340 ChineseJournalofPracticalInternalMedicine May2013Vol.33No.5 (2) 静脉血栓栓塞性疾病 : 静脉血栓栓塞症 (VTE) 包括肺血栓栓塞症 (PTE) 和深静脉血栓形成 (DVT) 等 [2] 2012 年 2 月初美国胸科医师学院

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匙屈
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1 339 专题笔谈多学科抗栓治疗与血栓预防应关注术后患者出凝血问题及实验室指标关振鹏文章编号 : (2013) 中图分类号 :R 文献标志码 :A 摘要 :2012 年 2 月初美国胸科医师学院 (ACCP) 第 9 版抗栓治疗和血栓预防指南对骨科大手术后抗凝安全性主要变化有 :(1) 新加入了新的口服抗凝剂如阿哌沙班达比加群利伐沙班以及前 8 版指南中特别强调没有静脉血栓预防效果的阿司匹林 (1B 级 ) (2) 基于对抗凝安全性的考虑, 给出了优先选择低分子肝素 (LMWH) 的建议 (2B 级 ) (3) 特别强调了对于接受骨科大手术应用低分子肝素抗凝的患者的用药开始时间要在 12h 以外, 再加上其他措施, 使得在保证 VTE 预防效果的同时, 加大了对抗凝安全性的强调同时外科医生一定要在术后密切关注术后出血的风险及由抗凝带来的一些其他问题, 并且要深入了解和掌握诊断这些出血风险的实验室指标及意义, 从而使患者安全度过围手术期关键词 : 出凝血问题 ; 阿司匹林 ; 低分子肝素 ; 术后患者 ; Emphasisoncoagulationproblemsandlaboratoryindicatorsinpost operativepatients. GUANZhen peng.athritisclinic ResearchCenter,PekingUniversityPeople shospital,beijing100044,china Abstract:Themortalityrateinvenousthromboembolism(VTE)ismuchhigherthanthatininfectionsandtumors.Along withpromulgatingofantithrombotictherapyandpreventionofthrombosis,9thed:americancolegeofchestphysicians (ACCP)Evidence BasedClinicalPracticeGuidelinesinJanuary2012,thesafetyofanticoagulanttherapyaftermajorortho pedicsurgeryhasbeenpaidatentiongradualy.therearethreemainchanges:firstly,ithasaddedsomeneworalanticoag ulants,suchasapixaban,pradaxa,rivaroxabanandaspirin(beingspecialyemphasisedthataspirinhasnoefectondvt preventioninprevious8editions)(level1b).secondly,theaccprecommendsthatlowmolecularweightheparin(lm WH)isapriorchoiceforsafetyofanticoagulant(Level2B).Finaly,theACCPspecialyemphasisthatthefirstinjection timeoflmwhshouldbelaterthan12hoursaftermajororthopedicsurgery,andcombinedwithotherpreventionmeasures, whichcouldimprovethepreventiveefectofvteandthesafetyofanticoagulanttherapyatthesametime.inaddition,sur geonsshouldpaycloseatentiontopostoperativebleedingandotherproblemscausedbyanticoagulanttherapy.meanwhile, surgeonsshoulddeeplyunderstandandgrasplaboratoryindexoftheserisksofbleedinganditsimportance,soastoensure patientssafetyinperioperativeperiod. Keywords:coagulationproblems;Aspirin;lowmolecularweightheparin;post