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1 缺血性脑卒中的治疗药物及其临床应用 中国药科大学方伟蓉 药学院

2 1 主要内容 第一节前言 内容介绍 第二节 缺血性脑卒中的预防 第三节 缺血性脑卒中的药物治疗

3 第一节前言

4 3 一 脑卒中的概念 内容介绍 二 脑卒中的分类 三 缺血性脑卒中的严重性 四 缺血性脑卒中的识别与类型

5 4 一 脑卒中的概念 1 脑部血流供应

6 5 一 脑卒中的概念 2 脑卒中定义 世界卫生组织 : 迅速发展的局部或全部脑功能障碍, 发作超过 24h 或导致死亡, 除血管因素外无明显的病因 美国 : 部分脑组织血流的突然中断, 继而由该部分脑组织控制的身体功能受到损害或丧失 中国 : 又称脑中风, 早在 灵枢 邪气藏腑形篇 就有记载

7 6 3 脑卒中分类 缺血性卒中 :80% 二 脑卒中的分类 出血性卒中 :20%

8 7 二 脑卒中的分类 血栓性卒中 脑血栓 缺血性卒中 栓子性卒中 脑栓塞

9 8

10 9 二 脑卒中的分类 出血性卒中 脑出血

11 10 三 缺血性脑卒中的严重性 四高 25% 高发病率 2 一多并发症多 高复发率 高致死率 60-80% 高致残率 30-40%

12 11 三 缺血性脑卒中的严重性 脑血管疾病心血管疾病癌症 严重危害人类健康的三大杀手

13 12 三 缺血性脑卒中的严重性 死亡率第一 患者生活质量差 危害 家属照料负担重 社会经济负担重

14 四 缺血性脑卒中的识别和类型缺血性脑卒中的识别13 识别方法 FAST

15 缺血性脑卒中的类型14 四 缺血性脑卒中的识别和类型 Part I Part II Part III 完全性卒中 进展性卒中 可逆性缺血性神经功能缺失

16 第二节 缺血性脑卒中的预防

17 16 缺血性脑卒中的预防 一 一级预防 内容介绍 二 二级预防 三 三级预防

18 17 一 一级预防 1 一级预防概念 发病前预防, 是针对致病因素的预防措施 源头预防, 又称根本性预防或病因预防

19 18 一 一级预防 2 缺血性脑卒中危险因素

20 19 一 一级预防 缺血性脑卒中危险因素 不可干预 可干预 年龄性别种族家族遗传性 高血压心脏病糖尿病高脂血症其它

21 20 一 一级预防 3 一级预防措施 (1) 高血压 : 是脑卒中最重要并且可干预的危险 因素, 控制高血压是脑卒中最重要 的一级预防

22 21 一 一级预防 预防措施 重视危害加强防治提高测压率 提高药物治疗依从性 加强宣传 清楚认识 合理饮食适量运动控制体重戒烟限酒保持心态 定期检测 规则治疗 长期治疗 有效控制

23 22 一 一级预防 3 一级预防措施 (2) 心脏病 : 各种类型的心脏病都与缺血性脑卒 中密切相关, 发生是缺血性脑卒中 的危险比正常人高 2 倍以上

24 23 一 一级预防 预防措施 心肌梗塞 心房纤颤 抗凝药 抗血小板聚集药 华法林 阿司匹林

25 24 一 一级预防 3 一级预防措施 (3) 糖尿病 : 糖尿病是缺血性脑卒中的独立危险 因素 研究表明,2 型糖尿病使缺血 性脑卒中危险增加 3.6 倍

26 25 一 一级预防 预防措施 糖尿病 糖尿病 合并高血压 控制空腹血糖 7mmol/L 严格控制血压 130/80mmHg

27 26 一 一级预防 3 一级预防措施 (4) 高脂血症 : 血浆胆固醇水平主要与脑卒中的致 死率有关 高血脂症每增 1mmol/L, 缺血性卒中的危险增加 25%

28 27 一 一级预防 预防措施 治疗中度高胆固醇血症, 缺血性脑卒中的发生率降低 19%- 31%

29 28 一 一级预防 3 一级预防措施 (5) 不良生活习惯 : 长期吸烟者发生脑卒中的危险是不吸烟者的 6 倍长期饮酒者发生脑卒中的危险比不喝酒者高 3 倍肥胖者缺血性脑卒中的发病危险高于非肥胖者的 2.2 倍

30 29 一 一级预防 预防措施 吸烟 饮酒 肥胖 戒烟可使脑卒中的危险性降低 50% 男性 : 20-30g/ 日 女性 : 15-20g / 日 合理饮食 控制体重

31 30 二 二级预防 1 二级预防概念 患者已经发生了脑卒中, 采取积极措施改 善症状, 防止脑卒中复发 三早预防 : 早发现 早诊断 早治疗

32 31 二 二级预防 2 二级预防措施 控制危险因素 长期服药 积极改变 不良习惯 抗血小板药 降压药 降脂药

33 32 二 二级预防 3 二级预防指南 缺血性脑卒中二级预防的基石 抗血小板 + 他汀 + 降压 (ASA) 治疗方案

34 33 二 二级预防 3 二级预防指南 (1) 抗栓治疗 心源性卒中 非心源性卒中 抗凝药 抗血小板药

35 34 二 二级预防 临床常用的危险分层指标 : 1 极高危患者 ( 符合以下一项或多项 ): 1) 严重胸痛持续时间长 无明显间歇或 >30 min, 濒临 MI 表现 2) 心肌生物标志物显著升高和 ( 或 ) 心电图示 ST 段显著压低 ( 2mm) 持续不恢复或范围扩大 3) 有明显血液动力学变化, 严重低血压, 心力衰竭或心源性休克表现 4) 严重恶性心律失常 : 室性心动过速 心室颤动

