 瑞替普酶 还看东阿阿胶和益佰制药瑞替普酶 ( 重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物 ) 是第三代溶栓药物的代表 第 三代溶栓药物相比前两代药物优势明显, 其溶栓快速, 对纤维蛋白特异性高, 血浆中半衰期长, 适合单次或者多次快速静脉注射, 不需要根据体重调整剂量等优势 瑞替普酶是阿替普酶的中间缺失突变体, 去除了与肝内灭活相关的部分结构 经过 这一改造, 瑞替普酶半衰期延长, 可以通过静脉推注直接给药而无需持续静脉滴注, 使用更加方便 且其与血栓结合力较弱, 在一处发挥作用后可在其他部位再发挥作 用, 从而提高了溶栓活性 瑞替普酶目前在河北和山东享受乙类医保 瑞替普酶国内主要有两家生产厂商 分别是东阿阿胶旗下的山东阿华和被益佰制药收购的北京爱德 图 22: 瑞替普酶 ( 重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物 ) 产品情况品牌生产厂商母公司包装用法价格 瑞通立山东阿华东阿阿胶 18mg 18mg 分两次静脉推注 / 支 派通欣北京爱德益佰制药 5MU 10MU 分两次静脉推注 / 支 数据来源 : 东北证券 瑞替普酶最近几年销售增长较快, 但是由于销售基数较低目前销量仍然不大, 但是未来市场空间很大 目前山东阿华占据主要市场份额 请务必阅读正文后的声明及说明 26 / 32

27 图 22: 近年瑞替普酶销售及增长情况 图 23:2011 年瑞替普酶市场份额情况 我国有庞大的心梗和缺血性卒中发病人群, 采用保守估算, 不考虑心梗患者, 仅计算我国每年发生缺血性脑卒中约有 200 万人, 其中 20% 患者接受瑞替普酶治疗, 每人花费 5000 元, 则整个市场规模就可达到 20 亿 这个市场潜力不容小觑 表 33: 三代溶栓药物情况比较 ( 重组 ) 链激酶尿激酶阿替普酶瑞替普酶 纤溶酶原激活类型间接直接直接直接 纤维蛋白特异性 半衰期 (min) 溶栓速度 全身反应 合用肝素不可可以可以可以 过敏 使用剂量 150 万 U 150 万 U 100mg 10MU 2 给药方式 静滴 静滴 静滴 静脉推注 90min 血管开通率 53% 50% >80% >80% 医保全国甲类全国甲类全国乙类河北 山东乙类 基本药物 每个患者使用金额约 1000 元约 400 元约 8000 元约 6000 元 前景 备注 数据来源 : 东北证券 目前仅青岛 国大 厂家众多 FDA 批准, 缺血 性卒中金标准 技术最新, 尚需更 多临床数据 5.4. 其他溶栓药物 各具特色除了之前所提到的常规的各种溶栓药物之外, 市场上尚有一些其他种类, 难以 分代的产品在售, 在此一并作一小结 请务必阅读正文后的声明及说明 27 / 32

28 表 44: 其他类溶栓药物情况 成分来源给药方法生产企业医保包装价格 ( 元 ) 纤溶酶蛇毒中提取静脉 北京赛升, 四 环药业 尤瑞克林人尿中提取静脉天普生化 全国乙类医保 100IU 广东 江西等 9 省乙类医保 0.15PNAU 巴曲酶蛇毒中提取静脉托毕西药业国家乙类医保 5BU 蚓激酶蚯蚓中提取口服 数据来源 : 东北证券 江中药业, 百 奥药业等 国家乙类医保 30IU 12 约 20 根据 IMS 统计显示,2011 年其他类别的溶栓药物总销售额将近 5 亿, 其中尤 瑞克林和纤溶酶增长迅速 图 24: 其他类溶栓药物近年销售情况 尤瑞克林和巴曲酶都是独家产品 北京赛升占据了纤溶酶市场的主要份额 蚓 激酶市场则竞争厂家较多, 份额较为分散 图 25:2011 年纤溶酶市场格局 图 26:2011 年蚓激酶市场格局 请务必阅读正文后的声明及说明 28 / 32

29 6. 抗血栓药物小结 6.1. 各种产品在凝血过程中的作用位点 图 27: 各种抗凝药物作用位点 数据来源 :ESC 非 ST 段抬高急性冠脉综合症指南, 东北证券 抗血小板药物主要被用于治疗动脉血栓, 在临床上多被用于冠心病等疾病的治疗 抗凝药物主要被用于治疗静脉血栓, 临床上常被用于预防和治疗深静脉血栓形成, 预防静脉血栓栓子脱落引起的缺血性脑卒中 溶栓药物主要被用来治疗血栓已经形成后的疾病, 包括心梗和脑梗 6.2. 各种产品在不同疾病不同阶段的使用情况不同的抗栓产品在临床上被用于不同疾病的治疗 这些疾病主要包括心血管疾 病 脑血管疾病和静脉血栓形成 由于我国脑梗塞等脑血管疾病高发我们认为市场 规模潜力 : 脑血管疾病 > 心血管疾病 > 静脉血栓形成 而在同一领域中越早期被使用的病人群越大, 相应的药物市场潜力越大 请务必阅读正文后的声明及说明 29 / 32

