复旦学报 医学版 年 月 -(($($ ( -%$( $ $%$% 0)'$ $ $ 0 & $ $ ( % ) - ( ' $- ( $% ' ( ( '!" 5$'(. ( $ $ ) (% -$%($( (,-$(+ 0 '$ $($(( % $% $$% $ $% )( %$

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1 复旦学报 医学版 纤维蛋白原影响冠心病严重程度与氯吡格雷治疗后残余血小板活性的相关性 赵 昕 吴鸿谊 徐化洁 沈 雳 樊 冰 葛均波 复旦大学附属中山医院心内科 & 上海市心血管病研究所 上海 复旦大学附属金山医院心内科 上海 摘要 目的 探究不同严重程度的冠心病 $ $ ''( ( + 0 患者经氯吡格雷和阿司匹林治疗后血小板活性差异及其与凝血因子的关联 方法 回顾性纳入确诊并接受冠状动脉介入治疗的 + 0 患者进行观察性研究 严重程度用临床表型和狭窄大于 1 的主要冠状动脉数目来表征 纤维蛋白原 $%% 于入院时测定 氯吡格雷 -% 负荷至少 后 用血栓弹力图测定 0 通路的血小板抑制率 0)' $$$ 和 0 诱导的最大血凝块强度 0 &- ---$ $ ( % 表示氯吡格雷治疗后的残余血小板活性 结果 共纳入 例患者 不同严重程度患者的 $ 差异无统计学意义 临床表现越重或狭窄冠状动脉越多 与 % 越高 均 相关分析 和线性多因素回归分析提示 % 是 的首位独立相关因素 + 0 临床表型 和狭窄冠状动脉数目 也与 线性相关 仅在 % 最高的第四分位组 与 + 0 严重程度的两项指标均有显著正相关性 将 % 设为协变量 进行协方差分析 发现 与 + 0 严重程度的相关性失去了统计学意义 结论 + 0 越严重的患者 即使氯吡格雷抑制率相似 氯吡格雷治疗后残余血小板活性也越高 % 显著影响了 + 0 严重程度和氯吡格雷治疗后残余血小板活性的相关性 关键词 纤维蛋白原 冠心病 血小板 氯吡格雷 血栓弹力图 中图分类号 文献标识码. (( &! "#"" "#" $ $!! " # $%&' " &., 2 3% 4,& $! "# $# % & " '% "' # % & " ' % "' % & '5$$ $ %$ $% ( ' ( $$$ $ ''( ( + 0 ( $) $%$ $ ( 5 ($( $ ( $( + 0 (. ( ' $( $ $ ' $ 5('$(. ()( /'-($- ( $$ $ ' ( $) 1 $% $$$ ' - *() ( 国家自然科学基金! " # $%&' $' $()$ * +$ ( $%$,&- %. $/(& $((

