Microsoft Word - 第58期藥訊

慈 濟 藥 訊 目 錄 第 五 十 八 期 臨 床 治 療 血 壓 自 我 監 測 對 血 壓 目 標 值 的 影 響........ 1 花 蓮 劉 采 艷 藥 師 案 例 報 告 糞 小 桿 線 蟲 病 例 報 告..... 5 花 蓮 張 維 舜 藥 師 藥 物 Q&A 腹 膜 透 析 病 患 以 腹 腔 內 投 予 抗 生 素 治 療 腹 膜 炎 之 Q&A....11 花 蓮 黃 郁 淳 陳 亭 榕 藥 師 新 藥 介 紹 Tigecycline ( Tygacil )......15 花 蓮 蘇 文 娸 藥 師 中 藥 園 地 西 洋 參 (Panax quinguefolium)... 19 花 蓮 梁 淑 娟 藥 師 用 藥 安 全 專 欄 糖 尿 病 用 藥 TZD 的 使 用 安 全 性....26 花 蓮 楊 文 琴 黃 欣 怡 藥 師 藥 品 異 動 96 年 6 月 至 96 年 8 月 藥 品 異 動..........29

血 壓 自 我 監 測 對 血 壓 目 標 值 的 影 響 劉 采 艷 藥 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 藥 劑 科 前 言 血 壓 晝 夜 變 化 是 有 節 率 的 高 血 壓 是 92 年 台 灣 地 區 人 口 死 因 的 從 觀 察 24 小 時 動 態 血 壓 值 變 化 與 節 第 十 位, 平 均 每 天 約 有 5 人 因 高 血 壓 疾 病 律 發 現 : 健 康 人 正 常 情 況 下, 白 天 血 壓 不 而 死 亡, 每 十 萬 人 口 死 亡 率 為 8.17 %, 在 會 超 過 140/90 mmhg, 夜 間 不 會 超 過 十 大 死 因 中 和 高 血 壓 有 密 切 相 關 的 慢 性 120/80 mmhg, 如 果 超 過 則 稱 為 血 壓 超 負 病 就 佔 了 一 半 高 血 壓 是 一 種 慢 性 疾 病, 荷 這 種 超 負 荷 的 患 者 往 往 有 標 靶 器 官 的 血 壓 長 期 偏 高, 會 使 心 臟 肥 厚, 進 而 引 起 損 傷, 也 就 是 說 血 壓 升 高 是 造 成 標 靶 器 官 心 肌 病 變 及 心 臟 衰 竭 對 血 管 而 言, 會 引 損 傷 的 危 險 因 素 所 謂 血 壓 變 化 ( 或 稱 起 腦 中 風 冠 狀 動 脈 疾 病 主 動 脈 瘤 主 變 異 ) 是 指 一 定 時 間 範 圍 內, 血 壓 波 動 動 脈 血 管 剝 離 及 腎 血 管 疾 病 等 嚴 重 併 發 的 程 度 義 大 利 milano-bicocca 大 學 的 症, 造 成 病 患 永 久 的 傷 害 及 死 亡 相 反 Giuseppe Mancia 教 授, 在 2007 年 5 月 19 的, 若 是 血 壓 可 以 有 效 控 制 在 正 常 範 圍 日, 第 22 屆 美 國 高 血 壓 學 會 ( ASH ) 年 內, 就 可 以 大 幅 減 輕 罹 患 心 臟 血 管 疾 病 的 會 中, 發 表 經 過 長 達 七 年 來 的 研 究, 研 究 危 險 性 血 壓 的 高 低 與 發 生 中 風 或 其 他 心 報 告 指 出 : 血 壓 波 動 的 程 度 與 標 靶 器 官 的 血 管 疾 病 之 風 險, 為 一 連 續 性 之 關 係 一 損 害 呈 正 比 相 關, 即 血 壓 波 動 越 大, 標 靶 般 而 言, 平 均 血 壓 每 增 加 10 mmhg, 中 器 官 的 損 傷 程 度 越 嚴 重 血 壓 白 天 與 夜 間 風 之 危 險 性 即 增 加 30 % 1, 2 的 變 化 是 有 節 律 的, 正 常 健 康 人 血 壓 的 節 然 而, 縱 使 大 部 分 的 人 對 於 高 血 壓 防 律 呈 兩 峰 一 谷, 長 柄 勺 型 即 白 天 血 壓 波 治 的 重 要 性 已 有 認 識, 但 根 據 行 政 院 衛 生 動 較 高, 晚 上 8 點 時 起 血 壓 逐 漸 下 降, 到 署 國 民 健 康 局 94 年 國 民 健 康 訪 問 調 查 半 夜 2 點 至 3 點 時 降 至 最 低 谷, 淩 晨 血 壓 結 果, 高 血 壓 患 者 有 高 達 44.6 % 沒 有 量 或 又 上 升, 直 到 上 午 6 點 至 8 點 時 達 到 最 高 很 少 量 血 壓 ; 另 外, 這 些 罹 患 高 血 壓 的 人 峰, 然 後 血 壓 持 續 波 動 在 較 高 水 準, 到 下 有 2 成 的 人 沒 有 按 時 服 用 高 血 壓 藥 物, 而 午 4 點 至 6 點 時 又 出 現 第 二 個 高 峰, 以 後 較 年 輕 (40 歲 以 下 ) 之 患 者 更 有 一 半 的 逐 漸 下 降 3, 如 圖 一 人 沒 有 規 則 服 藥 高 血 壓 病 人 如 果 能 保 持 這 種 正 常 的 為 了 讓 全 世 界 民 眾 重 視 高 血 壓 對 個 節 律, 可 能 僅 是 第 一 期 或 第 二 期 高 血 壓 ; 人 健 康 的 危 害, 以 及 傳 達 分 享 世 界 各 國 高 如 這 種 正 常 節 律 消 失, 則 可 能 是 第 三 期 高 血 壓 防 治 資 訊, 在 2002 年, 由 83 個 國 家 血 壓, 且 往 往 伴 有 心 腎 腦 等 標 靶 器 官 的 國 際 高 血 壓 聯 盟 共 同 發 起 每 年 一 次 世 的 損 害 ; 如 夜 間 的 血 壓 反 而 增 高, 則 常 見 界 高 血 壓 日 活 動, 目 的 就 是 要 藉 由 活 動 於 自 主 神 經 功 能 障 礙 引 起 的 高 血 壓 進 行 高 血 壓 防 治 宣 導, 呼 籲 世 界 各 地 民 眾 由 於 血 壓 的 第 一 個 高 峰 出 現 在 清 管 理 自 己 的 血 壓 晨, 這 可 能 是 心 腦 血 管 事 件 多 發 生 在 清 晨 血 壓 自 我 監 測 對 血 壓 目 標 值 的 影 響 1

血 壓 自 我 監 測 對 血 壓 目 標 值 的 影 響 的 主 要 原 因, 所 以 要 想 了 解 患 者 血 壓 增 高 的 情 況, 及 降 血 壓 藥 對 清 晨 血 壓 升 高 的 控 制 情 況, 要 在 清 晨 及 服 降 壓 藥 前 量 測 血 壓 同 時, 短 效 的 降 壓 藥, 應 該 在 早 晨 使 用 而 不 應 在 睡 前 使 用, 既 能 使 第 一 個 高 峰 的 血 壓 降 至 正 常, 又 能 保 護 心 臟 如 果 短 效 降 血 壓 藥 物, 每 天 用 3 次, 服 用 時 間 應 分 別 是 早 晨 6 時 中 午 12 和 下 午 5 時 由 於 負 荷 血 壓 及 血 壓 波 動 的 程 度 均 與 靶 器 官 心 腦 腎 的 損 害 明 顯 關 聯, 因 此 一 定 要 注 意 24 小 時 持 續 穩 定 的 降 壓 高 血 壓 分 類 高 血 壓 的 預 防 發 現 評 估 與 治 療 全 國 聯 合 委 員 會 第 七 屆 學 會 報 告 (JNC-7,2003), 提 出 了 最 新 的 十 八 歲 以 上 成 人 血 壓 分 類 標 準 及 定 義 4, 請 見 表 一 血 壓 自 我 監 測 決 定 控 制 成 效 因 為 血 壓 在 不 同 時 間 有 不 同 的 變 化, 因 此 高 血 壓 患 者 應 該 積 極 自 我 管 理 血 壓, 以 期 用 調 整 最 適 當 的 藥 物 劑 量, 達 到 最 佳 的 血 壓 目 標 值 然 而 臨 床 上, 醫 師 多 半 是 以 在 門 診 所 測 量 的 血 壓 值 來 做 高 血 壓 的 治 療 效 果 評 估 根 據 國 外 的 許 多 研 究 報 告 指 出, 門 診 所 測 量 的 血 壓 值 可 能 並 不 準 確, 容 易 受 到 幾 項 因 素 影 響, 包 括 醫 師 在 門 診 時 受 到 外 力 干 擾 而 影 響 測 量 結 果 病 人 在 醫 師 面 前 因 緊 張 而 產 生 白 袍 效 應 因 門 診 時 間 有 限, 無 法 在 短 時 間 內 對 同 一 病 人 測 量 三 次 血 壓 值, 這 些 因 素 會 讓 測 量 到 的 血 壓 值 偏 高, 而 使 的 藥 物 治 療 出 現 不 適 當 的 情 形 病 人 如 果 能 在 家 裡 自 我 監 測 血 壓, 則 能 夠 獲 得 較 多 的 血 壓 測 量 值 同 時 減 少 白 袍 效 應 造 成 的 血 壓 升 高, 此 對 降 低 整 體 藥 費 成 本 有 莫 大 助 益, 而 且 能 提 高 病 人 對 血 壓 警 覺 性, 進 而 增 加 服 藥 依 從 性 與 治 療 效 益 2 在 家 自 我 監 測 血 壓 比 起 由 醫 護 人 員 門 診 監 測 更 能 有 效 地 控 制 血 壓 目 標 值 與 改 善 藥 物 治 療 成 效, 近 年 來 國 外 的 許 多 研 究, 皆 證 實 這 個 說 法 2004 年, 發 表 在 美 國 醫 學 期 刊 ( American Medical Association;JAMA ) 的 報 告 : 一 個 由 多 中 心 隨 機 取 樣, 觀 察 自 我 監 測 血 壓 或 門 診 測 量 血 壓 兩 組 病 人 的 臨 床 試 驗, 在 依 據 分 別 測 得 的 血 壓 值, 來 調 整 降 血 壓 藥 物 治 療 的 臨 床 研 究 結 果 發 現, 血 壓 自 我 監 測 組 比 起 門 診 測 量 血 壓 組, 有 更 多 比 例 的 病 人 停 止 使 用 降 血 壓 藥 物 (25.6 %:11.3 %); 高 血 壓 的 醫 療 費 用 更 是 從 每 月 4921 美 元 下 降 至 4473 美 元 5 2004 年 英 國 醫 學 期 刊 ( British Medical Journal;BMJ ), 也 交 叉 分 析 18 個 臨 床 實 驗 1,359 個 高 血 壓 患 者, 結 果 發 現, 有 居 家 自 我 監 測 血 壓 的 患 者, 其 收 縮 壓 比 起 門 診 測 量 之 患 者 平 均 低 2.2 mmhg; 舒 張 壓 則 平 均 低 2.4 mmhg; 而 平 均 動 脈 壓 也 低 了 4.4 mmhg 6 發 表 在 2005 年 美 國 高 血 壓 期 刊 ( American Journal of Hypertension ; AJH ), 由 Halme 等 人 執 行 的 臨 床 實 驗, 將 原 本 血 壓 相 似 的 高 血 壓 患 者 分 成 兩 組, 一 組 在 家 監 測 血 壓 ; 另 一 組 為 對 照 組, 只 由 門 診 醫 師 監 測 血 壓 經 過 六 個 月 的 觀 察 追 蹤, 在 家 監 測 血 壓 的 一 組 在 降 收 縮 壓 部 分, 比 起 在 門 診 監 測 血 壓 一 組 更 能 達 到 血 壓 目 標 值 ( 居 家 監 測 組 降 7.8 ± 13.1 mmhg; 門 診 監 測 組 降 4.5 ± 12.2 mmhg); 但 在 舒 張 壓 部 分, 兩 組 則 沒 有 明 顯 差 異 7 這 些 臨 床 研 究 發 現, 無 一 不 是 在 說 明 血 壓 自 我 監 測, 對 於 幫 助 高 血 壓 患 者 達 到 血 壓 目 標 值 與 藥 物 經 濟 有 非 常 重 要 的 意