operativepatients 关振鹏, 主任医师副教授博士生导师工作于北京大学人民医院关节病诊疗研究中心兼任中华医学会老年医学分会脊柱关节疾病专业委员会常务委员兼副总干事长北京市和西城区劳动能力鉴定委员会医疗鉴定专家中国组织工程研究与临床康复期刊执行编委等职务作者单位 : 北京大学人民医院关节病诊疗研究中心, 北京电子信箱 :guanzhenpeng@hotmail.com 1 前言随着全球人口的老龄化, 人们生活方式和生活习惯的变化, 血栓栓塞疾病越来越成为全球性的重大健康问题, 引起了国际学术界和社会的广泛关注血栓栓塞性疾病发病率病死率都很高, 在世界范围内已成为导致全部人口死亡的第一位原因, 其死亡率远超过感染性疾病和肿瘤 [1] 就血栓栓塞性疾病涉及的范围而言, 主要包括以下几个方面 :(1) 动脉血栓栓塞性疾病 : 包括急性冠脉综合征心房颤动动脉缺血发作脑卒中等 ;

2 340 ChineseJournalofPracticalInternalMedicine May2013Vol.33No.5 (2) 静脉血栓栓塞性疾病 : 静脉血栓栓塞症 (VTE) 包括肺血栓栓塞症 (PTE) 和深静脉血栓形成 (DVT) 等 [2] 2012 年 2 月初美国胸科医师学院 (ACCP) 第 9 版抗栓治疗和血栓预防指南 ( 简称第 9 版指南 ) 对骨科大手术后抗凝安全性十分重视, 做出了几项较大的改动, 以下做一叙述 [3] 2 第 9 版指南对骨科大手术后抗凝安全性的重视骨科大手术尤其是人工髋膝关节置换术后易发生 DVT, 少数可造成 PTE, 而致死性 PTE 常没有先兆, 抢救成功率很低, 后果严重, 是院内非预期死亡的最常见原因之一骨科大手术后 DVT 的普遍性及 PTE 的严重性已经在各国的医生中达成共识, 因此应该给予高度重视, 近期国内外颁布的各种指南尤其是各版 ACCP 指南中均已建议对骨科大手术后的 DVT 及 PTE 采取常规的预防措施, 包括各种机械性和药物预防等但是外科医师尤其是骨科医师与内科医师看待 VTE 的视角不同, 由于对手术损伤以及伤口存在的顾虑, 骨科医师在预防 VTE 的同时还特别关注术后的血问题, 总想在这两者之间找到一个平衡点这也是为什么国内仍有一些医院的外科尤其骨科医师术后还在给予患者止血药治疗的原因, 他们对术后使用抗凝药还是有很大顾忌的, 害怕术后大出血的发生, 希望能有一种更理想的抗凝药物问世, 在更加有效方便的同时更加安全, 血并发症更少, 这也是今后抗凝药物研发的终极目标与第 8 版指南相比, 第 9 版指南的针对抗凝的安全性在骨科手术患者静脉血栓栓塞症的预防这一部分中做出了一些更新, 主要表现在以下 3 个方面 2 1 抗凝药物的变化第 9 版指南中在骨科手术患者静脉血栓栓塞症的药物预防中新加入了最近几年刚上市的新的口服抗凝剂如阿哌沙班达比加群利伐沙班以及前 8 版指南中特别强调没有静脉血栓预防效果的阿司匹林 (1B 级 ) 这些新的口服药对老药低分子肝素有所挑战, 形成了三英战吕布的热战场面但第 9 版指南又通过大量的循证医学证据, 指出对于接受全髋关节置换 (THA) 全膝关节置换 (TKA) 以及髋部骨折 (HFS) 手术的患者, 无论是否合用间歇充气加压装置 (IPCD) 或其疗程长短, 给出了优先选择低分子肝素 (LMWH) 的建议 (2B 级 ), 这种优先选择就是基于对抗凝安全性的考虑同时还指出如果选用其他方法代替, 临床应用上会有一些局限性, 包括可能增加出血风险 ( 应用磺达肝葵钠利伐沙班及维生素 K 拮抗剂可能会出现 ); 可能降低抗栓疗效 (LDUH VKA 阿司匹林以及单独应用 IPCD); 缺乏长期应用安全性的数据资料 ( 阿哌沙班达比加群利伐沙班 ) [4-5] 对于阿司匹林抗静脉血栓的作用, 一直都有争论, 但是骨科医生几十年的临床经验显示阿司匹林在 VTE 预防中是有效果的, 并且一直应用到现在 [6] 有学者曾经发表过 2 篇有关阿司匹林预防人工髋关节置换术后 VTE 的对照研究,1977 年发表在新英格兰杂志上的论文显示阿司匹林只降低男性的 DVT, 而在改进和完善了研究方法之后,1985 年发表在美国骨与关节杂志 (JBJS) 上的论文最终显示阿司匹林对 DVT 没有预防效果同样的作者在不同时间发表的论文得出了不同的结论, 说明随着研究方法设计的完善, 得出的结论愈加合理虽然如此, 但绝大多数骨科医师仍然认为阿司匹林对 VTE 有预防作用, 最终在 2007 年以及 2009 年的 AAOS 症状性肺栓塞预防指南中得到充分体现, 那就是强力推荐使用阿司匹林预防 PTE 值得庆幸的是, 近年来的研究成果使得这种内科医师与骨科医师的分歧有消除的趋势 [7-8] 当今这些研究提示, 某些动脉血栓的危险因素例如年龄肥胖感染糖尿病和代谢综合征也在 