36 2 中 高危患者 ( 符合以下一项或多项 ): 1) 心肌生物标志物升高 2) 心电图有 ST 段压低 (<2mm) 3) 强化抗缺血治疗 24h 内反复发作胸痛 4) 有 MI 病史 5) 造影显示冠状动脉狭窄病史 6)PCI( 经皮冠状动脉介入术 ) 后或 CABG( 冠状动脉旁路移植术 ) 后 7) 左心室射血分数 <40% 8) 糖尿病 9) 肾功能不全 ( 肾小球滤过率 <60ml/min) 35

37 抗栓治疗指导36 二 二级预防

38 37 二 二级预防 3 二级预防指南 (2) 降压治疗 高血压 心肾功能不全 糖尿病 控制血压 <140/90mmHg 控制血压 <130/85mmHg 控制血压 <130/80mmHg

39 降压治疗指导38 二 二级预防

40 39 二 二级预防 3 二级预防指南 (3) 降脂治疗 定期监测 强化他汀治疗 标准他汀治疗 血脂 ALT CK LDL-C < 80 mg/dl 或下降 40% LDL-C < 100 mg/dl 或下降 30-40%

41 降脂治疗指导40 二 二级预防

42 二 二级预防 4 我国脑卒中二级预防现状 Wei J W et al. Stroke 2010;41:

43 42 二 二级预防 4 我国脑卒中二级预防现状 不够规范 差距显著 仍需加强

44 43 三 三级预防 1 三级预防概念 对疾病后造成残疾积极开展功能康复 避免原发病复发

45 44 三 三级预防 2 三级预防措施 坚持药物治疗 康复训练 减缓疾病发展 减轻危害 减少复发 降低致残率

46 45 一级 二级 三级预防尤如三道防线 一级预防 : 效果最大 最为重要 投资最少

47 第三节 缺血性脑卒中的药物治疗

48 一 缺血性脑卒中的治疗方法 二 溶栓类治疗药物 三 抗凝类治疗药物 内容介绍 四 抗血小板类治疗药物 五 降纤类治疗药物 六 神经保护类治疗药物七 中药类治疗药物八 其它类治疗药物 47

49 48 概 述 缺血性脑卒中 发病率高 : 世界上每年有几百万人死于缺血性脑卒中 发病机制复杂 : 多因素 多机制 多环节恶性级联过程 治疗策略 : 溶 栓 恢复脑灌流 改善脑血供 神经保护 阻断级联反应 防止神经损伤

50 49 推荐强度与证据等级标准 1 治疗措施的证据等级 (A 级最高,D 级最低 ) A 级 : 多个随机对照试验 (RCT) 的 Meta 分析或系统评价 ; 多个 RCT 或 1 个样本量足够的 RCT( 高质量 ); B 级 : 至少 1 个较高质量的 RCT; C 级 : 未随机分组但设计良好的对照试验, 或设计良好的队列研究或病例对照研究 ; D 级 : 无同期对照的系列病例分析或专家意见

51 50 推荐强度与证据等级标准 2 诊断措施的证据等级 (A 级最高,D 级最低 ) A 级 : 多个或 1 个样本量足够 采用了参考 ( 金 ) 标准 盲法评价的前瞻性队列研究 ( 高质量 ); B 级 : 至少 1 个前瞻性队列研究或设计良好的回顾性病例对照研究, 采用了金标准和盲法评价 ( 较高质量 ); C 级 : 回顾性 非盲法评价的对照研究 ; D 级 : 无同期对照的系列病例分析或专家意见

52 51 推荐强度与证据等级标准 3 推荐强度( 分 4 级,I 级最强,IV 级最弱 ) I 级 : 基于 A 级证据或专家高度一致的共识 II 级 : 基于 B 级证据和专家共识 III 级 : 基于 C 级证据和专家共识 IV 级 : 基于 D 级证据和专家共识

53 52 一 缺血性脑卒中的治疗方法 缺血性脑卒中 非药物治疗 药物治疗

54 53 一 缺血性脑卒中的治疗方法 1 非药物治疗

55 54 一 缺血性脑卒中的治疗方法 1 非药物治疗 (1) 颈动脉内膜剥脱术 (CEA) 根据人群调查结果显示, 大约 22% 的缺血性中风是由颅外颈动脉狭窄病变所导致 颈动脉内膜剥脱术通过外科手段将堵塞在颈动脉内的斑块取出, 解除颅外颈动脉狭窄病变, 恢复通过颈动脉的血流, 从而达到避免或缓解卒中发作

56 55 一 缺血性脑卒中的治疗方法 1 非药物治疗 (1) 颈动脉内膜剥脱术 (CEA) 1 颈动脉狭窄 70-99% 的患者, 推荐实施 CEA(I 级推荐,A 级证据 ) 2 颈动脉狭窄 50-69% 的患者, 根据具体情况实施 CEA (I 级推荐,A 级证据 ), 可能最适用于近期 ( 2 周内 ) 出现半球症状 男性 年龄 75 岁的患者 (III 级推荐,C 级证据 ) 3 建议在最近一次缺血事件发生后 2 周内施行 CEA (II 级推荐,B 级证据 ) 4 不建议给颈动脉狭窄 <50% 的患者施行 CEA (I 级推荐,A 级证据 ) 5 建议术后继续抗血小板治疗 (I 级推荐,A 级证据 )