義, 臨 床 醫 療 人 員 實 應 鼓 勵 高 血 壓 患 者 自 我 監 測 血 壓, 以 幫 助 更 有 效 地 控 制 血 壓 常 見 的 血 壓 監 測 方 法 (1) 門 診 量 測 血 壓 使 用 校 正 過 的 血 壓 計 搭 配 傳 統 聽 診 的 方 法 量 測 血 壓 患 者 靜 坐 於 椅 子 上 ( 非 診 療 檯 ) 至 少 5 分 鐘, 雙 腳 著 地, 手 臂 與 心 臟 等 高 壓 脈 袋 應 大 小 適 中 ( 氣 囊 環 繞 手 臂 至 少 80 % ) 才 能 保 證 測 量 的 正 確 性 應 該 至 少 測 量 2 次 聽 診 器 聽 到 的 第 一 或 第 二 次 心 跳 聲 ( 第 一 期 ) 為 收 縮 壓, 心 跳 聲 消 失 前 ( 第 五 期 ) 為 舒 張 壓 醫 師 以 口 頭 及 書 面 方 式, 讓 患 者 知 道 自 己 的 血 壓 值 與 理 想 血 壓 (2) 24 小 時 活 動 血 壓 監 測 24 小 時 活 動 血 壓 監 測, 可 以 知 道 日 間 活 動 與 睡 眠 期 間 的 血 壓 值, 排 除 白 袍 效 應 造 成 高 血 壓 的 可 能 性 也 能 幫 助 對 藥 物 反 應 不 佳 或 因 使 用 降 壓 藥 後 出 現 低 血 壓 或 有 自 律 神 經 失 調 的 患 者 進 行 評 估 通 常 活 動 血 壓 監 測 的 數 值 會 比 門 診 量 測 的 數 值 略 低, 所 以 清 醒 時 的 平 均 血 壓 若 高 於 135/85 mmhg, 睡 眠 時 的 血 壓 若 高 於 120/75 mm Hg 即 算 是 高 血 壓 此 外,24 小 時 活 動 血 壓 監 測 也 可 以 用 來 估 計 一 天 中 血 壓 上 升 的 幅 度 整 體 血 壓 的 負 載 睡 眠 中 的 血 壓 下 降 幅 度 對 多 數 人 來 說, 夜 間 血 壓 會 降 低 10 % 至 20 % 左 右, 若 夜 間 血 壓 並 未 出 現 下 降 趨 勢, 代 表 發 生 心 血 管 疾 病 的 危 險 性 較 高 (3) 自 行 量 測 血 壓 自 行 測 量 血 壓 的 好 處, 除 了 讓 醫 師 瞭 解 患 者 對 降 壓 藥 物 的 反 應 程 度 之 外, 也 能 提 高 患 者 的 醫 囑 性, 排 除 白 袍 效 應 造 成 高 血 壓 的 可 能 性 在 家 中 測 得 的 平 均 血 壓, 若 高 於 135/85 mmhg, 即 可 視 為 高 血 壓 家 用 血 壓 計 需 定 期 檢 測, 確 保 測 量 的 正 確 無 誤 結 論 對 多 數 50 歲 以 上 的 患 者 來 說, 收 縮 壓 的 控 制 遠 比 舒 張 壓 的 控 制, 在 心 血 管 疾 病 的 預 防 上 更 為 重 要 但 是, 對 於 老 年 人 來 說, 收 縮 壓 的 控 制 卻 也 遠 比 舒 張 壓 的 控 制 更 為 困 難 若 能 藉 由 在 家 自 我 監 測 血 壓, 利 用 充 足 的 血 壓 變 化 數 據, 來 調 整 降 血 壓 藥 物, 就 能 有 效 降 低 收 縮 壓 因 此 要 求 高 血 壓 患 者 改 善 生 活 型 態 每 天 測 量 血 壓 醫 師 調 整 降 壓 藥 物 劑 量 與 組 合, 才 是 血 壓 控 制 成 功 的 原 因 參 考 文 獻 1. Prospective Studies Collaborayion. Age-specific releavance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of indidual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet, 2002; 360:765-74. 2. Prospective Studies Collaborayion. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet, 1995;346:1647-53. 3. Giuseppe Mancia,The 22th ASH. 2007. 4. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 2003; 289:1206-52. 5. Staessen JA, Den Hond E, Celis H, Hagard R: Antihypertensive treatment base on blood pressure measurement at home or in the physician s office. JAMA, 2004;291:995-64. 6. Cappuccio FP, Kerry SM, Forbes L, Donald A: Blood pressure control by home monitoring: meta-analysis of randomized trials. BMJ, 2004;329:145. 7. Francesco P, Cappuccio: Self-Monitor of Blood 血 壓 自 我 監 測 對 血 壓 目 標 值 的 影 響 3

血 壓 自 我 監 測 對 血 壓 目 標 值 的 影 響 Pressure in Primary Care: Is It Useful? AJH, 2005;18:1421 圖 一 二 十 四 小 時 血 壓 曲 線 圖 BP 收 縮 壓 舒 張 壓 時 間 表 一 成 人 血 壓 分 類 標 準 及 定 義 4 血 壓 分 類 收 縮 壓 (mmhg) 舒 張 壓 (mmhg) 正 常 <120 和 <80 高 血 壓 前 期 (prehypertension) 第 一 期 ( 輕 度 ) 高 血 壓 第 二 期 ( 中 重 度 ) 高 血 壓 120-139 或 80-89 140-159 或 90-99 160 或 100 4

糞 小 桿 線 蟲 病 例 報 告 張 維 舜 藥 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 藥 劑 科 前 言 存 在 在 自 然 界 中 糞 小 桿 線 蟲 有 兩 種 生 活 糞 小 桿 線 蟲 廣 泛 分 布 在 熱 帶 與 亞 熱 帶 型 態 : 寄 生 型 態 ( parasitic form ) 與 自 營 的 區 域, 對 於 大 多 數 人 而 言, 感 染 之 後 可 型 態 ( free-living form ) 1 當 糞 小 桿 線 蟲 蟲 能 是 沒 有 症 狀 的, 臨 床 症 狀 表 現 並 無 特 異 體 表 現 為 絲 狀 體 時 ( filariform ) 就 具 有 性, 以 腸 胃 道 的 腹 痛 腹 瀉 為 主, 所 以 常 感 染 力, 此 時 若 人 類 接 觸 到 含 有 糞 小 桿 線 常 會 被 忽 略 對 於 免 疫 能 力 不 好 的 病 人, 蟲 的 泥 土, 就 有 可 能 遭 到 感 染 糞 小 桿 線 可 能 會 造 成 過 度 感 染, 而 對 生 命 產 生 威 蟲 可 以 穿 透 人 類 皮 膚, 進 入 血 液 或 淋 巴 系 脅 糞 小 桿 線 蟲 病 治 療 用 藥 ivermectin 須 統, 隨 血 液 經 過 右 心 到 達 肺 臟, 穿 透 出 肺 向 疾 病 管 制 局 申 請, 對 於 免 疫 功 能 不 全 之 泡 後 藉 由 支 氣 管 行 進 至 咽 喉 部, 然 後 因 為 患 者, 用 藥 劑 量 以 2 次 服 用 較 佳 人 體 吞 嚥 動 作 而 使 得 糞 小 桿 線 蟲 進 入 消 化 道 系 統, 到 達 適 合 寄 生 的 部 位, 也 就 是 十 病 例 報 告 二 指 腸 與 近 端 空 腸 黏 膜 內 成 蟲 在 此 處 產 一 名 68 歲 男 性 農 民, 有 糖 尿 病 腎 上 卵, 卵 孵 化 成 桿 狀 幼 蟲 ( rhabditiform ) 腺 功 能 不 全 的 疾 病 因 為 傷 口 癒 合 問 題 來 後, 可 隨 糞 便 排 出 體 外, 回 到 土 壤 中 在 本 院 就 醫 診 療, 並 自 訴 有 咳 嗽 腹 瀉 等 症 土 壤 中 成 長 為 雄 性 與 雌 性 成 蟲, 繼 續 產 狀 抽 血 檢 驗 發 現 白 血 球 不 高, 只 有 卵 繁 殖 ( 圖 一 ) 3300/mm 3, 但 是 嗜 伊 紅 性 白 血 球 的 比 例 高 感 染 糞 小 桿 線 蟲 後 臨 床 表 現 的 症 狀 通 達 21.5 %, 懷 疑 有 寄 生 蟲 的 感 染, 因 此 採 常 是 不 明 顯, 當 糞 小 桿 線 蟲 在 皮 膚 移 行 時 集 糞 便 做 進 一 步 分 析 在 糞 便 檢 體 中 發 現 會 有 發 炎 水 腫 搔 癢 瘀 斑 蕁 麻 疹 等 有 糞 小 桿 線 蟲 ( Strongyloides stercoralis ) 局 部 症 狀 寄 生 於 十 二 指 腸 後, 臨 床 症 狀 的 幼 蟲, 於 是 向 疾 病 管 制 局 通 報, 並 申 請 有 噁 心 腹 瀉 上 腹 部 疼 痛 吸 收 不 良 罕 見 疾 病 用 藥 ivermectin 12 mg, 給 予 便 秘 出 血 腹 脹 等 症 狀 有 些 蟲 體 會 轉 單 次 給 藥 治 療 服 藥 4 天 後, 再 次 檢 驗 糞 移 到 肺 部, 會 有 乾 咳 呼 吸 困 難 喘 鳴, 便 仍 是 有 糞 小 桿 線 蟲 的 存 在, 於 是 第 二 次 2 嚴 重 時 還 會 有 咳 血 情 況 產 生 ( 表 一 ) 向 疾 病 管 制 局 申 請 ivermectin 36 mg, 分 三 要 確 認 是 否 有 糞 小 桿 線 蟲 的 感 染, 最 天 投 予 藥 物 治 療, 服 完 此 療 程 後 隔 日 的 檢 常 做 的 檢 驗 是 糞 便 檢 驗, 但 是 檢 出 率 不 驗 就 沒 有 發 現 糞 小 桿 線 蟲, 而 且 病 人 腹 瀉 高, 約 為 30 % 左 右, 若 是 有 懷 疑 個 案, 可 的 情 形 也 就 停 止 了 送 驗 3 次 檢 體 以 提 高 檢 出 率 另 一 個 檢 驗 方 式 可 使 用 大 腸 鏡 做 病 理 組 織 切 片 確 定 討 論 是 否 有 糞 小 桿 線 蟲 的 感 染 ELISA 檢 驗 是 糞 小 桿 線 蟲 是 一 種 寄 生 於 腸 道 的 線 藉 由 檢 驗 血 清 中 IgG, 但 是 只 有 極 少 數 研 蟲, 主 要 分 布 在 熱 帶 與 亞 熱 帶, 其 盛 行 率 究 中 心 才 可 做 到 免 疫 螢 光 法 也 是 一 個 檢 約 2-20 %, 溫 帶 地 區 也 是 可 以 發 現 到 它 的 5 糞 小 桿 線 蟲 病 例 報 告

糞 小 桿 線 蟲 病 例 報 告 驗 方 式, 其 敏 感 性 ( sensitivity ) 高,88-95 %, 但 是 特 異 性 ( specificity ) 差 異 太 大, 有 22-99 % 這 是 因 為 會 對 其 他 線 蟲 也 有 反 應, 像 是 蛔 蟲 等 治 療 糞 小 桿 線 蟲 的 感 染, 目 前 CDC 推 薦 的 首 選 藥 品 是 ivermectin ( 表 二 ), 其 次 有 albendazole 和 thiabendazole 可 選 擇 4 Ivermectin 屬 於 avermectin 的 衍 生 物 ( 結 構 式 見 圖 二 ), 其 主 要 作 用 機 轉, 是 藉 由 與 蟲 體 的 GABA 受 體 複 和 物 上 的 氯 通 道 ( glutamate-gated chloride channel ) 交 互 作 用 而 麻 痺 蟲 體, 抑 制 蟲 體 神 經 肌 肉 傳 導, 蟲 體 在 無 法 吸 收 動 物 體 內 養 份 後 會 死 亡, 自 然 排 出 體 外 5 由 於 ivermectin 的 藥 理 特 性, 對 於 其 他 動 物 寄 生 蟲 疾 病, 如 狗 的 心 絲 蟲 病 猪 的 蛔 蟲 與 鉤 蟲 感 染 皮 膚 疥 癬 與 細 菌 感 染 等, 也 是 有 效 的 動 物 用 廣 效 性 趨 蟲 用 藥. 治 療 糞 小 桿 線 蟲 目 前 多 是 採 用 單 次 給 藥 ( CDC 建 議 ), 對 於 患 有 免 疫 功 能 不 全 的 病 人 之 感 染 可 能 需 要 再 次 投 藥 劑 量 的 選 擇 可 參 考 表 三 服 用 ivermectin 常 見 的 副 作 用 包 括 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 食 慾 缺 乏 便 秘 血 清 ALT 與 AST 的 上 昇 頭 暈 無 力 疲 倦 暈 眩 等 最 好 不 要 同 時 並 用 benzodiazepine 或 是 barbiturates 藥 物, 可 能 會 加 強 中 樞 神 經 的 鎮 靜 安 眠 作 用 若 ivermectin 併 用 下 列 藥 物 之 一, 例 如 amiodarone carvedilol clarithromycin cyclosporine erythromycin itraconazole ketoconazole quinidine ritonavir tamoxifen verapamil, 可 能 會 增 加 ivermectin 在 CNS 中 的 濃 度, 造 成 神 經 毒 性 的 產 生 在 台 灣 因 為 ivermectin 需 向 疾 病 管 制 局 申 請, 有 些 病 情 在 考 量 治 療 急 迫 性 之 下, 會 選 用 mebendazole 治 療 糞 小 桿 線 蟲 病, 但 因 為 治 癒 率 不 高 ( 68.75 % ) 6, 因 此 6 在 治 療 失 敗 後 仍 需 以 ivermectin 或 是 albendazole 治 療, 達 到 治 癒 的 目 的 本 病 人 原 本 就 有 糖 尿 病 與 腎 上 腺 功 能 不 全 等 疾 病, 屬 於 免 疫 功 能 不 全, 在 服 用 單 一 劑 量 的 ivermectin ( 12 mg single dose ) 後, 糞 便 檢 驗 仍 發 現 蟲 體, 因 此 須 再 服 用 第 二 次 的 ivermectin ( 12 mg/day, 3 days ) 對 於 免 疫 功 能 不 全 的 病 人, 像 是 長 期 使 用 類 固 醇 使 用 免 疫 抑 制 劑 白 血 病 AIDS 的 病 人, 在 使 用 ivermectin 治 療 糞 小 桿 線 蟲 的 感 染, 是 需 要 多 次 藥 物 的 服 用 藥 品 仿 單 上 也 有 註 記, 對 於 免 疫 功 能 不 全 的 病 人 使 用 2 次 的 單 一 劑 量 ivermectin, 建 議 於 第 一 次 服 藥 後 14-28 天 內 服 用 第 二 次, 以 確 保 治 療 效 果 由 於 ivermectin 屬 於 罕 見 疾 病 用 藥, 在 使 用 前 須 事 先 向 疾 病 管 制 局 申 請, 方 可 取 得 藥 物, 在 使 用 前 後 都 需 要 填 寫 相 關 表 格 與 資 料, 並 請 病 患 填 寫 同 意 書, 使 用 後 另 需 填 寫 罕 見 疾 病 藥 物 副 作 用 調 查 表, 以 作 為 安 全 性 評 估 ( 相 關 表 格 文 件 請 參 考 附 件 一 ~ 三 ) 參 考 文 獻 1. Huang BC, Chiu JS. Stongyloides stercoralis Colitis: A Case Report. Formosan J Med, 2005;9:595-601. 2. Krishnamurthy R, Dincer HE, Whittemore D. Strongyloides stercoralis Hyperinfection in a Patient With Rheumatoid Arthritis After Anti-TNF-Therapy. J Clin Rheumatol. 2007;13: 150-2 3. 王 登 鶴, 以 長 期 咳 嗽 及 咳 血 表 現 之 糞 小 桿 線 蟲 感 染, 北 市 醫 學 雜 誌,2004;1:352-7. 4. http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/html/pdf_files /2004%20Parasitic.pdf. 5. ACP PIER & AHFS DI Essentials. STAT!Ref Online Electronic Medical Library.

