幻灯片 1

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座奚
7 years ago
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1 郑州大学第一附属医院血液净化中心张倍豪

3 血液透析仍然是目前治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经济的发展, 血液透析患者的数量逐年上升血液透析作为一种体外循环治疗, 实施血液透析治疗, 绝大多数情况下需要应用抗凝剂应用抗凝剂的目的

4 血液透析应用抗凝剂的目的保持良好体外循环状态预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应提高生物相容性, 保证血液透析治疗的有效进行

5 凝血纤溶的生理过程胶原激肽 Ⅻ Ⅺ Ⅻa Ⅸ Ⅺa Ⅸa + Ⅴa Ⅹ 凝血酶原 Ⅹa + Ⅷa PF 1+2 TFPI 凝血酶 (-) PC TF + Ⅶa 炎性细胞浸润组织损伤 TM APC PS Ⅴa, Ⅷa (-) ATIII TAT 纤溶酶原 PAI-1 (-) tpa upa 纤溶酶 2 PI PIC XIII XIIIa 纤维蛋白原纤维蛋白单体稳定纤维蛋白 FPA FDP D-dimer

6 尿毒症患者的凝血状态众多的研究表明 : 尿毒症患者普遍存在血浆 PF1+2 TAT FPA 水平和 PIC D- dimer 水平以及 PF4 βtg 水平的升高, 提示尿毒症患者存在凝血活性亢进继发性纤溶活性增强以及血小板活化以糖尿病肾病系统性红斑狼疮血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强尿毒症患者处于高凝血状态, 易于血栓形成为什么

7 内皮细胞的生理抗凝血功能内皮功能抑制血小板集聚抑制凝血促进纤溶 NO 分解 ADP ATⅢ TFPI 分解 Ⅴa Ⅷa PS APC tpa PGI 2 肝素样物质 TM PC

8 损伤的内皮细胞促进凝血内皮功能促进血小板集聚增强凝血活性抑制纤溶 vw 因子 PAF TF 凝血酶聚集 Va Xa 凝血酶原 PAI-1

9 尿毒症患者凝血亢进的机制免疫性炎症免疫复合物沉积补体活化溶酶体酶的释放 GBM 损伤胶原暴露单核巨噬细胞释放凝血活化因子系膜细胞炎症细胞释放 IL1 TNF 组织因子释放内源性凝血系统活化外源性凝血系统活化大量蛋白尿尿中抗凝物质丢失肝脏合成凝血因子增多凝血亢进内皮细胞损伤活化尿毒症毒素等

10 尿毒症患者常常合并出血倾向尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用, 患者血小板功能低下, 常常导致尿毒症患者的出血倾向过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的使用应精确调整

11 如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题

12 凝血纤溶的分子指标凝血系统启动因子 :TF Ⅶa Ⅻa 启动抑制因子 :TFPI 凝血酶生成 :PF 1+2 TAT 凝血酶活性 :FPA D-dimer 凝血抑制因子 :ATⅢ PC PS 内皮细胞损伤 TM vw 因子纤溶系统启动因子 :tpa upa 启动抑制因子 :PAI-1 纤溶酶生成 :PIC 纤溶酶活性 :FDP D-dimer 纤溶抑制因子 : 2 PI 目前临床上广泛使用的 APTT PT 反映的是否具有出血倾向

13 血液透析前需要检测的指标血小板数量, 有条件应检测血小板功能了解血小板功能血浆抗凝血酶 Ⅲ 活性决定是否可以应用肝素或 LMWH 血浆部分活化凝血酶原时间凝血酶原时间国际标准化比值 D- 双聚体纤维蛋白原定量了解是否有潜在出血倾向评估脂代谢和骨代谢异常程度决定是选择肝素, 还是 LMWH 评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险有条件应检测血浆前凝血酶片段 1+2 凝血酶- 抗凝血酶 Ⅲ 复合物和纤维蛋白肽 A 精确了解患者凝血状态

