Microsoft Word - Linicor中文仿單_ _修正乙腈

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1 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 Linicor F.C.T. 500/20mg GMP G 衛 署 藥 製 字 第 號 敘 述 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 Linicor F.C.T. 500/20mg(lovastatin 加 緩 釋 劑 型 niacin) 產 品 研 發 目 的 是 增 進 目 標 患 者 族 群 ( 參 閱 適 應 症 及 劑 量 和 用 法 ) 每 日 服 用 其 各 別 成 份 緩 釋 劑 型 niacin 與 lovastatin 的 便 利 性 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 包 含 緩 釋 劑 型 niacin 和 lovastatin 是 一 種 三 氫 氧 基 三 甲 基 穀 胱 胺 基 輔 酶 A 還 原 酶 的 抑 制 劑 (HMG-CoA reductase inhibitor), 兩 者 均 為 血 脂 調 節 藥 物 Niacin, 亦 稱 菸 鹼 酸 或 3- 吡 啶 羧 酸 Niacin 為 白 色 非 吸 濕 性 結 晶 粉 末, 極 易 溶 於 水 沸 騰 的 乙 醇 和 丙 二 醇, 不 溶 於 乙 醚 Niacin 的 實 驗 式 為 C 6 H 5 NO 2, 分 子 量 為 , 結 構 式 如 下 : 的 化 學 名 稱 為 [1S-[1(alpha)(R*), 3(alpha), 7(beta), 8(beta)(2S*, 4S*), 8a(beta)]]-1,2,3, 7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-na phthalenyl 2-methylbutanoate 為 白 色 非 吸 濕 性 結 晶 粉 末, 不 溶 於 水 微 溶 於 乙 醇 甲 醇 和 乙 腈 的 實 驗 式 為 C 24 H 36 O 5, 分 子 量 為 , 結 構 式 如 下 : 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 包 含 標 示 數 量 的 緩 釋 劑 型 niacin 和 lovastatin, 及 以 下 的 賦 形 劑 : 羥 丙 甲 纖 維 素 聚 維 酮 硬 脂 肪 酸 聚 乙 二 醇 6000 二 氧 化 鈦 聚 山 梨 醇 酯 80 矽 酸 鎂 及 二 氧 化 矽 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 包 含 以 下 色 素 : 黃 色 氧 化 鐵 適 應 症 高 血 脂 症, 且 適 合 同 時 使 用 niacin 及 lovastatin 治 療 者 患 者 在 接 受 Linicor 治 療 之 前 應 採 用 標 準 之 低 膽 固 醇 飲 食 療 法, 並 且 在 Linicor 治 療 期 間 仍 應 持 續 進 行 這 種 飲 食 療 法 劑 量 和 用 法 患 者 於 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 前, 應 使 用 標 準 降 膽 固 醇 飲 食, 或 是 服 用 其 各 1

2 別 有 效 成 份, 並 且 應 於 使 用 脂 質 調 節 藥 物 期 間 繼 續 控 制 飲 食 ( 飲 食 療 法 的 詳 細 內 容 請 參 閱 美 國 國 家 膽 固 醇 教 育 委 員 會 治 療 指 引 ) 緩 釋 劑 型 niacin / lovastatin 複 方 錠 劑 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 應 於 睡 前 服 用 與 低 脂 點 心 併 服 緩 釋 劑 型 niacin / lovastatin 複 方 錠 劑 需 整 片 服 用, 吞 嚥 前 不 可 弄 破 壓 碎 或 咀 嚼 原 先 並 未 服 用 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 的 患 者, 必 須 由 最 低 起 始 劑 量 開 始 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑, 即 每 天 睡 前 服 用 一 錠 500mg/20 mg 錠 劑 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 劑 量 每 4 週 不 可 調 高 超 過 每 天 500 mg( 根 據 緩 釋 劑 型 niacin 成 份 ) 應 依 據 患 者 個 人 的 膽 固 醇 與 三 酸 甘 油 酯 控 制 目 標 與 患 者 反 應 調 整 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 劑 量 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 劑 量 建 議 每 天 不 可 超 過 1000 mg/40 mg 長 時 間 (> 7 天 ) 停 用 緩 釋 劑 型 n i a c i n / l o v a s t a t i n 複 方 錠 劑 後, 重 新 開 始 治 療 時 應 由 最 低 劑 量 用 起 預 先 使 用 aspirin 建 議 劑 量 最 高 325 mg 治 療 ( 服 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 前 30 分 鐘 左 右 服 用 ), 可 降 低 皮 膚 潮 紅 ( 參 閱 不 良 反 應 ) 之 發 生 率 與 嚴 重 度 慢 慢 提 高 niacin 劑 量 並 避 免 空 腹 服 藥, 亦 可 大 幅 改 善 臉 潮 紅 搔 癢 與 腸 胃 道 不 適 同 等 劑 量 的 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 可 能 被 同 等 劑 量 的 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 ( 優 脂 持 續 釋 放 錠 ) 取 代 但 無 法 被 其 他 長 效 性 釋 放 (sustained-release 或 time-release) 的 niacin 製 成 物 或 即 時 釋 放 ( 結 晶 狀 ) 的 niacin 製 成 物 取 代 ( 參 考 警 告 ) 病 患 先 前 接 受 niacin 藥 物 但 非 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 應 開 始 接 受 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 建 議 的 口 服 劑 量, 隨 後 根 據 病 患 反 應 個 別 調 整 相 關 的 個 體 可 利 用 率 研 究 結 果 指 出 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 效 力 ( 如 : 兩 錠 劑 的 500mg/20mg 和 一 錠 劑 的 1000mg/40mg) 是 不 可 替 換 的 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 ( 優 脂 持 續 釋 放 錠 ) 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 應 於 睡 前 吃 完 低 脂 點 心 後 服 用, 應 依 據 患 者 個 人 反 應 調 整 劑 量 使 用 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 治 療 時, 應 由 睡 前 500mg 開 始, 以 降 低 治 療 早 期 之 副 作 用 的 發 生 率 與 嚴 重 度 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 劑 量 應 慢 慢 調 整, 且 每 4 週 不 可 調 高 超 過 500mg, 最 高 劑 量 為 每 天 1000 mg 建 議 的 劑 量 調 整 方 式 如 下 表 一 原 先 已 使 用 穩 定 劑 量 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 的 患 者, 可 直 接 改 用 等 量 niacin 之 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 表 一 建 議 給 藥 方 式 週 數 每 日 劑 量 Nidadd SR 劑 量 劑 量 調 整 方 式 1~4 500mg 睡 前 1 顆 500mg Nidadd SR *5~ 1000mg 睡 前 2 顆 500mg Nidadd SR *5 週 之 後, 劑 量 依 病 患 反 應 做 適 當 調 整 如 果 單 獨 服 用 Nidadd SR 的 降 血 脂 作 用 不 足, 一 些 病 患 可 建 議 併 用 膽 酸 螯 合 劑 或 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 維 持 劑 量 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 ( 優 脂 持 續 釋 放 錠 ) 的 每 日 劑 量 每 4 週 不 可 調 高 超 過 500mg 建 議 維 持 劑 量 為 每 天 睡 前 一 次 1000mg(500mg 錠 劑 2 顆 ) 建 議 每 日 劑 量 不 可 超 過 1000mg 女 性 對 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 的 反 應 劑 量 可 能 低 於 男 性 預 先 使 用 aspirin 建 議 劑 量 最 高 325mg 治 療 ( 服 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 前 30 分 鐘 左 右 服 用 ), 可 降 低 皮 膚 潮 紅 ( 參 閱 不 良 反 應 ) 之 發 生 率 與 嚴 重 度 患 者 用 藥 數 週 後, 便 會 迅 速 對 臉 潮 紅 產 生 耐 受 性 慢 慢 提 高 niacin 劑 量 並 避 免 空 腹 服 藥, 亦 可 大 幅 改 善 臉 潮 紅 搔 癢 與 腸 胃 道 不 適 併 用 酒 精 飲 料 熱 飲 或 辛 辣 食 物 會 增 加 臉 潮 紅 與 搔 癢 副 作 用, 因 此 2

3 應 避 免 於 服 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 時 間 前 後 食 用 不 可 使 用 等 量 之 緩 釋 劑 型 ( 控 釋 或 控 時 釋 放 )niacin 製 劑 或 速 放 ( 結 晶 )niacin 替 代 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 ( 優 脂 持 續 釋 放 錠 )( 參 閱 警 語 ) 曾 使 用 過 其 它 niacin 產 品 的 患 者, 也 應 按 照 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 劑 量 調 整 時 間 表 ( 表 一 ) 用 藥, 之 後 依 患 者 個 人 反 應 調 整 劑 量 單 次 給 藥 生 物 可 用 率 試 驗 發 現 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 錠 劑 之 劑 量 不 可 互 換 長 時 間 停 用 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 治 療 後, 重 新 開 始 治 療 時 應 有 劑 量 調 整 期 ( 參 閱 表 一 ) 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 錠 劑 應 完 整 吞 服, 不 可 弄 破 壓 碎 或 咀 嚼 併 用 治 療 併 用 治 療 原 先 已 使 用 穩 定 劑 量 lovastatin, 而 需 要 進 一 步 降 低 TG 或 提 高 HDL( 例 如, 達 到 NCEP 非 HDL-C 目 標 ) 的 患 者, 可 依 照 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 建 議 起 始 劑 量 調 整 表 ( 參 閱 劑 量 和 用 法 之 表 一 ) 併 用 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 並 調 整 劑 量 原 先 已 使 用 穩 定 劑 量 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑, 而 需 要 進 一 步 降 低 LDL( 例 如, 達 到 NCEP LDL-C 目 標, 表 十 一 ) 的 患 者, 一 般 lovastatin 建 議 起 始 劑 量 為 每 天 20 mg 每 次 調 整 劑 量 應 間 隔 4 週 以 上 併 用 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 與 lovastatin 時, 劑 量 分 別 不 可 超 過 每 天 1000mg 與 40mg 腎 臟 或 肝 臟 功 能 不 全 患 者 的 劑 量 尚 未 進 行 過 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 用 於 腎 臟 或 肝 臟 功 能 不 全 患 者 的 研 究 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 禁 用 於 有 顯 著 或 無 法 解 釋 之 肝 功 能 不 全 的 患 者 ( 參 閱 警 語 之 注 意 事 項 ) 腎 功 能 不 全 患 者 使 用 緩 釋 劑 型 niacin 製 劑 時 也 應 特 別 小 心 ( 參 閱 臨 床 藥 理 學 ) 一 般 建 議 起 始 劑 量 為 每 天 20 mg, 與 晚 餐 併 服 建 議 劑 量 範 圍 為 每 天 10~80 mg, 分 一 次 或 兩 次 服 用, 最 大 建 議 劑 量 為 每 天 80 mg 應 依 照 患 者 個 別 之 治 療 建 議 目 標 ( 參 閱 NCEP 指 引 與 臨 床 藥 理 學 ) 調 整 劑 量 需 要 降 低 20% 以 上 LDL 膽 固 醇 才 能 達 到 目 標 的 患 者 ( 參 閱 適 應 症 與 用 法 ) 應 由 每 日 20 mg lovastatin 開 始 使 用 需 要 降 幅 較 小 的 患 者 可 考 慮 以 10 mg 為 起 始 劑 量 每 次 調 整 劑 量 應 間 隔 4 週 以 上 應 定 期 監 測 膽 固 醇 濃 度, 若 膽 固 醇 濃 度 顯 著 低 於 目 標 範 圍 時, 應 考 慮 降 低 lovastatin 劑 量 - 正 在 服 用 Danazol Diltiazem 或 Verapamil 之 患 者 的 劑 量 與 verapamil diltiazem danazol 併 用 時,lovastatin 每 日 劑 量 不 可 超 過 20mg( 參 閱 警 語 之 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 ) - 正 在 服 用 Amiodarone 患 者 的 劑 量 與 amiodarone 併 用 時,lovastatin 每 日 劑 量 不 可 超 過 40mg( 參 閱 警 語 之 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 與 注 意 事 項 之 藥 物 交 互 作 用 其 他 藥 物 交 互 作 用 ) - 併 用 降 血 脂 藥 物 處 方 其 他 fibrate 類 藥 物 與 lovastatin 併 用 時 應 特 別 小 心, 因 為 fibrate 類 藥 物 單 獨 使 用 也 可 能 引 起 肌 肉 病 變 -cyclosporine gemfibrozil 應 避 免 與 lovastatin 併 用 - 腎 功 能 不 全 患 者 的 劑 量 嚴 重 腎 功 能 不 全 ( 肌 酸 酐 廓 清 率 <30 ml/min) 的 患 者, 將 劑 量 調 高 至 每 天 20mg 以 上 者 應 小 心 考 慮, 若 需 要 調 高 劑 量, 使 用 時 應 多 加 注 意 ( 參 閱 臨 床 藥 理 學 與 警 語 之 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 ) 3