6. Tsai HC, Lee SJ, Liu YC, et al: Clinical manifestations of Strongyloidiasis in southern Taiwan. J Microbiol Immunol Infect, 2002; 35:29-36. 7. http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/html/strongyloi diasis.htm. 8. http://www.stanford.edu/class/humbio103/parasi tes2006/cercarial_dermatitis/recentresearch.htm 糞 小 桿 線 蟲 病 例 報 告 表 一 糞 小 桿 線 蟲 感 染 後 的 臨 床 表 徵 Skin (at the penetration site) Intestinal Pulmonary Inflammation Edema Petechea Urticarial tracts Pruritus Rash Nausea Anorexia Diarrhea Epigastric pain Malabsorption Constipation Bleeding Dry cough Dyspnea Wheezing Hemoptysis 表 二 CDC 建 議 治 療 糞 小 桿 線 蟲 之 用 藥 Treatment Drug Dosage (Adult and children) Drug of choice Ivermectin 0.2 mg/kg/d x 2d Alternative Albendazole 400 mg bid x 7d Thiabendazole 50 mg/kg/d in 2 doses x 2d (max 3gm/d) 表 三 Ivermectin 用 藥 劑 量 換 算 表 體 重 範 圍 單 次 口 服 Ivermectin 劑 量 15-24 公 斤 3 mg 25-35 公 斤 6 mg 36-50 公 斤 9 mg 51-65 公 斤 12 mg 66-79 公 斤 15 mg >80 公 斤 200 mcg/kg 7

糞 小 桿 線 蟲 病 例 報 告 圖 一 糞 小 桿 線 蟲 生 活 史 7 圖 二 Ivermectin 化 學 結 構 式 8 (22,23-dihydroavermectin B 1a + 22,23-dihydroavermectin B 1b ) 8

附 件 一 使 用 罕 見 疾 病 藥 物 通 知 書 病 患 ( 姓 名 性 別, 年 月 日 生 ), 因 感 染 : 罕 見 疾 病 藥 物 :, 本 人 為 治 療 該 病 患, 茲 向 衛 生 署 疾 病 管 制 局 分 局 領 取 藥 名 : 劑 量 : 使 用 方 法 共 錠, 並 業 已 向 病 患 詳 細 說 明 下 列 事 項 並 獲 得 病 患 同 意 書 如 附 一 需 實 施 此 項 治 療 的 原 因 二 可 能 發 生 之 併 發 症 及 危 險 糞 小 桿 線 蟲 病 例 報 告 此 致 衛 生 署 疾 病 管 制 局 第 分 局 醫 院 名 稱 : 處 方 醫 師 簽 章 : ( 聯 絡 電 話 或 手 機 : ) ----------------------------------------------------------------------------------- 藥 品 寄 送 : ( 請 填 收 件 人 姓 名 及 單 位 ) 聯 絡 住 址 : 聯 絡 電 話 : ----------------------------------------------------------------------------------- 使 用 罕 見 疾 病 藥 物 同 意 書 本 人 業 已 充 分 瞭 解 處 方 醫 師 對 本 藥 物 之 說 明, 並 同 意 使 用 本 藥 物 使 用 者 簽 名 : 身 份 證 字 號 : 電 話 或 手 機 : 中 華 民 國 年 月 日 附 件 二 罕 見 疾 病 藥 物 領 用 切 結 書 茲 向 衛 生 署 疾 病 管 制 局 分 局 免 費 領 取 罕 見 疾 病 藥 品 名 稱, 共 錠, 本 人 保 證 送 交 醫 院 醫 師, 供 其 治 療 病 患 使 用 此 致 衛 生 署 疾 病 管 制 局 第 分 局 立 切 結 書 人 : 身 份 證 字 號 : 連 絡 電 話 : 中 華 民 國 年 月 日 9

糞 小 桿 線 蟲 病 例 報 告 附 件 三 衛 生 署 疾 病 管 制 局 罕 見 疾 病 藥 物 副 作 用 調 查 表 處 方 醫 師 : 地 址 : 聯 絡 電 話 : 藥 品 名 稱 病 患 名 字 適 應 症 使 用 數 量 使 用 天 數 副 作 用 10

腹 膜 透 析 病 患 以 腹 腔 內 投 予 抗 生 素 治 療 腹 膜 炎 之 Q&A 腹 膜 炎 ( peritonitis ) 是 腹 膜 透 析 ( peritoneal dialysis;pd ) 患 者 常 見 的 併 發 症 之 一, 死 亡 率 依 感 染 菌 種 不 同 而 約 為 6~28 %, 也 是 導 致 腹 膜 透 析 病 患 轉 換 成 血 液 透 析 ( hemodialysis ) 的 主 因 因 此, 一 旦 診 斷 確 立, 如 何 選 擇 適 當 的 抗 生 素, 為 治 療 成 功 與 否 最 重 要 的 因 素 以 腹 腔 內 局 部 投 予 抗 生 素 為 治 療 腹 膜 炎 常 見 給 藥 方 式, 抗 生 素 劑 量 依 每 日 投 予 次 數 不 同 而 有 差 異 此 外, 不 同 藥 品 添 加 至 透 析 液 後, 藥 品 間 之 相 容 性, 藥 品 在 透 析 液 之 安 定 性, 都 是 臨 床 上 常 見 且 不 容 忽 視 的 問 題 Q: 常 見 菌 種 及 經 驗 性 抗 生 素 之 選 擇? 造 成 腹 膜 炎 的 致 病 菌 種 以 細 菌 居 多, 革 蘭 氏 陽 性 菌 約 佔 50 %, 以 coagulase-negative staphylococci ( CoNS ) 和 Staphylococcus aureus 最 為 常 見, 可 能 在 病 患 更 換 導 管 過 程 中 經 由 接 觸 造 成 感 染 革 蘭 氏 陰 性 菌 約 佔 15%, 菌 種 則 較 為 複 雜, 可 能 感 染 來 源 為 腸 道 皮 膚 泌 尿 道 等, 其 中 又 以 綠 膿 桿 菌 ( Pseudomonas ) 造 成 的 感 染 最 難 以 根 治, 嚴 重 時 更 可 能 導 1, 致 腹 膜 受 損 2 選 擇 經 驗 性 抗 生 素 治 療 腹 膜 炎, 抗 菌 範 圍 必 須 能 同 時 涵 蓋 革 蘭 氏 陽 性 及 陰 性 菌 ( 尤 其 是 Pseudomonas ), 依 2005 年 國 際 腹 膜 透 析 學 會 ( International Society for Peritoneal Dialysis;ISPD ) 之 建 議, 基 於 各 地 區 常 見 致 病 菌 及 對 抗 生 素 敏 感 性 之 原 則, 可 選 擇 vancomycin 或 第 一 代 黃 郁 淳 陳 亭 榕 藥 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 藥 劑 科 11 cephalosporin ( 如 cefazolin 或 cephalothin ), 併 用 第 三 代 cephalosporin ( 如 ceftazidime 或 cefepime ) 或 aminoglycoside 1 對 第 三 代 cephalosporin 過 敏 的 病 患, 可 改 用 aztreonam 使 用 vancomycin 之 後, 可 能 出 現 對 vancomycin 具 有 抗 藥 性 之 腸 球 菌 ( enterococci ), 因 此 只 有 在 對 methicillin 有 高 抗 藥 性 菌 種 的 地 區, 才 建 議 以 vancomycin 做 為 經 驗 性 抗 生 素, 否 則 應 優 先 選 擇 第 一 代 cephalosporin 短 期 使 用 aminoglycoside 抗 生 素 為 安 全 又 便 宜 的 選 擇, 但 長 期 使 用 可 能 會 增 加 前 庭 和 耳 毒 性 的 發 生 率, 因 此 在 治 療 革 蘭 氏 陰 性 菌 感 染 且 需 延 長 療 程 時, 建 議 以 ceftazidime 或 cefepime 替 代 1, 2 Q: 以 腹 腔 內 投 予 抗 生 素 時, 有 何 建 議 劑 量? 給 藥 方 式 應 如 何 配 合 透 析 液 之 更 換? 在 治 療 腹 膜 透 析 病 患 之 腹 膜 炎 時, ISPD 建 議 以 腹 腔 內 ( intraperitoneal;ip ) 投 予 抗 生 素, 優 於 全 身 性 靜 脈 注 射 給 藥, 以 腹 腔 內 給 藥 不 但 可 達 到 局 部 高 濃 度, 且 可 方 便 病 患 在 家 中 自 行 給 藥 腹 腔 內 給 藥 又 可 分 成 連 續 性 ( continuous ) 和 間 歇 性 ( intermittent ) 兩 種, 連 續 性 給 藥 為 每 次 更 換 透 析 液 時 都 要 加 入 抗 生 素, 間 歇 性 給 藥 則 是 每 天 加 一 次 抗 生 素, 一 般 是 建 議 加 在 睡 前 最 後 一 袋 透 析 液 中, 使 抗 生 素 置 留 在 腹 腔 的 時 間 能 超 過 六 小 時 1 表 一 為 ISPD 建 議 在 連 續 可 攜 帶 式 腹 膜 透 析 ( continuous ambulatory peritoneal 腹 膜 透 析 病 患 以 腹 腔 內 投 予 抗 生 素 治 療 腹 膜 炎 之 Q&A

腹 膜 透 析 病 患 以 腹 腔 內 投 予 抗 生 素 治 療 腹 膜 炎 之 Q&A dialysis;capd ) 患 者 IP 投 予 抗 生 素 之 1, 參 考 劑 量 3, 主 要 適 用 於 無 尿 ( anuric ) 的 患 者, 對 於 仍 具 有 殘 餘 腎 功 能 ( residual renal function ) 之 患 者, 即 每 日 尿 量 >100 ml, 則 原 則 上 投 予 劑 量 應 再 增 加 25 % 藥 品 投 予 方 式 以 amikacin 為 例, 若 選 擇 間 歇 性 給 藥, 則 每 次 應 投 予 2 mg/kg, 每 天 給 藥 一 次, 加 入 睡 前 的 透 析 液 中 ; 若 選 擇 連 續 性 給 藥, 假 設 每 次 更 換 之 透 析 液 為 2 L, 每 天 更 換 四 次, 則 第 一 次 ( 即 loading dose ) 應 投 予 25 mg/l, 即 50 mg, 接 著 投 予 維 持 劑 量 ( maintenance dose ) 12 mg/l, 即 每 次 換 液 皆 加 入 24 mg, 每 日 投 予 之 總 劑 量 為 96 mg 以 IP 給 藥 後, 藥 物 會 通 過 腹 膜 漸 漸 擴 散 至 血 液, 在 達 到 平 衡 狀 態 下, 腹 腔 內 濃 度 會 和 血 中 濃 度 相 當, 因 此 使 用 vancomycin 或 aminoglycosides 治 療 期 間, 建 議 應 監 測 血 中 濃 度 來 評 估 療 效 1,2 Q: 抗 生 素 在 透 析 液 中 之 相 容 性 及 安 定 性? 原 則 上 vancomycin aminoglycosides 和 cephalosporins 可 混 合 在 同 一 袋 透 析 液 中 而 不 影 響 療 效, 然 而 aminoglycosides 和 penicillins 混 合 後 可 能 產 生 化 學 不 相 容 性 ( chemical incompatibility ), 因 此 不 建 議 加 在 同 一 袋 透 析 液 中 1 在 添 加 抗 生 素 時, 個 別 藥 物 應 分 別 使 用 不 同 的 針 筒, 以 vancomycin 為 例, 雖 然 在 容 量 1L 以 上 的 透 析 液 中 和 ceftazidime 可 相 容, 但 兩 種 藥 品 若 在 同 一 支 針 筒 內 混 合, 或 同 時 加 入 不 含 透 析 液 之 透 析 袋 則 會 不 相 容, 此 現 象 可 能 和 藥 物 未 經 稀 釋 之 高 濃 度 有 關 1 抗 生 素 加 入 透 析 液 後, 其 安 定 性 和 存 放 溫 度 有 關, 表 二 為 抗 生 素 在 含 dextrose 透 析 液 中 安 定 性 之 參 考 資 料 4,5,6,8 若 透 析 液 為 含 icodextrin 之 成 分, 目 前 已 知 和 vancomycin cefazolin cefepime ceftazidime neltimicin gentamicin 和 tobramycin 等 抗 生 素 可 相 容 參 考 文 獻 1,7,8 1. Piraino B, Bailie GR, Bernardini J, et al. ISPD guidelines/recommendations. Peritoneal dialysis-related infections recommendations: 2005 update. Perit Dial Int., 2005;25(2):107-31. 2. Burkart JM. Microbiology and therapy of peritonitis in continuous peritoneal dialysis. UpToDate. 3. Keane WF, Bailie GR, Boeschoten E, et al. Adult peritoneal dialysis-related peritonitis treatment recommendations: 2000 update. Perit Dial Int., 2000;2 0:396-411. 4. Bailie GR, Kane MP. Stability of drug additives to peritoneal dialysate. Perit Dial Int., 1995; 15(8):328-35. 5. Sewell DL, Gloper TA. Stability of antimicrobial agents in peritoneal dialysate. Antimicrob Agents Chemother, 1982; 21:528-9. 6. Williamson JC, Volles DF, Lynch PM, et al., Stability of cefepime in peritoneal dialysis solution. Ann Pharmacother, 1999;33:906-9. 7. Nomoo AO, Elwell RJ. Stability of vancomycin in icodextrin peritoneal dialysis solution. Ann Pharmacother, 2006; 40:1950-4. 8. Bailie GR, Johnson CA, Mason NA, Peter WL. Peritoneal Dialysis 2006: A Guide to Medication Use. Download from http://www.nephrologypharmacy.com/ 12

