吴琦-HIT的诊断与治疗 [兼容模式]

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1 HIT 的诊断断与治疗天津市海河医医院天津市呼吸病研研究所吴琦

2 肝素发展史 1933 年提取年 : 牛肺 1916 年 : Jay McLean 发现心磷脂和肝磷脂有明显的抗凝血作用肝素 1935 年 : 用于临床试用 Jay McLean 1950 年 : 利用猪肠粘粘膜和粘液提取 s: : 发现 LMWH 取 1959 年 : 应用肝素预防手术后血栓形成获得成功 2002 年 : 直接凝血酶抑制剂及选择性 Ⅹa 因子抑制剂

3 当肝素遭遇 HIT p 肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 肝素诱发血小板计数降低导致血栓形成非出血 p 美国每年有近 1200 万人因肢肢体或肺部血栓心脏病或血管成形术而接受肝素治疗其中 36 万人出现 HIT( 3%) 12 万人发生血栓并发症 ( 中风风截肢或死亡 )( 1% ) 3.6 万人死亡 ( 0.3% ) Martel N, et al. Blood, 2005; 106: N Engl J Med, 1995;332:

4 发生率人群发生率 (%) 术后病人肝素, 预防剂量 1-5 肝素, 治疗剂量 1-5 肝素, 冲管 LMWH, 预防或治疗剂量心脏手术 1-3 内科治疗癌症患者 1 肝素, 预防或治疗剂量 LMWH, 预防或治疗剂量 0.6 重症病人 0.4 肝素, 冲管 <0.1 产科病人 <0.1 CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S e530s HIT 发生率一般波动于 0.5%-5% HIT 发生率与肝素剂量无关

5 影响因素影响因素肝素类型患者类型肝素使用时间肝素使用途径患者性别人种影响程度牛源性 UFH> 猪源性 UFH>LMWH; 不同批次间发病病率也不相同术后病人 > 内科科病人 > 产科病人血小板计数于第第 5 天开始下降,10-14 天达高峰静脉注射 > 皮下下注射女性 > 男性黑人 > 白人 Arepally GM, et al. Annu Rev Med 2010; 61:77-90.

6 分型机制发生时间 Ⅰ 型 HIT 非免疫介导首次应用肝素后后前 4 天平均血小板计数 /L 发生频率 (%) 临床表现处理原则无明显症状观察, 继续使用用肝素 Ⅱ 型 HIT 免疫介导首次应用肝素后 5-10 天内或肝素停用后 100 天内再次使用肝素当天或肝素停用后 3 周 (40-80) 10 9 /L 1-3 可伴血栓形成停用肝素换用另一种抗凝药物替代 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.

7 发病机制 p 血小板因子 4(platelet factor 4, PF4) 具有抗肝素活性的血小板蛋蛋白成熟血小板在受到刺激时将将其释放 p 抗肝素 / 血小板因子 4 复合物抗抗体 (HIT 抗体 ) 应用肝素制剂后血小板被被激活释放 PF4 形成肝素 /PF4 复合物激活免疫系统产生抗体血小板因子 4

8 发病机制 Ⅰ Ⅱ 型 HIT Donovan JL, et al. J Pharm Pract,2010;23(3):

9 LMWH 较 UFH 发病率率低 p 分子量小 p 与 PF4 的亲和力弱 p 主要产生 IgM 和 IgA 抗体 p 但是与使用 UFH 所诱导产生的的抗体有 90% 的交叉反应 --- 当 HIT 发生时, 不推荐荐 LMWH 作为治疗药物 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.

临床表现 p 血小板减少 : 最常见, 计数介于 (40-80) 10 9 /L p 血栓形成 : 静脉血栓 > 动脉血栓 p 局部皮肤损害 : 红斑性结结节, 皮下斑疹或坏死性改变变等 p 全身症状 : 发热寒颤呼吸急促心动过速血压压升高等 ---30 分钟内发生提示速发型 HIT Shah M.