2 复旦学报 医学版 年 月 -(($($ ( -%$( $ $%$% 0)'$ $ $ 0 & $ $ ( % ) - ( ' $- ( $% ' ( ( '!" 5$'(. ( $ $ ) (% -$%($( (,-$(+ 0 '$ $($(( % $% $$% $ $% )( %$ $ $$ ' $ $ '(( - ((($ 5'$ $ $)$ $ '' $( ' $ $ ('! '%($% $ + 0 '$($(( ( $) $( (%$ %$%$ %(%$ $ ) ('$ + 0 "!0 ((- $ $% ( '% -$( ( $ $($(( $ + 0 $% (%' $( )('$ + 0 ( ' $ $%- $%$ $ ''( ($ $%$- ( $% '!## "! "()! *+,--+./*+./+--+0 双联抗血小板治疗 ' 0 5 通常是在阿司匹林基础上加用一种 6 受体抑制剂 目前已成为冠心病 $ $ '' ( ( + 0 患者接受经皮冠状动脉介入治疗 $( $ $ ' $ + 后的抗栓治疗基石 无论临床使用最广的氯吡格雷 还是更强效的 6 受体抑制剂普拉格雷 替格瑞洛 均可有效降低这类患者的主要不良心脏事件 -.$ ( ( +, 但仍有 1 左 右的患者在一年随访中再次出现缺血事件 值得注意的是几项新近的大型临床研究中 口服抗凝 药 尤其是 " 因子抑制剂利伐沙班 无论联合 0 5 或一种抗血小板药物 都显示出更优的抗栓疗效 这提示凝血瀑布中的某些因子在 + 0 的血栓事件中同样发挥着重要作用 纤维蛋白原 $%% 是凝血瀑布中的重要共同终底物 抗血小板药物治疗后 % 水平 和血小板反应性的关系在体外试验或临床试 验中已有一些报道 % 等发现 % 与氯吡格雷治疗后 0 通路的血小板抑制率 0 )'$$ $ 降低 且与围 + 缺血事件风险升高有相关性 我们猜想 % 至少部分参与了 + 0 患者血小板的激活 且不能被 0 5 完全抑制 然而 现有的报道样本量偏 小 并且没有包含所有的 + 0 表型 而且中西方人 群的 % 水平存在差别 另外 采用血栓弹力图 $- ( $% '5,4 进行研究的报道尚不多见 5,4 的优势是能够定性和定量地全程评估血凝过程 因此有利于研究凝血因子 血小板和纤 溶系统之间的交互作用 本研究通过回顾性单中心队列 纳入接受了 + 的 + 0 患者 采用 5,4 方法评估阿司匹林联合氯吡格雷 0 5 后不同严重程度 + 0 患者的氯吡格雷药物反应和残余血小板活性 及其与 % 的相关性 资料和方法 研究对象 本研究是一项单中心回顾性观察研究 研究方案符合赫尔辛基宣言 并得到复旦大学附属中山医院伦理委员会批准 选择 年 月至 年 月间在复旦大学附属中山医院住院并经冠状动脉造影确诊的 + 0 患者 所有患者均植入了冠状动脉支架 术前及术后接受正规阿司匹林联合氯吡格雷治疗 且有 5,4 资料 排除标准包括 年龄 岁 左主干病变 有外周动脉疾病史 贫血 妊娠 恶性肿瘤 严重肾脏或肝脏功能不全 血小板计数 2 服用口服抗凝药物 有出血高风险或血