表 一 CAPD 患 者 以 腹 腔 內 投 予 抗 生 素 之 參 考 劑 量 Intermittent dosing (per exchange, once daily) (mg/l, all exchanges) Aminoglycosides Amikacin 2 mg/kg LD 25, MD 12 Gentamicin 0.6 mg/kg LD 8, MD 4 Netilmicin 0.6 mg/kg LD 8, MD 4 Tobramycin 0.6 mg/kg LD 8, MD 4 Cephalosporins Cefazolin 15 mg/kg LD 500, MD 125 Cephradine 15 mg/kg LD 500, MD 125 Ceftazidime 1000-1500 mg LD 500, MD 125 Cefepime 1000 mg LD 500, MD 125 Penicillins Ampicillin ND MD 125 Oxacillin ND MD 125 Penicillin G ND LD 50000 units, MD 25000 units Ampicillin/sulbactam 2000 mg q12h LD 1000, MD 100 Others Ciprofloxacin ND LD 50, MD 25 Vancomycin 10-30 mg/kg q5-7d LD 1000, MD 25 Teicoplanin 400 mg bid LD 400, MD 40 a Aztreonam ND LD 1000, MD 250 Imipenem/cilistatin 1 g bid LD 500, MD 200 1,2 Continuous dosing 腹 膜 透 析 病 患 以 腹 腔 內 投 予 抗 生 素 治 療 腹 膜 炎 之 Q&A ND = no data ; bid = two times per day ; LD = Loading dose, in mg; MD = maintenance dose, in mg. a This is in each bag x 7 days, then in 2 bags/day x 7 days, and then in 1 bag/day x 7 days.. 13

腹 膜 透 析 病 患 以 腹 腔 內 投 予 抗 生 素 治 療 腹 膜 炎 之 Q&A 表 二 抗 生 素 在 含 Dextrose 透 析 液 之 安 定 性 藥 名 透 析 液 含 dextrose 之 濃 度 (%) 藥 物 濃 度 (mg /L) 存 放 溫 度 ( ) Ampicillin 4.25 50 25 2d Cefazolin 1.5,4.25 500 4 14d Cefazolin ± heparin (666U/L) Cefazolin + heparin (1000U/L) Cefazolin + gentamicin and heparin 1.5,4.25 500 25 5d 1.5 333 4 20d 1.5 333 25 11d 1.5 333 37 1d 1.5 75 4,26 2d 1.5 75 37 8h 1.5 150 4,26 2d 1.5 150 37 1d 1.5 75&8 4,26,37 2d 1.5 150&8 4,26 2d 1.5 150&8 37 1d (1000U/L) Cefepime 1.5 100 4 14d 1.5 100 25 7d 1.5 100 37 2d Cefotaxime 1.5 4 RT 1d 1.5,4.25 1000 25 1d 1.5,4.25 1000 37 6h Ceftriaxone 1.5 4 RT 1d 1.5,4.25 1000 4 14d 1.5,4.25 1000 23 1d 1.5,4.25 1000 37 6h Penicillin G 1.5,4.25 6 25 <1d Piperacillin 4.25 200 25 2d 1.5 25 4 42d 1.5 25 20 25d Teicoplanin 1.5 25 37 7d 1.5 25 25 24h Tobramycin 1.5 8 4,25 2d 4.25 10 25 2d Tobramycin+ vancomycin Vancomycin Vancomycin + heparin (1000U/L) 1.5 8&30 4 1d 1.5 8&30 25 2d 1.5 120& 1000 37 8h 1.5,4.25 15 25 1d 1.5 50 4,25 6d 1.5 50 37 5d 1.5 30 4,25 2d 1.5 1000 37 8h 1.5 25 4 28d 1.5 25 20 28d 1.5 25 37 7d 2.5 25 4,20 14d 4.25 25 4,20 28d 4.25 25 37 5d 1.5 50 4,25 6d 1.5 50 37 5d 建 議 存 放 時 間 : 小 時 (h) 或 天 (d) 3,4,5,8 藥 名 Ceftazidime Ceftazidime + heparin (1000U/L) Ceftazidime + teicoplanin Ceftazidime + vancomycin Ceftazidime+ vancomycin and heparin (1000U/L) Ceftazidime + tobramycin Gentamicin Gentamicin + heparin (1000U/L) Gentamicin + heparin (500U/L)& Albumin (5%) Gentamicin + cefazolin& heparin (500U/L)& albumin (5%) Gentamicin+ vancomycin 透 析 液 含 dextrose 之 濃 度 (%) RT: Room temperature 藥 物 濃 度 (mg/l) 存 放 溫 度 ( ) 建 議 存 放 時 間 : 小 時 (h) 或 天 (d) 1.5 8 RT 1d 1.5 2000 5 10d 1.5 2000 RT 1d 1.5 2000 37 4h 2.5 125 4 10d 2.5 125 20 3d 1.5 100 4 6d 1.5 100 25 4d 1.5 100 37 <12h 1.5 100&25 37 8h 1.5 100&25 25 <2h 1.5 100&25 4 4d 1.5 100&50 4 6d 1.5 100&50 25 2d 1.5 100&50 37 12h 1.5 100&50 4 6d 1.5 100&50 25 3d 1.5 100&50 37 12h 2.5 125&8 24 16h 2.5 125&8 37 8h 1.5,4.25 10 25 1d 1.5 120 37 8h 2.5 8 4,20 14d 1.5 8 4,26,37 2d 1.5 8 RT 6h 1.5 4&125 RT 3d 1.25, 4.25 4&125 RT 3d 1.5 8&30 4,25 <2h 1.5 120& 1000 37 8h 2.5 8&25 4,20 14d 14

新 藥 介 紹 - Tigecycline ( Tygacil ) 蘇 文 娸 藥 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 藥 劑 科 新 藥 介 紹 前 言 世 界 各 國 之 各 類 菌 株 抗 藥 性 日 趨 嚴 重, 台 灣 尤 其 嚴 重 以 金 黃 色 葡 萄 球 菌 為 例, 研 究 指 出, 目 前 台 灣 的 抗 藥 性 已 高 達 7 成 4, 比 起 歐 美 國 家 甚 至 高 出 2 至 3 倍 之 多 ; 新 抗 生 素 發 明 的 速 度 永 遠 趕 不 上 細 菌 產 生 抗 藥 性 的 速 度, 威 脅 生 命 的 感 染 是 全 球 越 來 越 關 注 的 問 題 人 類 對 於 抗 生 素 的 使 用 未 能 善 加 的 節 制 利 用, 使 許 多 的 抗 藥 菌 種 出 現, 包 含 了 革 蘭 氏 陽 性 及 陰 性 菌 種, 例 如 VRE ( vancomycin-resistant Enterococci ), MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), macrolideresistant S. pneumoniae 與 penicillinresistant Streptococcus pneumoniae 等, 美 國 FDA 在 2005 年 6 月 核 准 廣 效 型 抗 生 素 tigecycline(tygacil ) 上 市, 為 臨 床 細 菌 感 染 問 題 帶 來 治 療 契 機 該 藥 用 於 治 療 成 人 複 雜 性 的 腹 腔 內 感 染 ( complicated intra-abdominal infections;ciai ) 及 複 雜 性 的 皮 膚 與 皮 膚 結 構 感 染 ( complicated skin and skin structure infections;csssi ) Tigecycline 藥 理 作 用 Tigecycline 為 新 的 glycylcycline 類 抗 生 素, 是 minocycline 衍 生 物, 於 minocycline 第 9 個 碳 基 上 加 上 N, N-dimethylglycylamino 所 形 成 的 新 ㄧ 代 的 抗 生 素 ( 如 圖 一 ) 1 正 常 情 況 下, 胺 基 酸 必 須 接 上 trna 時 才 具 有 活 性, 進 入 30S 核 醣 體 中 以 合 成 蛋 白, 而 tigecycline 可 以 進 入 細 菌 的 30S 核 醣 體 的 A site, 阻 擋 帶 胺 基 酸 的 trna 進 入, 達 到 阻 止 胜 肽 鏈 合 成 的 效 果, 以 抑 制 其 蛋 白 質 合 成 ( 如 圖 二 ) 2 Tetracycline 產 生 抗 藥 性 的 機 制 有 兩 種, 分 別 是 tetracycline efflux pump 及 ribosomal protection, 而 此 N,N-dimethylglycylamino 結 構 主 要 是 針 對 tetracycline 類 的 抗 藥 機 轉 而 研 發 的, tigecycline 對 30S 核 醣 體 的 A site 結 合 部 位 的 親 和 力 比 tetracycline 增 強 了 五 倍 因 此 這 兩 種 抗 藥 機 制 對 tigecycline 沒 有 效 用, 而 目 前 也 尚 未 發 現 tigecycline 會 與 其 他 抗 生 素 產 生 交 叉 抗 藥 性 3 藥 物 動 力 學 特 性 Tigecycline 並 不 會 廣 泛 的 被 人 體 代 謝, 在 尿 液 及 糞 便 中 除 了 有 原 型 的 tigecycline 外, 另 有 少 量 的 tigecycline 光 旋 異 構 物 ( epimer ) 及 glucuronide N-acetyl 等 代 謝 產 物, 每 項 代 謝 產 物 皆 未 達 投 予 劑 量 的 10 % Tigecycline 在 人 體 有 59 % 是 經 由 膽 道 / 糞 便 排 出, 33 % 是 經 由 尿 液 排 出 因 為 tigecycline 主 要 的 排 泄 途 徑 是 經 由 膽 道 / 糞 便 以 藥 物 原 型 或 及 其 代 謝 物 的 形 式 排 出 體 外, 其 次 才 是 以 原 型 經 肝 臟 葡 萄 糖 醛 酸 化 反 應 及 腎 臟 排 泄, 所 以 嚴 重 肝 功 能 不 全 的 病 患 須 調 整 維 持 劑 量, 治 療 期 間 必 須 留 意 病 人 反 應 及 追 蹤 療 效, 而 對 於 腎 臟 病 人 及 進 行 血 液 透 析 的 病 人 並 不 需 要 調 整 tigecycline 的 劑 量 4 抗 菌 範 圍 - Tigecycline ( Tygacil ) 15

新 藥 介 紹 - Tigecycline ( Tygacil ) Tigecycline 可 廣 效 的 對 抗 革 蘭 氏 陽 性 革 蘭 氏 陰 性 菌 及 對 tetracycline-resistant 的 菌 種 FDA 所 核 可 的 適 應 症 為 治 療 由 檸 檬 酸 桿 菌 ( Citrobacter freundii ) 腸 道 桿 菌 ( Enterobacter cloacae ) 大 腸 桿 菌 ( Escherichia coli ) 糞 鏈 球 菌 ( Enterococcus faecalis ) ( 僅 對 vancomycin 具 敏 感 性 的 菌 株 ) 金 黃 色 葡 萄 球 菌 ( Staphylococcus aureus )( 對 methicillin 具 敏 感 性 及 抗 藥 性 的 菌 株 ) 咽 峽 炎 鏈 球 菌 ( Streptococcus anginosus ) 鬆 脆 桿 菌 ( Bacteroides fragilis ) 消 化 鏈 球 菌 ( Peptostreptococcus micros ) 等 病 菌 所 引 起 的 複 雜 性 皮 膚 及 皮 膚 結 構 感 染 症 狀 由 弗 羅 恩 得 氏 桿 菌 (Citrobacter freundii) 陰 溝 腸 桿 菌 (Enterobacter cloacae) 大 腸 桿 菌 (Escherichia coli) 產 酸 克 雷 伯 士 菌 (Klebsiella oxytoca) 肺 炎 桿 菌 (Klebsiella pneumoniae) 糞 渣 鏈 球 菌 ( Enterococcus faecalis ) ( 僅 對 vancomycin 具 敏 感 性 菌 株 ) 金 黃 色 葡 萄 球 菌 ( Staphylococcus aureus )( 僅 對 methicillin 具 敏 敏 感 性 的 菌 株 ) 咽 峽 炎 鏈 球 菌 群 ( Streptococcus anginosus grp.) ( 包 括 咽 峽 炎 鏈 球 菌 ( S. anginosus ) 中 間 鏈 球 菌 ( S. intermedius ) 及 星 座 鏈 球 菌 ( S. constellatus )) 鬆 脆 類 桿 菌 (Bacteroides fragilis ) 多 形 類 桿 菌 (Bacteroides thetaiotaomicron ) 單 形 類 桿 菌 (Bacteroides uniformis) 普 通 類 桿 菌 (Bacteroides vulgatus) 困 難 腸 梭 菌 (Clostridium perfringens) 月 東 鏈 球 菌 (Peptostreptococcus micros) 等 病 菌 所 引 起 的 複 雜 性 腹 腔 內 感 染 症 但 是 綠 膿 桿 菌 (Pseudomonas aeruginosa) 奇 異 16 變 型 桿 菌 (Proteus mirabilis) 及 Providencia species 的 菌 種, 對 tigecycline 的 感 受 度 不 佳 5 臨 床 療 效 在 複 雜 性 皮 膚 及 皮 膚 結 構 感 染 的 臨 床 試 驗 中, 收 集 833 位 病 人, 並 分 為 兩 組 ( 每 組 各 為 538 人 ), 一 組 病 人 使 用 tigecycline ( 起 始 劑 量 100 mg, 之 後 每 十 二 小 時 50 mg ), 另 一 組 人 每 十 二 小 時 合 併 使 用 1 g vancomycin 和 2 g azetreonam, 治 療 5 至 14 天 ; 結 果 顯 示 tigecycline 組 的 臨 床 治 癒 率 為 86.5 %, 而 合 併 使 用 vancomycin 和 azetreonam 組 為 88.6 % 在 消 滅 微 生 物 比 例 的 實 驗 中,tigecycline 可 消 滅 87.5 % 的 鬆 脆 桿 菌, 而 針 對 最 常 見 的 methicillin-sensitive Staphylococcus aureus, 消 滅 微 生 物 比 例 分 別 為 tigecycline 88.8 %,vancomycin 和 azetreonam 90.8 % 此 研 究 顯 示, 單 獨 使 用 tigecycline 與 合 併 使 用 vancomycin 和 azetreonam 效 果 是 相 似 的, 而 兩 組 不 良 反 應 的 發 生 率 也 類 似 ; 其 中 使 用 tigecycline 治 療, 主 要 的 副 作 用 為 腸 胃 道 的 不 適, 而 vancomycin 和 azetreonam 的 主 要 副 作 用 為 紅 疹 及 肝 功 能 指 數 的 上 升 6 因 此 和 vancomycin 和 azetreonam 的 組 合 比 較,tigecycline 為 安 全 且 提 供 有 效 的 單 一 藥 物 治 療 在 複 雜 性 腹 腔 內 感 染 症 的 臨 床 試 驗 中, 收 集 1382 位 病 人 並 分 為 兩 組, 一 組 病 人 使 用 tigecycline ( 起 始 劑 量 100 mg, 之 後 每 十 二 小 時 50 mg ), 共 685 人 ; 另 一 組 人 使 用 imipenem/cilastatin ( 每 六 小 時 500 mg ), 共 697 人, 治 療 5 至 14 天 結 果 發 現 tigecycline 具 有 86.7 % 的 臨 床 治 癒 率, 而 合 併 使 用 imipenem/cilastatin 的 臨 床 治 癒 率 有 87.1