14 血小板功能检测全血血小板计数血小板释放功能 β2 血小板球蛋白 (β2tg) 血小板 4 因子 (PF4) 血小板活化全血 GMP-140(P 选择素 ) P 选择素阳性血小板数量最客观直接特异

15 血小板功能检测血小板集聚功能诱导剂 : 肾上腺素 ADP 瑞斯托霉素凝血酶受体活性肽方法 : 富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪

16 如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题

17 理想抗凝剂需要用量小, 维持体外循环有效时间长不影响或改善血滤器膜的生物相容性抗血栓作用强而抗凝作用弱, 出血危险性低药物作用时间短, 抗凝作用主要局限在滤器内监测方法简单方便, 适合床边监测过度抗凝时有拮抗剂中和长期使用无严重副作用

18 选择抗凝方案前需要考虑的问题出血凝血功能异常止血功能异常血栓栓塞疾病的风险感染肿瘤心肌梗塞脑血栓深静脉血栓

19 选择抗凝方案前需要考虑的问题凝血状态华法林抗血小板药物的使用先天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶 Ⅲ 活性降低滤器材质合成膜血仿膜纤维素膜

20 常用血液透析的抗凝技术无抗凝剂普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班

21 不使用抗凝剂的透析治疗 ( 无肝素透析 ) 主要适用于凝血因子血小板减少或缺乏, 具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者无肝素透析安全吗

22 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化血浆纤溶酶与纤溶酶抑制物复 PIC 30 分钟 60 分钟 90 分钟无肝素透析后 30 分钟既有凝血的活化,90 分钟时存在明显凝血亢 APTT TAT 进, 并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化 PF4 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004

23 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析 1 小时后,APTT 缩短, 凝血活化 Romao,et al. NDT 1997 Ambuhl,et al. NDT 2001 无明显出血倾向的凝血因子血小板减少或缺乏的尿毒症患者, 实施无肝素透析即使能顺利进行, 但仍存在血栓形成的危险

24 血液透析常用的抗凝药物增强凝血抑制因子活性药物 : 肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物 : 阿加曲班枸橼酸钠抗血小板药物 : 阿司匹林等

25 肝素药理作用特点肝素普通肝素 (heparin) 为分子量 5000~20000 的粘多糖蛋白, 具有大量的阴电荷肝素作为抗凝血酶 Ⅲ(ATⅢ) 的辅助因子, 能增强 ATⅢ 与凝血酶活化型凝血因子 Ⅸa Ⅹa Ⅺa Ⅻa 和激肽释放酶结合, 并抑制其活性 ; 并且, 在肝素存在下,ATⅢ 可与 Ⅶa 结合, 抑制组织因子 /Ⅶa 复合物的形成因此, 肝素在体内具有很强的抗凝活性普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶 Ⅲ 的存在, 是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂

26 肝素药理作用的研究进展抗凝抗栓和促纤溶作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细胞增殖扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢肝素药理作用特点

27 肝素药理作用特点肝素的副作用出血倾向肝素诱发的血小板减少症高脂血症骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险

28 肝素诱发的血小板减少症 (HIT) 因使用肝素而诱发的血小板减少并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象肝素 + PF4 血小板 FcγRIIa 抗原 + 抗肝素 -PF4 抗体 (HIT) 复合物血小板活化血栓形成

29 肝素药理作用特点 HIT 的流行病学应用肝素治疗的患者 1%~5% 普通肝素 HIT 抗体阳性率 9.1%,LMWH 仅 2.8% 血液透析患者 HIT 发病多在应用肝素开始后的 1 个月内, 发病率 0%~1.2%( 在日本约 4%) Lindhoff-last,et al. Br J Haematol 2002 Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996

30 肝素相关性血小板减少确诊用肝素前, 血小板计数正常 (> /L) 使用肝素后血小板进行性下降,<60~ /L 或较应用前下降 50% 血小板计数较应用肝素前下降 30%, 并伴有急性血栓形成抗肝素抗体阳性停用肝素后血小板计数恢复正常排除其它引起血小板减少的原因 Annu Rev Med, 1999,50:

31 肝素药理作用特点 HIT 的治疗停用肝素或 LMWH 停用肝素或 LMWH1 个月内有 53% 患者出现血栓栓塞性疾病, 因此需要抗血小板抗凝或促纤溶治疗发生 HIT 后, 一般禁止再使用肝素或 LMWH 在 HIT 发生后 100 天内, 再次应用肝素或 LMWH 可诱发伴有全身过敏反应的急发性 HIT

32 低分子肝素药理作用特点低分子肝素 (LMWH): 分子量 2000~12000, 是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成

33 低分子肝素抗凝机制标准肝素 ATIII 低分子肝素五聚糖 IIa 因子 Xa 因子

34 低分子肝素药理作用特点 LMWH 较普通肝素的优势不影响 APTT, 出血副作用少对血小板的作用小, 出血倾向较少对脂质代谢和骨盐沉积影响小诱发血小板减少症的发生率较低半衰期较长, 使用方便

35 不同的解聚方法, 产生了完全不同的产品 LMWH 是一类物质, 不是一种物质由不同生产工艺得到的低分子肝素相差甚远

36 局部枸橼酸盐抗凝法钙离子是凝血因子 4, 为内外缘性凝血所必须枸橼酸可以螯合离子钙, 离子钙降至 0.35mmol/l 以下, 可发挥抗凝作用进入体内的枸橼酸钙经代谢, 部分钙可释放入血枸橼酸盐在肝肾肌细胞内代谢, 产生枸橼酸与碳酸氢根另有部分可经血液净化滤器排出

37 阿加曲班 (Argatroban) 为人工合成的高度选择性凝血酶抑制剂, 能特异性可逆性与凝血酶活性部位结合, 不仅对循环中凝血酶, 而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用因此, 具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性, 对凝血因子 X 和纤溶酶的抑制作用很小, 因此本药不引起出血时间的延长

38 阿加曲班 (Argatroban) 主要在肝脏代谢,25% 从肾脏排出, 但肾脏功能不全不影响其代谢半衰期为 15~20 分钟本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶 Ⅲ Argatroban 监测指标为 APTT, 其血中浓度与 APTT 呈直线关系大剂量使用有出血的危险

39 选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入, 达到滤器充分抗凝 ; 阿加曲班回输入体内后, 经稀释和快速代谢, 而不影响体内的凝血过程选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应

40 甲磺酸萘莫司他 (Futhan) 为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂直接抑制凝血酶活化的凝血因子 X Ⅻ 以及纤溶酶, 抑制磷脂酶 A2 而抑制血小板积聚, 从而具有良好的抗凝活性直接抑制激肽释放酶抑制补体活化, 故可明显抑制体外循环引起的炎症反应具有抗胰蛋白酶活性, 改善急性胰腺炎预后在血中和肝脏代谢, 半衰期 5~8 分钟, 血液透析可清除 40%( 主要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附 )

41 由于甲磺酸萘莫司他半衰期更短, 因此选择合适剂量由血液净化管路动脉端输入, 达到滤器充分抗凝 ; 药物回输入体内后, 经稀释和快速代谢, 而不影响体内的凝血过程选择合适剂量的甲磺酸萘莫司他经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应

42 甲磺酸萘莫司他主要副作用高钾血症大剂量使用有诱发低血压的危险

43 如何合理选择抗凝剂?

44 合理选择抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生, 血浆抗凝血酶 Ⅲ 活性在 50% 以上选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物血小板数量和凝血指标正常或升高没有显著的脂代谢和骨代谢的异常选择 LMWH 作为血液透析的抗凝药物血小板数量偏低凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者显著的脂代谢和 / 或骨代谢的异常

45 合理选择抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生血浆抗凝血酶 Ⅲ 活性在 50% 以下肝素诱发血小板减少症选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物临床上存在明显出血性疾病或出血倾向, 或凝血指标明显延长具有出血风险的患者, 选择甲磺酸奈莫司他阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物