VTE 中起一定作用 ; 而对 VTE 患者长期随访发现,VTE 是动脉血栓性心血管事件的独立危险因素, 是随后发生动脉心血管事件风险的标志高凝状态似乎是衔接静脉和动脉疾病的共同病理机制动脉血栓和静脉血栓有共同的危险因素, 因此提示用于预防和治疗动脉粥样硬化疾病的药物如他汀类药物和抗血小板药物 ( 阿司匹林 ) 对于静脉血栓的一级预防和二级预防也有作用而静脉血栓防治中常用的抗凝药物在动脉血栓形成性疾病中同样有效, 如大量的研究已经证实急性冠脉综合征 (ACS) 中抗凝治疗能带来显著的临床获益因此, 尽管有一位专家组成员强烈认为不应把单独应用阿司匹林作为备选措施之一, 但第 9 版 ACCP 指南还是首次将阿司匹林增加到骨科手术患者静脉血栓栓塞症的药物预防中, 最后我们仍需对 VTE 中阿司匹林的预防作用进行大量科学研究来进一步证实, 同时对阿司匹林抗凝的安全性进行综合评估 [9-10] 2 2 抗凝开始时间及持续时间的变化首先, 与第 8 版指南不同的是, 第 9 版指南特别强调了对于接受骨科大手术 (THA,TKA,HFS) 应用 LMWH 抗凝

3 341 的患者, 用药开始时间推荐在术前 12h 及以前或术后 12h 及以后开始进行预防, 不建议在术前 4h 内或术后 4h 内开始给药 (1B 级 )( 见图 1) 对接受 HFS 手术可能延期进行的患者, 建议在住院后至手术开始之间给予 LMWH, 但是建议术前末次给药时间 12h 以上这些建议都是基于循证医学的证据, 从而降低出血风险, 包括伤口出血血肿, 或者更有甚者会出现硬膜外血肿 [11-12] 笔者经历 1 例 75 岁男性患者在术后 8h 应用 LMWH 后出现硬膜外血肿的教训 : 该患者诊断左膝骨关节炎, 入院常规检查中血小板及各项凝血指标均正常择期在腰硬联合麻醉下行左全膝关节置换术 (TKR), 术程顺利拔除硬膜外置管后 8h, 给予首次 LMWH4100U 皮下注射用药后约 1h, 患者诉腰背部酸痛不适, 予镇痛药物后稍缓解 ; 用药后 2h 患者腰背部疼痛剧烈, 盐酸哌替啶 50mg 肌注无效查体发现患者双下肢及鞍区皮肤感觉减退, 双下肢无力, 右下肢为著考虑为硬膜外血肿形成, 腰椎 MRI 检查后进一步证实该诊断 (T 12 L 1 椎体水平椎管内异常信号 ) 急诊行后路 T 11 L 1 椎板切除椎管减压硬膜外血肿清除术术后 1 个月时患者左下肢感觉逐渐恢复至基本正常, 只是鞍区稍麻木, 股四头肌肌力 Ⅳ 级, 但右下肢恢复较差, 以致患者至今仍行走困难, 反而使患者又陷入困境 ( 见图 2 图 3 图 4) 这样的病例还有不少, 虽然这些病例并不能确定术后 8h 应用 LMWH 就是导致这次硬膜外血肿的主要原因, 但至少可以让我们在 LMWH 开始时间上引起警觉及重视, 减少出血并发症的发生所以第 9 版指南中推荐对 LMWH 开始时间延迟至 12h 及以后, 从很大程度上就是对应用抗凝剂安全性的考虑其次, 近几年来许多高质量循证证据证实 :(1) 关节置换术后凝血过程持续激活可达 4 周, 术后 DVT 的危险性可持续 3 个月 ;(2) 接受 LMWH 预防 10~14d, 每 1000 人减少 13 例 VTE 事件, 而接受 LMWH 预防至 35d, 每 1000 人再减少 9 例 VTE 事件, 且不增加大出血风险这些均说明 LMWH 延长抗栓预防至术后第 35 天获益多, 且不增加出血风险因此第 9 版指南中对于接受骨科大手术的患者, 建议将血栓预防时间由术后 10~14d 延长至术后 35d(2B 级 ) 这样在保证出血安全性的同时增加了抗凝的有效性 [13-15] 2 3 骨科大手术抗凝预防方法及对其他骨科中等手术抗凝理念的变化 (1) 第 9 版指南中, 对于接受骨科大手术的患者, 建议在住院期间采用 IPCD 联合 1 种抗血栓药的双重预防措施 (2B 级 ) (2) 对于单纯小腿损伤需要腿部制动的患者, 不建议采用包括药物预防在内的任何血栓预防措施 (2C 级 ) (3) 对于无 VTE 病史行膝关节镜检查的患者, 不建议采取任何血栓预防措施上述几项建议也均是从抗凝的安全性角度去考虑, 对第 8 版指南中需要抗凝的手术患者重新进行了评估, 减少了不必要的药物等抗凝措施第 9 版指南在骨科手术中的推荐意见最大的变化就是, 在保证 VTE 预防效果的同时, 加大了对抗凝安全性的强调与第 8 版指南不同的多项修改之处也均基于抗凝安全性考虑, 虽然增加了目前上市的新的口服抗凝药, 但也客观指出他们暂时缺乏长期的安全性数据, 建议谨慎使用可以说第 9 版指南更加重视骨科手术中抗凝防治的安全性, 这样也在一定程度了解除了骨科医师长期以来对抗凝治疗的安全性担忧, 增加了骨科医生在抗凝防治中的积极主动性 3 术后应关注的主要出凝血问题及实验室指标我们外科医生在重视术后抗凝的同时, 