4 臨 床 藥 理 學 已 有 各 種 臨 床 研 究 證 明, 當 總 膽 固 醇 (TC) 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 和 載 脂 蛋 白 B-100(Apo B) 上 升 時, 會 提 高 人 類 動 脈 粥 狀 硬 化 症 發 生 的 機 會 同 樣 的, 當 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 減 少 時, 也 會 提 高 動 脈 粥 狀 硬 化 症 發 生 的 機 會 流 行 病 學 研 究 也 已 確 認 心 血 管 疾 病 的 發 病 率 和 死 亡 率 與 總 膽 固 醇 (TC) 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 濃 度 改 變 具 有 正 相 關, 而 與 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 濃 度 具 有 負 相 關 富 含 膽 固 醇 和 三 酸 甘 油 酯 的 脂 蛋 白, 包 含 極 低 密 度 脂 蛋 白 (VLDL) 中 密 度 脂 蛋 白 (IDL) 和 其 分 解 物, 會 造 成 動 脈 粥 狀 硬 化 症 的 發 生 血 漿 中 三 酸 甘 油 脂 升 高 時 常 會 伴 隨 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 小 顆 粒 化 及 相 關 導 致 冠 狀 動 脈 心 臟 病 (CHD) 發 生 的 非 脂 質 代 謝 風 險 因 子 與 飲 食 控 制 倂 用 時,niacin 和 lovastatin 用 來 改 善 血 脂 異 常 病 患 的 血 脂 描 繪 已 經 被 廣 泛 的 研 究 確 認 ( 不 論 是 個 別 使 用 二 者 倂 用 或 是 niacin 與 其 他 statins 倂 用 ) 但 Niacin 和 lovastatin 倂 用 時, 對 於 心 血 管 疾 病 發 病 率 和 死 亡 率 的 影 響 尚 未 確 認 對 血 脂 的 影 響 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 經 由 緩 釋 劑 型 niacin 和 lovastatin 的 個 別 作 用, 而 達 到 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 總 膽 固 醇 (TC) 三 酸 甘 油 脂 (TG) 濃 度 及 提 高 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 濃 度 的 目 的 個 別 血 脂 和 脂 蛋 白 的 療 效 反 應 取 決 於 個 別 病 患 血 脂 異 常 的 類 型 及 嚴 重 度 Niacin Niacin 在 體 內 經 由 NAD 輔 酶 系 統 轉 變 為 nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) 後 才 能 發 揮 作 用 Niacin( 但 非 nicotinamide) 可 以 降 低 血 中 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 載 脂 蛋 白 B-100(Apo B) 脂 蛋 白 a(lp(a)) 三 酸 甘 油 酯 (TG) 和 總 膽 固 醇 (TC) 的 濃 度, 並 提 高 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 的 濃 度 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 的 上 升 是 由 於 增 加 apolipoprotein A-I (Apo A-I) 的 濃 度, 及 改 變 HDL 次 單 元 的 分 布 這 些 改 變 包 含 提 高 HDL2:HDL3 的 比 例, 及 提 升 lipoprotein A-I ( 即 Lp A-I, 一 種 只 包 含 Apo A-I 的 HDL-C 顆 粒 ) 的 濃 度 此 外 初 步 報 告 也 顯 示,niacin 會 使 LDL 的 顆 粒 大 小 變 得 較 為 適 當, 但 此 項 改 變 與 臨 床 的 相 關 性 並 不 清 楚 已 被 證 實 可 以 降 低 正 常 及 過 高 的 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 濃 度 在 以 lovastatin 進 行 治 療 時, 載 脂 蛋 白 B-100(Apo B) 也 會 顯 著 地 降 低 既 然 每 一 個 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 顆 粒 含 有 一 個 載 脂 蛋 白 B-100(Apo B) 分 子, 而 且 載 脂 蛋 白 B-100(Apo B) 也 很 少 在 其 他 脂 蛋 白 出 現, 所 以 lovastatin 很 可 能 不 僅 僅 只 是 讓 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 失 去 膽 固 醇, 也 同 時 能 降 低 血 液 中 的 LDL 顆 粒 濃 度 此 外 lovastatin 可 以 增 加 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 濃 度 變 動 的 程 度, 及 適 度 的 降 低 極 低 密 度 脂 蛋 白 (VLDL) 和 血 漿 三 酸 甘 油 脂 對 於 Lp(a) fibrinogen 和 某 些 特 定 冠 狀 動 脈 心 臟 病 血 液 生 化 風 險 標 記 的 影 響 尚 不 清 楚 作 用 機 轉 Niacin Niacin 改 變 血 脂 分 布 的 作 用 機 轉 尚 未 完 全 了 解, 有 可 能 牽 涉 數 種 作 用, 包 含 局 部 抑 制 脂 肪 組 織 釋 放 脂 肪 酸 增 加 對 脂 蛋 白 酶 的 活 性 ( 此 作 用 可 能 是 增 加 乳 糜 粒 三 酸 甘 油 脂 從 血 漿 移 除 的 速 率 ) Niacin 會 降 低 肝 臟 合 成 VLDL-C 和 LDL-C 的 速 率, 但 不 會 影 響 脂 肪 固 醇 類 或 膽 酸 從 糞 便 排 除 4

5 是 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A(HMG-CoA) 還 原 酶 的 專 一 性 抑 制 劑, 此 還 原 酶 可 以 催 化 HMG-CoA 轉 變 為 mevalonate 而 將 HMG-CoA 轉 變 為 mevalonate 是 膽 固 醇 生 合 成 途 徑 的 早 期 步 驟 為 前 驅 藥 物, 其 所 具 有 的 活 性 很 低, 但 當 其 水 解 為 beta- 氫 氧 酸 型 態 的 lovastatin acid 後, 就 會 出 現 活 性 降 低 LDL 的 作 用 機 制 可 能 同 時 包 含 降 低 VLDL-C 的 濃 度 及 誘 發 LDL 受 體, 而 導 致 LDL-C 的 生 成 減 少 及 / 或 增 加 LDL-C 的 代 謝 藥 物 動 力 學 吸 收 和 生 體 可 利 用 率 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 在 13 位 健 康 男 性 受 試 者, 所 進 行 本 品 與 Advicor (Niacin 20mg / lovastatin 500mg) 藥 品 之 隨 機 交 叉 生 體 可 用 率 試 驗 中, 檢 測 試 驗 組 與 對 照 組 受 試 者 之 nicotinic acid lovastatin 及 lovastatinic acid 血 中 濃 度, 其 T max, ss C max, ss 及 AUC hr, ss 之 結 果 如 下 表 二 所 示 安 全 性 部 分, 試 驗 用 藥 組 與 對 照 組 相 比, 並 無 發 生 特 殊 之 不 良 事 件 表 二 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 與 Advicor (niacin 20mg/lovastatin 500mg) 藥 品 之 生 體 可 用 率 試 驗 結 果 N=13 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 Advicor 理 脂 膜 衣 錠 20/500 毫 克 /Advicor 比 值 ( 試 驗 組 ) ( 對 照 組 ) (90% 信 賴 區 間 ) Nicotinic acid AUC hr, ss (ng hr/ml) (0.68, 1.50) C max, ss (ng/ml) (0.71, 2.21) T max, ss (hr) AUC hr, ss (ng hr/ml) (0.89, 1.63) C max, ss (ng/ml) (0.58, 1.47) T max, ss (hr) ic acid AUC hr, ss (ng hr/ml) (1.31, 1.76) C max, ss (ng/ml) (1.00, 1.86) T max, ss (hr) ss = steady state 依 據 文 獻 資 料, 在 一 個 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 劑 量 試 驗 中, 進 食 的 情 況 下, 其 niacin 和 lovastatin 的 吸 收 速 率 和 程 度 與 服 用 NIASPAN( 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 ) 及 Mevacor(lovastatin) 錠 劑 分 別 具 有 生 體 相 等 性 在 服 用 兩 顆 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 1000 毫 克 /20 毫 克 錠 劑 後,niacin 的 最 高 血 中 濃 度 的 平 均 值 約 為 18mcg/mL, 約 在 服 用 藥 物 5 小 時 後 出 現 ; 依 據 尿 液 排 除 試 驗 的 資 料, 約 有 72% 的 niacin 被 吸 收 的 最 高 血 中 濃 度 的 平 均 值 約 為 11ng/mL, 約 在 服 用 藥 物 2 小 時 後 出 現 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 中 niacin 的 吸 收 程 度, 會 因 與 食 物 倂 用 而 增 加 分 別 在 低 脂 或 高 脂 的 飲 食 情 況 下, 服 用 兩 顆 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 1000 毫 克 /20 毫 克 錠 劑 時, 其 niacin 生 體 可 用 率 分 別 比 空 腹 服 用 時 增 加 22 到 30% 的 生 體 可 用 率 會 受 到 食 物 的 影 響 在 攝 取 高 脂 或 低 脂 食 物 後 服 用 時, 與 空 腹 下 服 用 的 結 果 相 比,lovastatin 的 最 高 血 中 濃 度 分 別 增 加 48% 和 21%, 但 lovastatin 的 曲 線 下 面 積 (AUC) 分 別 減 少 26% 和 24% 相 對 生 體 可 用 率 試 驗 的 結 果 顯 示, 不 同 劑 量 的 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 是 不 能 互 相 5

6 取 代 的 ( 也 就 是 說, 二 顆 錠 500 毫 克 /20 毫 克 錠 劑 是 不 能 和 1000 毫 克 /40 毫 克 錠 劑 互 相 取 代 的 ) Niacin 由 於 經 由 廣 泛 和 飽 和 性 的 首 渡 代 謝 效 應 影 響, 在 體 循 環 中 的 niacin 濃 度 具 有 劑 量 依 存 性 和 高 變 異 性 當 每 天 服 用 1,000 毫 克 1,500 毫 克 2,000 毫 克 劑 量 的 緩 釋 劑 型 niacin, 在 達 到 穩 定 狀 態 後,niacin 的 平 均 最 高 血 中 濃 度 分 別 為 和 15.5 mcg/ml( 分 別 投 予 2 顆 500 毫 克 錠 劑 2 顆 750 毫 克 錠 劑 和 2 顆 1,000 mg 錠 劑 ) 在 口 服 之 後 並 無 法 完 全 被 吸 收, 這 是 因 為 會 先 被 廣 泛 的 積 存 在 肝 臟, 在 口 服 後, lovastatin 能 進 入 全 身 循 環 系 統 發 揮 抑 制 劑 活 性 的 量 非 常 低 (<5%), 並 呈 現 相 當 大 的 個 體 差 異 活 性 成 分 及 全 部 成 分 的 血 中 最 高 濃 度 會 在 服 用 lovastatin 的 2 到 4 小 時 後 出 現 葡 萄 柚 汁 會 使 lovastatin 的 吸 收 率 增 加 至 少 30%; 然 而, 吸 收 率 增 加 的 程 度 取 決 於 葡 萄 柚 汁 的 攝 取 量 及 攝 取 葡 萄 柚 汁 和 服 用 lovastatin 的 時 間 間 隔 當 每 天 服 用 一 次, 在 服 用 第 二 天 和 第 三 天 已 達 到 穩 定 狀 態 下, 全 部 抑 制 劑 的 血 中 濃 度 約 為 單 獨 服 用 lovastatin 的 1.5 倍 雖 然 機 轉 尚 未 完 全 明 瞭, 但 已 發 現 cyclosporine 會 增 加 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 的 濃 度 曲 線 下 面 積 (AUC) 推 測 lovastatin 與 lovastatin acid 濃 度 曲 線 下 面 積 增 加 的 部 份 原 因 為 CYP3A4 酶 受 到 抑 制 分 佈 Niacin 低 於 20% 的 niacin 會 與 人 體 血 清 蛋 白 結 合 和 分 泌 到 乳 汁 中 以 小 鼠 進 行 放 射 性 標 定 niacin 試 驗 時,niacin 及 其 代 謝 物 主 要 集 中 在 肝 臟 腎 臟 和 脂 肪 組 織 及 其 beta-hydroxyacid 代 謝 物 與 人 體 血 漿 蛋 白 具 有 高 度 結 合 性 (>95%) 及 其 代 謝 物 分 泌 到 人 類 乳 汁 的 情 形 尚 不 清 楚 ; 然 而,lovastatin 會 分 泌 到 大 鼠 的 乳 汁 中 在 動 物 試 驗 中,lovastatin 主 要 集 中 在 肝 臟, 而 且 會 通 過 血 腦 屏 障 和 胎 盤 屏 障 代 謝 Niacin Niacin 會 進 行 快 速 而 廣 泛 的 首 渡 代 謝, 此 作 用 的 速 率 和 投 予 的 劑 量 具 有 關 聯 性, 且 在 治 療 血 脂 異 常 的 劑 量 下 具 飽 和 性 在 人 體 其 中 一 個 代 謝 途 徑 是 與 glycine 經 由 簡 單 的 結 合 反 應 形 成 nicotinuric acid (NUA) 之 後 NUA 會 被 排 泄 出 去, 但 仍 有 少 量 會 經 由 可 逆 的 代 謝 反 應 而 變 回 niacin 另 一 個 代 謝 途 徑 則 是 形 成 NAD 目 前 尚 不 清 楚 nicotinamide 是 合 成 NAD 的 前 趨 物 還 是 NAD 的 代 謝 物 Nicotinamide 至 少 會 被 進 一 步 代 謝 為 N-methylnicotinamide (MNA) 和 nicotinamide-n-oxide (NNO) 而 MNA 又 會 被 進 一 步 代 謝 為 另 二 個 代 謝 物 N-methyl-2-pyridone-5- carboxamide (2PY) 和 N-methyl-4-pyridone-5-carboxamide (4PY) 在 人 體,2PY 產 生 的 量 會 多 於 4PY 肝 臟 是 lovastatin 主 要 作 用 的 地 方,lovastatin 同 時 也 會 經 由 肝 臟 的 細 胞 色 素 P450 3A4 進 行 廣 泛 的 首 渡 代 謝 出 現 在 人 體 血 漿 的 主 要 活 性 代 謝 物 為 lovastatin acid 6'-hydroxy 衍 生 物 和 另 外 二 個 代 謝 物 排 除 6