3 赵 昕 等 纤维蛋白原影响冠心病严重程度与氯吡格雷治疗后残余血小板活性的相关性 液系统疾病 所有患者均签署知情同意书 临床资料 从复旦大学附属中山医院病史资料系统获取患者人口学资料 心血管病危险因素 病史 用药方案及冠状动脉造影及介入治疗记录 + 0 严重程度以临床表型和冠状动脉粥样硬化负荷两种方法来表征 临床表型由轻到重分为稳定型冠心病 (% 非 5 段抬高型急性冠脉综合征 $& 5( %- $ $ ' (' $- 5,& + 和 5 段抬高型心肌梗死 5 ( %- -'$ $ 5, 最终诊断由有资质的研究者按照最新相 关指南审阅患者病史资料后评判确定 冠状动脉粥样硬化负荷以本院冠状动脉造影确诊狭窄 1 的主要冠状动脉数目来表示 分为单支病变 双支病变 三支病变 心血管病危险因素按照常用的标准来定义 高血压定义为两次独立测量均提示收缩压 --% --% * 全文同 或舒张压 --% 或患者正遵医嘱服用降压药物 糖尿病 (- (0 定义为多次空腹血糖 --$ 2 或正在遵医嘱接受饮食控制 口服降糖药物或胰岛素治疗 高脂血症定义为空腹总胆固醇 $$( $ 5+ --$ 2 或空腹甘油三酯 % '54 --$ 2 或正遵医嘱服用药物以降低血脂 实验室检查 所有实验室检查均由本院检验科完成 常规采血在患者入院后 行冠状动脉造影前进行 主要包括血浆 % 血常规 肝 肾功能 血糖 血脂代谢 高敏 +& 反应蛋白 % ( (' +& $ (&+ 以及心肌标志物等 所有患者均在阿司匹林 -% 及氯吡格雷 -% 负荷后 用血栓弹力图分析仪 美国 -$( $ 公司 检测 该方法已获得美国 0 批准进行血小 板和纤维蛋白交互形成血栓的定量研究 血小板反应性和抑制率由不同激活剂诱导的最大振幅 计算得来 凝血酶诱导的 $- 反映了患者最大内在血小板活性 纤维蛋白诱导的 反映了单纯由纤维蛋白导致的血凝块强度 6 通路在血栓形成中的作用通过二磷酸腺苷 $( $( 0 作为激活剂诱导的最大血凝块强度 0 & $ $ ( % 来反映 代表未被氯吡格雷抑制的部分 因此被定义为氯吡格雷治疗后残余血 小板活性 $ 按照以下公式计算得出 $ $- 1 统计学分析 统计学分析采用 软件包 连续变量以 ( 表示 分类资料以频数或百分比表示 连续变量的单因素分析采用 ( 检验 两组间分类资料的比较采用 检验 多组间均数的比较经 2 检验提示方差齐性后 采用单因素方差分析 $ &)' '(($$ & )'!7 再采用 3$$ 检验进行事后两两比较 根据变量的属性 采用 ($ 或 - 单因素相关分析 的变量纳入多因素回归模型进一步检验 多因素方差分析 -&)'!7 以及协方差分析 '(($ $ +!7 用于检验两个或两个以上独立变量的相关性 如未特别声明 均为双侧检验 为差异有统计学意义 结 果 基线特征 患者的临床和实验室基线资料见表 共 例患者纳入研究 年龄 岁 女性占 1 其中 例 1 例 15,& + 例 1 5, 例 1 行急诊 + 单支病变 例 1 双支病变 例 1 三支病变 例 1 共植入 例药物涂层支架 %& %( (0, 吸烟 白细胞计数 ) $$ $ #3++ 中性粒细胞百分比 $ %$ ' $ 1 (&+5+ 低密度脂蛋白胆固醇 $)& ( ' $$&$( $ 202&+ 在 5,& + 和 5, 组明显升高 符合急性冠脉综合征 $ $ '(' $- + 的危险因素特点 糖蛋白 % ' $$ 4 抑制剂和血管紧张素转移酶抑制剂 %$( $ % /'-$ ( +, 血管紧张素受体阻滞剂 %$( $ $ * 3 在 + 患者中使用较多 有显著性 差异 反映了治疗遵守临床指南 样本中血小板计数 既往 + 和心肌梗死 -'$ $ 在各组间差异有统计学意义 除此之外的其他指标在各组间差异无统计学意义

4 复旦学报 医学版 年 月 表 + 按照 %1 临床表型分类的患者基线资料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

5 赵 昕 等 纤维蛋白原影响冠心病严重程度与氯吡格雷治疗后残余血小板活性的相关性 不同严重程度 %1 患者的 " 差异 按照临床表型来分组 5,& + 和 5, 组的 $ 分别为 和 1 1 差异无统计学意义 图 同样 按照单支病变 双支病变 三支病变来分组 $ 分别为 和 1 1 差异也无统计学意义 图 这说明 0 5 在 组间的药物反应是相对均衡的 %1 患者严重程度与残余血小板活性的关系 5,& + 和 5, 组的 分别为 和 事后 3$$ 组内两两比较发现差异均有统计学意义 5,& + 5, 5,& + 5, 图 3 从单支病变到三支病变 依次为 和 事后 3$$ 组内两两比较发现单支和双支病变相比 单支和三支病变相比 双支和三支病变组间差异无统计学意义 图 3 这提示严重的 + 0 患者中 氯吡格雷治疗后的残余血小板活性显著升高 %1 患者严重程度与 ) 水平的关系 如图 + 所示 5,& + 和 5, 组的 % 有显著差异 分别为 -%2 -%2 和 -%2 临床表型越严重 % 越高 事后 3$$ 组内两两比较发现差异均有统计学意义 5,& + 5, 进一步分析不同冠状动脉粥样硬化负荷的患者 图 + 从单支到三支病变 % 依次为 -%2 -%2 和 -%2 事后 3$$ 组内两两比较发现单支和双支病变相比 单支和三支病变相比 双支和三支病变组间差异无统计学意义 这提示较严重的 + 0 患者存在较高的 % 水平 + +$+ 0+$ $ ''( ( %5,& +$& 5( %-$ -'$ $ 5, 5( %-$ -'$ $ %$% -- - ' $( $($ $( $($$ $% 图 + 不同临床表现的 % # " 及 ) )+ % # " #%1