46 合理选择抗凝药物临床上心血管疾病发生风险较大, 而血小板数量正常或升高血小板功能正常或亢进的患者, 推荐每天给与抗血小板药物作为基础抗凝治疗对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险, 国际标准化比值较低血浆 D- 双聚体水平升高, 血浆抗凝血酶 Ⅲ 活性在 50% 以上, 推荐每天给与低分子肝素作为基础抗凝治疗

47 如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题

48 血液透析时肝素的应用肝素具有确切的抗凝作用肝素具有一定的抗炎作用来源容易, 价格低廉国内剂量初始量 20~30mg(2500~3750IU) 维持剂量 5~10mg(625~1250IU)/ 小时该剂量合理吗

49 普通肝素合理剂量一般而言, 普通肝素首剂 35 IU/kg(20mg), 追击 10 U/kg(5mg) 能达到维持血液透析过程中体外循环的作用, 并且透析结束后患者无明显出血风险该剂量能否有效抑制炎症反应, 预防血栓栓塞疾病的发生, 有待长期观察

50 肝素作为抗凝剂的问题由于普通肝素可增强抗凝血酶 Ⅲ 对凝血酶的直接抑制作用, 明显延长活化凝血酶时间 (APTT) 和凝血时间 (PT), 而易于出血因此, 临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶 Ⅲ 的存在, 先天性或后天性抗凝血酶 Ⅲ 缺乏 / 不足的患者, 普通肝素无明显抗凝作用存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能合并心包炎的患者有诱发填塞的危险

51 低分子肝素有效剂量?

52 血液透析前 80 IU/kg 法安明静脉注射, 可达到充分抗凝 ; 但透析过程中和透析结束后, 患者出血风险较大用于血液透析该剂量过大血液透析前 60 IU/kg 法安明静脉注射, 可达到一定抗凝作用 ; 并且透析过程中和透析结束后, 患者均无明显出血风险推荐应用血液透析前 60 IU/kg 法安明静脉注射 + 普通肝素预冲, 可达到充分抗凝 ; 透析过程中患者有一定出血风险, 但透析结束后患者无明显出血风险推荐用于伴有高凝倾向的患者

53 局部枸橼酸盐抗凝法使用方法 4% 枸橼酸钠 180ml/h 滤器前持续注入, 控制滤器后的游离钙离子浓度 0.25~0.35mmol/L 静脉端给予 0.056mmol/L ( 10% 氯化钙 80ml 加入到 1000ml 生理盐水中 )40ml/h, 控制 CRRT 管路动脉端游离钙离子浓度 1.0~1.35mmol/L 应依据游离钙离子的检测相应调整剂量

54 局部枸橼酸盐抗凝法存在的问题医用枸橼酸钠制剂获得困难代谢性碱中毒高钙低钙血症高钠血症钙离子作为机体重要的第二信使, 是否会产生其他效应?

55 阿加曲班在血液净化的应用先天性或后天性抗凝血酶 Ⅲ 缺乏的患者应用肝素诱发血小板减少症的患者具有出血倾向的患者

56 阿加曲班在血液透析的应用血液透析时给药方法 : 1 初始量 250μg/kg, 维持量 2μg/kg/min 22μg/kg/min 持续给药 3 对肝素诱发血小板减少的患者 0.5~2μg/kg/min 持续给药

57 血液净化时甲磺酸萘莫司他的应用剂量药品使用书的推荐剂量一般 25~45mg/ 小时, 推荐剂量 34mg/ 小时是否合适

58 如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题

59 合理选择抗凝药物的使用方式凝血反应为瀑布效应, 一旦启动将产生逐级放大效应在血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要普通肝素分子量 5000~20000 D, 很少为滤器清除推荐给予初始剂量, 然后持续追加尿毒症患者普通肝素半衰期 30 分钟 ~1 小时, 为在透析结束后恢复病人体内凝血状态, 建议在透析结束前 1 小时 ~30 分钟停止追加剂量低肝素分子分子量 3000~120000D, 滤器前给药将使部分分子量较低的成分经滤器清除而降低低分子肝素的效应静脉注射药物作用高峰时间为 30 分钟, 推荐血液透析开始前 30 分钟给病人单剂量静脉注射, 不追加剂量