7 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 Niacin 主 要 是 以 代 謝 物 的 型 態 經 由 尿 液 排 除 在 服 用 單 一 劑 量 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 後, 至 少 60% 的 niacin 服 用 劑 量 以 原 型 及 其 代 謝 物 經 由 尿 液 收 集 到 在 單 一 劑 量 試 驗 中, lovastatin 的 血 漿 半 衰 期 約 為 4.5 小 時 Niacin 在 口 服 投 予 後,niacin 的 血 漿 半 衰 期 約 為 20 到 48 分 鐘, 並 和 所 投 予 的 劑 量 有 關 緩 釋 型 niacin 在 多 次 口 服 投 予 後, 隨 著 所 投 予 的 劑 量 高 低 不 同, 最 多 約 有 12% 的 niacin 原 型 可 以 經 由 尿 液 收 集 經 由 尿 液 所 收 集 到 的 代 謝 物 比 例 也 跟 所 投 予 的 劑 量 有 關 根 據 lovastatin 的 藥 理 研 究,lovastatin 是 經 由 尿 液 和 膽 汁 排 除 在 口 服 單 一 劑 量 放 射 線 標 定 lovastatin 的 人 體 試 驗 中,10% 的 劑 量 是 經 由 尿 液 排 除, 且 83% 是 經 由 糞 便 排 除, 此 結 果 顯 示 已 吸 收 的 藥 物 及 其 代 謝 物 與 未 吸 收 的 藥 物 一 樣, 都 是 經 由 膽 汁 排 除 特 殊 族 群 肝 臟 目 前 並 無 在 肝 功 能 不 全 病 患 進 行 的 niacin 或 lovastatin 藥 物 動 力 學 試 驗 ( 參 見 警 告, 肝 功 能 異 常 ) 腎 臟 從 目 前 並 沒 有 在 腎 功 能 不 全 病 患 進 行 的 niacin 藥 物 動 力 學 試 驗, 因 此 無 法 提 供 可 用 的 資 料 在 一 項 針 對 嚴 重 腎 功 能 不 全 病 患 (creatinine 清 除 率 介 於 10 到 30mL/min) 的 試 驗 中, 在 投 予 單 一 劑 量 lovastatin 後, 所 有 抑 制 劑 的 血 漿 濃 度 約 為 健 康 受 試 者 的 兩 倍 高 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 使 用 於 腎 功 能 不 全 病 患 時 應 小 心 性 別 無 論 在 單 一 劑 量 或 重 複 劑 量 試 驗, 女 性 的 niacin 及 其 代 謝 物 的 血 漿 濃 度 一 般 都 比 男 性 為 高, 但 依 照 投 予 劑 量 和 代 謝 物 種 類 的 不 同, 男 女 差 異 的 程 度 也 不 同 一 般 而 言, 男 女 經 由 尿 液 收 集 到 的 niacin 和 其 代 謝 物 相 似, 顯 示 男 女 的 吸 收 是 類 似 的 因 性 別 差 異 所 觀 察 到 的 血 漿 中 niacin 和 其 代 謝 物 濃 度 的 差 異, 也 許 是 由 於 代 謝 速 率 分 佈 體 積 等 性 別 因 素 的 差 異 所 致 臨 床 試 驗 結 果 顯 示, 在 相 同 劑 量 的 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 和 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 下, 女 性 降 血 脂 的 反 應 比 男 性 佳 在 一 個 重 複 劑 量 試 驗 中, 女 性 的 活 性 成 分 和 總 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 的 血 漿 濃 度 比 男 性 約 高 20 到 50% 在 二 個 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 單 一 劑 量 試 驗 中, 女 性 lovastatin 的 濃 度 比 男 性 高 出 30%, 而 且 女 性 總 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 的 濃 度 比 男 性 高 出 約 20 到 25% 一 個 針 對 第 IIa 和 IIb 型 高 血 脂 症 病 患 進 行 的 多 中 心 隨 機 雙 盲 活 性 對 照 的 試 驗 中, 比 較 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 和 單 一 成 分 錠 劑 ( 緩 釋 劑 型 niacin 和 lovastatin) 的 差 異 當 比 較 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 緩 釋 劑 型 niacin 和 lovastatin 的 療 效 差 異 時, 發 現 男 女 是 有 差 異 的, 對 於 女 性 的 療 效 在 統 計 上 顯 著 大 於 男 性 LDL-C TG 和 HDL-C 等 療 效 指 標 依 性 別 呈 現 與 基 礎 期 比 較 的 改 變 平 均 百 分 比 如 下 ( 表 三 ): 表 三 LDL-C TG 和 HDL-C 依 性 別 呈 現 與 基 礎 期 比 較 的 平 均 改 變 百 分 比 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 2,000 毫 克 /40 毫 克 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 2,000 毫 克 女 性 男 性 女 性 男 性 (n=22) (n=30) (n=28) (n=28) 女 性 (n=21) lovastatin 40 毫 克 男 性 (n=38) 7

8 LDL-C -47% -34% -12% -9% -31% -31% HDL-C +33% +24% +22% +15% +3% +7% TG -48% -35% -25% -15% -15% -23% 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 表 四 : 同 時 投 與 時, 其 他 藥 物 對 lovastatin 暴 露 量 的 影 響 同 時 投 與 之 AUC 比 率 *( 有 / 無 同 時 投 與 藥 物 ) 藥 物 人 數 藥 物 劑 量 或 沒 有 影 響 = 1.00 給 藥 方 式 葡 萄 柚 汁 量 lovastatin lovastatin acid 600mg BID Gemfibrozil 11 40mg 共 3 天 Itraconazole 200mg QD 12 第 4 天 40mg > 36 共 4 天 mg QD 10 第 4 天 40mg > 14.8 共 4 天 15.4 葡 萄 柚 汁 10 ( 高 劑 量 ) 葡 萄 柚 汁 ( 低 劑 量 ) 16 雙 倍 濃 度 200mL TID # 單 倍 濃 度 Þ 8 盎 司 ( 約 250 ml)4 天 ß Cyclosporine 16 未 描 述 80mg 單 次 給 藥 40 mg 單 次 給 藥 10mg QD 共 10 天 ~8 倍 è lovastatin acid 總 量 Diltiazem mg BID 共 14 天 20mg 3.57 è * 結 果 來 自 化 學 分 析 acid 係 指 lovastatin 之 β-hydroxyacid 未 使 用 itraconazole 期 間 之 平 均 總 AUC 無 法 正 確 量 測 此 結 果 可 代 表 強 力 CYP3A4 抑 制 劑 的 效 果, 如 ketoconazole posaconazole clarithromycin telithromycin HIV 蛋 白 脢 抑 制 劑 與 nefazodone 估 計 之 最 小 變 化 量 並 未 研 究 此 二 項 lovastatin 藥 物 動 力 學 研 究 中, 不 同 葡 萄 柚 汁 用 量 的 效 果 # 雙 倍 濃 度 : 以 一 瓶 水 稀 釋 一 瓶 冷 凍 濃 縮 果 汁 每 日 服 用 三 次 葡 萄 柚 汁, 一 共 2 天 於 第 3 天 以 200mL 葡 萄 柚 汁 併 服 單 次 給 藥 之 lovastatin, 並 於 給 藥 後 30 與 90 分 鐘 各 服 用 200mL Þ 單 倍 濃 度 : 以 三 瓶 水 稀 釋 一 瓶 冷 凍 濃 縮 果 汁 於 早 餐 時 併 服 葡 萄 柚 汁, 共 3 天, 於 第 3 天 傍 晚 服 用 lovastatin ß 患 者 使 用 cyclosporine 治 療 牛 皮 癬, 或 為 移 植 器 官 功 能 穩 定 之 腎 臟 或 心 臟 移 植 後 患 者, 於 試 驗 前 至 少 9 個 月 接 受 移 植 à ND = 未 測 得 分 析 物 è 分 析 前 以 水 解 反 應 將 內 酯 轉 換 為 酸 數 字 表 示 未 被 代 謝 之 酸 與 內 酯 的 總 量 臨 床 研 究 依 據 文 獻 資 料, 一 個 在 第 IIa 和 IIb 型 高 血 脂 症 病 患 進 行 的 多 中 心 隨 機 雙 盲 平 行 28 週 活 性 藥 物 對 照 的 試 驗 中, 比 較 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 和 其 組 成 中 各 單 一 成 分 錠 劑 ( 緩 釋 劑 型 niacin lovastatin) 的 差 異 在 強 制 調 升 劑 量 的 試 驗 設 計 下, 每 位 病 患 接 受 每 個 劑 量 的 時 間 至 少 4 週 被 隨 機 分 派 到 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 組 的 病 患, 其 初 始 劑 量 為 500 毫 克 /20 毫 克, 之 後 則 每 四 週 調 升 一 次 劑 量, 直 到 一 半 的 病 患 使 用 最 大 劑 量 1000 毫 克 /20 毫 克, 而 另 一 半 的 病 患 使 用 最 大 劑 量 2000 毫 克 /40 毫 克 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 單 一 治 療 組 的 病 患, 也 會 經 過 類 似 的 劑 量 調 整, 從 500 毫 克 調 升 到 2000 毫 克 隨 機 分 派 到 lovastatin 錠 劑 單 一 治 療 組 的 病 患, 將 在 前 12 週 使 用 20 毫 克, 在 之 後 的 16 週 則 調 升 劑 量 到 40 毫 克 隨 機 分 派 到 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 組 或 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 組 的 病 患 有 三 分 之 一 在 完 成 28 週 試 驗 前 離 開 試 驗 在 此 試 驗 中,lovastatin/ 緩 釋 劑 型 niacin 複 方 錠 劑 降 低 LDL-C TG Lp(a) 及 提 高 HDL-C 的 療 效 與 投 予 劑 量 有 關 ( 如 表 三 四 五 和 六 ) 在 此 試 驗 中, 主 要 療 效 指 標 LDL-C ND à 8