6 复旦学报 医学版 年 月 $((% 图 / 不同病变程度的 % # " 及 ) )/ % # "!$ " ) 显著影响 % # 和 %1 严重程度的相关性首先分别探讨基线中所有变量与 的相关性 连续型变量用 ($ 相关分析 分类变量用 - 相关分析 表 将有统计学意义的变量相关系数 的绝对值从大到小排序 与 相关的变量分别是 %(&+ 性别 年龄 + 0 临床表型 1 狭窄冠状动脉数目 202&+ 血小板计数 0 吸烟 5+ 高血压 +, 3 以及卒中史 将上述与 相关的变量带入多因素线性回归模型 采用步进法 结果按照优先程度 入选了 % 性别 + 0 表型 0 1 高血压 年龄和血小板计数 模型 ) ) 我们注意到所有上述变量与 的相关系数绝对值均 为了更稳健地评价 与 + 0 严重程度 % 之间的关系 将 % 按四分位法分组 分割点和例数如表 所示 线性回归模型结果提示 仅在 % 最高的第四分位 与表征 + 0 严重程度的两项指标均有显著正相关性 在第二分位 仅有 + 0 临床表型与 正相关 其他情况下 与 + 0 严重程度均没有显著相关性 表 / % # 或 " 的单因素相关变量 /(!" 7( "% # " $ % ' 4 ' ($ 0 -$*% ( $ ' $* - $ $) $ $ '' 5'$ $ ( +, $ 3 # $ (& &+ % $((5