60 合理选择抗凝药物的使用方式阿加曲班半衰期为 15~20 分钟合理应用能达到单纯体外循环内抗凝的效果要从滤器前持续输入, 不能直接静脉注入病人体内, 也不能间断性给药 ; 应在透析结束前 20 分钟停止追加剂量, 可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态枸橼酸钠螯合滤器中的钙离子, 阻断滤器内凝血活化 ; 管路静脉端补充钙制剂后不影响病人体内凝血状态枸橼酸钠必须从滤器前持续输入, 直至透析结束

61 合理选择抗凝药物的使用方式甲磺酸萘莫司他半衰期为 6~8 分钟合理应用更易达到单纯体外循环内抗凝的效果要从滤器前持续输入, 不能直接静脉注入病人体内, 也不能间断性给药 ; 应在透析结束前 10 分钟停止追加剂量, 可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态

62 如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题

63 血液透析应用抗凝剂需要注意的问题由于血液透析患者的年龄性别生活方式原发疾病以及合并症的不同, 血液透析患者间血液凝血状态差异较大 ; 因此, 血液透析患者抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化治疗而对于某个患者来说, 每次透析过程的凝血状态差别不大 ; 因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量, 则无需每次透析过程都监测凝血状态, 仅需要定期 (1~3 个月 ) 评估

64 无论普通肝素还是 LMWH, 本身均无抗凝作用, 其抗凝作用依赖于抗凝血酶 Ⅲ 存在, 对于抗凝血酶 Ⅲ 缺乏或减少的患者, 普通肝素和 LMWH 无抗凝作用或抗凝作用低下由于抗凝血酶 Ⅲ 分子量与白蛋白相近, 因此肾病综合症或长时间大量蛋白尿的患者, 经常发生抗凝血酶 Ⅲ 活性低下此时, 无论普通肝素还是 LMWH 的抗凝效果均不佳 ; 可输入抗凝血酶 Ⅲ 制剂或新鲜血浆给预纠正

65 部分凝血活酶时间 (APTT) 不能反映普通肝素和 LMWH 的有效抗凝作用,APTT 延长提示药物应用剂量偏大, 患者有出血风险, 此时应适当减量激活全血凝固时间 (ACT) 可用于普通肝素的监测和指导选择剂量, 但并不适用于 LMWH

66 鱼精蛋白仅能与具有 16~18 个糖链以上的肝素结合, 鱼精蛋白不能中和小分子量 LMWH 的抗凝血因子 Xa 的作用, 仅能中和 LMWH 制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作用和部分较大分子量 LMWH 的抗凝血因子 Xa 的作用因此, 鱼精蛋白可完全中和 LMWH 引起的凝血时间延长作用, 只能中和 25%~50% 的抗凝血因子 Xa 作用 1mg 鱼精蛋白可抑制达肝素钠 100 IU 抗 Xa 活性

67 阿加曲班主要在肝脏代谢, 因此合并肝功能不全的血液透析患者不宜选择阿加曲班作为抗凝药物, 因为此时阿加曲班半衰期明显延长而丧失其优点首剂量应随血液引流到滤器而从肝素泵注入, 不应提前静脉注入患者体内应持续追加, 不应间断追加血液透析过程中如管路动脉端血液 APTT 明显延长, 应减量或暂时停止追加 20 分钟

68 血液透析理想的抗凝剂充分抗凝作用不影响体内凝血状态较短半衰期, 血液透析结束后抗凝作用迅速消失价格低廉来源充足目前没有理想抗凝剂

69 血液透析抗凝治疗的问题抗凝剂选择剂量和使用方式缺乏标准化缺乏偱证医学资料临床医生对凝血机制和抗凝药物的特点认识不足缺少理想的抗凝药物

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