57 56 一 缺血性脑卒中的治疗方法 1 非药物治疗 (2) 颈内动脉支架成形术 (CAS) CAS 是使用颈动脉支架通过微创技术经血管内治疗颈动脉狭窄的一种技术 CAS 的技术主要采用长鞘或 Guiding 方法, 沿 或 导丝引入低剖面 (3-4F) 扩张球囊 ( 直径 4-5mm) 预扩后, 置入支架

58 57 一 缺血性脑卒中的治疗方法 1 非药物治疗 (2) 颈内动脉支架成形术 (CAS) 1 颈动脉高度狭窄 (>70%) 的患者, 无条件做 CEA 时, 可考虑行 CAS(IV 级推荐,D 级证据 ) 如果有 CEA 禁忌证或手术不能到达 CEA 后早期再狭窄 放疗后狭窄, 可考虑行 CAS(II 级推荐,B 级证据 ) 对于高龄患者行 CAS 要慎重 (II 级推荐,B 级证据 ) 2 颅内动脉狭窄患者行血管内治疗可能有效 ( II 级推荐, B 级证据 ) 3 支架植入术前即给予氯吡格雷和阿司匹林联用, 持续至术后至少 1 个月, 之后单独使用氯吡格雷至少 12 个月 (IV 级推荐,D 级证据 )

59 58 一 缺血性脑卒中的治疗方法 2 药物治疗 缺血性脑卒中的主要治疗方法 溶 栓 恢复脑灌流 改善脑血供 神经保护 阻断级联反应 防止神经损伤

60 2 药物治疗 一 缺血性脑卒中的治疗方法 药物治疗的三个阶段 : 超早期 ( 发病 1-6 小时内 ) 急性期 ( 发病 24 小时内 ) 恢复期 ( 发病 24 小时以后 ) 治疗原则 :1 重视超早期 急性期的治疗 2 尽快恢复缺血区的血供, 改善微循环 3 重视缺血细胞的神经保护治疗 4 加强监测 护理, 防治并发症及脑水肿等 5 早期系统化 个体化康复治疗 6 针对病因及危险因素的治疗, 预防复发 59

61 60 二 溶栓类治疗药物 溶栓类药物可改善血流灌注, 是脑梗死治疗的基础和根本, 应该尽早开始实施, 并贯穿于整个治疗过程中 改善脑血流灌注在治疗策略上应优于神经保护剂, 并且神经保护剂作用的发挥也依赖于血流灌注的改善

62 二 溶栓类治疗药物 61

63 62 二 溶栓类治疗药物 溶栓药物 第一代 链激酶 尿激酶 第二代 t-pa rt-pa 第三代 瑞替普酶 替奈普酶

64 二 溶栓类治疗药物 药物 尿激酶链激酶 UK SK 150 万 U 150 万 U 剂量 (30min (30~60min ) ) 负荷剂量 无需 无需 需 抗原性及过敏反应全身纤维蛋白原消耗 90min 血管开通率 (%) TIMI 3 级血流 (%) 主要溶栓药物的特征比较 63 阿替普酶 rt-pa 100mg/90min ( 根据体重 ) 瑞替普酶 r-pa 10MU 2 次每次 >2min 弹丸式静脉推注 替奈普酶 TNK-tPA 30~50mg ( 根据体重 ) 弹丸式静脉推注 无有无无无 明显明显轻度中度极小 >80 >

65 二 溶栓类治疗药物 1 第一代溶栓药物 1) 链激酶 : 非选择性纤维蛋白溶解剂, 使血栓及血浆内纤溶酶原均被激活, 导致全身溶栓及抗凝状态 推荐意见 : 几个大型随机试验都因为链激酶致出血率和死亡率增加而暂停 所以除非有进一步临床试验证实, 不应使用链激酶治疗缺血性脑卒中 AHA/ANA: 不主张链激酶进行溶栓治疗 64

66 二 溶栓类治疗药物 1 第一代溶栓药物 2) 尿激酶 : 非选择性纤维蛋白溶解剂, 使血栓及血浆内纤溶酶原均被激活, 导致全身溶栓及抗凝状态 价格低廉, 抗原性小, 是国内常用的溶栓药物 推荐意见 : 对于发病 3-6h 内的大脑中动脉闭塞的患者动脉予尿激酶原溶栓治疗是有益的 (II 级推荐, B 级证据 ), 但仍需进一步证实 65

67 66 二 溶栓类治疗药物 2 第二代溶栓药物: 溶栓药物开发的里程碑 1) 组织型纤溶酶原激活剂 (t-pa) 内源性溶栓药, 在内皮细胞中产生 其作用机制是将纤溶酶原转变成纤溶酶, 使纤维蛋白裂解, 从而达到溶栓的目的

68 67 二 溶栓类治疗药物 2 第二代溶栓药物: 溶栓药物开发的里程碑 2) 重组组织型纤溶酶原激活剂 (rt-pa): 利用基因重组技术制造, 与人体自然分泌的 t-pa 完全相同的新一代溶栓剂 具有纤维蛋白特异性, 安全高效, 出血不良反应少 是目前治疗急性缺血性卒中最有效的生物制剂 FDA 批准的唯一可以治疗缺血性脑卒中的溶栓药物