7 赵 昕 等 纤维蛋白原影响冠心病严重程度与氯吡格雷治疗后残余血小板活性的相关性 我们又采用了 +!7 方法进行反向验证 将 % 设为协变量 结果提示尽管模型整体有统计学意义 ).( ) 但自变量中只有 % 差异有统计学意义 + 0 临床表型和狭窄冠状动脉数目都失去了与 的显著关联 表,) 水平影响 % # 与 %1 严重程度的相关性,) "" "! % # %1 % $((5 5'$ $$) +$ $ ' ' * * 讨 论 本研究回顾性观察了植入支架的不同严重程度 + 0 患者阿司匹林和氯吡格雷 0 5 后氯吡格雷抑制率 残余血小板活性以及和凝血因子 % 及其他临床与实验室指标的相互关系 主要结论有 不同严重程度的 + 0 氯吡格雷抑制率无显著差异 越严重的 + 0 患者 氯吡格雷治疗后残余血小板活性越高 差异有统计学意义 越严重的 + 0 患者 % 水平越高 差异有统计学意义 氯吡格雷治疗后残余血小板活性的最强相关因素是 % 另外与 + 0 临床表型 病变血管数目也有相关性 仅在 % 最高的第四分位组 与 + 0 严重程度的两项指标均有显著正相关性 将 % 设为协变量后 残余血小板活性与 + 0 严重程度的相关性消失 血栓形成是 + 0 发生发展中的关键过程 因此抗栓治疗在 + 0 治疗中具有不可或缺的作用 完整血栓形成有赖于血小板通过 4 受体结合到 $ # 因子和 % 我们的观察发现 血栓事件越活跃 或冠状动脉粥样硬化负荷越重 + 0 患者氯吡格雷治疗后的残余血小板活性 和 % 越高 需要注意 与 % 之间的相关系数并非强相关性 这与其他已经发表的一些结果 是一致的 该现象不仅有机制上的启发作用 也对进一步认识和理解近期 + 0 抗栓治疗领域的重大临床试验结果有帮助 尽管 #$$) 等提出无论在 的急性期 个月 还是慢性期 个月 氯吡格雷与阿司匹林相比 对于 % 在内的一些血栓指标的影响并无统计学差异和叠加效果 然而大量高质量临床 试验结果奠定了 0 5 在 + 或接受 + 的 + 0 患者中的治疗基石地位 新型 6 抑制剂的涌现 更是不断提高了 0 5 对于 +, 的保 护作用 然而 0 5 保护缺血事件的 天花 板 效应也越来越明显 并且一些大型临床试验结果提示常规的血小板功能检测并不能协助改 善 0 5 治疗的预后 我们猜想 除了抗血小板药物的个体差异问题 凝血因子至少应该部分影响了血小板的功能 而且这部分功能无法完全被强效的 0 5 所阻断 在 5,4 中 $ 由 和 $- 计算而来 代表了氯吡格雷对血小板功能的抑制效果 通常认为如果 $1 意味着存在氯吡格雷抵抗 这 些患者的血栓事件风险随之升高 而在本研究中 不同严重程度的 + 0 患者 $ 并未观察到有差异 这提示除了药物效果之外 血小板的内在活性值得注意 我们课题组之前的研究已经发现 $- 水平与 的不同临床阶段紧密相关 在 急性期患者中 $- 水平显著高于 亚急性 和陈旧性 患者 另外 $- 在亚急性 患者中的水平高于 和陈旧性 4 等报道了 $- 和 均可作为 + 治疗后血栓风险的预测因子 在本次研究中 显示出了相似的趋势 考虑到相似的氯吡格雷抑制率 严重 + 0 患者的残余血小板活性较高 与其基础内在血小板活性升高现象是一致的 而升高的这部分残余血小板活性 很可能是由花生四烯酸和 0 通路以外的途径所激活 近期一些高质量的临床试验结果进一步佐证了我们的猜想 也为 + 0 的抗栓治疗提供了新的思路和曙光 在 + 的患者中 低剂量利伐沙班联合 0 5 相比于 0 5 可以减少 +, 并且 不增加主要出血事件 年发布的 +! 研究纳入了 患者 发现低剂量利伐