9 與 基 礎 期 比 較 的 平 均 百 分 比 變 化 如 下 : 1. 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 對 於 LDL 的 降 低 效 果 只 有 在 經 過 28 週 將 劑 量 調 升 到 2000 毫 克 /40 毫 克 後, 才 可 達 顯 著 大 於 lovastatin 40 毫 克 (p<0.0001) 2. 當 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 劑 量 在 1000 毫 克 /20 毫 克 以 上 時, 其 降 低 LDL 的 效 果 比 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 好 (p<0.0001) LDL-C 結 果 總 結 在 表 五 : 表 五 低 密 度 膽 固 醇 (LDL-C) 從 基 礎 值 改 變 的 平 均 百 分 比 週 次 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 lovastatin 錠 劑 (mg/mg) LDL (mg) LDL (mg) LDL 基 礎 期 /20-30% % % /40-36% % % /40-37% % % /40-42% % % *n = 在 每 個 時 間 點 仍 留 在 試 驗 的 病 患 人 數 在 所 有 劑 量 下, 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 提 升 高 密 度 膽 固 醇 (HDL) 的 效 果 都 顯 著 比 lovastatin 錠 劑 或 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 單 一 治 療 好 ( 表 六 ) 表 六 高 密 度 膽 固 醇 (HDL-C) 從 基 礎 期 改 變 的 平 均 百 分 比 週 次 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 lovastatin 錠 劑 (mg/mg) HDL (mg) HDL (mg) HDL 基 礎 期 /20 +20% % % /40 +20% % % /40 +27% % % /40 +30% % % *n = 在 每 個 時 間 點 仍 留 在 試 驗 的 病 患 人 數 此 外, 在 1000 毫 克 /20 毫 克 以 上 的 劑 量 時, 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 降 低 三 酸 甘 油 酯 (TG) 的 效 果 都 顯 著 比 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 或 lovastatin 錠 劑 單 一 治 療 好 ( 表 七 ) 表 七 三 酸 甘 油 酯 (TG) 從 基 礎 期 改 變 的 百 分 比 中 位 數 週 次 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 lovastatin 錠 劑 (mg/mg) TG (mg) TG (mg) TG 基 礎 期 /20-32% % % /40-39% % % /40-44% % % /40-44% % % *n = 在 每 個 時 間 點 仍 留 在 試 驗 的 病 患 人 數 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 和 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 的 降 低 Lp(a) 的 效 果 是 相 似 的, 而 且 都 比 lovastatin 錠 劑 的 效 果 好 ( 表 八 ) 至 於 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 或 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 因 為 降 低 Lp(a) 而 對 冠 狀 動 脈 疾 病 和 心 血 管 疾 病 發 病 率 和 死 亡 率 風 險 的 影 響, 目 前 尚 不 清 楚 9

10 表 八 Lp(a) 從 基 礎 期 改 變 的 百 分 比 中 位 數 週 次 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 lovastatin 錠 劑 (mg/mg) LP(a) (mg) LP(a) (mg) LP(a) 基 礎 期 /20-9% % % /40-9% % % /40-17% % % /40-22% % % *n = 在 每 個 時 間 點 仍 留 在 試 驗 的 病 患 人 數 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 長 期 試 驗 ( 依 據 文 獻 資 料 ) 共 有 814 位 病 患 被 納 入 一 個 長 期 (52 週 ) 開 放 性 單 一 治 療 組 的 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 試 驗 病 患 在 經 過 16 週 的 治 療 後, 都 會 被 強 制 調 升 劑 量 到 2000 毫 克 /40 毫 克 經 過 劑 量 調 升 後, 病 患 必 須 維 持 在 此 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 最 大 耐 受 劑 量 達 52 週 總 共 有 550 位 病 患 (68%) 完 成 試 驗 而 且 56% 的 病 患 可 以 在 52 週 都 維 持 在 2000 毫 克 /40 毫 克 的 最 大 耐 受 劑 量 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 改 變 血 脂 的 最 大 效 果 在 進 入 最 大 耐 受 劑 量 4 週 後 出 現, 而 且 在 之 後 的 治 療 期 都 可 以 持 續 維 持 這 些 結 果 與 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 雙 盲 試 驗 的 結 果 相 當 ( 表 3-5) 本 產 品 ( 理 脂 膜 衣 錠 500/20 毫 克 ) 於 台 灣 的 臨 床 試 驗, 是 以 試 驗 當 時 (2003 年 ) 台 灣 主 要 使 用 之 statin 產 品 (simvastatin) 為 對 照 品 的 一 個 隨 機 雙 盲 活 性 藥 物 控 制 的 多 中 心 臨 床 試 驗, 收 納 約 50 位 病 患 以 完 成 40 位 可 評 估 的 病 患, 用 來 評 估 原 發 性 高 血 脂 症 病 患 在 調 升 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 劑 量 組 和 固 定 Zocor (simvastatin) 劑 量 組 的 療 效 與 安 全 性 ; 試 驗 結 果 雖 然 兩 組 在 意 圖 治 療 族 群 (ITT) 與 依 計 劃 書 族 群 (PP), 血 清 中 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 總 膽 固 醇 與 三 酸 甘 油 酯 濃 度, 經 過 治 療 後 皆 有 改 善 (within groups comparison), 但 在 比 較 兩 組 療 效 評 估 方 面, 因 每 組 sample size 不 大, 所 以 未 達 到 統 計 上 顯 著 的 差 異 由 本 產 品 臨 床 試 驗 報 告 中 可 知 : 依 研 究 設 計 納 入 65 位 高 血 脂 症 病 患 接 受 隨 機 分 配, 分 為 2 組, 試 驗 組 先 接 受 8 週 理 脂 膜 衣 錠 (500/20mg) 治 療, 再 將 理 脂 膜 衣 錠 調 升 至 1000/20mg, 再 經 8 週 治 療, 對 照 組 則 接 受 16 週 之 Zocor 20mg 治 療, 比 較 兩 種 藥 物 對 於 血 脂 的 影 響 其 結 果 如 下 列 表 九 十 所 示 : 表 九 從 基 礎 期 到 最 後 回 診, 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 改 變 的 狀 況 ( 依 意 圖 治 療 族 群 ) 從 基 礎 期 到 最 後 回 診 的 改 變 理 脂 膜 衣 錠 Zocor *2 p- 值 (mg/dl) (n=31) (n=32) *3 平 均 值 平 均 標 準 差 中 位 數 ( 範 圍 ) -0.1 (-27.9, 52.3) -1.1 (-28.0, 22.2) 95% 信 賴 區 間 (-3.1, 9.9) (-3.6, 4.9) p- 值 * *1: 同 組 內 治 療 前 後 p- 值 比 較 *2: 兩 組 間 p- 值 比 較 *3: 以 最 後 觀 察 值 推 估 (LOCF) 處 理 遺 失 的 有 效 數 據 表 十 從 基 礎 期 到 最 後 回 診, 三 酸 甘 油 脂 (triglyceride) 改 變 的 狀 況 ( 依 意 圖 治 療 族 群 ) 從 基 礎 期 到 最 後 回 診 的 改 變 (mg/dl) 理 脂 膜 衣 錠 (n=31) Zocor (n=32) p- 值 *4 平 均 值 平 均 標 準 差 中 位 數 ( 範 圍 ) (-363.0, 75.0) (-269.0, 115.0) *2, *3 10

11 95% 信 賴 區 間 (-114.0, -42.4) (-79.7, -12.7) *1 p- 值 < *1: 同 組 內 治 療 前 後 p- 值 比 較 *2: 兩 組 間 p- 值 比 較 *3: 如 數 據 並 未 有 常 態 分 布 則 用 Wilcoxon 排 序 檢 定 *4: 以 最 後 觀 察 值 推 估 (LOCF) 處 理 遺 失 的 有 效 數 據 綜 合 上 述 資 料 得 知, 本 臨 床 試 驗 以 理 脂 膜 衣 錠 比 較 Simvastatin 20mg 對 於 LDL-C 的 下 降 而 言 並 沒 有 辦 法 證 明 理 脂 膜 衣 錠 的 優 勢 不 過 針 對 TG 下 降 的 部 份, 理 脂 膜 衣 錠 治 療 組 比 Simvastatin 20mg 有 較 大 幅 度 的 下 降 (baseline to last visit -78.6±17.7 Vs ±16.4, p=0.277) 另 外 理 脂 膜 衣 錠 中 之 緩 釋 劑 型 Niacin 增 加 HDL-C 的 作 用 也 可 由 本 研 究 各 組 治 療 前 後 的 變 化 觀 察 到, 可 能 因 受 限 於 sample size 過 小 無 法 從 兩 組 看 出 差 異 性 (baseline to last visit 3.4±3.2 vs 0.7±2.1, p=0.477) 一 般 建 議 在 使 用 降 血 脂 藥 物 進 行 治 療 前, 必 須 先 排 除 續 發 性 高 膽 固 醇 血 脂 症 ( 例 如 : 糖 尿 病 控 制 不 好 甲 狀 腺 機 能 減 退 腎 病 症 候 群 異 常 蛋 白 血 症 阻 塞 性 肝 臟 疾 病 其 他 藥 物 治 療 酒 精 成 癮 ), 並 檢 測 膽 固 醇 (TC) 高 密 度 脂 蛋 白 (HDL-C) 和 三 酸 甘 油 脂 (TG) 以 了 解 血 脂 分 布 當 病 患 的 TG < 400 mg/dl,ldl-c 可 利 用 下 列 公 式 估 算 : LDL-C = TC [(0.20 x TG) + HDL-C] 當 TG>400 mg/dl 時, 此 公 式 的 準 確 性 偏 低,LDL-C 應 該 使 用 超 高 速 離 心 法 測 定 血 脂 的 檢 測 週 期 應 該 大 於 4 週, 並 依 據 病 患 的 治 療 反 應 調 整 劑 量 NCEP 治 療 準 則 摘 要 於 表 十 一 中 表 十 一 美 國 國 家 膽 固 醇 教 育 委 員 會 (NCEP) 治 療 準 則 : 在 不 同 風 險 類 別 病 患 以 改 變 生 活 方 式 進 行 治 療 和 以 藥 物 治 療 時 的 低 密 度 膽 固 醇 (LDL-C) 目 標 值 及 分 界 點 風 險 類 別 低 密 度 膽 固 醇 (LDL) 目 標 開 始 以 改 變 生 活 方 式 進 行 治 療 的 LDL 值 考 慮 進 行 藥 物 治 療 的 低 密 度 膽 固 醇 (LDL) 值 CHD 或 CHD 相 當 的 風 險 (10 年 風 險 >20%) < ( : 可 考 慮 投 予 藥 物 ) 2 個 以 上 的 風 險 因 子 (10 年 風 險 20%) 0-1 個 風 險 因 子 < 年 風 險 10%-20%: 年 風 險 <10%: 160 < ( : 可 考 慮 投 予 LDL 降 低 藥 物 ) CHD, 冠 狀 動 脈 心 臟 病 若 無 法 藉 由 治 療 性 生 活 形 態 改 變 達 到 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 濃 度 <100 mg/dl 的 目 標, 有 些 專 家 建 議 對 此 類 患 者 使 用 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 的 藥 物 治 療 其 他 專 家 比 較 喜 歡 使 用 以 矯 正 三 酸 甘 油 脂 及 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 為 主 的 藥 物, 如 nicotinic acid 或 fibrate 臨 床 判 斷 也 可 能 要 求 延 緩 這 個 次 類 的 藥 物 治 療 帶 有 0-1 個 風 險 因 子 的 病 患 其 10 年 風 險 幾 乎 都 <10%; 因 此, 評 估 帶 有 0-1 個 風 險 因 子 病 患 的 10 年 風 險 是 非 必 要 的 在 LDL-C 的 治 療 目 標 達 到 後, 如 果 TG 仍 然 200mg/dL, 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (TC 減 去 HDL-C) 變 成 接 下 來 的 治 療 目 標 在 每 個 風 險 類 別 中, 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 的 治 療 目 標 值, 設 定 為 LDL-C 目 標 值 加 上 30 mg/dl 禁 忌 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 禁 止 使 用 於 已 知 對 niacin lovastatin 或 任 何 藥 物 成 分 過 敏 有 活 動 性 肝 臟 疾 病 有 持 續 升 高 的 血 漿 轉 胺 酶 (transaminases) 而 且 原 因 不 明 ( 參 見 警 11

