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1 缺血性卒中 (IS)/ 短暂性 脑缺血发作 (TIA) 的抗栓治疗 卫生部北京医院神经内科 龚涛

2 循环系统动脉在全身的分布

3 脑血管病的致病环节

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5 脑血管病的概念与分类 脑血管病 : 血管源性病变 ( 脑血管及全身疾病, 如动脉粥样硬化 房颤等 ) 导致的脑部 ( 脊髓 视网膜 ) 疾病总称 1 按起病形式 急性 : 突发脑血液循环障碍导致的神经功能缺损, 又称脑血管意外 中风或脑卒中 (stroke) 脑梗死为 IS 症状体征在 24h 内恢复正常者又称为 TIA 慢性 : 如慢性脑供血不足 ( 脑动脉粥样硬化 ) 血管性痴呆 2 按病理性质份 : 缺血性 ( 血管堵塞或血流量下降导致的脑组织缺血缺氧性坏死 ) 出血性 ( 血管破裂 ) 其它 ( 如压迫等 )

6 不同病理形式的脑血管病 脑灌注量 血液成分 异常栓子 梗塞 出血 占位

7 TOAST CISS (Chinese Ischemic Stroke/TIA Subclassification) 粥样硬化血栓形成心源性小 / 微血管其他原因不明 粥样硬化血栓性穿支闭塞 动脉到动脉栓塞 低灌注 / 栓子清除下降 肯定 很可能 可能 肯定很可能可能 肯定 很可能 可能 无确定病因 难分类病因 混合型 玻璃样变 粥样硬化 肯定很可能可能肯定很可能可能

8 IS/TIA 发病机制 (1) 微栓子 : 心脏 动脉 反常栓子 (2) 血流动力学异常 : 脑灌注不够, 如血压过低 血容量不够 心衰 大动脉病变远端等 (3) 其他 血管痉挛 : 典型偏头痛 SAH 后 手术操作等 机械压迫 : 颈椎病 : 转头 眼前发黑 晕倒 ; 转头时 TCD 示大脑后动脉 PSV 下降 60% 血液学改变 炎症机制等

9 基于病因和发病机制的干预 病因和发病机制抗栓治疗他汀降压其他 大动脉粥样硬化血栓形成性 载血动脉斑块堵塞穿支 动脉到动脉栓塞 氯吡格雷 / 阿司匹林 阿司匹林 + 氯吡格雷一周后改为氯吡格雷 LDL 2.1mmol 时启用他汀 强化他汀 立即启动 不考虑 LDL 水平 强化他汀 降压达标首选 CCB 降压达标首选 CCB 低灌注 / 栓子清除障碍 阿司匹林 + 氯吡格雷一周后改为氯吡格雷 立即启动不考虑 LDL 水平强化他汀 谨慎降压或停止降压首选 CCB 扩容支架 心源性卒中 华法林 当 LDL 2.6mmol 启用他汀 标准他汀 降压达标 首选 ARB 如果是冠心病所致, 则他汀按冠心病相应选择用药 小血管病 阿司匹林 / 氯吡格雷 / 西洛他唑 当 LDL 2.6mmol 启用他汀 标准他汀 降压达标 首选 ACEI/ARB

10 颈椎压迫椎动脉

11 Rotational VB ischemia (TCD)

12 IS/TIA 的治疗 急性期治疗血管再通 : 溶栓 抗凝 抗血小板聚集 降纤 ( 被溶栓治疗取代 ) 外科手术与介入维持血容量 : 血压管理 扩容 机械堵塞降主动脉等其他 : 脑保护剂 减轻脑水肿 血液稀释 中药 扩血管 ( 证据不足, 谨慎 )

13 IS/TIA 急性期的有效治疗 抗栓治疗

14 图解血栓形成 血小板 受损血管内皮 凝血因子 纤维蛋白原 血凝块 ( 血栓 ) ( 抗聚 ) ( 抗凝 ) ( 降纤 ) ( 溶栓 )

15 血栓形成的要素 1. 血流与血栓 : 血液流变学 血液黏度 2. 血管内皮与血栓 : 血管内皮细胞 分泌的物质 3. 血小板 ;4. 凝血抗凝系统 ;5. 纤溶系统 6. 细胞因子与血栓 :cytokine( 小分子多肽 ), 非免疫球蛋白, 非激素 ; 调节细胞功能 (7 类 ) 7. 黏附分子与血栓 :cell adhesion molecule,cam: 由细胞产生的一类具有介导细胞与细胞或者细胞与基质之间相互接触和结合的分子

16 血小板与血栓 血小板黏附 聚集 释放 促凝血 凝血平台 : 磷脂及膜糖蛋白 (GP) GP Ⅱa/ Ⅲb: 纤维蛋白原受体 白色血栓 : 血小板 + 纤维蛋白 血小板基因多态性或遗传性的特征致使该类型的血小板易形成血栓