69 68 二 溶栓类治疗药物 2 第二代溶栓药物: 溶栓药物开发的里程碑 3) 临床应用问题 : 溶栓时间窗较短 (3h), 严重限制其临床应用 2009 年 AHA/ASA 在 Stroke 上对急性缺血脑卒中静脉溶栓时间窗延长到 3~4.5h 做出正式的循证医学推荐 (I 级推荐,B 级证据 ) 不良反应 : 神经毒性 血管性水肿和全身性栓塞

70 69 二 溶栓类治疗药物 2 第二代溶栓药物: 溶栓药物开发的里程碑 4) 临床推荐意见 : 发病 3h 之内, 经 CT/MRT 排除颅内出血且无 rt-pa 溶栓禁忌, 使用 rt-pa 静脉溶栓治疗 发病在 3-6h 之内的缺血性脑卒中, 对经严格筛选 无溶栓禁忌的患者可行 rt-pa 静脉溶栓治疗, 但不推荐为常规治疗措施

71 70 二 溶栓类治疗药物 3 第三代溶栓药物 : 特异性好, 半衰期长 溶栓率高 1) 替奈普酶 (TNK-tPA) 对纤维蛋白特异性较 t-pa 强, 对血凝块有较大的亲和力 拮抗纤溶酶原激活剂抑制 -1(PAI-1) 的能力也较 t-pa 强

72 71 二 溶栓类治疗药物 3 第三代溶栓药物: 特异性好, 半衰期长 溶栓率高 2) 瑞替普酶 (rpa) 目前国内上市的唯一一个三代溶栓药物 具较强的纤维蛋白选择性溶栓作用, 同时与肝脏上清除受体结合力降低 血浆半衰期显著延长 ( 约 分钟 ), 可通过静脉推注直接给药, 使用更方便 明显提高了对血凝块的穿透力, 增强了其溶栓能力

73 72 二 溶栓类治疗药物 3 第三代溶栓药物 : 特异性好, 半衰期长 溶栓率高 3) 主要问题 : 剂量 有效时间窗等研究仍然不成熟, 还有待于进一步的探索研究 III 期临床试验结果并不完全令人满意

74 三 抗凝类治疗药物

75 74 三 抗凝类治疗药物 内源性激活系统外源性激活系统胶原纤维 ) ( 组织因子 ) 因子 X 凝血酶原复合物 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白

76 75 三 抗凝类治疗药物 抗凝药物 维生素 K 拮抗剂 凝血酶抑制剂 凝血因子 Xa 抑制剂

77 76 三 抗凝类治疗药物 1 维生素 K 拮抗剂 (VKA) 1) 分类 : 香豆素类 华法林 苯丙香豆素 醋硝香豆醇 双香豆素 噻氯香豆素非香豆素类 氟茚二酮 苯茚二酮 氯茚二酮 二苯茚酮 2) 作用机制 : 通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶复合物 1, 阻止凝血因子 II VII IX 和 X 及抗凝血蛋白的维生素 K 依赖性激活发挥抗凝作用

78 77 三 抗凝类治疗药物 1 维生素 K 拮抗剂 (VKA) 3) 代表药物 华法林 目前临床应用最广泛的维生素 K 拮抗剂 对于伴有持续性或阵发性房颤的缺血性卒中或 TIA 患者, 推荐服用抗凝药华法林, 并调整剂量 (INR 范围 ) 疗效肯定但治疗剂量范围较窄, 需要经常监测 INR 并调整剂量 可透过胎盘产生致畸作用, 因此孕妇不宜使用 仅口服有效, 奏效慢而持久, 对需长期维持抗凝者才选用 ; 需要迅速抗凝时, 应选用肝素, 或在肝素治疗基础上加用

79 78 三 抗凝类治疗药物 2 凝血酶抑制剂 间接凝血酶 抑制剂 直接凝血酶 抑制剂 普通肝素 低分子肝素 阿加曲班 比伐卢定

80 79 三 抗凝类治疗药物 2 凝血酶抑制剂 1) 间接凝血酶抑制剂 肝素 第一代肝素 : 常规未分级肝素 (UFH,1916 年 ),1938 年用于深静脉血栓治疗, 随后广泛应用于各种血栓栓塞的治疗 第二代肝素 : 低分子肝素 (LMWH,1978 年 ),1986 年用于血液透析抗凝治疗,1987 年以后广泛应用于血栓栓塞性疾病的治疗 第三代肝素 : 磺达肝癸钠, 人工合成戊多糖 ( 安卓 ), 生物素化戊糖

81 80 三 抗凝类治疗药物 2 凝血酶抑制剂 1) 间接凝血酶抑制剂 未分级肝素 (UFH) 作用机制 : 与 AT-III 分子中的赖氨酸残基结合而改变其构象, 进而通过与凝血因子 IIa IXa Xa XIa 和 XIIa 结合使其失活从而发挥抗凝作用, 对凝血的 3 个阶段都有抑制作用 不良反应 : 出血发生率高, 并可引起致死性的肝素诱发血小板减少症