12 告 ) 有 活 動 性 的 消 化 性 潰 瘍 疾 病 或 動 脈 出 血 的 病 患 併 用 強 CYP3A4 抑 制 劑 ( 如 :itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, and nefazodone) 者 ( 參 閱 警 語 之 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 ) 同 時 服 用 紅 黴 素 (erythromycin) 者 懷 孕 和 哺 乳 動 脈 硬 化 症 是 一 個 長 期 的 慢 性 過 程, 在 懷 孕 過 程 中 停 止 降 血 脂 藥 物 的 治 療, 對 於 原 發 性 高 膽 固 醇 血 脂 症 的 長 期 治 療 結 果 影 響 很 小 此 外 膽 固 醇 和 其 他 膽 固 醇 生 合 成 途 徑 的 產 物 是 胎 兒 發 育 所 必 須 的, 包 含 類 固 醇 和 細 胞 膜 的 生 成 因 為 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 的 作 用, 例 如 lovastatin, 會 減 少 膽 固 醇 和 其 他 膽 固 醇 生 合 成 途 徑 產 物 的 合 成, 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 禁 止 使 用 於 懷 孕 和 哺 乳 婦 女 懷 孕 婦 女 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 可 能 對 胎 兒 產 生 傷 害 只 有 當 病 患 極 度 不 可 能 懷 孕 時, 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 才 能 使 用 於 孕 齡 婦 女 當 病 患 在 使 用 此 藥 物 時 懷 孕, 必 須 立 即 停 止 服 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑, 此 病 患 並 必 須 立 即 被 告 知 對 胎 兒 的 潛 在 危 險 ( 參 考 注 意, 懷 孕 ) 警 語 1. 使 用 本 品 可 能 引 起 病 人 肝 轉 氨 酶 的 持 續 升 高, 建 議 所 有 病 人 於 起 始 治 療 前 接 受 肝 功 能 檢 測, 並 告 知 病 人 於 治 療 時 應 注 意 是 否 出 現 肝 損 傷 之 症 狀, 包 括 疲 勞 食 慾 減 退 右 上 腹 不 適 尿 色 深 或 黃 疸 等 2. 醣 化 血 色 素 (HbA1c) 上 升 : 病 患 接 受 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 (statin 類 藥 品 ) 治 療 後, 曾 有 醣 化 血 紅 素 及 / 或 空 腹 血 漿 血 糖 值 上 升 的 情 況 3. 可 逆 性 認 知 障 礙 : 曾 有 少 數 上 市 後 研 究 顯 示, 使 用 statin 類 藥 品 與 認 知 功 能 障 礙 ( 如 : 記 憶 力 減 退 健 忘 記 憶 障 礙 認 知 混 亂 等 ) 可 能 有 關 該 等 認 知 功 能 問 題 通 常 是 不 嚴 重 的, 且 於 停 藥 後 可 恢 復, 其 症 狀 發 生 及 緩 解 時 間 不 定 ( 症 狀 發 生 可 為 1 天 至 數 年, 症 狀 緩 解 時 間 中 位 數 為 3 週 ) 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 不 應 被 相 同 劑 量 的 速 放 劑 型 ( 結 晶 型 )niacin 替 換 當 病 患 從 速 放 劑 型 niacin 轉 換 為 緩 釋 劑 型 niacin 時, 緩 釋 劑 型 niacin 的 治 療 應 從 低 劑 量 開 始 ( 例 如 : 每 天 睡 前 給 予 500 毫 克 ), 且 緩 釋 劑 型 niacin 的 治 療 劑 量 應 配 合 治 療 反 應 進 行 調 整 ( 參 考 劑 量 和 用 法 ) 肝 功 能 不 全 曾 有 嚴 重 肝 毒 性 的 案 例, 包 含 猛 爆 性 肝 壞 死, 發 生 於 從 緩 釋 劑 型 niacin 轉 換 為 同 等 劑 量 速 放 劑 型 ( 結 晶 型 )niacin 的 病 患 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 在 大 量 飲 酒 病 患 及 / 或 有 肝 病 病 史 病 患 使 用 時 應 小 心 謹 慎 病 患 有 活 動 性 的 肝 臟 疾 病 或 不 明 原 因 的 轉 胺 酶 升 高 時, 禁 止 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 藥 物 和 niacin 藥 物 都 曾 有 報 告 指 出 與 肝 功 能 異 常 有 關 在 單 獨 使 用 緩 釋 劑 型 niacin 的 試 驗 中, 有 0.8% 的 病 患 因 為 轉 胺 酶 升 高 而 停 止 試 驗 在 單 獨 使 用 lovastatin 的 試 驗 中, 有 0.2% 的 病 患 因 為 轉 胺 酶 升 高 而 停 止 試 驗 在 三 個 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 安 全 性 和 療 效 性 試 驗 中, 最 後 調 整 後 的 劑 量 從 每 日 劑 量 500 毫 克 /10 毫 克 到 2500 毫 克 /40 毫 克,1028 個 病 患 中 有 10 個 病 患 (1.0%) 經 歷 AST/ALT 大 於 正 常 值 範 圍 上 限 (ULN) 三 倍 的 上 升, 但 這 些 異 常 都 是 可 恢 復 的 在 發 生 異 常 的 十 個 人 中, 有 三 個 人 所 投 予 的 劑 量 超 過 2000 毫 克 /40 毫 克 ; 沒 有 任 何 病 患 在 使 用 1000 毫 克 /20 毫 克 的 劑 量 下, 發 生 AST/ALT 大 於 正 常 值 範 圍 上 限 (ULN) 三 倍 12

13 的 增 升 在 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 臨 床 試 驗 中, 轉 胺 酶 升 高 與 治 療 的 期 間 長 短 無 關, 但 AST 和 ALT 升 高 與 劑 量 有 關 聯 性 轉 胺 酶 升 高 在 停 止 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 後 可 恢 復 建 議 開 始 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 前, 先 進 行 肝 臟 酵 素 檢 測, 在 第 一 年 每 6 到 17 週 做 一 次, 並 且 在 之 後 定 期 性 地 觀 察 ( 例 如 : 大 約 6 個 月 的 期 間 ), 發 生 高 血 清 轉 氨 基 酶 值 的 病 人 需 特 別 注 意, 這 些 病 人 必 須 重 複 劑 量, 且 需 較 頻 繁 地 監 測, 如 果 轉 氨 基 酶 值 仍 顯 示 惡 化, 特 別 是 若 是 其 值 上 升 了 3 倍 的 上 限 極 限 值 並 且 持 續 的 或 是 伴 隨 的 噁 心 症 狀 發 燒 或 是 不 適, 這 藥 物 要 必 須 停 用 在 上 市 後 報 告 曾 有 患 者 服 用 statin 類 藥 物, 包 括 lovastatin 發 生 罕 見 之 致 死 與 非 致 死 性 肝 衰 竭 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 期 間 若 發 生 有 臨 床 症 狀 之 肝 損 傷 及 / 或 高 膽 紅 素 血 症 或 黃 疸, 需 要 立 即 停 藥, 未 確 認 有 其 他 可 能 病 因 前, 不 可 重 新 開 始 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 肌 肉 病 變 橫 紋 肌 溶 解 與 其 他 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑, 有 時 會 引 起 肌 肉 病 變 (myopathy), 其 症 狀 表 現 為 肌 肉 疼 痛 無 力, 伴 隨 肌 酸 酐 激 酶 大 幅 升 高 (> 10 倍 正 常 上 限 值 ) 曾 有 報 告 發 生 橫 紋 肌 溶 解, 伴 隨 有 或 無 肌 红 蛋 白 尿 症 導 致 的 繼 發 性 急 性 腎 衰 竭 的 發 生, 這 些 病 症 的 出 現 可 能 在 服 藥 後 的 任 何 時 間 產 生 大 型 的 lovastatin 長 期 臨 床 安 全 性 與 療 效 試 驗 (EXCEL 試 驗 ) 中, 以 20~80 mg lovastatin 治 療 長 達 2 年, 肌 肉 病 變 發 生 率 可 達 0.2% 這 些 患 者 中 斷 或 是 停 用 藥 物 治 療 後, 肌 肉 症 狀 與 肌 酸 酐 激 酶 (CK) 升 高 的 情 況 可 立 即 獲 得 緩 解 與 某 些 藥 物 併 用 時, 肌 肉 病 變 的 風 險 會 增 加, 而 EXCEL 試 驗 的 設 計 上, 已 經 事 先 排 除 了 這 些 藥 物 的 使 用 者 與 下 列 藥 物 併 用 時, 肌 肉 病 變 橫 紋 肌 溶 解 的 風 險 會 提 高 : CYP3A4 之 強 力 抑 制 劑 : 血 漿 中 有 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 活 性 增 高 時, 肌 肉 病 變 的 風 險 較 高 受 細 胞 色 素 P450 異 構 型 3A4 酵 素 代 謝 某 些 經 由 同 樣 代 謝 途 徑 的 藥 物, 會 提 高 lovastatin 的 血 中 濃 度, 這 可 能 會 提 高 肌 肉 病 變 的 風 險 這 些 藥 物 包 括 itraconazole ketoconazole posaconazole 巨 環 類 抗 生 素 erythromycin 與 clarithromycin ketolide 類 抗 生 素 telithromycin HIV 蛋 白 酶 抑 制 劑 boceprevir 與 telaprevir 抗 憂 鬱 劑 nefazodone, 或 是 大 量 葡 萄 柚 汁 ( 每 天 > 1 夸 脫 [= 約 950 毫 升 ]) 併 用 這 些 藥 物 視 為 禁 忌 若 無 法 避 免 必 需 同 時 使 用 itraconazole ketoconazole erythromycin clarithromycin 或 telithromycin 進 行 治 療, 則 於 療 程 中 應 該 停 止 使 用 lovastatin 雖 未 進 行 過 臨 床 試 驗 的 驗 證, 但 從 生 物 體 外 試 驗 ( 人 類 肝 臟 微 粒 體 ) 發 現 voriconazole 會 抑 制 lovastatin 代 謝, 因 此 voriconazole 可 能 會 提 高 lovastatin 血 中 濃 度 因 此 建 議 併 用 時 應 考 慮 調 整 lovastatin 的 劑 量, 因 為 lovastatin 血 中 濃 度 升 高, 會 提 高 肌 肉 病 變 橫 紋 肌 溶 解 的 風 險 Gemfibrozil:cyclosporine gemfibrozil 應 避 免 與 lovastatin 併 用 其 他 fibrate 類 藥 物 : 共 同 處 方 lovastatin 與 其 他 fibrate 類 藥 物 時 應 特 別 注 意, 因 為 即 使 單 獨 使 用 這 些 藥 品 都 可 能 會 造 成 肌 肉 病 變 併 用 lovastatin 與 其 他 fibrate 類 藥 物 使 用 時, 13