% 在 消 滅 微 生 物 的 比 例 分 別 為, tigecycline 86.1 %,imipenem/cilastatin 86.2 %, 而 對 於 最 常 見 的 Escherichia coli 則 為 tigecycline 86.2 %, imipenem/cilastatin 87.1 %, 兩 組 病 人 的 不 良 反 應 皆 是 噁 心 嘔 吐 6 用 法 與 用 量 成 人 使 用 tigecycline 的 建 議 起 始 劑 量 為 100 mg, 維 持 劑 量 為 50 mg, 每 12 小 時 靜 脈 輸 注 一 次, 每 次 靜 脈 輸 注 時 間 為 30 ~ 60 分 鐘 嚴 重 肝 功 能 不 全 的 病 患 ( Child Pugh C ) 須 調 整 維 持 劑 量 為 25 mg 每 12 小 時 輸 注 一 次 4 藥 物 交 互 作 用 與 不 良 反 應 Tigecycline 常 見 的 不 良 反 應 大 多 發 生 在 胃 腸 道, 包 括 噁 心 ( 29.5 % ) 嘔 吐 ( 19.7 % ) 及 腹 瀉 ( 12.7 % ) Tigecycline 就 像 其 它 tetracycline 一 樣 會 抑 制 小 孩 骨 頭 的 生 長 及 牙 齒 變 色, 最 容 易 發 生 在 懷 孕 初 期 至 8 歲 的 時 期, 所 以 不 建 議 使 用 在 懷 孕 婦 女 及 小 於 八 歲 的 孩 童 Tigecycline 並 不 會 抑 制 及 誘 導 cyctochrome P450 isozymes 的 代 謝 作 用 在 相 容 性 方 面, tigecycline 泡 製 時 需 使 用 0.9 % saline 或 5 % dextrose 稀 釋, 與 以 下 藥 物 可 以 Y-site 的 方 式 合 併 輸 注, 包 括 dopamine dobutamine lidocaine potassium chloride ranitidine theophylline, 但 不 建 議 合 併 使 用 amphotericin B chlorpromazine methylprednisolone 或 voriconazole 5 結 論 近 年 來 因 抗 生 素 的 濫 用 而 造 成 抗 藥 性 的 增 加, 使 得 後 線 的 抗 生 素 必 須 不 斷 的 研 發 製 造, tigecycline 不 但 對 革 蘭 氏 陽 性 和 陰 性 細 菌 皆 有 抗 菌 活 性, 而 且 成 功 的 對 抗 細 菌 對 tetracycline 所 產 生 的 抗 藥 性, 的 確 為 治 療 帶 來 一 道 曙 光, 但 抗 生 素 與 細 菌 的 戰 爭 是 永 無 止 盡 的, 總 是 道 高 一 尺, 魔 高 一 丈 的 結 果, 所 以 對 於 抗 生 素 的 使 用 仍 必 須 小 心 謹 慎 參 考 文 獻 1. George A. Tigecycline. Journal of Antimicrobial Chemotherapy; 2005, 56: 470-80. 2. http://www.tygacil.com/action.aspx. 3. Product Information: Tygacil (TM), tigecycline for injection. Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, USA, 2005. 4. TYGACIL 之 仿 單. 5. Micromedex. 2007. 6. Ellis-Grosse EJ. et al. The efficacy of safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis 2005, 41(Suppl 5):S341-S353. 新 藥 介 紹 - Tigecycline ( Tygacil ) 17

新 藥 介 紹 - Tigecycline ( Tygacil ) 圖 一 :Tigecycline 的 結 構 1 圖 二 :Tigecycline 結 合 至 核 醣 體 而 抑 制 蛋 白 質 的 合 成 2 18

西 洋 參 (Panax quinguefolium) 梁 淑 娟 藥 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 藥 劑 科 西 洋 參 壹 前 言 一 般 人 對 西 洋 參 的 印 象 大 約 都 停 留 在 作 為 小 孩 或 老 人 家 氣 管 虛 弱 提 升 免 疫 力 的 保 健 療 效, 然 而 根 據 近 年 來 中 醫 藥 界 對 西 洋 參 的 療 效 研 究 發 現 : 西 洋 參 不 只 對 於 體 虛 者 有 補 益 抗 衰 老 的 作 用, 對 於 不 適 用 多 服 中 國 參 高 麗 參 的 青 少 年 不 管 在 促 進 身 體 發 育 或 增 強 學 習 能 力 的 作 用, 西 洋 參 則 是 不 錯 的 選 擇 ; 此 外 對 於 現 代 緊 張 忙 碌 的 社 會 容 易 引 起 人 們 誘 發 一 些 所 謂 的 文 明 病 包 括 心 血 管 疾 病 糖 尿 病 失 眠 胃 及 十 二 指 腸 潰 瘍 癌 症 等 等, 西 洋 參 均 能 產 生 預 防 與 治 療 的 雙 重 療 效 西 洋 參 顧 名 思 義, 它 必 定 源 自 外 國 ; 在 中 藥 的 發 展 過 程 中, 有 許 多 植 物 原 產 地 是 在 外 國, 後 來 陸 續 被 引 進 中 國, 並 被 醫 家 們 按 照 中 醫 的 理 論 吸 收 成 為 中 藥 藥 材, 其 中 西 洋 參 即 是 一 例 ; 所 以 西 洋 參 的 被 發 現 與 應 用 亦 有 它 相 關 的 歷 史 背 景, 本 文 將 在 這 兒 一 起 向 大 家 介 紹! 貳 西 洋 參 的 發 現 根 據 歷 史 考 證 得 知, 西 洋 參 是 一 種 古 老 植 物, 原 產 於 大 西 洋 沿 岸 北 美 原 始 森 林 中, 當 地 印 地 安 人 採 其 莖 葉 食 用, 也 作 清 熱 藥 治 療 約 在 1670 年 左 右, 法 國 牧 師 雅 圖 斯 在 中 國 遼 東 地 區 傳 教, 知 道 關 於 人 參 治 病 消 息 後, 寫 了 一 篇 韃 靼 植 物 人 參 的 文 章, 介 紹 長 白 山 中 人 參 的 形 態 特 徵 以 及 藥 用 價 值, 並 附 繪 製 的 原 植 物 圖, 在 英 國 皇 家 協 會 會 刊 上 發 表, 被 在 加 拿 大 的 法 國 傳 教 士 法 郎 士 拉 費 多 看 到 法 郎 士 拉 費 多 在 當 地 印 地 安 人 幫 助 下, 在 蒙 特 利 爾 地 區 大 西 洋 沿 岸 叢 林 中 找 到 了 與 中 國 人 參 相 似 的 同 屬 不 同 種 五 加 科 野 生 植 物 這 種 植 物 因 採 自 大 西 洋 沿 岸, 故 命 名 為 西 洋 參 後 來, 中 國 廣 東 省 梅 氏 兄 弟 在 加 利 福 尼 亞 地 區 也 發 現 了 西 洋 參, 為 區 別 於 加 拿 大 所 產, 以 美 國 星 條 旗 命 名 稱 花 旗 參 1, 2 剛 開 始, 加 拿 大 所 採 集 的 西 洋 參 在 當 地 無 用 途, 也 無 銷 路, 就 送 到 了 中 國 當 時 的 清 太 醫 院, 約 為 清 康 熙 30 年, 公 元 1690 年, 正 值 康 熙 為 表 示 對 滿 清 祖 先 發 祥 地 的 尊 敬, 在 康 熙 25 年 左 右 下 令 禁 伐 森 林, 不 准 動 一 草 一 木 幾 年 時 間 參 源 斷 絕, 人 參 供 應 緊 張, 先 是 高 麗 參, 繼 而 日 本 東 洋 參 銷 到 中 國 此 時 送 來 的 西 洋 蔘, 御 醫 們 日 夜 研 究, 按 中 醫 藥 學 理 論 研 究 確 定 了 西 洋 參 的 性 味 歸 經 功 能 和 主 治 當 時 儒 醫 汪 昂 撰 編 本 草 備 要, 將 西 洋 參 等 列 入 新 增 的 第 一 種 藥, 謂 西 洋 參 : 苦 寒 微 甘, 味 厚 氣 薄, 補 肺 降 火, 生 津 液, 除 煩 倦, 虛 而 有 火 者 相 宜 世 界 上 首 次 將 西 洋 參 收 載 於 醫 藥 文 獻 中 1, 2 參 西 洋 參 的 傳 統 療 效 西 洋 參 為 五 加 科 植 物 西 洋 參 ( Panax quinguefolium ) 的 根, 又 名 花 旗 參 粉 光 參 西 洋 人 參 廣 東 人 參 洋 參 等 本 草 綱 目 拾 遺 本 草 從 新 藥 性 考 本 草 再 新 醫 學 衷 中 參 西 錄 等 均 有 記 載 西 洋 參, 且 均 認 為 是 益 肺 生 津 之 佳 品 本 草 再 新 認 為 西 洋 參 有 固 精 安 神 之 效 醫 學 衷 中 參 西 錄 則 認 為 能 補 助 氣 分, 兼 能 補 益 血 分, 為 其 性 涼 而 補, 凡 欲 用 人 參 ( Panax quinguefolium ) 19

西 洋 參 ( Panax quinguefolium ) 而 不 受 人 參 之 溫 補 者 皆 可 以 此 代 之 其 藥 性 為 味 甘 苦 性 涼 入 心 肺 腎 三 經, 具 有 益 肺 陰 清 虛 火 養 胃 生 津 之 效, 用 於 肺 虛 久 咳 虛 熱 煩 倦 等 症 3 歷 代 中 醫 典 籍 中, 有 關 於 西 洋 參 的 療 效 及 與 現 代 相 對 應 的 症 例, 請 見 表 一 2 : 肆 西 洋 參 的 主 要 成 分 與 藥 理 特 性 一 西 洋 參 的 主 要 成 分 西 洋 參 的 有 效 成 分 包 括 有 : 西 洋 參 皂 苷 多 醣 體 氨 基 酸 以 及 多 種 微 量 元 素 而 西 洋 參 皂 苷 是 西 洋 參 最 主 要 的 有 效 成 分, 據 研 究 資 料 顯 示, 西 洋 參 中 含 有 的 西 洋 參 皂 苷 的 總 量, 約 佔 西 洋 參 重 量 5~10%, 現 已 從 西 洋 參 皂 苷 中 分 離 出 十 餘 種 皂 苷 單 體 ; 西 洋 參 跟 人 參 相 比, 藥 效 有 天 淵 之 別, 其 中 的 原 因, 相 信 是 在 於 兩 個 人 參 皂 苷 Rbl 和 Rgl 的 比 例 不 論 是 人 參 或 西 洋 參, 都 含 有 一 些 參 二 醇 和 參 三 醇, 前 者 包 括 Rb1 Rb2 Rb3 Rc Rd 等, 後 者 包 括 Rg1 Rg2 Rh1 等 其 中 最 重 要 的, 是 參 二 醇 Rb1; 至 於 參 三 醇, 最 重 要 的 是 Rg1 西 洋 參 之 所 以 涼, 是 因 為 Rb1 多 過 Rg1 人 參 之 所 以 熱, 也 是 因 為 Rg1 多 過 Rb1 原 來, Rg1 會 促 進 血 管 增 生 ( angiogenesis ), 也 就 是 中 醫 說 的 所 謂 活 血, 故 是 熱 相 反, Rb1 會 令 血 管 萎 縮, 故 是 涼 將 西 洋 參 皂 苷 中 所 分 離 出 十 餘 種 皂 苷 單 體 分 別 進 行 藥 理 研 究 發 現, 這 些 皂 苷 類 成 分 具 有 十 分 廣 泛 的 藥 理 作 用 ( 表 二 2 ), 而 各 種 成 分 的 功 效 有 些 是 相 同 的, 有 些 是 相 反 的, 例 如, 西 洋 參 總 皂 苷 Re 具 有 抑 制 大 腦 皮 層 過 度 興 奮 的 作 用, 而 西 洋 參 皂 苷 Rg1 卻 可 以 興 奮 中 樞 神 經, 經 臨 床 應 用 發 現 西 洋 參 跟 許 多 天 然 藥 物 一 樣 均 具 有 雙 向 調 節 " 作 用 的 特 性 2 二 西 洋 參 的 藥 理 特 性 ( 一 ) 對 神 經 系 統 的 作 用 1 鎮 靜 作 用 西 洋 參 皂 苷 能 顯 著 抑 制 小 老 鼠 的 自 發 性 活 動, 並 延 長 pentobarbital 的 催 眠 時 間, 有 明 顯 的 鎮 靜 作 用 2 促 進 記 憶 的 改 善 作 用 4, 5 西 洋 參 皂 苷 的 Rb1 可 以 增 加 海 馬 迴 (hippocampus) 中 神 經 傳 遞 物 質 乙 醯 膽 鹼 (ACh) 的 釋 放, 並 且 促 進 軸 突 (axon) 的 生 長 和 延 長 細 胞 存 活 期, 而 有 改 善 學 習 與 記 憶 傷 害 的 功 能 4, 6 ( 二 ) 對 心 血 管 系 統 的 作 用 1 增 加 心 收 縮 力 西 洋 參 皂 苷 單 體 P-F 11, 可 以 影 響 大 鼠 乳 鼠 之 心 室 鈣 離 子 通 道, 增 加 心 室 收 縮 力 4, 7 2 抑 制 心 律 不 整 的 現 象 西 洋 參 莖 葉 參 三 醇 對 於 大 鼠 離 體 心 臟 缺 血 與 再 灌 注 損 傷 的 心 肌 有 保 護 作 用 可 以 降 低 缺 血 及 再 灌 注 損 傷 的 心 肌 組 織 中 過 氧 化 脂 質 (LPO), 游 離 脂 肪 酸 (FFA), 乳 酸 (LA) 的 含 量 ; 並 且 抑 制 再 灌 注 性 心 律 不 整 的 發 生, 提 高 再 灌 注 期 間 冠 狀 動 脈 的 流 量, 降 低 冠 狀 動 脈 流 出 液 中 肌 酸 磷 激 酶 (CPK) 和 乳 酸 脫 氫 酶 (LDH) 的 濃 度 8 3 抗 心 肌 梗 塞 和 保 護 心 肌 的 作 用 (1) 參 二 醇 皂 苷 對 於 犬 類 之 急 性 心 肌 梗 塞, 可 以 明 顯 增 加 心 肌 血 流 量, 降 低 冠 狀 動 脈 的 阻 力, 降 低 血 清 CPK 和 LDH 活 性, 明 顯 降 低 血 清 FFA 及 LPO 的 含 量, 能 明 顯 縮 小 心 肌 梗 塞 的 面 積 10 (2) 參 二 醇 皂 苷 可 以 增 加 小 鼠 心 肌 20