10 临床表现 p 血小板减少 : 最常见, 计数介于 (40-80) 10 9 /L p 血栓形成 : 静脉血栓 > 动脉血栓 p 局部皮肤损害 : 红斑性结结节, 皮下斑疹或坏死性改变变等 p 全身症状 : 发热寒颤呼吸急促心动过速血压压升高等分钟内发生提示速发型 HIT Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116. HIT 患者静脉栓塞事件构成比下肢深静脉血栓形成 (50%) 和急性肺栓塞 ( 25%) 最为常见 ; 其它较少见的结局还包括上肢深静脉血栓形成 (10%), 肢体动脉血栓形成 (6%), 血栓性脑血管意外 (3%), 急性心肌梗死 (3%) 和肾静脉血栓形成 (3%)

11 临床表现血小板减少血栓形成

12 皮肤坏死左腿注射部位皮肤坏死皮肤活检示皮肤微血管白细胞破坏性脉管炎及血管内微血栓 Thomas G,et al. Case Rep Hematol.2013;2013:

13 依临床表现分型分型亚急性 HIT 急性 HIT HITT 特点 HIT 抗体阳性 + 血小板正常常 HIT 抗体阳性 + 血小板减少少症 HIT+ 血栓形成抗体试验阳性功能试验阳性血小板减少症血栓形成 HIT 抗体阳性可受多种因素影响, 而其中只有一小部分发展为临床有症状的血小板减少症或血栓形成 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.

14 依血小板减少发生时时间分型分型速发型 HIT 特点及可能机制肝素使用 24h 内血小板下降过去 100 d 内曾曾使用肝素并已产生相应抗体所致占 Ⅱ 型 HIT 的 25%-30% 经典型 HIT 肝素使用 5-10 d 内血小板下降免疫系统需要要几天时间才能产生足够的抗体所致占 Ⅱ 型 HIT 的 70% 迟发型 HIT 肝素停用后 3 周发生血小板下降与抗体滴度过过高, 无肝素时也可激活血小板有关 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.

15 诊断 p 临床评分 ---4Ts 评分评分项目包括 : 血小板减少 (Thrombocytopenia) 发病时间 (Timing) 血栓形成 (Thrombosis) 其他 HIT 表现 (other explanations) 简称 4Ts p 实验室检查免疫学检测 --- 酶联免疫吸附测测定 (ELISA) IgG-HIT 抗体血小板功能检测 5- 羟色胺释放试验 (SRA) Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.

16 4Ts 评分 4Ts 血小板计数减少血小板减少出现时间 2 分 >50% 且最低值 /L 5-10d 或 1 天 ( 近 30d 内有肝素应用史 ) 可疑 HIT 患者的 4Ts 评分系统 30% %-50% 或最低至 (10-19) ) 10 9 /L 1 分 0 分不明明确的 5-10d ( 如缺少血小板板计数资料 ) 或 >10d 或 1d( 近 d 内有肝肝素应用史 ) <30% 或最低值 < /L 4d( 近期无肝素应用史 ) 血栓形成或其它后遗症表现明确的新发血栓形成 ; 肝素注射部位皮肤坏死 ; 静脉输注 UFH 后出现急性全身反应进展展性或复发性血栓形成 ; 肝素素注射部位非坏死性 ( 红斑性性 ) 皮损 ; 可疑的血栓形成 ( 未证实 ) 无引起血小板减少的其它原因无明显原因 Lo G,et al. J Thromb Haemost 2006; 4: 有可可能的原因 a a 可能原因 : 不明原因脓毒症或由评分者判定 ; b 明确原因 : 过去 72h 内手手术史或明确的细菌 / 真菌感染或过去 20 天内放化疗史或非 HIT 引起的 DIC 或输血后紫癜或 TTP 或 LMWH 注射部位非坏死性皮损或血小板计数 < /L 并且有其他药物诱导的免疫相关性血小板减少症或由评分者判定 0-3 分 : 低可能性,4-5 分 : 中可能性,6-8 分 : 高可能性有明确的原因 b

17 ELISA 试验 Lee & Warkentin. New York: Informa, 2007

18 SRA 试验 Sheridan D, et al. Blood 1986; 67:

19 诊断方法比较诊断方法 4Ts 评分 ELISA SRA 可行性对临床诊断意义重大相对简单, 应用较广技术要求高, 应用较少敏感度 (%) 高特异度 (%) 低阳性预测值 (%) 高可能性 :64 中可能性 :14 阴性预测值 (%) 低可能性 : >95 >81 排除 HIT 的可靠指标 Cuker A, et al. Blood. 2012;15;120(20): Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.