82 81 三 抗凝类治疗药物 2 凝血酶抑制剂 1) 间接凝血酶抑制剂 低分子肝素 ( LMWH ) 作用机制 : 与 UFH 相似, 但对凝血因子 IIa 无作用, 可灭活凝血因子 Xa 作用特点 : 与 UH 相比,LMWH 具有吸收快 生物利用度高 半衰期较长 不良反应小等优点, 临床应用普遍 代表药物 : 依诺肝素 那屈肝素钙 达肝素钠 亭扎肝素等

83 82 三 抗凝类治疗药物 2 凝血酶抑制剂 2) 直接凝血酶抑制剂 作用机制 : 直接与凝血酶结合并阻断后者与底物的相互作用 作用特点 : 与 UH 相比, 该类药物不需要 AT-III 作为辅因子, 不仅可灭活游离的凝血酶, 还能灭活与纤维蛋白结合的凝血酶, 且不会引起致死性的肝素诱发血小板减少症 代表药物 : 阿加曲班 美拉加群 比伐卢定等

84 83 三 抗凝类治疗药物 3 凝血因子 Xa 抑制剂 1) 间接凝血因子 Xa 抑制剂 作用机制 : 通过加快 AT 对凝血因子 Xa 的抑制而起作用 作用特点 : 血浆半衰期较长 代表药物 : 磺达肝素

85 84 三 抗凝类治疗药物 3 凝血因子 Xa 抑制剂 2) 直接凝血因子 Xa 抑制剂 作用机制 : 直接与凝血因子 Xa 的活性位点结合, 从而阻断 Xa 与底物的相互作用 代表药物 : 利伐沙班 阿皮沙班 依杜沙班

86 85 三 抗凝类治疗药物 4 抗凝药物临床推荐意见 1) 对于非心源性缺血性脑卒中和 TIA 患者, 不推荐首选口服抗凝药物预防脑卒中和 TIA 复发 (I 级推荐,A 级证据 ) 2) 非心源性缺血性脑卒中和 TIA 患者, 某些特殊情况下可考虑给予抗凝治疗, 如主动脉弓粥样硬化斑块 基底动脉梭形动脉瘤 颈动脉夹层等 (IV 级推荐,D 级证据 ) 3) 可给予长期卧床 无禁忌症的缺血性脑卒中患者使用抗凝剂以预防深静脉血栓及肺栓塞

87 86 三 抗凝类治疗药物 抗凝药治疗不能降低随访期末病死率 抗凝治疗能降低缺血性卒中的复发率 随访期末的残疾率亦无明显下降 抗凝治疗能降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率 抗凝治疗的获益被症状性颅内出血增加所抵消

88 四 抗血小板类治疗药物 血流中的正常血小板 血小板粘附在损伤的内皮上开始激活 血小板聚集形成血栓

89 四 抗血小板类治疗药物 血小板 凝血因子在血管受损后的相互作用过程

90 89 四 抗血小板类治疗药物 抗血小板药物 TXA 2 抑制剂 ADP 受体拮抗剂 磷酸二酯酶抑制剂 糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂

91 四 抗血小板类治疗药物

92 91 四 抗血小板类治疗药物 1 TXA 2 抑制剂 阿司匹林 作用机制 : 不可逆的抑制 COX, 进而抑制花生四烯酸转化为 TXA2 治疗缺血性脑卒中安全有效, 用药 6 个月时病死率和致残率显著降低 6% 用法用量 :50-100mg/ 日最为合适, 既能预防和治疗缺血性脑卒中, 又能避免不良反应 应用肠溶片可减少胃肠道出血

93 四 抗血小板类治疗药物 阿司匹林有效预防心脑血管事件复发 2009 ATT 荟萃分析结论 严重血管性事件风险下降 1/5 缺血性卒中风险下降 1/5 心血管事件风险下降 1/5 出血性卒中没有明显增加 Lancet,2009,373:

94 93 四 抗血小板类治疗药物 2 ADP 受体拮抗剂 1) 噻氯吡啶 作用机制 : 强烈 持久抑制 ADP 诱导的血小板 I II 期聚集 ; 可降低纤维蛋白原浓度与血液粘滞性, 并提高全血与红细胞的滤过率 用法用量 :250mg/ 次,1-2 次 / 天, 餐后服用 不良反应明显 : 腹泻 ( 约 12%) 出血 胃肠道 中性粒细胞减少症及再生障碍性贫血 ( 约 2%), 基本被淘汰

95 94 四 抗血小板类治疗药物 2 ADP 受体拮抗剂 2) 氯吡格雷 ( 波立维 ) 作用机制 : 选择性抑制 ADP 与血小板上受体的结合, 抑制由 ADP 介导的糖蛋白 IIb /IIIa 受体活化, 抑制血小板聚集 用法用量 :75mg/ 次,1 次 / 天 降低卒中复发风险优于阿司匹林, 且胃肠道出血风险低, 但在用药早期不能充分发挥其抗血小板作用, 可能影响疗效 早期联合使用阿司匹林疗效优于单用阿司匹林, 且安全性并无差异

96 95 四 抗血小板类治疗药物 2 ADP 受体拮抗剂 3) 普拉格雷 卒中二级预防中的安全性及有效性均不及氯吡格雷 4) 替卡格雷与氯吡格雷相比, 虽然可以显著降低 12 个月以后血管源性死亡 心肌梗死和卒中等复合终点事件的发生率, 但并未降低卒中的发生率