也应该增加对抗凝安全性的重视, 也就是说还要在术后密切关注术后出血的风险及由抗凝带来的一些其他问题, 并且要了解和掌握诊断这些出血风险的实验室指标及意义这些出凝血问题主要包括以下几种 3 1 观察引流情况术后伤口引流量的突然加大或引流袋中突然出现大量的新鲜血液, 表明术后患者出现了出血的风险, 应立刻停止抗凝剂的治疗, 进行实验室检查, 从而决定下一步的诊治 3 2 密切观察有无伤口部位以外的异常出血或淤斑异常出血如血尿可见于凝血系统病变 ; 牙龈出血见于早期牙龈疾病尿毒症血小板减少症 ; 消化道出血见于早期出血性疾病凝血障碍或纤溶系统异常 ; 严重致命性出血史, 深部组织肌肉或腹膜后间隙出血, 特别是自发性皮下血肿或关节腔出血, 通常为凝血因子缺乏 ; 如止血后又自发出血, 也提示凝血障碍淤斑常提示血小板功能或数量异常血管壁完整性受损 3 3 询问患者有无易栓病病史易栓症不是单一疾病, 而是指由于抗凝蛋白凝血因子纤溶蛋白等的遗传或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病或状态, 其病因分为遗传性和获得性两类遗传性易栓症是常染色体显性遗传病, 是因遗传性抗凝血因子或纤溶活性缺陷而易发

4 342 ChineseJournalofPracticalInternalMedicine May2013Vol.33No.5 生血栓的一类疾病包括 (1) 因子 VLeiden(FVL) 突变,(2) 凝血酶原 G20210A 突变,(3) 遗传性抗凝血酶缺乏症,(4) 遗传性蛋白 C(PC) 蛋白 S(PS) 缺乏症,(5) 异常纤维蛋白原血症,(6) 纤溶酶原活化抑制物 1(PAI 1) 增多,(7) 亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR)C677T 突变和高同型半胱氨酸血症 [16-17] 获得性因素往往是具有遗传性因素患者血栓事件的诱发因素, 几种获得性因素并存时更易发生血栓, 以静脉血栓形成为主 3 4 弥散性血管内凝血 (DIC) 指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活, 大量促凝物质入血, 从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程主要临床表现为出血休克器官功能障碍和溶血性贫血, 是许多疾病发展过程中出现的一种严重病理状态, 是一种获得性出血性综合征 DIC 的实验室检查主要分以下几种 :(1) 有关消耗性凝血障碍的检查,(2) 有关纤维蛋白溶解亢进的检查,(3) 有关微血管病性的溶血检查等 3 5 肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 是由肝素诱发抗体介导的一种促凝状态和综合征, 其结果可引起血栓形成, 造成肢体和器官血栓栓塞, 严重者危及生命 HIT 造成的后果比较严重, 处理起来又比较棘手, 因此应该引起临床医生的重视 HIT 是指应用肝素期间或之后出现的血小板计数的减少 [18-20] HIT 是药物引起血小板减少最常见的类型, 是一种具有潜在灾难性后果的药物不良反应临床上把 HIT 分为 HIT1 型和 HIT2 型两种类型 HIT1 型约占 10%, 属于一种非免疫性肝素相关性血小板减少症, 是一种良性过程, 并不增加血栓危险性而 HIT2 型则有免疫介导, 与血栓形成危险性相关诊断标准 (1) 使用肝素前血小板计数正常 ; (2) 血小板减少被定义为 : 血小板计数减少 (30~ 100) 10 9 /L, 或比原基础值下降 >50%;(3) 典型病例血小板减少一般出现于应用肝素初始治疗后的 5~10d, 之前有过肝素暴露者血小板减少可更早出现 ;(4) 急性血栓事件发生 ;(5) 除外其他原因所致的血小板减少 ;(6) 停止使用肝素后血小板计数恢复至正常 ;(7)HIT 抗体阳性 [21-23] 功能测定包括肝素诱导的血小板聚集实验, 14 C 血清素释放实验, ATP 释放法和血小板微颗粒测定法免疫测定包括酶联免疫吸附测定 ELISA, 微粒免疫凝胶法和功能性流式细胞术, 14 C SRA 方法敏感和特异性高, 是诊断 HIT 的金标准一旦发生 HIT, 治疗原则如下 : (1) 立即停止肝素治疗 ;(2) 常规性超声检查 ;(3) 留取标本送实验室检查 ;(4) 开始替代抗凝治疗 ;(5) 密切监测血栓事件 ;(6) 监测血小板计数直至恢复正常 ;(7) 血小板计数恢复后, 才可用华法林治疗 ; (8) 因避免预防性的血小板输注, 避免加重高凝状态而导致新的血栓形成, 如果患者有出血或正在进行较大的外科介入手术, 可考虑治疗性血小板输注以上术后出凝血问题所需要的基本实验室指标包括血小板计数出血时间凝血酶原时间部分凝血活酶时间凝血酶时间以及 D 