17 凝血抗凝血系统 凝血因子 14 个凝血因子,12 个经典的, 加上激肽系统的激肽释放酶原和高分子量激肽原 除因子 Ⅳ 是钙离子外均为蛋白质 除组织因子外 ( 内皮 ), 其他因子均在血浆 大多数凝血因子在肝脏合成 抗凝血因素 血流冲刷和稀释 网状内皮系统的激活及凝血因子的吞噬 抗凝系统 纤溶系统 ( 见后 )

18 凝血过程 经典 : 外源内源 ( 现代 ) ( 启动 ) ( 放大 ) 共同通路 : Ⅹa 凝血酶 纤维蛋白

19 纤溶系统 纤溶 (fibrinolysis), 就是血栓 (thrombus) 在纤溶酶 (plasmin) 作用下的降解过程 纤溶酶可以降解血栓成分中的纤维蛋白 (fibrin), 同时, 作为丝氨酸蛋白酶, 纤溶酶还可通过降解凝血 FⅤ Ⅷ Ⅻ 和激肽释放酶原 (prekallikrein) 抑制血栓形成 纤溶系统调节 : 纤溶酶原 (plasminogen) 纤溶酶以及纤溶酶原调节因子 ( 如 tpa upa PAI) 的激活与抑制来实现 tpa:tissue plasminogen activator; upa: urokinasetype plasminogen activator

20 IS/TIA 的抗栓治疗

21 常用抗血小板 药物及其临床应用

22 抗血小板药物及其作用机制 作用点代表药物机制 1. 改变花生四烯酸代谢 阿司匹林 不可逆地抑制血小板环 氧化酶 2. 拮抗 ADP 受体噻氯匹定氯吡格雷 3. 磷酸二脂酶抑制剂潘生丁 西洛他唑 (cilostazol) 阻止 ADP 和纤维蛋白原结合 抑制磷酸二酯酶, 兴奋腺苷酸环化酶增加 camp 4.GPIIb-IIIa 受体阻滞剂 阿伯西马 (abciximab) 阿昔单抗 阻断粘附或聚集

23 抗血小板药物 1. 抑制花生四烯酸代谢的药物 磷脂酶 A2 抑制剂 : 阿托品 环氧化酶抑制剂 : 阿司匹林 TXA2 合成酶抑制剂 : 奥扎格雷钠 (ozagrel sodium) TXA2 受体拮抗剂 2. 增高 camp 水平的药物 腺苷酸环化酶刺激剂 : 前列腺素 E( 前列环素及其衍生物 ) 磷酸二酯酶抑制剂 : 西洛他唑 双嘧达莫 茶碱

24 抗血小板药物 3. 初级受体拮抗剂 ADP 受体拮抗剂 : 氯吡格雷 胶原受体拮抗剂 5 羟色胺受体拮抗剂 : 沙洛雷酯 ( 安步洛克 ) 肾上腺素能受体拮抗剂 TXA2 受体拮抗剂 :ridogrel/vapiprost,

25 抗血小板药物 4. 纤维蛋白原受体拮抗剂 ( 静脉注射剂 ) 非肽类 : 拉米非斑 (lamifiban) 替罗非斑 (tirofiban) 合成肽 : 埃替非斑 (eptifibatide,integrelin) 抗血小板 GPIIb-IIIa 单克隆抗体 : 阿昔单抗 (abciximab) 5. 其他 : 钙拮抗剂 鱼油 β 内酰胺类抗生素 硝酸酯类药物 维生素 E PAF 拮抗剂 曲克卢丁 磺吡酮 三氯醋柳酸 (triflusal) 等 6 其他新型抗血小板药物

26 IS/TIA 一级预防中的抗血小板治疗 10 年心血管事件风险 6%-10% 的个体中, 推荐使用阿司匹林 ( 美国预防服务特别工作组推荐剂量为 75mg/d) 进行心血管病 ( 包括但不仅限于卒中 ) 的预防 中国 mg/d 对于具有一定卒中风险, 服用阿司匹林获益远大于危险的女性, 推荐长期使用阿司匹林预防首次卒中 不推荐阿司匹林用于男性首次卒中的预防 不推荐其他抗血小板药物用于 IS/TIA 的一级预防

27 IS/TIA 急性期抗血小板治疗 阿司匹林 : 首剂负荷量, mg, mg/d 可维持 2-4w, 之后改为维持量 mg 不推荐首先单用氯吡格雷 :( 首剂 300mg), 之后改为 75mg/d 阿司匹林 + 缓释双嘧达莫 (Aggrenox 胶囊 ):25mg+200mg ( 未进入中国市场 ) 联合用药 : 阿司匹林 mg/d+ 氯吡格雷 75mg/d,3 个月, 再改为单药维持 ( 最新的研究结果 : 中国的 CHANCE 研究 )