97 96 四 抗血小板类治疗药物 3 磷酸二酯酶抑制剂 1) 双嘧达莫 ( 潘生丁 ) 作用机制 : 抑制磷酸二酯酶活性, 阻止环磷酸腺苷 (camp) 的降解, 提高血小板 camp 的水平, 具有抗血小板黏附聚集的能力 单独应用防治缺血性卒中的效果仍有争议, 与阿司匹林联合防治缺血性卒中, 效果比单用阿司匹林好, 并不会导致更多的出血副反应

98 97 四 抗血小板类治疗药物 3 磷酸二酯酶抑制剂 2) 西洛他唑 作用机制 : 抑制磷酸二酯酶 (PDE), 特别是 PDEIll, 提高 camp 水平, 从而起到扩张血管和抗血小板聚集的作用 用法用量 : mg/ 次,2 次 / 天 疗效与阿司匹林相当, 出血风险低, 但目前证据还不充分, 且头痛 头晕 心悸 心动过速明显增多

99 四 抗血小板类治疗药物 4 糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂 作用机制 : 通过阻断 GPIIb/IIIa 受体与纤维蛋白原配体的特异性结合, 有效抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集, 进而防止血栓形成 作用最强的抗血小板药 分类 : 抗体类 阿昔单抗肽类 埃替非巴肽非肽类 替罗非班 尚不能推荐在急性缺血性卒中患者中使用 : 不能明显改善预后, 反而增加症状性颅内出血风险 98

100 99 四 抗血小板类治疗药物 5 其它抗血小板药物 1)Aggrenox FDA 批准的复方制剂, 比单用小剂量阿司匹林卒中 发生率降低 22% 复方组成 : 阿司匹林 50 mg+ 双嘧达莫 400 mg

101 100 四 抗血小板类治疗药物 5 其它抗血小板药物 2) 三氟柳 作用机制 : 不可逆性抑制 CoX 和阻断 TXA 2 的形成 ; 抑制磷酸二酯酶, 增加血小板和内皮细胞内 camp 浓度, 增强血小板的抗聚集效应 用法用量 :600mg/ 天 应用于人体不会延长出血事件 疗效与阿司匹林无明显差异, 出血事件发生率低于阿司匹林

102 101 四 抗血小板类治疗药物 5 其它抗血小板药物 3) 安步洛克 作用机制 : 抑制由 5-HT 增强的血小板聚集作用和由 5-HT 引起的血管收缩作用 用法用量 :100 mg/ 次,3 次 / 日 不良反应少

103 102 四 抗血小板类治疗药物 5 其它抗血小板药物 4) 曲克芦丁 ( 维脑路通 ) 作用机制 : 抑制血小板聚集, 防止血栓形成, 对抗 5-HT 缓激肽引起的血管损伤, 增加毛细血管抵抗力, 降低毛细血管通透性 用法用量 :200 mg/ 次,3 次 / 日 不良反应少, 可长期服用

104 103 四 抗血小板类治疗药物 6 抗血小板在缺血性脑卒中治疗中的应用原则 1) 尽早启动, 更多获益 快速诊断 尽早启动抗血小板治疗, 比 1 周左右治疗患者的 90 天卒中总复发率下降 80% 发病一周内给予抗血小板治疗患者获益明显, 可使致残性或非致死性卒中的相对风险降低 17%

105 104 四 抗血小板类治疗药物 6 抗血小板在缺血性脑卒中治疗中的应用原则 2) 对卒中患者进行危险分层, 制定相应治疗策略 危险分层 : 低 高 危 0-2 分 危 3-6 分 极高危 7-9 分 ESRS : Essen Stroke Risk Score 危险因素 分值 <65 岁 0 65~75 岁 1 >75 岁 2 高血压 1 糖尿病 1 既往 MI 1 其他心血管疾病 ( 除外心房颤动和 MI) 1 PAD 1 吸烟者 1 既往缺血性卒中 /TIA 史 1 最高分值 9

106 105 四 抗血小板类治疗药物 临床描述 危险分层 治疗方案 脑动脉支架或其他成形动脉 - 动脉栓塞事件 缺血性卒中或 TIA, 伴有 1. 动脉粥样硬化性动脉狭窄 2. 有重要危险因素 ( 糖尿病 冠心病 持续吸烟等 ) 极高危 高危 阿司匹林 + 氯吡格雷 氯吡格雷 其它缺血性卒中或 TIA 中度高危 阿司匹林或氯吡格雷 只有危险因素的高危人群 ( 一级预防 ) 中危 阿司匹林

107 106 四 抗血小板类治疗药物 6 抗血小板在缺血性脑卒中治疗中的应用原则 3) 不推荐使用双联抗血小板治疗 氯吡格雷 + 阿司匹林未显著降低严重血管事件的发生 双联抗血小板的出血事件发生率明显高于阿司匹林单药治疗组, 中枢神经系统严重出血发生率和全因死亡率也明显增高 对于有确诊动脉粥样硬化疾病史患者, 氯吡格雷合用阿司匹林能显著降低心梗 脑卒中等的发生