營 養 性 的 血 流 量, 對 缺 血 的 心 肌 產 生 保 護 作 用 11 4 抗 病 毒 性 心 肌 炎 西 洋 參 煎 劑 對 病 毒 性 心 肌 炎 小 鼠, 其 心 肌 病 理 組 織 恢 復 加 快, 且 存 活 率 增 加 12, 13 5 降 血 壓 的 作 用 西 洋 參 類 黃 酮, 使 大 鼠 血 壓 下 降, 心 律 明 顯 減 慢 ( 三 ) 對 內 分 泌 系 統 的 作 用 1 抗 糖 尿 病 作 用 (1) 西 洋 參 總 皂 苷 能 明 顯 降 低 高 血 糖 大 鼠 血 糖 血 清 總 膽 固 醇 (TC) 三 酸 甘 油 脂 (TG) 的 數 值, 並 且 提 高 血 清 高 密 度 脂 蛋 白 (HDL-C) 和 胰 島 素 的 量 15, 16 (1) 飯 前 40 分 鐘 ( 空 腹 ) 服 用 西 洋 參 可 降 低 健 康 人 和 第 二 型 糖 尿 病 患 者 飯 後 的 血 糖 濃 度 所 以 西 洋 參 於 吃 飯 時 服 用, 以 避 免 低 血 糖 反 應 17, 26 (2) 以 西 洋 參 多 醣 在 小 白 鼠 的 腹 腔 注 射,12 小 時 後 血 糖 含 量 比 對 照 組 降 低 12 %,24 小 時 後 血 糖 下 降 6.28 %, 證 明 西 洋 參 多 醣 具 有 降 血 糖 的 作 用 2 抗 肥 胖 的 作 用 18 西 洋 參 的 西 洋 參 總 皂 苷 單 體 皂 苷 對 胰 脂 肪 酶 活 性 及 小 鼠 體 重 和 子 宮 周 圍 脂 肪 組 織 重 量 的 影 響 體 外 試 驗 結 果 表 示 : 西 洋 參 莖 葉 總 皂 苷 為 0.5 g/l 時, 對 胰 脂 肪 酶 活 性 的 抑 制 率 為 90 %; 人 參 皂 苷 Rc,Bb1,Rb2 對 胰 脂 肪 酶 活 性 均 顯 示 很 強 的 抑 制 作 用, 當 濃 度 為 0.5 g/l 時 抑 制 率 分 別 為 100 % 96 % 97 %; 體 內 試 驗 結 果 表 示 : 西 洋 參 莖 葉 皂 苷 對 體 重 影 響 變 化 不 大, 但 可 以 明 顯 降 低 子 宮 周 圍 脂 肪 組 織 的 重 量 這 說 明 西 洋 參 莖 葉 總 皂 苷 和 人 參 皂 苷 Rc,Rb1,Rb2 可 以 抑 制 胰 脂 肪 酶 活 性,( 胰 脂 肪 酶 可 水 解 三 酸 甘 油 酯 為 脂 肪 酸 單 酸 甘 油 酯 和 甘 油 ) 失 去 活 性 的 胰 脂 肪 酶, 便 無 法 水 解 飲 食 中 的 脂 肪 ( 以 三 酸 甘 油 酯 的 形 式 存 在 ), 成 為 可 供 吸 收 的 游 離 脂 肪 酸 及 單 酸 甘 油 酯, 而 未 經 消 化 的 三 酸 甘 油 酯 是 無 法 被 吸 收 的, 此 機 制 猶 如 目 前 減 重 的 處 方 用 藥 羅 氏 鮮 (XENICAL ) 因 此 西 洋 參 莖 葉 總 皂 苷 的 抗 肥 胖 作 用, 可 能 是 由 於 西 洋 參 總 皂 苷 中 的 人 參 皂 苷 Rc,Rb1, Rb2 抑 制 小 腸 對 脂 肪 的 吸 收 19 3 抗 運 動 性 缺 氧 與 恢 復 疲 勞 的 作 用 西 洋 參 可 以 減 少 小 鼠 負 重 游 泳 試 驗 運 動 後 的 小 鼠 血 清 尿 素 氮 肝 糖 原 及 血 乳 酸 的 含 量 以 0.325 g/kg 和 0.650 g/kg 劑 量 組 均 能 延 長 小 鼠 負 重 游 泳 時 間, 而 小 鼠 運 動 後 血 乳 酸 量 肝 醣 原 消 耗 量 血 清 尿 素 氮 與 對 照 組 相 比 均 有 明 顯 減 少 證 明 西 洋 參 有 明 顯 增 強 運 動 耐 力 和 解 除 疲 勞 的 作 用 ( 四 ) 對 免 疫 系 統 的 作 用 20 1 對 慢 性 肺 原 性 心 臟 病 (CPHD) 具 提 高 免 疫 力 利 用 流 式 細 胞 術 檢 測 20 例 慢 性 肺 原 性 心 臟 病, 西 洋 參 莖 葉 皂 苷 ( PQS ) 能 促 進 T 細 胞 分 泌 細 胞 因 子 IL 2 IFNγ mrna 的 釋 出 證 明 當 CPHD 患 者 免 疫 功 能 低 下 時, 用 PQS 治 療 能 夠 提 高 機 體 的 細 胞 免 疫 功 能 21 2 西 洋 參 葉 三 醇 組 皂 苷 ( PQL ), 對 乳 腺 癌 放 射 治 療 患 者 的 細 胞 免 疫 功 能, 有 明 顯 的 增 強 作 用 22 西 洋 參 ( Panax quinguefolium ) 21

西 洋 參 ( Panax quinguefolium ) ( 五 ) 對 肝 損 傷 的 保 護 作 用 1 急 性 酒 精 ( 乙 醇 ) 肝 中 毒 西 洋 參 莖 葉 皂 苷 對 急 性 酒 精 中 毒 的 大 鼠, 能 降 低 血 清 過 氧 化 脂 質 的 最 終 產 物 丙 二 醛 (MDA), 麩 丙 酮 酸 轉 氨 脢 (SGPT), 麩 草 酸 轉 氨 酶 (SGOT) 的 活 性, 減 少 肝 臟 生 成 MDA, 增 加 肝 臟 之 麩 胱 甘 肽 過 氧 化 酶 Glutathione peroxidase ( GSH-Px ) 的 活 性, 而 對 肝 損 傷 有 保 護 作 用 ( 六 ) 抗 癌 作 用 23 1 西 洋 參 與 乳 腺 癌 藥 物 紫 杉 醇 等 的 聯 合 抗 癌 作 用 : 西 洋 參 可 以 增 加 化 療 藥 物 或 激 素 類 藥 物, 對 乳 腺 癌 細 胞 系 MCF-7 的 增 殖 有 抑 制 作 用 並 已 獲 得 許 多 國 家 的 臨 床 試 驗 許 可 24, 27 2 西 洋 參 有 效 部 位 ( Panaxquinquefolium'ef fectiveparts; PQEP ), 對 小 鼠 肝 癌 ( H22 ) 和 胃 癌 ( MFC ) 兩 種 移 植 瘤 的 動 物 模 型, 以 腫 瘤 抑 制 率 免 疫 器 官 重 量 NK 細 胞 活 性 和 淋 巴 細 胞 增 殖 率 作 指 標, 有 明 顯 的 抗 腫 瘤 活 性 和 免 疫 調 節 作 用 PQEP 的 抗 腫 瘤 作 用 可 能 與 激 活 體 內 免 疫 系 統 有 關 28 ( 七 ) 抗 流 感 作 用 的 CVT-E002 1 CVT-E002 是 一 種 從 北 美 花 旗 蔘 ( Panax quinquefolium ) 的 根 部 萃 取 出 來 的 專 利 高 純 度 天 然 產 品, 具 有 調 節 免 疫 功 能 之 作 用, 主 成 分 由 poly-furanosylpyranosyl-saccharides 組 成, 商 品 名 為 COLD-fX 其 利 用 生 化 印 記 ( ChemBioPrint ) 的 專 利 程 序 製 造, 分 為 : (1) 化 學 印 記 : 把 分 子 從 自 然 資 源 中 萃 取 確 認 並 標 準 化 後 而 成 的 生 物 活 性 混 合 物 (2) 生 物 印 記 : 將 萃 取 物 進 行 化 學 和 生 物 測 試, 以 便 確 認 各 種 具 有 最 高 生 物 活 性 的 成 份 在 這 個 識 別 確 認 階 段, 一 個 產 品 的 生 化 指 紋 便 會 因 此 而 創 造 出 來, 而 同 時 亦 會 把 最 有 效 的 萃 取 程 序 確 定 下 來 (3) 精 確 質 量 保 證 : 確 保 其 化 學 成 分 與 生 物 活 性 的 一 致 性 後, 此 產 品 便 會 在 化 學 上 和 生 物 上 如 打 指 紋 一 般 測 試 標 準 去 製 造, 而 確 保 每 一 批 產 品 質 量 的 一 致 性 和 有 效 性 2 COLD-fX 目 前 可 用 於 預 防 和 緩 解 傷 風 感 冒 及 流 感 COLD-FX 是 目 前 世 界 上 唯 一 成 功 完 成, 美 國 醫 藥 管 理 總 局 ( FDA ) 和 加 拿 大 衛 生 部 ( HPB ) 批 准 臨 床 實 驗 的 天 然 保 健 品 臨 床 試 驗 結 果 證 明, 對 呼 吸 道 感 染 達 50 % 以 上 的 降 低 率, 緩 解 症 狀 以 及 縮 短 症 狀 期 達 30 % 以 上 29 3 對 於 CVT-E002 是 否 會 影 響 藥 物 代 謝 而 產 生 藥 物 交 互 作 用, 國 立 中 國 醫 藥 研 究 所 也 針 對 這 點 作 出 評 估 研 究 顯 示 CVT-E002 對 鼷 鼠 肝 細 胞 色 素 P450(CYP),UDP- 葡 萄 糖 醛 酸 轉 移 (UGT), 及 glutathione 硫 - 轉 移 (GST) 對 藥 物 代 謝 的 活 性 均 無 影 響, 所 以 CVT-E002 與 其 他 藥 物 因 影 響 藥 物 代 謝 而 發 生 交 互 作 用 之 機 會 可 能 性 相 對 較 低 25 伍 西 洋 參 的 服 用 劑 量 與 注 意 事 項 關 於 西 洋 參 的 服 用 劑 量, 如 果 是 以 保 健 養 生 為 目 的, 每 天 可 服 用 三 ~ 六 克 ; 如 果 是 以 治 病 為 目 的, 劑 量 要 大 一 些, 但 每 天 不 要 超 過 十 五 克 2, 原 則 上 對 於 疾 病 22