30 图 28: 心脏疾病各阶段使用的抗栓药物 数据来源 : 东北证券 图 29: 脑血管疾病中各阶段使用的抗栓药物 数据来源 : 东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明 30 / 32

31 图 30: 脑血管疾病中各阶段使用的抗栓药物 数据来源 : 东北证券 依照我们前述的分析逻辑, 利伐沙班 / 阿哌沙班 / 达比加群酯可能在未来有拥抗栓领域最大的市场份额, 这几个产品目前都是跨国药企的专利产品 氯吡格雷开拓了脑卒中二级预防的适应症, 未来有望继续放量, 信立泰 誉衡 药业和乐普医疗值得关注, 由于信立泰的先发优势更为明显 低分子肝素有逐渐取代肝素的趋势, 且今年已经进入最新的基药目录, 常山药 业的万脉舒值得关注 磺达肝癸那目前只有葛兰素史克的独家产品, 但是华东医药和恒瑞医药已经着 手仿制, 无论哪家首仿获得成功, 未来市场的机会都很大 瑞替普酶作为第三代溶栓药物, 优势明显 目前国内只有东阿阿胶和益佰制药 的产品在销售, 竞争格局较好, 可以关注 信立泰的比伐芦定在 PCI 治疗抗凝上优势明显, 且为独家产品, 未来前景不错, 唯一不足是市场容量尚不够大 7. 投资建议 成长和替代是抗血栓药物市场发展的两大关键词 因此, 需要密切地关注产品的生命周期 我们认为氯吡格雷仍能继续增长, 低分子肝素替代肝素的进程也未结 束, 肝素制剂的市场未来或将被磺达肝癸钠 比伐卢定以及利伐沙班 达比加群酯 等替代, 瑞替普酶的替代潜力也是不容小视 拥有比伐芦定和氯吡格雷的信立泰, 拥有瑞替普酶的东阿阿胶和益佰制药, 拥 有那屈肝素的常山药业, 以及正在研发磺达肝癸钠的华东医药和恒瑞医药等企业, 均值得关注 8. 风险提示 产品降价的风险 ; 产品质量风险 ; 新药开发失败的风险 请务必阅读正文后的声明及说明 31 / 32

32 重要声明本报告由东北证券股份有限公司 ( 以下称 本公司 ) 制作并仅向本公司客户发布, 本公司不会因任何机构或个人接收到本报告而视其为本公司的当然客户 本公司具有中国证监会核准的证券投资咨询业务资格 本报告中的信息均来源于公开资料, 本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证 报告中的内容和意见仅反映本公司于发布本报告当日的判断, 不保证所包含的内容和意见不发生变化 本报告仅供参考, 并不构成对所述证券买卖的出价或征价 在任何情况下, 本报告中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的证券买卖建议 本公司及其雇员不承诺投资者一定获利, 不与投资者分享投资收益, 除法律或规则规定必须承担的责任外, 我公司及其雇员对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责 本公司或其关联机构可能会持有本报告中涉及到的公司所发行的证券头寸并进行交易, 并在法律许可的情况下不进行披露 ; 可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务 财务顾问等相关服务 在法规许可的情况下, 本公司的员工可能担任本报告所提到的公司的董事 本报告版权归本公司所有 未经本公司书面许可, 任何机构和个人不得以任何形式翻版 复制 发表或引用 如征得本公司同意进行引用 刊发的, 须在本公司允许的范围内使用, 并注明本报告的发布人和发布日期, 提示使用本报告的风险 若本公司客户 ( 以下称 该客户 ) 向第三方发送本报告, 则由该客户独自为此发送行为负责 提醒通过此途径获得本报告的投资者注意, 本公司不对通过此种途径获得本报告所引起的任何损失承担任何责任 东北证券股份有限公司中国吉林省长春市自由大路 1138 号邮编 : 电话 : 传真 :(0431) 网址 : 中国上海市浦东新区源深路 305 号邮编 : 电话 :(021) 传真 :(021) 中国北京市西城区锦什坊街 28 号恒奥中心 D 座邮编 : 电话 :(010) 传真 :(010) 分析师声明作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格, 并在中国证券业协会注册登记为证券分析师 本报告遵循合规 客观 专业 审慎的制作原则, 所采用数据 资料的来源合法合规, 文字阐述反映了作者的真实观点, 报告结论未受任何第三方的授意或影响, 特此声明 销售支持冯志远电话 :(021) 手机 : 投资评级说明 股票投资评级说明 行业投资评级说明 推荐 谨慎推荐 中性 回避 优于大势 同步大势 落后大势 在未来 6-12 个月内, 股票的持有收益超过市场平均收益 15% 以上 在未来 6-12 个月内, 股票的持有收益超过市场平均收益 5%-15% 之间 在未来 6-12 个月内, 股票的持有收益介于市场平均收益 -5%-5% 之间 在未来 6-12 个月内, 股票的持有收益低于市场平均收益 5% 以上 在未来 6-12 个月内, 行业指数的收益超越市场平均收益 在未来 6-12 个月内, 行业指数的收益与市场平均收益基本持平 在未来 6-12 个月内, 行业指数的收益落后于市场平均收益 周磊电话 :(021) 手机 : 凌云电话 :(021) 手机 : 陈方立电话 :(021) 手机 : 请务必阅读正文后的声明及说明 32 / 32