28 IS/TIA 二级预防中的抗血小板治疗 阿司匹林 :75-150mg; 复发时不增加剂量 ( 重新评价 ) 氯吡格雷 :75mg/d, 优于阿司匹林 动脉粥样硬化性 IS/TIA 以 及既往有脑梗死 冠心病 糖尿病或周围血管病者优先考虑 阿司匹林 + 缓释双嘧达莫 (Aggrenox 胶囊 ):25mg+200mg, bid( 未进入中国市场 ) 联合用药 : 阿司匹林 mg/d+ 氯吡格雷 75mg/d,3 个月, 再改为单药维持 ( 最新的研究结果 : 中国的 CHANCE 研究 ) 西洛他唑 : 对小血管病变导致的腔隙性梗死优于阿司匹林

29 IS/TIA 二级预防中的抗血小板治疗 近期脑动脉支架植入术者, 首次给予氯吡格雷 300mg, 此后 75mg/d 联合阿司匹林 (75-150mg/d) 治疗, 持续 30d, 改为单用氯吡格雷 (75mg/d)9-12 个月, 重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择 不适于抗凝的心源性脑栓塞患者, 应给予抗血小板治疗

30 IS/TIA 的抗凝治疗

31 抗凝药物种类 1. 肝素类 ;2. 水蛭素与基因重组水蛭素制剂 3. 口服抗凝剂 ( 华法林 );4. 天然抗凝制剂 : 抗凝血酶 (AT); 蛋白 C 活化蛋白 C 5. 其他抗凝药物 : 阿加曲班 (argatroban): 凝血酶直接抑制剂 ; 加贝酯 ;ximelagatran 6. 新型抗凝药物种类 (1)thrombin: Dabigatran (2)Factor Ⅹa: rivaroxaban;apixaban; edoxaban

32 IS/TIA 一级预防及急性期抗凝 一级预防 : 房颤等心脏疾病的抗凝治疗 急性期抗凝 : 不推荐 IS/TIA 患者早期进行普通肝素 低分子肝素或肝素类似物治疗 (IA 级 ) 注 : 需要时,TIA 进展性卒中 后循环梗死 脑栓塞 ( 过去经验 )

33 IS/TIA 二级预防中的抗凝治疗 推荐与房颤相关的 IS/TIA 患者口服抗凝药 (INR ) (IA 级 ) 对于存在某些特殊情况的患者如跌倒 依从性不好 难治性癫痫发作或胃肠道出血, 不推荐口服抗凝药 如果复发风险很高, 推荐与房颤无关的心源性卒中患者接受抗凝治疗 (INR )(IIIC 级 ) 非心源性卒中一般不推荐抗凝, 一些特殊情况除外, 如主动脉粥样斑块 基底动脉梭形动脉瘤 颈部动脉夹层分离或 PFO 伴有深静脉血栓形成或房间隔瘤

34 IS/TIA 溶栓治疗

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36 一 溶栓的干预模式 1. 时间窗指导下的溶栓干预模式 (1)1995 年, 美国国家神经疾病和卒中协会 (NINDS) 的研究表明在 3h 时间窗内, 进行静脉组织纤溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator, tpa) 溶栓治疗有效 (2%-5%) (2)2008 年,European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ,ECASS- Ⅲ ),4.5h,tPA (3) 国内 : 尿激酶,6h 时间窗

37 一 溶栓的干预模式 2. 病理生理窗指导下的溶栓干预模式 (1) 临床试验 :DIAS DEFUSE EPITHE (2) 溶栓治疗应该根据患者脑组织的缺血病理生理特点和缺血半暗带存在的特征进行个体化的溶栓干预 (3) 受医疗条件限制

38 功能磁共振 (MRI) 的检查

39 二 溶栓的干预方法 1 化学溶栓 (chemical thrombolysis) (1) 静脉溶栓 : 快速 省时 ; 但再通率低 (2) 动脉溶栓 : 再通率高 ; 但时间延误 (3) 静脉 + 动脉溶栓 : 优势互补 (4) 临床试验 : 脑卒中干预治疗 (The Intervention Management of Stroke, IMS) Ⅰ 和 Ⅱ( 探索性研究 ); 正在进行中的 IMS- Ⅲ

40 二 溶栓的干预方法 2 机械溶栓(mechanical thrombolysis) (1) 减少用药量 (2) 提高再通率 (3) 非新鲜血栓 ( 药物无效 ) (4) 技术复杂 损伤血管 远端闭塞 (5) 有前途

41 二 溶栓的干预方法 3 其他联合溶栓 (1) 化学药物 : 与抗血小板聚集等药物联用 (2) 溶栓 + 急诊支架植入术 (3) 药物 + 超声辅助溶栓

42 二 溶栓的干预方法 4 缺血性卒中其他新疗法 (1) 新型抗栓药 抗血小板聚集 :terutroban(perform) 抗凝 : Rivaroxaban( 利伐沙班,ROCKET AF 试验 );Apixaban( 阿哌沙班,ARISTOTLE 试验 ) (2) 早期再灌注治疗 NeuroFlot 部分阻断降主动脉

43 Thank you!

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