108 四 抗血小板类治疗药物 7 抗血小板药物临床推荐意见 1) 对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或 TIA 患者, 除少数情况需 要抗凝治疗, 大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和 TIA 复发 ( I 级推荐,A 级证据 ) 2) 抗血小板药物的选择以单药治疗为主, 氯吡格雷 (75 mg/d) 阿司匹林 (50~325 mg/d) 缓释双嘧达莫(200mg) 与阿司匹林 (25mg) 复方制剂 (2 次 / 日 ) 都可以作为首选药物 ( I 级推荐,A 级证据 ); 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林, 尤其对于高危患者获益更显著 (I 级推荐,A 级证据 ) 3) 不推荐常规应用双重抗血小板药物 ( I 级推荐,A 级证据 ) 但对于有急性冠状动脉疾病 ( 例如不稳定型心绞痛, 无 Q 波心肌梗死 ) 或近期有支架成形术的患者, 推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林 ( I 级推荐,A 级证据 ) 107

109 108 四 抗血小板类治疗药物 7 抗血小板药物临床推荐意见 4) 如果无禁忌症, 应长期使用抗血小板药物 5) 依据各种抗血小板治疗药物获益 相应风险及费用进行个体化治疗 (II 类推荐,C 级证据 ) 6) 脑动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史 冠心病 糖尿病或周围血管病者优先考虑氯吡格雷 (75mg/ 日 )(I 类推荐,B 级证据 ) 7) 近期脑动脉支架置入术者氯吡格雷 (300mg 负荷量, 此后 75mg/ 日 ) 联合阿司匹林 (75-150mg/ 日 ), 治疗 30 天 (I 类推荐,C 级证据 ), 然后改为单用氯吡格雷 9-12 个月, 重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择 (II 类推荐,C 级证据 )

110 109 五 降纤类治疗药物 1 常用降纤药物 1) 降纤酶 : 高纯度单组份的蛇毒制剂, 也是临床使用较多的一个降纤药物 单独使用降纤酶治疗脑梗死并未显示出优于现有药物的临床疗效 可改善神经功能, 降低脑卒中复发率, 发病 6 小时内效果更佳 纤维蛋白原降至 1.3 g/l 以下时会增加出血倾向

111 110 五 降纤类治疗药物 1 常用降纤药物 2) 巴曲酶 : 间歇性治疗明显降低伴有高纤维蛋白血症患者的缺血性脑卒中复发率 不良反应较轻, 但仍有出血倾向

112 111 五 降纤类治疗药物 2 降纤药物临床推荐意见 1) 对不适合溶栓并经过严格筛选的缺血性脑卒中患者, 特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗 (II 级推荐,B 级证据 ) 2) 降纤治疗并未降低缺血性脑卒中患者的死亡风险, 死亡与降纤无明显相关

113 六 神经保护类治疗药物 112

114 六 神经保护类治疗药物 113

115 114 六 神经保护类治疗药物 神经保护药物 钙拮抗剂 氨基酸递质 调节剂 自由基清除剂和抗氧化剂 炎性反应 抑制剂

116 115 六 神经保护类治疗药物 1 钙拮抗剂 作用机制 : 阻断慢失活电压敏感性钙通道, 阻止 Ca 2+ 内流及细胞内 Ca 2+ 释放, 松弛平滑肌, 扩张脑血管, 增加脑血流量 研究最广泛的是二氢吡啶类药物, 代表药物 尼莫地平 20 世纪 80 年代报道尼莫地平可缩小动物梗死体积, 减轻神经功能缺损 临床试验由于缺乏疗效而终止, 因此治疗效果不肯定

117 六 神经保护类治疗药物 2 氨基酸递质调节剂 NMDA 受 AMPA 受 突触前谷氨酸 GABA 受体 体拮抗剂 体拮抗剂 释放抑制剂 激动剂 MK-801 CGS19755 GV NBQX YM872 罗比唑 腺苷 纳美芬 氯甲噻唑

118 117 六 神经保护类治疗药物 2 氨基酸递质调节剂 1)NMDA 受体拮抗剂 分类 : 非竞争性 NMDA 受体拮抗剂竞争性 NMDA 受体拮抗剂甘氨酸拮抗剂 使用该类药物对谷氨酸的平衡至关重要 三个已进入临床试验的该类药物均由于不良反应或无效而被终止

119 118 六 神经保护类治疗药物 2 氨基酸递质调节剂 1)NMDA 受体拮抗剂 1 非竞争性 NMDA 受体拮抗剂 MK-801( 地卓西平 ) 临床前动物实验抗脑缺血作用显著 临床实验中因可致神经元空泡被提前中止 目前该类药物尚未有进入 III 期临床试验的

120 六 神经保护类治疗药物 2 氨基酸递质调节剂 1)NMDA 受体拮抗剂 2 竞争性 NMDA 受体拮抗剂 CGS19755( Selfotel ) 在损伤 5min 后给予能减少梗塞面积 减缓缺血后的谷氨酸代谢亢进 在两项具有关键性的前瞻性的 III 期临床实验中, 由于 CGS19755 组出现了较高的死亡率而被提前 中止 119

121 六 神经保护类治疗药物 2 氨基酸递质调节剂 1)NMDA 受体拮抗剂 3 甘氨酸和多胺拮抗剂 GV150526(Gavestinel) 动物实验显著降低梗死体积, 保护躯体感觉诱发电位响应 临床试验,Gavestinel 应用 3 个月时神经功能评分和对照组无统计学意义 与其他 NMDA 受体拮抗剂相比,GV 不会导致神经空泡的产生以及认知行为损伤, 具有更大的安全系数 120