14 應 小 心 權 衡 併 用 藥 物 改 變 血 脂 之 益 處 與 潛 在 的 風 險 Cyclosporine:Cyclosporine, gemfibrozil 應 避 免 與 lovastatin 併 用 Danazol diltiazem 或 verapamil 與 較 高 劑 量 之 lovastatin: 與 verapamil diltiazem danazol 併 用 時,lovastatin 每 日 劑 量 不 可 超 過 20mg( 參 閱 劑 量 和 用 法 ) 因 為 高 劑 量 會 提 高 肌 肉 病 變 的 風 險 對 正 在 服 用 danazol diltiazem, 或 verapamil 的 患 者, 應 小 心 權 衡 使 用 lovastatin 的 益 處 與 併 用 的 風 險 Amiodarone: 與 amiodarone 併 用 時,lovastatin 每 日 劑 量 不 可 超 過 40 mg( 參 閱 劑 量 和 用 法 ), 因 為 高 劑 量 會 提 高 肌 肉 病 變 的 風 險 Colchicine: 曾 有 lovastatin 併 用 colchicine 後, 發 生 肌 肉 病 變 的 報 告, 其 中 包 括 橫 紋 肌 溶 解, 處 方 lovastatin 併 用 colchicine 時 應 特 別 注 意 Ranolazine: 併 用 ranolazine 可 能 會 提 高 肌 肉 病 變 的 風 險, 包 括 橫 紋 肌 溶 解 症 併 用 ranolazine 時, 應 考 慮 調 整 lovastatin 的 劑 量 有 交 互 作 用 之 藥 物 的 處 方 建 議 如 下 表 十 二 : 表 十 二 會 提 高 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 風 險 的 藥 物 交 互 作 用 有 交 互 作 用 之 藥 物 處 方 建 議 強 力 CYP3A4 抑 制 劑, 如 : Ketoconazole Itraconazole Posaconazole Erythromycin Clarithromycin 併 用 lovastatin 為 禁 忌 Telithromycin HIV 蛋 白 酶 抑 制 劑 Boceprevir Telaprevir Nefazodone Gemfibrozil 避 免 與 lovastatin 併 用 Cyclosporine Danazol Diltiazem 每 日 lovastatin 不 可 超 過 20 mg Verapamil Amiodarone 每 日 lovastatin 不 可 超 過 40 mg 避 免 大 量 飲 用 葡 萄 柚 汁 葡 萄 柚 汁 ( 每 天 > 1 夸 脫 [= 約 950 毫 升 ]) 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 當 lovastatin 併 用 降 血 脂 劑 量 的 niacin( 1 克 / 天 ) 時, 曾 有 報 告 指 出 會 發 生 肌 肉 病 變 橫 紋 肌 溶 解 當 醫 師 考 慮 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 時, 應 衡 量 潛 在 的 風 險 和 利 益, 小 心 監 控 病 患 任 何 有 關 肌 肉 疼 痛 觸 痛 或 無 力 的 徵 兆 和 症 狀, 尤 其 是 在 開 始 治 療 的 第 一 個 月 和 調 高 任 一 藥 物 劑 量 之 後 在 前 述 的 狀 況 下, 應 考 慮 定 期 檢 測 肌 氨 酸 酶 (CK), 但 無 法 確 保 如 此 監 控 可 以 預 防 肌 肉 病 變 的 發 生 在 一 個 收 納 1079 位 病 患 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 最 大 劑 量 達 2000 毫 克 /40 毫 克 為 期 二 年 的 臨 床 試 驗 中, 並 沒 有 發 生 橫 紋 肌 溶 解 案 例, 只 有 一 位 疑 似 肌 肉 病 變 的 個 案 在 病 患 開 始 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 時, 應 先 告 知 發 生 肌 肉 病 變 的 風 14

15 險, 並 要 求 病 患 應 立 即 通 報 不 明 原 因 的 肌 肉 疼 痛 觸 痛 或 無 力 的 徵 兆 和 症 狀 當 病 患 的 肌 氨 酸 酶 (CK) 大 於 十 倍 的 正 常 值 上 限, 並 伴 隨 不 明 原 因 的 上 述 肌 肉 症 狀 時, 就 有 可 能 是 肌 肉 病 變 當 確 診 或 有 懷 疑 為 肌 肉 病 變 時, 就 應 該 馬 上 停 止 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 治 療 對 於 病 史 複 雜 容 易 發 生 橫 紋 肌 溶 解 的 患 者, 如 本 身 腎 功 能 不 全 者, 調 高 劑 量 時 應 小 心 若 CK 值 顯 著 升 高, 或 是 確 診 及 疑 似 肌 肉 病 變 時, 應 該 馬 上 停 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 只 要 患 者 發 生 容 易 引 起 因 橫 紋 肌 溶 解 而 導 致 繼 發 性 腎 衰 竭 的 急 性 或 嚴 重 疾 病, 如 敗 血 症 低 血 壓 重 大 手 術 外 傷 嚴 重 代 謝 性 內 分 泌 或 電 解 質 問 題, 或 未 獲 得 控 制 之 癲 癇 時, 也 應 該 暫 時 停 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 注 意 事 項 一 般 在 著 手 進 行 血 脂 調 節 藥 物 治 療 前, 應 先 嘗 試 飲 食 控 制 運 動 控 制 讓 肥 胖 病 患 減 重 及 先 治 療 其 他 醫 療 問 題 來 解 決 血 脂 異 常 問 題 ( 參 考 適 應 症 和 用 法 ) 當 病 患 有 黃 疸 肝 膽 疾 病 或 消 化 性 潰 瘍 病 史, 在 以 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 時 應 密 切 觀 察 肝 功 能 和 血 糖 檢 測 應 時 常 監 控 以 確 保 不 會 在 這 些 器 官 系 統 產 生 不 良 反 應 糖 尿 病 病 患 可 能 發 生 與 劑 量 相 關 的 空 腹 血 糖 (FBS) 上 升 在 三 個 臨 床 試 驗 中, 共 有 1028 位 病 患 以 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 進 行 治 療, 其 中 6 到 22% 的 病 患 在 基 礎 期 患 有 第 II 型 糖 尿 病, 在 l 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 的 任 何 時 間 點, 有 46 到 65% 的 病 患 發 生 空 腹 血 糖 上 升 超 過 正 常 值 有 十 四 個 病 患 (1.4%) 因 此 而 中 止 試 驗 治 療 :3 位 病 患 因 為 糖 尿 病 惡 化 10 位 病 患 因 為 血 糖 過 高 及 1 位 病 患 因 為 新 診 斷 的 糖 尿 病 在 這 些 試 驗 中, 緩 釋 劑 型 niacin 和 lovastatin 都 作 為 活 性 藥 物 對 照 組, 發 生 空 腹 血 糖 上 升 超 過 正 常 值 的 機 率, 在 lovastatin 治 療 組 的 病 患 約 有 24 到 41%, 在 緩 釋 劑 型 niacin 治 療 組 約 有 43 到 58% 有 一 位 lovastatin 治 療 組 的 病 患 (1.1%) 因 血 糖 過 高 而 中 斷 試 驗 在 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 過 程 中, 應 密 切 觀 察 糖 尿 病 或 潛 在 糖 尿 病 病 患, 且 須 調 整 飲 食 / 降 血 糖 藥 物 治 療 在 一 個 106 位 病 患 接 受 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 的 長 期 試 驗 中, 於 藥 物 治 療 期 間 有 2 位 病 患 (2%) 的 凝 血 酶 原 時 間 (PT) 升 高 >3 倍 正 常 值 上 限 在 一 個 814 位 病 患 接 受 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 的 長 期 試 驗 中, 於 藥 物 治 療 期 間 有 7 位 病 患 的 血 小 板 計 數 <100,000, 其 中 4 位 病 患 因 此 而 中 止 治 療,1 位 血 小 板 計 數 <100,000 的 病 患 在 拔 牙 之 後 有 延 長 出 血 時 間 的 現 象 先 前 的 試 驗 顯 示, 長 效 型 niacin 的 劑 量 與 血 小 板 計 數 減 少 (2000 毫 克 時 平 均 減 少 11%) 及 凝 血 酶 原 時 間 延 長 ( 平 均 約 增 加 4%) 有 關 因 此 需 要 手 術 治 療 的 病 患 應 小 心 評 估 在 控 制 試 驗 中, 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 劑 量 與 磷 濃 度 降 低 具 有 關 聯 性, 磷 降 低 的 程 度 雖 然 少 但 具 有 統 計 上 的 意 義 (2000 毫 克 /40 毫 克 時 平 均 減 少 10%) 當 病 患 有 低 磷 酸 鹽 血 症 的 風 險 時, 應 定 期 監 控 磷 的 濃 度 在 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 臨 床 試 驗 中, 男 性 比 女 性 較 常 發 生 低 磷 酸 鹽 血 症 此 族 群 的 低 磷 酸 鹽 血 症 與 臨 床 關 聯 性 尚 不 清 楚 Niacin 當 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 使 用 於 不 穩 定 心 絞 痛 的 病 患 或 急 性 階 段 的 心 肌 梗 塞 病 患 時 應 小 心 謹 慎, 尤 其 當 這 些 病 患 同 時 服 用 對 血 管 作 用 的 藥 物 時, 例 如 硝 酸 鹽 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 或 腎 上 腺 素 阻 斷 劑 Niacin 治 療 時 會 造 成 尿 酸 濃 度 上 升 ; 因 此, 當 病 患 容 易 發 生 痛 風 時, 以 niacin 進 行 治 療 應 謹 慎 Niacin 在 肝 臟 被 快 速 代 謝, 並 藉 由 腎 臟 排 出 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 禁 止 使 用 於 明 顯 或 不 明 原 因 的 肝 功 能 不 全 病 患 ( 參 考 禁 忌 和 警 語 ), 並 應 謹 慎 使 用 於 腎 功 能 不 全 病 患 15

16 可 能 升 高 肌 氨 酸 酶 (CK) 和 轉 胺 酶 濃 度 ( 參 考 警 語 和 不 良 反 應 ) 因 此 當 一 位 使 用 lovastatin 治 療 的 病 患 發 生 胸 痛 時, 應 將 此 項 因 素 納 入 鑑 別 診 斷 的 考 慮 內 分 泌 功 能 曾 有 使 用 包 括 lovastatin 在 內 之 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 後, 發 生 HbA1c 與 空 腹 血 糖 值 升 高 的 報 告 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 會 干 擾 胆 固 醇 合 成, 因 此 理 論 上 可 能 降 低 腎 上 腺 和 / 或 生 殖 腺 的 分 泌 但 此 類 藥 物 臨 床 試 驗 的 結 果 與 類 固 醇 基 礎 量 和 儲 存 量 的 藥 物 作 用 並 不 一 致 然 而, 臨 床 試 驗 結 果 顯 示,lovastatin 並 不 會 減 少 基 礎 血 漿 皮 質 醇 濃 度 或 減 少 腎 上 腺 的 儲 存 量, 也 不 會 減 少 基 礎 血 清 睪 酮 素 的 濃 度 另 一 個 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 曾 顯 示 會 降 低 血 清 睪 酮 素 對 於 人 類 絨 毛 膜 性 腺 激 素 (HCG) 的 反 應 在 同 一 個 試 驗 中, 當 在 21 個 男 性 病 患 持 續 16 週 每 天 使 用 lovastatin 40 毫 克 治 療 時, 平 均 睪 酮 素 對 於 人 類 絨 毛 膜 性 腺 激 素 的 反 應 有 輕 微 但 並 不 顯 著 的 減 少 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 對 於 男 性 生 殖 能 力 的 影 響, 並 沒 有 在 足 夠 人 數 的 男 性 病 患 進 行 試 驗 對 停 經 前 婦 女 腦 下 垂 體 生 殖 腺 軸 的 影 響 尚 不 情 楚 不 過 對 於 正 在 接 受 lovastatin 進 行 治 療 的 病 患, 如 果 出 現 內 分 泌 功 能 障 礙 時 應 將 此 因 素 納 入 且 給 予 適 當 的 評 估 如 果 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 或 其 他 降 膽 固 醇 藥 物 與 其 他 可 能 降 低 內 生 性 類 固 醇 荷 爾 蒙 活 性 或 濃 度 的 藥 物 ( 如 : spironolactone cimetidine) 倂 用 時, 應 謹 慎 運 用 中 樞 神 經 系 統 (CNS) 毒 性 從 60mg/kg/day 開 始, 投 與 在 正 常 狗 身 上, 會 出 現 劑 量 相 關 的 視 覺 神 經 退 化 現 象 (retinogeniculate 纖 維 的 Wallerian 退 化 現 象 ), 這 樣 的 劑 量 所 造 成 平 均 血 漿 藥 物 濃 度 約 高 於 人 類 使 用 建 議 最 高 劑 量 ( 由 所 有 酵 素 抑 制 劑 活 性 所 測 出 ) 的 30 倍 前 庭 耳 蝸 似 Wallerian 退 化 和 視 網 膜 上 神 經 節 細 胞 色 質 融 解 現 象 也 發 生 在 狗, 以 180mg/kg/day 持 續 14 週 的 劑 量 處 理, 這 樣 的 劑 量 所 導 致 的 平 均 血 漿 藥 物 濃 度 (Cmax) 與 60mg/kg/day 的 劑 量 相 似 CNS 血 管 損 害, 其 特 徵 為 週 邊 血 管 出 血 和 水 腫 單 核 細 胞 浸 潤 在 週 邊 血 管 空 間 週 邊 血 管 纖 維 蛋 白 沉 積 和 小 血 管 壞 死 這 些 變 化 出 現 在 狗 以 lovastatin 180mg/kg/day 劑 量 處 理, 此 劑 量 下 產 生 的 最 高 血 漿 藥 物 濃 度 (Cmax) 比 人 類 使 用 80mg/day 時 的 平 均 藥 物 濃 度 高 出 約 30 倍 之 多 類 似 的 視 覺 神 經 和 CNS 血 管 損 害 也 曾 在 此 類 的 其 他 藥 物 中 發 生 白 內 障 也 發 生 於 在 狗 以 180 mg/kg/day 的 lovastatin 治 療 11 到 28 週 和 60mg/kg/day 治 療 為 期 1 年 的 劑 量 處 理 下 給 病 患 的 訊 息 病 患 應 該 被 告 知 以 下 訊 息 : - 應 立 即 報 告 不 明 因 的 肌 肉 疼 痛 壓 痛 或 無 力 症 狀 ( 參 考 警 告 肌 肉 病 變 橫 紋 肌 溶 解 ) - 發 生 任 何 與 肝 損 傷 相 關 的 症 狀 時, 應 立 即 告 知 醫 師, 包 括 疲 倦 厭 食 右 上 腹 不 適 深 色 尿 液 或 黃 疸 ( 參 閱 警 語 之 肝 功 能 不 全 ) - 在 睡 前 服 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑, 並 使 用 低 脂 點 心 並 不 建 議 空 腹 使 用 - 謹 慎 地 遵 守 處 方 的 藥 物 劑 量 療 法 ( 參 考 劑 量 和 用 法 ) - 臉 潮 紅 為 niacin 治 療 常 見 的 副 作 用, 通 常 在 持 續 服 用 niacin 的 數 週 後, 會 減 緩 其 發 生 臉 潮 紅 可 能 在 服 用 後 持 續 數 小 時, 每 次 的 嚴 重 程 度 可 能 不 同, 在 睡 前 服 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑, 此 不 適 最 可 能 發 生 在 睡 眠 期 間 若 因 為 感 到 臉 潮 紅 而 醒 來, 特 別 是 有 併 用 抗 高 血 壓 者, 起 床 時 應 該 慢 慢 起 來 以 減 少 可 能 的 頭 昏 眼 花 / 暈 厥 - 服 用 阿 斯 匹 靈 ( 約 在 服 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 前 30 分 鐘 ) 可 以 減 少 臉 潮 紅 反 應 16