20 诊断思路可疑 HIT 4Ts 评分值低可能性 (0-3) 中可可能性 (4-5) 高可能性 (6-8) 抗原检测法停用用肝素 ELISA 法 * 停用肝素 ELISA 法 * 血小板功能检测法若 ELISA(+) 行 SRA 诊断排除 HIT 若 ELISA 或 SRA( -), 可排除 HIT 若 SRA(+), 可能为 HIT, 行双下肢超声 *** 若 ELISA(-), HIT 尚不能确诊 ** 若 ELISA(+), 可确诊 HIT 行双下肢超声 *** * 患者行 ELISA 检测前, 需停用肝素约 6h ** 可考虑行 SRA 检测 *** 即便没有临床症状, 也应行多普勒超声检查已明明确是否存在血栓形成 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.

21 鉴别诊断 p 假性血小板减少血液稀释 p 血小板生成减少骨髓抑制 p 血小板破坏增多抗磷脂综合征 VAD 及其其他药物诱导性血小板减少弥漫性血管内凝血输血血后紫癜血栓性血小板减少性紫癜

22 血小板计数 (HIT vs D-ITP) 血小板计数 ( 10 9 /L) 患者人数血小板计数 ( 10 9 /L) Warkentin. N Engl J Med D-ITP: 其他药物诱导的特发性血小板减少性紫癜

23 治疗原则 Do s p 停用肝素不要等待实验室确诊结果! p 换用另一种抗凝药物替代阿加曲班来匹卢定达那肝素钠 p 检测 HIT 抗体, 下肢超声确认有无 DVT Don ts p 避免预防性输入血小板仅在出血或即将接受高出血风险操作时输注血小板 p 急性 HIT 治疗时, 华法林为禁忌症会导致四肢静脉坏疽

24 HIT 急性期禁用华法法林 p 疑诊 HIT 时不应使用 p 血小板计数恢复正常 ( /L) 才可使用 p 初始剂量应小 ( 不超过 5mg/ 天 ) p 与非肝素抗凝药至少重叠叠应用 5 天至 INR 超过 2.0

25 HIT 抗凝疗程 p 伴有血栓栓塞者 ---3~6 个月 p 无血栓栓塞者 --- 不少少于 1 个月

26 治疗 - 第九版 ACCP 临床实践指南推荐推荐级别对于肝素治疗期间 HIT 发病风险 >1% 的患者, 建议监测血血小板计数 ( 每天 2-3 次, 从肝素治疗开始后 4-14 天或直至停止肝素治疗 ) 对于伴有血栓形成的 HIT 患者, 建议使用非肝素抗凝剂治治疗, 包括阿加曲班或来匹卢定或达那肝素钠治疗对于伴有血栓形成的 HIT 患者且伴有肾功能不全, 建议使使用阿加曲班治疗对于 HIT 和严重血小板减少症患者, 建议仅在出血或即将将接受高出血风险操作时输注血小板对于疑诊或确诊的 HIT 患者, 建议血小板计数恢复正常 ( /L) 时才能应用华法林, 且初始剂量应小 ( 不超过 5mg/ 天 ) 对于确诊的 HIT 患者, 建议华法林与非肝素抗凝药至少重重叠应用 5 天直至 INR 超过 2.0 对于不伴血栓形成的 HIT 患者, 建议使用阿加曲班或来匹匹卢定或达那肝素钠治疗, 优于肝素或 VKA 治疗对于急性或亚急性 HIT 患者, 同时需行紧急心脏手术, 建议使用比伐卢定治疗, 优于其他非肝素抗凝剂或肝素联合抗血小板药物治疗 2C 级 1C 级 2C 级 2C 级 1C 级 1C 级 1C 级 2C 级 CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S e530s

27 阿加曲班用法初始剂量 APTT 调整整剂量理想 APTT 最大剂量正常肝功 mcg/kg/min 2h 后测量异常肝功 mcg/kg/min mcg/kg/min 倍 <10mcg/kg/min p 可有效提升国际标准化比值值 (INR) 校正 INR=( 使用阿加曲班时实实测 INR 0.57)+0.19 p 可明显减少由血栓形成所致致的死亡 Grace M. L, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2013; 27(3):

28 来匹卢定 p 出血风险是阿加曲班的两两倍 p 只在有危及生命或肢体血血运的血栓形成时可予静脉推注 p 快速静脉注射 mg/kg, 继以最大速率 0.10 mg/kg/h 输注 p 停药 6 小时后复查 INR