122 121 六 神经保护类治疗药物 2 氨基酸递质调节剂 2)AMPA 受体拮抗剂 NBQX 不仅可以减少兴奋性氨基酸对神经的损害, 而且可以增加剩余的白质 对神经元的保护作用已被多数学者肯定, 认为作用优于 MK-801 因肾毒性限制了临床应用 竞争性 AMPA 受体拮抗剂 YM872, 目前正在进行与 t- PA 联合应用的临床试验, 结果并未公布

123 122 六 神经保护类治疗药物 2 氨基酸递质调节剂 3) 突触前谷氨酸释放抑制剂 1 钠通道阻断剂 罗比唑 降低动物梗死体积, 促进神经功能恢复 II 期临床试验显示能降低病死率 III 期试验证实能改善神经功能, 但不降低病死率, 结论为无效

124 六 神经保护类治疗药物 2 氨基酸递质调节剂 3) 突触前谷氨酸释放抑制剂 2 腺苷 可通过激活四种特异性受体 (A1 A2A A2B 及 A3) 起作用 作用于突触前 A1 受体可减少兴奋性氨基酸释放 作用于 A2A 受体可加重缺血损伤 较高浓度腺苷刺激 A3 受体可致胶质细胞凋亡, 较低浓度则可抑制凋亡 123

125 124 六 神经保护类治疗药物 2 氨基酸递质调节剂 3) 突触前谷氨酸释放抑制剂 3 阿片受体拮抗剂 纳美芬 选择性 κ- 阿片受体拮抗剂, 可减轻全脑缺血再灌注损伤 II 期临床试验显示能改善功能预后 III 期临床试验无效

126 125 六 神经保护类治疗药物 3 自由基清除剂和抗氧化剂 1) 依达拉奉 动物实验显示依达拉奉对全脑和局灶性脑缺血具有保护作用 治疗时间窗较长, 缺血 6h 后药也表现出梗死体积的减少和神经行为学评分的改善 目前已在日本上市

127 126 六 神经保护类治疗药物 3 自由基清除剂和抗氧化剂 2) 胞二磷胆碱 动物实验显示可改善神经功能结局并减少梗死体积 临床实验显示可加速神经功能恢复, 降低致残率 日本和欧洲已经进行临床应用

128 127 六 神经保护类治疗药物 3 自由基清除剂和抗氧化剂 3) NXY-059(cerovive) 动物实验显示可显著降低梗死体积 由于血脑屏障通透性小和生物利用度极低, 大大限制药物作用的发挥 临床试验中, I 期临床有效,II 期临床结果与一期相反, 现在正在进行的是扩大的 II 期临床试验

129 128 六 神经保护类治疗药物 3 自由基清除剂和抗氧化剂 4) NOS 抑制剂 选择性 enos 抑制剂 L-NAME 神经保护作用较 NMDA 受体拮抗剂更明显 ARL17477 可减小梗死体积, 临床试验正在进行

130 129 六 神经保护类治疗药物 4 炎症反应抑制剂 1) 恩莫单抗 鼠源性 ICMA-1 抗体, 可以降低细胞间粘附力 动物试验证实能减轻脑缺血损伤程度 目前唯一完成缺血性脑卒中 III 期临床实验的抗炎药物, 但结果并不理想

131 130 六 神经保护类治疗药物 4 炎症反应抑制剂 2) COX 2 选择性抑制剂 NS-398,SC236,SC58236,SC58125 能降低脑缺血后前列腺素 E 2 表达, 抑制全脑缺血后海马 CA1 区神经元死亡 进一步的实验仍在进行中

132 131 六 神经保护类治疗药物 4 炎症反应抑制剂 3) 转换生长因子 -β(tgf-β) 动物试验显示能显著减轻脑组织损伤 进一步的实验仍在进行中 4)UK279,276 CD11b/CD18 受体抑制剂, 能抑制中性粒细胞的激活 动物实验主要表现在对于再灌的保护, 而临床试验中受试的病人没有出现再灌现象

133 七 中药治疗药物 中医药治疗缺血性脑卒中 分类 优势 劣势 中药方剂 中药单体 针灸疗法 辨证论治, 灵活变通 针灸推拿, 协同康复 中风先兆, 重在预防 临床效果难以确定 质量标准制定困难 指南没有推荐意见

134 七 中药治疗药物 1 中成药 种类多 : 黄芪注射液 脉络宁注射液 川穹嗪注射液 血塞通注射液 葛根素注射液 丹参注射液 刺五加注射液等 大样本临床试验验证有效 疗效和安全性未被国际认可 不推荐用于急性期治疗药物

135 2 银杏叶提取物 七 中药治疗药物 银杏提取物中主要含黄酮苷和银杏苦内酯 银杏苦内酯中已分离出银杏苦苷 A,B,C,J 和 M 等单体, 其中以银杏内酯 B 的作用最强 黄酮类似物有清除自由基, 抑制脂质过氧化的作用, 能扩张血管, 增加脑血流量 银杏苦内酯则对 PAF 有特异性抑制作用, 能对抗血小板聚集和防止血栓形成作用 银杏内酯 B 已完成 III 期临床试验

136 七 中药治疗药物 3 甲磺酸胺银杏内酯 B 银杏内酯 B 的结构类似物 具有自主知识产权的化药 1.1 类 动物试验显示抗脑缺血作用显著 PAF 拮抗作用与银杏内酯 B 相当 水溶性好, 针剂正在进行 I 期临床试验

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