17 - 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 期 間 應 避 免 同 時 攝 取 酒 精 熱 飲 或 辛 辣 食 物, 以 減 少 臉 潮 紅 反 應 - 避 免 和 葡 萄 柚 汁 一 起 服 用 - 若 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 已 停 止 一 段 長 時 間, 再 開 始 治 療 前 應 該 與 醫 師 聯 絡, 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 使 用 劑 量 應 該 重 新 由 低 劑 量 開 始 往 上 增 加 ( 參 考 劑 量 和 用 法 ) - 若 病 患 正 在 服 用 維 他 命 或 者 其 他 營 養 補 充 物 niacin 或 其 他 相 關 複 合 物 如 nicotinamide( 參 考 藥 物 交 互 作 用 ) 應 主 動 告 知 醫 師 - 若 發 生 頭 昏 眼 花 症 狀 時 應 主 動 告 知 醫 師 - 若 是 糖 尿 病 患, 應 主 動 告 知 醫 師 血 糖 變 化 - 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 不 應 該 被 折 斷 壓 碎 或 咀 嚼, 應 該 整 個 吞 下 藥 物 交 互 作 用 Niacin 抗 高 血 壓 治 療 Niacin 可 能 強 化 神 經 節 阻 礙 藥 物 及 血 管 活 性 藥 物 會 造 成 姿 態 性 低 血 壓 阿 斯 匹 靈 : 併 用 阿 斯 匹 靈 會 減 少 niacin 的 代 謝 清 除 臨 床 上 關 於 此 現 象 的 意 義 尚 不 清 楚 膽 酸 結 合 劑 從 Niacin 結 合 colestipol 和 cholestyramine 的 能 力 的 體 外 研 究 得 知 大 約 98% 的 niacin 可 以 與 colestipol 結 合, 且 10 到 30% 結 合 至 cholestyramine 基 於 這 樣 的 研 究 結 果, 建 議 於 攝 取 膽 酸 結 合 樹 脂 和 服 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 之 服 用 間 隔 應 該 至 少 4 到 6 小 時 或 者 可 能 更 長 的 時 間 間 隔 其 他 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 藥 物 期 間 應 避 免 併 用 酒 精 或 熱 飲, 減 少 可 能 會 發 生 臉 潮 紅 和 搔 癢 的 副 作 用 若 同 時 服 用 維 他 命 或 者 其 他 含 大 量 的 niacin 或 者 相 關 的 複 合 物 如 nicotinamide 營 養 補 充 物 時, 可 能 會 增 加 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 副 作 用 經 由 CYP3A4 代 謝, 但 不 具 抑 制 CYP3A4 的 活 性, 因 此 不 會 影 響 其 他 受 CYP3A4 代 謝 之 藥 物 的 血 中 濃 度 強 力 CYP3A4 抑 制 劑 ( 如,itraconazole ketoconazole posaconazole clarithromycin telithromycin HIV 蛋 白 酶 抑 制 劑 boceprevir telaprevir nefazodone 與 erythromycin) 與 大 量 葡 萄 柚 汁 ( 每 天 > 1 夸 脫 [= 約 950 毫 升 ]) 會 降 低 lovastatin 之 清 除, 進 而 提 高 肌 肉 病 變 風 險 ( 參 閱 警 語 之 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 ) 生 物 體 外 試 驗 發 現 voriconazole 會 抑 制 lovastatin 的 代 謝 必 須 併 用 voriconazole 與 lovastatin 時, 可 能 需 要 調 整 lovastatin 的 劑 量, 以 降 低 包 括 橫 紋 肌 溶 解 在 內 的 肌 肉 病 變 的 風 險 與 HIV 蛋 白 酶 抑 制 劑 boceprevir telaprevir 及 nefazodone 等 併 用 時 會 減 少 本 品 的 排 除, 增 加 發 生 肌 病 的 風 險 與 降 血 脂 藥 物 的 交 互 作 用, 可 能 會 引 發 各 別 藥 物 之 肌 肉 病 變 副 作 用 下 列 降 血 脂 藥 物 也 會 提 高 肌 肉 病 變 的 風 險, 這 些 藥 物 並 非 強 力 CYP3A4 抑 制 劑, 但 單 獨 使 用 時 也 會 引 起 肌 肉 病 變 警 語 之 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 Gemfibrozil:cyclosporine gemfibrozil 應 避 免 與 lovastatin 併 用 其 他 fibrate 類 藥 物 其 他 藥 物 交 互 作 用 17

18 Cyclosporine:cyclosporine 應 避 免 與 lovastatin 併 用 併 用 cyclosporine 會 提 高 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 的 風 險 ( 參 閱 警 語 之 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 ) Danazol Diltiazem 或 Verapamil: 與 verapamil diltiazem danazol 併 用 時,lovastatin 每 日 劑 量 不 可 超 過 20mg 特 別 是 lovastatin 劑 量 較 高 時 併 用 danazol diltiazem 或 verapamil 會 提 高 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 的 風 險 ( 參 閱 警 語 之 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 與 臨 床 藥 理 學 之 藥 物 動 力 學 ) Amiodarone: 與 amiodarone 併 用 時,lovastatin 每 日 劑 量 不 可 超 過 40mg 併 用 amiodarone 與 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 類 的 藥 物, 會 提 高 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 的 風 險 ( 參 閱 警 語 之 肌 肉 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 ) Coumarin 抗 凝 血 劑 一 項 小 型 臨 床 試 驗 中, 對 正 在 接 受 warfarin 治 療 的 患 者 投 與 lovastatin, 對 PT 沒 有 影 響 但 另 一 種 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 會 增 加 服 用 低 劑 量 warfarin 之 健 康 志 願 受 試 者 的 PT 2 秒 以 下 亦 有 少 數 患 者 通 報 併 用 coumarin 抗 凝 血 劑 與 lovastatin 後, 出 血 及 / 或 PT 延 長 建 議 正 在 服 用 抗 凝 血 劑 的 患 者, 開 始 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 前 應 測 定 PT 值, 並 於 開 始 治 療 的 前 期 經 常 測 量 PT, 確 認 PT 沒 有 顯 著 變 化 測 得 穩 定 PT 後, 即 可 按 照 一 般 使 用 coumarin 抗 凝 血 劑 之 監 測 時 間 測 量 若 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 劑 量 改 變, 應 重 複 相 同 程 序 Colchicine 曾 有 lovastatin 併 用 colchicine 後, 發 生 肌 肉 病 變 的 報 告, 其 中 包 括 橫 紋 肌 溶 解 Ranolazine 與 ranolazine 併 用 時, 可 能 會 提 高 lovastatin 肌 肉 病 變 的 風 險, 其 中 包 括 橫 紋 肌 溶 解 Propranolol 健 康 受 試 者 併 用 單 劑 lovastatin 與 propranolol 時, 對 藥 物 動 力 學 與 藥 物 效 力 學 並 無 臨 床 顯 著 的 交 互 作 用 Digoxin 病 患 患 有 高 膽 固 醇 血 症, 併 用 lovastatin 和 digoxin 的 結 果 顯 示 並 不 影 響 digoxin 血 漿 濃 度 口 服 降 血 糖 藥 物 在 非 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 併 高 膽 固 醇 血 症 病 患 進 行 lovastatin 的 藥 動 試 驗 顯 示, 與 glipizide 或 chlorpropamide 沒 有 交 互 作 用 藥 物 / 實 驗 室 檢 驗 交 互 作 用 Niacin 可 能 造 成 某 些 以 螢 光 標 定 判 定 血 漿 或 尿 液 中 catecholamines 含 量 數 值 不 正 確 的 升 高 且 在 尿 糖 測 試 中 Niacin 可 能 會 在 含 硫 酸 銅 溶 液 (Benedict's 試 劑 ) 中 產 生 偽 陽 性 癌 化 突 變 生 殖 力 的 傷 害 目 前 並 無 有 關 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 對 於 癌 化 突 變 生 殖 力 損 害 的 研 究 報 告 Niacin Niacin, 終 生 給 予 小 鼠 相 當 於 1% 溶 液 的 飲 用 水, 並 沒 有 癌 化 現 象 發 生 在 此 研 究 中 的 小 鼠 接 受 約 相 當 於 人 類 3000 mg/day 以 mg/m 2 為 基 礎 的 6 到 8 倍 劑 量 Niacin 在 安 姆 氏 試 驗 (Ames test) 中 突 變 性 為 陰 性 結 果 且 沒 有 研 究 發 現 對 於 生 殖 力 有 損 害 現 象 在 小 鼠 經 21 個 月 的 癌 化 研 究 中, 公 鼠 和 母 鼠 在 500 mg/kg/day 的 劑 量 下 會 增 加 肝 癌 和 腺 瘤 的 發 生 是 有 統 計 上 顯 著 意 義 的 此 劑 量 所 產 生 的 總 血 漿 藥 物 曝 露 相 當 於 人 類 建 議 之 lovastatin 最 18