8 复旦学报 医学版 年 月 沙班联合阿司匹林显示出了比单用阿司匹林更好的心脏事件预防作用 大出血事件发生率显著增加 但 颅内出血或致死性出血无显著差异 另外 在 + 患者中 低剂量利伐沙班联合一种 6 抑制剂 发生具有临床意义的出血事件风险与 0 5 相 似 在这样的大背景下 凝血酶通路的概念被提 出 其重要性越来越被重视 % 是凝血酶通路中最重要的因子之一 % 可以通过血小板膜上活化的 4 促发血小板的聚集和交联反应 在心血管疾病危险因素中等暴露的人群中 % 水平可以预测首次心血管事件 的发生 并且被认为是冠状动脉病变严重程度和 + 0 预后的危险因素 一些研究已经报道了 % 水平在较严重的 + 0 临床表型及动脉粥样硬 化负荷患者中明显升高 这与我们的研究结果一致 并且我们发现 % 是与 相关性最强的因素 当 % 作为协变量时 与 + 0 临床表型以及显著狭窄冠状动脉数目之间的显著关联性随之消失 在一项纳入 例阿司匹林联合氯吡格雷治疗的择期 + 患者的研究中 % 升高是缺血性心肌损害的独立危险因素 而与 7 ' $) 试剂 盒测得的血小板抑制率无关 这些结论都提示 在 6 途径抑制程度相似的情况下 因为基础内在血小板活性的不同 残余的血小板也不同 而 % 可能通过一定途径导致了残余血小板活性的差异 当然 % + 0 之间相关性具体机制尚需进一步基础研究来阐明 目前仅有一些临床研究探索了潜在的影响因素如血糖 血脂等 合并 0 的 + 0 患者往往表现为较重的冠状动脉粥样硬化负荷和较差的抗血小板治疗效果 一项纳入 例患者的研究提示在合并 0 的 + 0 患者中 纤维蛋白原升高与 $ 降低有显著关联性 而在无 0 的 + 0 患者中没有显著关联 但在更大样本量 的研究中 仅发现 + 0 合并 0 时 % 显著升高 在 0 组中 % 与 + 0 的 严重程度以及氯吡格雷的反应性并无显著关联 在本研究中 多因素线性回归模型中 0 有显著意义 用偏相关分析固定 0 后 与 % 的相关系数为 较原来的 仅有极轻度的下降 说明血糖的混杂作用有限 % 等通过系列研究发现 在未服用他汀类药物治疗的 + 0 患者血脂谱中小而密的 202&+ 与 % 有显著正相关性 进一步将 &+ 02&+ 载脂蛋白 3 载脂蛋白 3 载脂蛋白 比值和 5+02&+ 比值综合计算 得出一个血脂指数 指数越高 血脂情况越差 结果发现血脂指数对于 + 0 患者 % 和冠状动脉粥样硬化负荷之间的相关性存在中介效应 该效应差异有统计学意义 在未服用他汀类药物的患者中 参与了 1 而在服用他汀类药物的患者中 参与了 1 在我们的研究中 他汀类药物使用率在各组间均达到 1 以上 而且我们用偏相关分析固定基线中有显著差异的 5+ 和 202&+ 与 % 的相关系数为 较原来的 只有极轻度的下降 说明血脂的混杂作用可能有限 在我们基线中 尽管 + 患者 4 抑制剂使用明显较多 但并未引起残余血小板活性和 % 的显著下降 这从侧面说明除了 % 和血小板的直接交联作用之外 凝血酶途径至少是部分参与其中 从临床应用角度来说 由于口服抗凝药在 + 0 中的应用主要存在出血的顾虑 如果用 % 以及残余血小板活性作为危险分层因素 可识别更高血栓风险的患者 有助于治疗的个体化 减少出血事件 提高整体人群的获益 当然这需要进一步的临床试验来验证 除此之外 这两个指标可能成为新的治疗靶点来设计针对性的药物 本研究存在一些不足之处 首先 作为回顾性的观察研究 统计学效力较弱 无法确证因果关系 第二 由于样本量的限制 无法纳入过多指标来进行稳健的回归模型分析 因此我们主要选择了临床较为易得而且常用的指标 第三 在本研究的纳入阶段 临床上新型 6 抑制剂替格瑞洛的使用很少 而且普拉格雷目前国内仍未上市 因此没有进行不同 6 抑制剂的横向比较 最后 血小板的功能检测还有其他一些方法 如标准光比浊法 7 ' $) 法等 本研究仅采用了 5,4 没有同步其他方法的数据作为比较 可能会影响血小板功能结果的稳定性 但 5,4 能连续定量评估整个血栓形成过程中的重要参数 对本研究的设计较为适合 综上所述 本研究发现在氯吡格雷抑制率相似的情况下 越严重的 + 0 患者残余血小板活性越强 且 % 显著影响了两者之间的相关性 这为 + 0 抗栓治疗 引入口服抗凝药 提供了可能的危险分层和监测目标 也为新的治疗靶点提供了思路

9 赵 昕 等 纤维蛋白原影响冠心病严重程度与氯吡格雷治疗后残余血小板活性的相关性 ! 6" % $% 参 考 文 献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

10 复旦学报 医学版 年 月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收稿日期 编辑 王蔚

高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白

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