的 治 療, 在 此 建 議 還 是 以 中 醫 師 的 處 方 而 定 雖 然 研 究 證 實 西 洋 參 具 備 多 種 功 效, 但 在 中 醫 臨 床 上 認 為, 西 洋 參 屬 於 涼 性 藥, 適 宜 陰 虛 有 內 火 的 人 服 用, 如 有 畏 寒 怕 冷 腹 瀉 等 症 狀 者, 就 不 宜 服 用 另 外, 西 洋 參 不 可 與 蘿 蔔 一 起 烹 調, 也 不 可 以 同 時 食 用, 因 為 蘿 蔔 會 使 西 洋 參 的 功 效 全 部 消 失 陸 結 語 千 百 年 來, 中 國 人 講 求 藥 食 同 源, 許 多 中 藥 一 直 被 視 為 日 常 保 健 養 生 的 好 藥 材 ; 而 目 前 在 全 球 一 股 崇 尚 養 生 回 歸 自 然 的 熱 潮 下, 尋 找 天 然 無 副 作 用 的 保 健 良 藥 是 大 家 共 同 的 目 標, 西 洋 參 的 功 效 可 說 就 是 建 立 在 這 樣 的 基 礎 之 上! 另 外 文 中 提 到 生 化 印 記 (ChemBioPrint ) 的 產 品, 據 專 家 指 出, 凡 通 過 這 項 製 造 程 序 的 標 準 化, 質 量 幾 乎 可 與 主 流 處 方 藥 品 媲 美, 所 以 這 項 技 術 的 發 展 也 將 為 中 藥 的 未 來 開 發 無 窮 的 希 望 參 考 文 獻 1. 中 國 藥 材 GAP 網 2. 杭 群 劉 敬 閣, 西 洋 參 的 神 效, 初 版, 台 北, 世 茂 出 版 社,1997,15~33 頁 3. 張 同 吳, 保 健 植 物 種 原 蒐 集 與 成 分 分 析 之 研 究 之 研 習 報 告,2003 年 4. 舒 思 洁, 西 洋 參 及 其 活 性 成 分 的 藥 理 學 研 究 進 展, 時 珍 國 醫 國 藥 2006 年 第 17 卷, 第 12 期 5. 方 坤 泉, 西 洋 參 莖 葉 總 皂 苷 的 藥 理 毒 理 研 究, 西 北 藥 學 雜 誌,1990,5(4):1 6. 高 南 南 于 澍 仁 呂 瑞 錦 西 洋 參 莖 葉 總 皂 苷 對 小 鼠 學 習 的 易 化 作 用, 中 藥 藥 理 與 臨 床,1995,11(5):12 7. 張 文 杰 李 紅 趙 中 華 等, 西 洋 參 皂 苷 單 體 P-F 11 對 大 鼠 血 流 動 力 學 心 室 細 胞 動 作 電 位 的 作 用, 人 參 研 究,2002,14(3):21 8. 曹 霞, 谷 欣 權, 楊 世 杰 等, 西 洋 參 莖 葉 三 醇 組 皂 苷 在 大 鼠 離 體 心 臟 的 作 用, 中 草 藥, 2003,34(9):827 9. 關 利 新, 衣 欣, 楊 世 杰 等, 西 洋 參 莖 葉 皂 苷 2+ 對 大 鼠 心 肌 細 胞 C a 內 流 的 影 響, 中 藥 藥 理 與 臨 床,2004,20(6):8 10. 睢 大 員, 于 小 風, 曲 紹 春 等, 西 洋 參 葉 20S- 原 人 參 二 醇 組 皂 苷 對 犬 急 性 心 肌 梗 死 的 保 護 作 用, 中 國 中 藥 雜 誌,2001,26(6):416 11. 翟 麗 杰, 于 小 鳳, 曲 紹 春 等, 西 洋 參 葉 20S- 原 人 參 二 醇 組 皂 苷 對 小 鼠 心 肌 營 養 性 血 流 量 的 影 響, 人 參 研 究,2004,4:2 12. 徐 海 燕, 馬 沛 然, 西 洋 參 對 小 鼠 病 毒 性 心 肌 炎 的 療 效 及 機 制, 山 東 中 醫 藥 大 學 學 報, 2002,26(6):458 13. 林 艷, 藤 清, 邢 麗 君, 西 洋 參 粉 治 療 病 毒 性 心 肌 炎 13 例, 護 理 研 究,2004,18(2): 296 14. 魏 春 雁, 李 向 高, 杜 雪 榮 等, 國 產 西 洋 參 總 黃 酮 對 心 血 管 作 用 的 藥 理 研 究, 中 國 藥 理 學 通 報,2000,16(1):229 15. 殷 惠 軍, 張 穎, 蔣 躍 絨 等, 西 洋 參 總 皂 苷 對 四 氧 嘧 啶 高 血 糖 大 鼠 血 糖 及 血 清 胰 島 素 水 平 的 影 響, 天 津 中 醫 藥,2004,21(5): 365 16. 殷 惠 軍, 張 穎, 蔣 躍 絨 等, 西 洋 參 總 皂 苷 對 四 氧 嘧 啶 高 血 糖 大 鼠 血 脂 代 謝 的 影 響, 中 西 醫 結 合 心 臟 血 管 病 雜 誌,2004,2(11):647 17. 趙 靜 漪, 美 國 學 者 Vuksan 進 行 西 洋 參 降 低 Ⅱ 型 糖 尿 病 患 者 飯 後 血 糖 水 平 的 小 規 模 臨 床 試 驗, 國 外 醫 藥. 植 物 藥 分 冊,2002,17 (5):226 18. 劉 宗 林, 西 洋 參 莖 葉 水 溶 性 多 糖 結 構 分 析 及 其 生 理 活 性 的 研 究, 食 品 工 業 科 技,2001, 22(2):20 19. 鄭 毅 男, 李 慧 萍, 張 晶 等, 西 洋 參 皂 苷 對 高 脂 肪 食 小 鼠 脂 肪 和 胰 脂 肪 酶 活 性 的 影 響, 吉 西 洋 參 ( Panax quinguefolium ) 23

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表 一 西 洋 參 療 效 古 今 對 照 表 收 載 書 籍 原 文 記 載 本 草 綱 要 西 洋 參 苦 甘 涼, 味 厚 氣 薄, 補 肺 降 火, 生 津 液 除 煩, 虛 而 有 火 者 相 宜 本 草 求 原 清 肺 腎, 涼 心 脾, 降 火 清 暑, 解 酒, 咳 嗽 痰 血, 勞 神 失 精 者 宜 之 本 草 再 新 治 肺 火 旺, 咳 嗽 痰 多, 氣 虛 咳 喘 失 血, 勞 傷, 固 精 安 神, 生 產 諸 虛 2 相 當 於 現 代 的 症 例 咳 嗽, 哮 喘, 肺 結 核, 高 血 壓, 煩 躁 不 安, 失 眠, 乾 燥 症, 疲 勞 綜 合 症 等 肺 病, 腎 病, 胃 病, 肝 病, 咳 嗽 呼 吸 道 出 血 性 疾 病, 醉 酒, 全 身 虧 虛, 遺 精 等 肺 病, 咳 嗽, 哮 喘, 血 液 病, 全 身 虧 虛, 遺 精, 失 眠, 婦 女 產 後 虛 弱 等 醫 學 衷 中 能 補 充 氣 分, 並 能 補 益 血 分 精 力 虧 虛, 貧 血, 體 力 下 降 等 參 西 錄 類 聚 要 方 治 腸 紅 痔 瘡, 大 便 出 血 西 洋 參 ( Panax quinguefolium ) 表 二 西 洋 參 皂 苷 類 成 分 的 功 能 花 旗 參 皂 質 類 型 藥 理 作 用 2 西 洋 參 總 皂 苷 提 高 大 腦 記 憶 功 能 抗 衰 老 興 奮 延 髓 生 命 中 樞 鎮 靜 安 神 增 強 免 疫 力 抗 癌 雙 向 調 節 心 血 管 功 能 西 洋 參 皂 苷 Rb1 促 進 神 經 纖 維 形 成 及 維 持 其 功 能 防 治 性 功 能 減 退 鎮 靜 鎮 痛 治 療 失 眠 退 熱 促 進 免 疫 功 能 促 進 膽 固 醇 分 解 擴 張 血 管 抗 動 脈 硬 化 抗 糖 尿 病 促 進 記 憶 西 洋 參 皂 苷 Rb2 促 進 DNA RNA 合 成 增 強 免 疫 功 能 促 進 中 性 脂 肪 分 解 抗 糖 尿 病 抑 制 中 樞 神 經 過 度 興 奮 西 洋 參 皂 苷 Rc 增 進 DNA RNA 合 成 促 進 血 清 蛋 白 合 成 治 療 失 眠 西 洋 參 皂 苷 Rd 增 強 免 疫 功 能 抑 制 癌 細 胞 生 長 西 洋 參 皂 苷 Re 抑 制 大 腦 皮 層 過 度 興 奮 促 進 DNA RNA 合 成 西 洋 參 皂 苷 Rg1 興 奮 中 樞 神 經 預 防 性 功 能 衰 退 促 進 記 憶 恢 復 疲 勞 增 強 免 疫 力 擴 張 血 管 降 血 壓 抗 血 栓 西 洋 參 皂 苷 Rg2 抗 血 小 板 凝 集 抗 休 克 抗 血 栓 西 洋 參 皂 苷 Rh1 抑 制 癌 細 胞 西 洋 參 Rh2 抑 制 癌 細 胞 西 洋 參 V 抗 炎 擴 張 血 管 抗 血 栓 25

糖 尿 病 用 藥 TZD 的 使 用 安 全 性 用 藥 安 全 專 欄 : 糖 尿 病 用 藥 TZD 的 使 用 安 全 性 楊 文 琴 黃 欣 怡 藥 師 花 蓮 慈 濟 醫 院 藥 劑 科 TZD 的 骨 折 風 險 England Journal of Medicine;NEJM ) 的 第 2 型 糖 尿 病 治 療 藥 物 中 的 胰 島 素 增 敏 劑 thiazolidinediones ( TZD ; glitazone ), 包 括 rosiglitazone( 商 品 名 Avandia, 梵 帝 雅 膜 衣 錠 或 avandamet, 梵 帝 美 錠 ) 與 pioglitazone ( 商 品 名 Actos, 愛 妥 糖 錠 ), 主 要 作 用 於 細 胞 核 的 peroxisome proliferator-activated receptor gamma ( PPAR-γ) 受 器, 可 降 低 肝 臟 骨 骼 肌 及 脂 肪 組 織 之 胰 島 素 阻 抗 最 近 美 國 食 品 暨 藥 物 管 理 局 ( Food and Drug Administration;FDA ) 分 析 這 些 藥 品 上 市 後 之 臨 床 試 驗 資 料 1, 顯 示 女 性 患 者 長 期 使 用 rosiglitazone 或 pioglitazone 藥 品 者 比 較 於 對 照 組 有 較 高 的 骨 折 發 生 率,rosiglitazone 的 5 年 追 蹤 臨 床 試 驗 指 出 使 用 rosiglitazone metformin 及 glyburide 病 患 的 每 100 人 年 骨 折 發 生 率 為 2.74 1.54 及 1.29, 達 統 計 學 上 之 差 異 而 pioglitazone 的 3.5 年 追 蹤 報 告 也 指 出 使 用 pioglitazone 與 其 他 比 較 藥 物 病 患 的 每 100 人 年 骨 折 發 生 率 分 別 為 1.9 及 1.1, 也 達 統 計 學 上 之 差 異 值 得 注 意 的 是 長 期 使 用 TZD 病 患 的 骨 折 部 位 多 發 生 於 遠 側 上 肢 ( 前 臂 手 和 手 腕 ) 或 遠 側 下 肢 ( 腳 踝 腓 及 脛 ), 不 同 於 停 經 婦 女 常 見 的 脊 椎 或 髖 部 骨 折, 而 且 男 性 並 沒 有 此 現 象 目 前 衛 生 署 藥 政 處 表 示 將 要 求 藥 廠 加 註 相 關 警 語, 也 提 醒 使 用 的 女 性 病 患 要 留 意 事 實 上, 報 告 指 出 長 期 使 用 rosiglitazone 女 性 易 骨 折 的 試 驗 是 發 表 於 2006 年 12 月 新 英 格 蘭 醫 學 雜 誌 ( New 臨 床 試 驗 -- A Diabetes Outcome Progression Trial(ADOPT) 此 試 驗 是 一 個 雙 盲 隨 機 對 照 之 多 國 多 中 心 的 試 驗 2, 納 入 實 驗 有 4360 位 未 曾 使 用 抗 糖 尿 病 藥 物 之 第 2 型 糖 尿 病 患, 主 要 目 的 在 於 比 較 rosiglitazone metformin 及 glyburide 分 別 單 獨 用 於 初 期 診 斷 第 2 型 糖 尿 病 患 之 療 效 治 療 效 果 之 評 估 以 病 患 空 腹 血 糖 為 標 準, 若 是 連 續 2 次 空 腹 血 糖 大 於 180 mg/dl 則 為 治 療 失 敗 結 果 顯 示 經 過 5 年 追 蹤, 單 一 藥 物 治 療 失 敗 率 分 別 為 rosiglitazone 15 % metformin 21 % 及 glyburide 34 % 顯 示 以 rosiglitazone 治 療 失 敗 危 險 率 相 較 於 metformin 降 低 32 %, 相 較 於 glyburide 降 低 63 % (P<0.001) 而 在 安 全 性 的 評 估 方 面, 達 統 計 學 上 有 差 別 意 義 的 包 括 rosiglitazone 相 較 於 glyburide 有 較 少 的 低 血 糖 事 件 發 生, 但 有 較 高 的 心 血 管 副 作 用 包 括 充 血 性 心 臟 衰 竭 而 另 一 發 現 是 在 女 性 骨 折 的 方 面,rosiglitazone 治 療 組 骨 折 發 生 率 為 9.3 %, 高 於 metformin 5.08 % 及 glyburide 3.47 %(P<0.01) 關 於 TZD 會 造 成 骨 質 流 失, 減 少 骨 質 生 成 部 分,Rzonca 等 人 曾 在 動 物 試 驗 結 果 提 出 3, 而 Jennermann 等 人 也 指 出 以 pioglitazone 治 療 的 老 鼠 產 生 骨 質 密 度 減 少 的 情 形 4 除 此 以 外,Sotttile 等 人 研 究 切 除 卵 巢 的 母 鼠 實 驗 證 明,TZD 會 促 使 雌 激 素 缺 乏 的 母 鼠 骨 質 吸 收 增 加, 而 造 成 骨 質 流 失 5 然 而 也 有 試 驗 提 出 相 反 意 見, 如 體 外 26