29 达那肝素钠 p 在部分国家已被批准用于 HIT 治疗 p 静脉推注初始剂量 : 体重 <60kg--1500U;60~75kg--2250U; 75~90kg--3000U;>90kg--3750U 继以 400U/h 4h, 然后 300U/ /h 4h, 最后 200U/h 根据抗 Xa 水平调整剂量 p 但在体内与 HIT 抗体有交叉反反应 p 非 HIT 最理想的治疗药物 CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S e530s

30 非肝素抗凝药物比较较特点阿加曲班来匹卢定机制凝血酶凝血酶凝血酶酶 Ⅹa 因子 Ⅹa 因子半衰期 40-50min 80min 25min 24h 17-20h 代谢途径肝脏肾脏酶促反反应 (80%) 肾脏 (20%) 获批用于 HIT 治疗 /PCI 治疗 PCI / 心脏手术治疗未获批使用途径 IV IV,SC IV 检测指标 aptt ACT aptt ECT( 高剂量 ) 对 INR 影响免疫原性无 40%-60% 来匹卢定抗体解毒剂无无无 aptt 通过胎盘不详不详不详透析 20% 高通量透析剂 25% ACT 或 ECT( 高剂量 ) 可能与与抗来匹卢定抗体交叉反反应 ACT= 活化凝血时间 ;aptt= 活化部分凝血活酶时间 ;ECT= 蛇静静脉酶凝结时间 ;INR= 国际标准化比率 CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S e530s 比伐卢定达那肝素钠磺达肝癸钠肾脏 IV,SC 抗 -Ⅹa 因子水平 0 0 5% 与 HIT 抗体交叉反应无不能肾脏 SC 抗 -Ⅹa 因子水平可能引起 HIT 无可以可以 20%

31 预防 p 尽可能降低 UFH 的使用 p 避免在动脉系统应用肝素素 p 避免在静脉系统应用大量量肝素

32 早诊断 --- 检测血小板板计数 p 使用肝素前 --- 测量基础础计数 p 使用肝素 24h 后 --- 再次测测量 p 使用 30min 内出现相关症症状 --- 立即测量并与基础值比较 p 普通肝素治疗期间 --- 隔日测量一次, 直至停药 p 接受预防剂量或使用肝素素冲管天检测一次 Warkentin TE, et al. Chest, 2004; 126:311s-337s.

33 预后 p 仅停用肝素, 不予抗凝血血酶治疗 --- 血栓形成风险 38% %-76% p 并发血栓者 --- 死亡率 8%-20%,9% %-11% 需截肢 Cruz Gonzalez, et al. Rev Esp Cardiol, 2007; 60:

34 HIT 后再次应用肝素 phit 抗体持续时间短 p 缺乏免疫记忆 p 既往 HIT 患者, 若 SRA 试验阴性, 以下情况可以再次应用肝素心脏或血管手术血液透析血小板计数 ( 109/L) HIT 抗体检测阳性患者比率 ELISA 试验 SRA 试验试验结果阴性 ( 时间 / 天 ) 继续使用肝素,HIT 抗体 SRA 试验 (0.1UFH,5- 羟色胺释放百分比 ) 降低 Warkentin,et al. N Engl J Med 2001;344: Warkentin. Blood 2009; 113: 肝素使用时间 ( 天 ) 继续使用肝素, 血小板计数逐渐恢复

35 总结 p 肝素使用期间应密切检测测血小板计数 p 警惕 HIT 高危因素 : 长时间间肝素治疗普通肝素女性术后 phit 可引起动静脉血栓 p 疑诊 HIT, 必须停用一切肝肝素类治疗 p 确诊 HIT, 即使无明显血栓栓形成也应接受抗凝治疗 Methodist Debakey Cardiovasc J. 2014;10(1):57.

36 Thanks everyone

血小板减少

危重病人血小板减少意义与诊治武汉中心医院重症医学科许卫江 2015-11-22 E-mail:racey@126.com 1 提要血小板的生理功能 ICU 危重疾病与血小板减少血小板减少的临床治疗 2 血小板一般特点血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆脱落下来的胞质片段, 以含颗粒的无核盘状小细胞形态存在直径 2-4um, 厚 0.5-1.5um 生存时间 5-10 天 ( 平均 7 天