二聚体保证外科手术顺利进行的最低血小板计数为 /L, 凝血酶原时间和部分凝血活酶时间最低活动度为 20% ~40% [24] 但是, 血小板功能仍非常重要的, 一旦血小板功能稍有降低, 则可导致大出血由此可知, 患者既往在评估凝血状态尤其是血小板功能时是十分重要的 [25] 综上所述, 我们外科医生在术后抗凝的同时, 更应重视骨科手术患者抗凝预防及治疗的安全性, 术后应密切关注病人的主要出凝血问题及实验室指标, 从而使患者安全度过围手术期参考文献 [1]WhiteRH.Theepidemiologyofvenousthromboembolism[J].Circu lation,2003,107:4-8. [2] CohenAT,AgneliG,AndersonFA,etal.Venousthromboemblism (VTE)inEurope.ThenumberofVTEeventsandasociatedmor bidityandmortality[j].thrombhaemost,2007,98: [3] GuyatGH,AklEA,CrowtherM,etal.Executivesummary:An tithrombotictherapyandpreventionofthrombosis,9thed:ameri cancolegeofchestphysiciansevidence BasedClinicalPractice Guidelines[J].Chest,2012,141(2Suppl):7S-47S. [4]LasenMR,BorisLC,ChristiansenHM,etal.Preventionofthrom boembolismin190hiparthroplasties:comparisonoflmw heparin andplacebo[j].actaorthopscand,1991,62: [5] MurayDW,BritonAR,BulstrodeCJK.Thromboprophylaxisand deathaftertotalhipreplacement[j].jbonejointsurgbr,1996, 78: [6]FenderD,HarperWM,ThompsonJR,etal.Mortalityandfatalpul monaryembolismafterprimarytotalhipreplacement.resultsfroma regionalhipregister[j].jbonejointsurgbr,1997,79: [7]KanchanabatB,StapanavatrW,etal.Systematicreviewandmeta a nalysisontherateofpostoperativevenousthromboembolism inor thopaedicsurgeryinasianpatientswithoutthromboprophylaxis[j]. BrJSurg,2011,90(10): [8] 吕厚山, 徐斌. 人工关节置换术后下肢深静脉血栓形成 [J]. 中华骨科杂志,1999,19(3): [9]PiovelaF,WangCJ,LuH,etal.Deep veinthrombosisratesafter majororthopedicsurgeryinasia.anepidemiologicalstudybasedon postoperativescreeningwithcentralyadjudicatedbilateralvenogra

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( ) ChinJJointSurg(ElectronicEdition), February, Vol., No. Totalkneearthroplastyinrheumatoidstiforankylosed knees SUN Tie-zheng, LU Hou-shan.Arthritis

( ) ChinJJointSurg(ElectronicEdition), February, Vol., No. Totalkneearthroplastyinrheumatoidstiforankylosed knees SUN Tie-zheng, LU Hou-shan.Arthritis 孙铁铮吕厚山孙铁铮, 副主任医师, 副教授, 硕士研究生导师年毕业于北京大学, 获得医学博士学位, 在北京大学人民医院关节病诊疗研究中心工作 ; 年曾赴美国纽约 BethIsrael 医学中心关节病诊疗研究中心进修学习人工关节置换和关节镜技术 ; ~ 年赴美国哈佛大学麻省总医院骨科研修目前在北京大学人民医院关节病诊疗研究中心从事关节疾病的诊断和外科治疗年和年连续获得两项国家自然科学基金课题资助,