試 驗 證 明 TZD 會 抑 制 破 骨 細 胞, 減 少 骨 質 吸 收 6 並 且 在 日 本 有 一 小 型 試 驗 針 對 25 位 第 2 型 糖 尿 病 患 使 用 troglitazone 的 研 究 結 果 推 論,troglitazone 有 助 於 預 防 骨 質 流 失 7 目 前 關 於 人 體 使 用 TZD 與 骨 折 的 研 究 仍 有 限 且 結 果 並 不 一 致, 而 TZD 可 增 加 胰 島 素 的 敏 感 性, 有 助 於 血 糖 的 控 制 因 此 對 於 女 性 患 者 使 用 TZD 藥 物 時, 應 該 特 別 注 意 骨 折 的 風 險 同 時 也 期 待 更 多 大 型 相 關 研 究 以 釐 清 其 相 關 性 TZD 的 心 血 管 風 險 心 血 管 疾 病 是 造 成 是 糖 尿 病 患 死 亡 的 主 要 併 發 症 之 一, 所 以 如 何 延 緩 及 減 少 糖 尿 病 患 產 生 心 血 管 併 發 症, 一 直 是 糖 尿 病 照 護 的 主 要 目 標, 同 時 也 是 評 估 降 血 糖 藥 物 是 否 能 在 糖 尿 病 治 療 上 擁 有 一 席 之 地 的 主 要 指 標 之 一 TZD 自 上 市 以 來, 其 對 於 糖 尿 病 之 心 血 管 併 發 症 的 利 弊, 一 直 未 有 明 確 的 答 案 今 年 五 月 底 Nissen 和 Wolski 在 NEJM 發 表 的 一 篇 以 橫 向 分 析 ( meta-analysis ) rosiglitazone 與 其 他 降 血 糖 藥 物 或 安 慰 劑 比 較 的 文 章, 提 到 rosiglitazone 與 其 他 降 血 糖 藥 物 相 較 之 下, 其 對 於 第 二 型 糖 尿 病 患 產 生 心 肌 梗 塞 有 增 加 的 趨 勢 (OR 1.43;95% CI 1.03 至 1.98;P=0.03 ), 而 對 於 因 心 血 管 疾 病 所 造 成 的 死 亡 率 則 雖 有 些 微 增 加 但 無 顯 著 差 異 (OR 1.64;95% CI 0.98 至 2.74; P=0.06 ) 8 但 是 因 為 此 文 章 受 限 於 其 所 收 集 的 資 料 絕 大 部 分 是 來 自 GSK 及 FDA 網 站 上 所 公 開 的 rosiglitazone 相 關 臨 床 試 驗 過 程 中 產 生 的 副 作 用 事 件, 並 無 法 得 到 試 驗 中 的 原 始 數 據, 因 此 無 法 評 值 心 血 管 的 事 件 與 藥 物 使 用 時 間 以 及 藥 物 劑 量 是 否 有 關 9 還 需 要 有 更 直 接 的 大 型 臨 床 試 驗 來 證 明 但 是 仍 要 注 意 的 是, 雖 然 此 篇 文 章 中 有 些 的 限 制 使 其 力 度 稍 顯 不 足, 但 是 仍 不 可 忽 視 使 用 meta-analysis 所 分 析 出 來 的 結 果 FDA 在 同 時 發 表 了 警 訊, 雖 然 FDA 在 發 表 的 警 訊 內 容 中 仍 持 保 留 的 態 度, 但 仍 要 求 GSK 藥 廠 在 rosiglitazone 的 仿 單 中 加 註 警 示 因 為 Nissen 和 Wolski 的 文 章 引 起 大 家 對 使 用 rosiglitazone 的 疑 慮, Home 等 人 於 7 月 時, 將 他 們 一 項 目 前 正 在 臨 床 試 驗 中 的 計 劃 RECORD ( Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes ) 的 中 期 分 析 結 果 發 表 於 NEJM RECORD 是 一 個 由 藥 廠 所 計 畫 的 多 中 心 開 放 型 隨 機 對 照 實 驗, 此 試 驗 結 果 顯 示 有 使 用 rosiglitazone 組 與 metformin 加 上 sulfonylurea 組 的 第 二 型 糖 尿 病 患, 因 發 生 心 血 管 疾 病 導 致 住 院 或 死 亡 的 初 級 終 點 ( primary end point ) 以 及 心 肌 梗 塞 的 發 生 率 並 無 明 顯 的 差 異 ( HR 1.11;95% CI 0.93 至 1.32;P=0.26 ) 10 雖 然 結 果 如 此, 不 過 此 篇 因 為 是 試 驗 中 期 的 結 果, 病 患 只 追 蹤 了 3.75 年 且 所 有 病 患 心 血 管 事 件 的 平 均 發 生 率 出 奇 的 低, 失 訪 率 過 高, 也 使 得 此 篇 的 證 據 力 稍 顯 薄 弱 11, 可 能 要 等 試 驗 結 束 後 才 有 明 確 的 定 論 另 外, 在 RECORD 的 中 期 報 告 中, 發 現 在 使 用 rosiglitazon 這 一 組 的 病 患 發 生 鬱 血 性 心 衰 竭 的 比 例 明 顯 較 對 照 組 高 兩 倍 ( HR 2.15;95% CI 1.30 至 3.57; P=0.003 ), 其 實 之 前 就 已 經 有 相 關 的 證 據 顯 示 使 用 TZD 的 藥 品 有 發 生 鬱 血 性 心 衰 竭 的 可 能 性 12 衛 生 署 在 今 年 九 月 要 求 在 rosiglitazon 的 仿 單 上 加 註 警 語 : 鬱 血 性 心 衰 竭 紐 約 心 臟 協 會 分 級 III 與 IV 的 病 患 不 建 議 使 用 目 前 雖 然 沒 有 強 烈 的 證 據 顯 示 糖 尿 病 用 藥 TZD 的 使 用 安 全 性 27

糖 尿 病 用 藥 TZD 的 使 用 安 全 性 rosiglitazone 增 加 心 血 管 事 件 發 生 的 危 險, 但 是 仍 需 提 醒 照 護 糖 尿 病 患 的 醫 療 相 關 人 員 在 使 用 rosiglitazone 時 不 可 忽 視 其 心 臟 毒 性, 尤 其 是 在 病 患 抱 怨 有 心 肌 梗 塞 的 相 關 症 狀 時, 應 慎 重 考 慮 rosiglitazone 使 用 上 的 必 要 性, 且 對 於 有 缺 血 性 心 臟 病 的 病 患 應 謹 慎 使 用 至 於 同 樣 屬 於 TZD 的 藥 品 pioglitazone, 在 先 前 的 PROactive 試 驗 中 顯 示 pioglitazone 相 較 於 安 慰 劑 對 於 心 血 管 事 件 的 發 生 ( 包 括 死 亡 率 沉 寂 型 心 肌 梗 塞 中 風 等 ) 並 無 明 顯 的 差 異, 因 此 在 使 用 上 似 乎 較 令 人 放 心 另 外, 在 鬱 血 性 心 衰 竭 的 部 份 這 兩 種 TZD 類 的 藥 物 都 應 謹 慎 使 用 參 考 文 獻 1. 2007 Safety Alerts for Drugs, Biologics, Medical Devices, and Dietary Supplements. http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safet y07.htm 2. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al: Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355(23):2427-43. 3. Rzoca SO, Suva LJ, Gaddy D, et al. Bone is a target for the antidiabetic compound rosiglitazone. Endocrinology. 2004; 145 (1): 401-6. 4. Jennermann C, Triantafillou Cowan D, Pennink B, et al. Effects of thiazolidinediones on bone turnover in the rats. Journal of Bone and Mineral Research. 1995; 10: S241. 5. Sottile V, Seuwen K, Kneissel MNEISSEL M. Enhanced marrow adipogenesis and bone resorption in estrogen-deprived rats treated with the PPARgamma agonist BRL49653 (Rosiglitazone). Calcified Tissue International, 2004; 75(4): 329-37. 6. Okazaki R., Toriumi M., Fukumoto S. Thiazolidinediones. inhibit osteoclast-like cell formation and bone resorption in vitro. Endocrinology, 1999; 140: 5060-5. 7. Watanabe, Y Takeuchi, S Fukumoto, et al. Decrease in serum leptin by troglitazone is associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients. Journal of Bone and Mineral Metabolism 2003; 21:166-71. 8. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-71. 9. Psaty BM, Furberg CD. Rosiglitazone and Cardiovascular Risk. (Editorial) N Engl J Med 2007; 356:2522. 10. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes -- an interim analysis. N Engl J Med 2007; 357:28-38. 11. Drazen JM, Morrissey S, Curfman GD. Rosiglitazone Continued Uncertainty about Safety. (Editorial) N Engl J Med, 2007; 357:63. 12. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1279-89. 28

96 年 6 月 至 96 年 8 月 藥 品 異 動 佛 教 花 蓮 慈 濟 綜 合 醫 院 狀 態 藥 品 適 應 症 健 保 價 新 增 Bosentan (Tracleer ) 125mg/tab 原 發 性 肺 動 脈 高 血 壓 1892 元 新 增 Daptomycin (Cubicin ) 治 療 下 列 感 受 性 革 蘭 氏 陽 性 菌 的 引 起 的 複 雜 皮 自 費 500 mg/10 ml/vial 膚 和 皮 膚 組 織 感 染 Staphylococcus aureus ( 包 括 methicillin-resistant strains), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis and Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible strains only) 限 感 染 科 使 用 新 增 Erlotinib (Tarceva ) 150 mg/tab 適 用 於 先 前 已 接 受 過 化 學 治 療 後, 但 仍 局 部 惡 2256 元 化 或 轉 移 之 肺 腺 癌 病 患 之 第 二 線 用 藥 新 增 Fluorouracil (Fluoro-Uracil ) 大 腸 癌 乳 癌 結 腸 癌 115 元 1000 mg/20 ml/vial 新 增 Letrozole (Femara ) 2.5 mg/tab 新 增 Peginterferon α-2a (Pegasys ) 135 ug/0.5 ml 新 增 Sunitinib Malate (Sutent ) 12.5mg/cap 新 增 Valganciclovir (Valcyte ) 450 mg/tab Acetylcysteine (Mucocil ) 300 mg/3 ml/amp Allopurinol 100 mg/tab 接 受 抗 動 情 激 素 治 療 失 敗 的 自 然 或 人 工 停 經 後 之 末 期 乳 癌 病 人 之 治 療 停 經 後 之 局 部 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 婦 女 患 者 之 第 一 線 治 療 用 藥 荷 爾 蒙 接 受 器 呈 陽 性 及 ln metastasis positive 之 乳 癌 病 人 作 為 tamoxifen 輔 助 療 法 之 後 的 延 伸 治 療 停 經 後 荷 爾 蒙 接 受 器 呈 陽 性 反 應 的 初 期 乳 癌 病 人 之 輔 助 治 療 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 : 對 於 沒 有 肝 硬 化 的 病 人 以 及 有 代 償 功 能 的 肝 硬 化 病 人, 珮 格 西 施 適 合 用 來 治 療 HBeAg 陽 性 或 HBeAg 陰 性, 有 病 毒 複 製 和 肝 臟 發 炎 證 據 之 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 慢 性 C 型 肝 炎 : 單 獨 或 合 併 ribavirin 使 用 的 珮 格 西 施, 適 合 用 來 治 療 沒 有 肝 硬 化 的 病 人 以 及 有 代 償 功 能 的 肝 硬 化 病 人 之 慢 性 C 型 肝 炎 Sutent 適 用 於 imatinib mesylate 治 療 期 間 出 現 疾 病 惡 化 或 對 該 藥 出 現 不 能 忍 受 之 腸 胃 道 間 質 腫 瘤 ; 治 療 晚 期 或 轉 移 性 腎 細 胞 癌 ( 病 理 上 為 亮 細 胞 癌 (clear cell carcinoma)) 1. 用 於 治 療 愛 滋 病 患 者 罹 患 巨 細 胞 病 毒 視 網 膜 炎 (CMV Retinits) 2. 可 用 於 預 防 接 受 固 體 器 官 移 植 病 患 中, 具 有 發 生 巨 細 胞 病 毒 疾 病 之 高 危 險 性 族 群 ( 捐 贈 者 血 清 巨 細 胞 病 毒 陽 性 / 受 贈 者 血 清 巨 細 胞 病 毒 陰 性 [(D+/R-)]) 上 述 所 指 接 受 固 體 器 官 移 植 之 病 患, 僅 限 腎 心 或 腎 胰 臟 移 植 患 者, 對 肝 臟 移 植 患 者 本 藥 品 並 不 適 用 對 於 接 受 其 它 固 體 器 官 移 植 之 病 患 ( 如 肺 臟 移 植 者 ), 其 療 效 與 安 全 性 尚 未 建 立 減 少 呼 吸 道 粘 膜 分 泌 的 粘 稠 性 痛 風 症 痛 風 性 關 節 炎 尿 酸 結 石 癌 症 或 經 化 學 治 療 產 生 之 高 尿 酸 血 症 Bethanechol Chloride (Wecoli ) 25 mg/tab 麻 痺 性 腸 塞 絞 痛 迷 走 神 經 切 斷 手 術 後 之 胃 緩 及 胃 內 貯 留 症 手 術 後 及 產 後 等 之 尿 閉 症 腹 部 膨 滿 127 元 3498 元 自 費 840 元 7.5 元 1.84 元 6.7 元 Bisacodyl (Johnlax ) 5 mg/ tab 暫 時 緩 解 便 秘 0.72 元 Ceftriaxone (Tricef ) 500 mg/vial 葡 萄 球 菌 鏈 球 菌 肺 炎 雙 球 菌 腦 膜 炎 球 菌 229 元 藥 品 異 動 29