19 高 劑 量 ( 藥 物 曝 露 是 統 計 上 從 萃 取 出 來 的 血 漿 中 測 量 總 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 的 活 化 情 況 ) 的 3 到 4 倍 在 20 到 100 mg/kg/day 的 劑 量 下 並 沒 有 看 到 腫 瘤 增 加 的 情 況, 此 劑 量 所 產 生 的 藥 物 曝 露 為 相 當 於 人 類 在 80 mg/day 的 劑 量 下 的 0.3 到 2 倍 統 計 上 母 鼠 有 顯 著 增 加 的 肺 腺 瘤 的 劑 量 相 當 於 人 類 藥 物 曝 露 的 4 倍 ( 儘 管 給 予 小 鼠 相 當 於 人 類 以 mg/kg 體 重 基 礎 之 300 倍 劑 量, 小 鼠 血 漿 中 總 抑 制 活 性 只 比 人 類 在 80 mg 的 lovastatin 劑 量 下 高 出 4 倍 ) 當 小 鼠 曝 露 相 當 於 人 類 1 到 2 倍 的 劑 量 下 會 增 加 胃 中 非 腺 黏 膜 層 的 乳 頭 瘤 發 生 腺 黏 膜 層 並 不 受 影 響, 而 人 類 的 胃 中 只 含 腺 黏 膜 層 在 大 鼠 24 個 月 的 癌 化 研 究 中, 公 鼠 曝 露 在 相 當 於 人 類 80 mg/day 劑 量 下 2 到 7 倍 間 的 量 ( 在 大 鼠 中 為 5 30 和 180 mg/kg/day 劑 量 ) 對 於 肝 臟 細 胞 癌 化 有 正 向 的 藥 物 反 應 關 係 於 其 他 的 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 曾 發 現, 在 大 鼠 中 會 有 增 加 甲 狀 腺 腫 瘤 發 生 的 反 應 一 個 化 學 性 相 似 於 的 藥 物, 在 小 鼠 身 上 給 予 72 週 的 和 400 mg/kg 體 重 劑 量, 結 果 達 到 平 均 血 清 藥 物 濃 度 比 人 類 在 40 mg 口 服 劑 量 後 的 平 均 血 清 濃 度 ( 以 總 抑 制 活 性 為 準 ) 高 出 3 15 和 33 倍 多 肝 癌 在 高 劑 量 下 的 母 鼠 和 中 高 劑 量 下 的 公 鼠 有 顯 著 增 加 情 況, 且 在 公 鼠 有 最 大 90% 發 生 的 情 況 肝 腺 癌 則 在 中 高 劑 量 下 的 母 鼠 有 顯 著 增 加 情 形 在 藥 物 治 療 下, 肺 腺 癌 於 中 高 劑 量 下 的 公 鼠 和 母 鼠 也 同 樣 有 顯 著 增 加 情 形 哈 氏 腺 (Harderian gland, 為 囓 齒 動 物 的 眼 腺 ) 腺 腫 瘤 在 小 鼠 身 上 比 對 照 組 有 顯 著 增 加 情 況 在 微 生 物 突 變 測 試 中, 利 用 Salmonella typhimurium 的 變 異 株, 無 論 有 無 大 鼠 或 小 鼠 的 肝 臟 代 謝 活 動, 並 沒 有 觀 察 到 有 產 生 基 因 突 變 證 據 此 外 利 用 大 鼠 或 小 鼠 的 肝 臟 細 胞 進 行 體 外 細 胞 培 養 核 酸 鹼 析 試 驗 V-79 哺 乳 細 胞 正 向 突 變 試 驗 體 外 染 色 體 結 構 變 異 研 究 於 CHO 細 胞 或 體 外 染 色 體 結 構 變 異 分 析 於 小 鼠 骨 髓 細 胞, 並 沒 有 發 現 對 於 遺 傳 物 質 有 損 害 現 象 在 20 mg/kg/day 劑 量 下 的 狗 實 驗 發 現 和 藥 物 相 關 的 睪 丸 萎 縮, 精 子 生 成 減 少 精 子 細 胞 退 化 且 巨 大 細 胞 生 成 的 情 形, 同 樣 狀 況 也 發 現 在 其 他 此 類 藥 物 上 在 大 鼠 的 研 究 上 對 於 生 殖 力 並 沒 有 藥 物 相 關 影 響 然 而, 在 類 似 藥 物 研 究 上, 大 公 鼠 給 藥 34 週 25 mg/kg 體 重 劑 量 下, 觀 察 到 有 生 殖 力 降 低 情 況, 但 此 影 響 情 況 於 相 同 劑 量 下 執 行 11 週 對 於 後 續 生 殖 力 研 究 並 無 觀 察 到 有 影 響 ( 完 整 的 精 子 生 成 循 環 包 含 於 附 睪 的 成 熟 ) 在 大 鼠 以 180 mg/kg/day 劑 量 執 行 相 同 還 原 酶 抑 制 劑, 觀 察 到 有 輸 精 管 退 化 現 象 ( 壞 疽 和 生 精 原 上 皮 細 胞 損 失 ) 以 上 大 鼠 試 驗 於 顯 微 鏡 下 並 無 觀 察 到 睪 丸 有 任 何 改 變 這 些 動 物 實 驗 的 發 現, 其 臨 床 上 的 意 義 尚 不 清 楚 懷 孕 懷 孕 種 類 X 參 考 禁 忌 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 只 能 使 用 在 極 度 不 可 能 懷 胎 情 況 且 已 被 告 知 其 使 用 風 險 之 婦 女 身 上 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 對 於 孕 婦 的 安 全 性 尚 未 建 立 且 在 懷 孕 期 間 接 受 治 療 並 未 出 現 顯 著 好 處 ( 參 考 禁 忌 ) 一 旦 懷 孕 確 定 時 應 立 即 中 止 此 藥 物 治 療 Niacin 目 前 尚 無 Niacin 或 者 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 對 於 動 物 的 生 殖 試 驗 進 行 目 前 尚 未 知 是 否 niacin 在 典 型 劑 量 下 對 於 患 有 血 脂 疾 病 的 孕 婦 對 其 胎 兒 會 造 成 傷 害, 或 者 是 否 會 影 響 其 生 殖 能 力 當 患 有 原 發 性 高 血 脂 症 婦 女 接 受 niacin 或 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療, 當 得 知 其 懷 孕 時 應 立 即 中 止 藥 物 使 用 曾 有 少 數 報 告 關 於 胎 兒 在 子 宮 內 曝 露 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 而 發 生 先 天 性 異 常 的 報 導 在 回 19

20 5 顧 報 告 中 曾 追 蹤 100 個 曝 露 在 lovastatin 或 者 其 他 結 構 相 關 的 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 下 的 孕 婦, 發 生 先 天 性 異 常 非 自 願 性 流 產 和 胎 兒 死 亡 / 死 胎 的 比 例, 並 未 比 一 般 的 族 群 來 得 高 但 個 案 的 數 目 僅 能 排 除 超 出 一 般 族 群 3 到 4 倍 先 天 性 異 常 的 可 能 性 於 懷 孕 前 已 接 受 治 療 且 接 受 追 蹤 的 孕 婦 中, 在 確 定 懷 孕 後 有 89% 的 孕 婦 於 懷 孕 前 期 三 個 月 內 就 已 中 止 治 療 在 血 漿 濃 度 相 當 於 人 類 曝 露 量 ( 以 mg/m 2 體 表 面 積 計 算,800mg/kg/day) 的 40 倍 ( 針 對 小 鼠 胎 兒 ), 以 及 相 當 於 人 類 曝 露 量 的 80 倍 ( 針 對 大 鼠 胎 兒 ) 下, 會 造 成 骨 骼 畸 形 無 論 在 哪 個 物 種 以 體 表 面 積 為 基 礎 給 予 的 8 倍 ( 大 鼠 ) 或 4 倍 ( 小 鼠 ) 劑 量 並 未 發 現 有 藥 物 引 起 的 相 關 變 異 在 兔 子 給 予 高 出 人 類 曝 露 (15 mg/kg/day 的 最 高 耐 受 劑 量 ) 達 3 倍 多 的 劑 量 下 並 沒 有 畸 形 證 據 發 現 陣 痛 和 分 娩 目 前 未 曾 有 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 niacin 或 lovastatin 對 於 正 在 陣 痛 和 分 娩 期 間 的 母 親 和 胎 兒 或 正 在 生 長 發 育 且 到 功 能 成 熟 的 小 孩 進 行 研 究 哺 乳 中 的 婦 女 目 前 未 曾 有 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 對 於 哺 乳 中 婦 女 的 研 究 因 為 niacin 和 lovastatin 的 劑 量 能 造 成 血 脂 改 變, 對 於 哺 乳 中 的 胎 兒 有 潛 在 的 嚴 重 不 良 反 應 ( 參 考 禁 忌 ), 因 此 當 母 親 正 在 哺 乳 時 不 應 該 服 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 Niacin 曾 有 報 告 指 出 會 藉 由 人 乳 中 排 出 但 未 知 是 否 lovastatin 會 從 人 乳 中 排 泄 出 去, 同 類 型 的 其 他 藥 物 曾 有 報 告 有 小 量 藉 由 人 乳 中 排 出 小 兒 科 使 用 目 前 並 沒 有 小 於 18 歲 以 下 的 病 患 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 研 究 因 為 小 兒 病 患 不 太 可 能 在 未 來 十 年 間, 從 降 低 胆 固 醇 中 得 到 任 何 好 處 再 加 上 這 些 藥 物 及 其 代 謝 物 於 小 兒 體 內 之 代 謝 資 訊 有 限, 所 以 目 前 不 建 議 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 給 予 小 兒 科 病 患 使 用 老 年 人 使 用 214 位 病 患 接 受 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 雙 盲 的 臨 床 試 驗,37.4% 為 至 少 65 歲 年 紀 或 更 年 長 者, 且 814 位 病 患 接 受 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 開 放 性 臨 床 試 驗,36.2% 為 至 少 65 歲 白 種 人 或 更 年 長 者 對 於 LDL-C HDL-C 和 TG 的 反 應 在 老 年 人 病 患 族 群 中 相 似 在 年 長 和 年 輕 的 病 患 中 所 觀 察 到 的 不 良 事 件 百 分 比 並 無 差 異 且 在 這 兩 族 群 中 除 了 澱 粉 酵 素 在 老 年 人 病 患 中 有 較 高 的 趨 勢, 其 他 的 生 化 檢 驗 值 並 無 差 異 不 良 反 應 概 要 於 受 控 制 下 的 臨 床 試 驗 發 現, 有 40/214(19%) 的 受 試 者 在 完 成 試 驗 前 中 止 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 治 療 214 位 受 試 者 中 有 18 位 (8%) 因 臉 潮 發 紅 而 中 止 試 驗 在 相 同 控 制 條 件 下, 已 完 成 隨 機 試 驗 中 有 9/94 (10%) 位 病 患 接 受 lovastatin 和 19/92 (21%) 位 病 患 接 受 緩 釋 劑 型 niacin 因 為 發 生 不 良 事 件 而 中 止 試 驗 臉 發 紅 事 件 ( 如 : 溫 暖 潮 紅 癢 和 / 或 刺 痛 ) 為 最 常 見 的 治 療 不 良 事 件, 發 生 在 53% 到 83% 接 受 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 的 病 患 緩 釋 劑 型 niacin 的 受 試 者 回 報 和 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 的 臨 床 研 究 顯 示 產 生 臉 潮 紅 時 會 伴 隨 著 發 生 頭 昏 眼 花 或 昏 厥 心 跳 過 速 心 悸 呼 吸 短 促 冒 汗 發 冷 灼 熱 感 / 皮 膚 灼 熱 感 和 / 或 浮 腫 併 發 症 20

21 不 良 反 應 訊 息 因 為 眾 多 臨 床 試 驗 在 差 異 性 較 高 的 條 件 下 執 行, 因 此 藥 物 臨 床 試 驗 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 比 例 無 法 與 其 他 藥 物 的 臨 床 試 驗 比 例 直 接 比 較, 這 也 無 法 真 正 反 應 出 臨 床 實 務 上 所 觀 察 到 的 比 例 結 果 但 從 臨 床 試 驗 結 果 所 得 到 的 不 良 反 應 比 例 資 訊, 提 供 了 藥 物 使 用 劑 量 相 關 的 不 良 事 件 的 基 礎 估 計 以 下 這 部 分 的 結 果 資 訊 為 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 在 兩 個 雙 盲 對 照 共 400 位 混 合 型 血 脂 症 病 患 臨 床 試 驗 中 的 數 據 他 們 的 年 齡 為 介 於 28 到 86 歲 間 其 中 54% 為 男 性 85% 為 高 加 索 人 9% 為 黑 人 7% 為 其 他 人 種, 他 們 患 有 混 合 性 血 脂 症 接 受 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 治 療 病 患 除 了 臉 朝 紅 之 外, 其 他 不 良 事 件 發 生 機 率 大 於 5% 者, 列 於 表 十 三 表 十 三 不 良 事 件 發 生 於 5% 的 病 患 ( 不 顧 及 治 療 相 關 性 ; 對 照 的 雙 盲 研 究 結 果 資 料 ) 不 良 事 件 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 緩 釋 劑 型 niacin lovastatin 總 病 患 個 數 心 血 管 系 統 163 (76%) 66 (72%) 24 (26%) 臉 潮 紅 152 (71%) 60 (65%) 17 (18%) 全 身 性 104 (49%) 50 (54%) 42 (45%) 無 力 10 (5%) 6 (7%) 5 (5%) 感 冒 症 狀 12 (6%) 7 (8%) 4 (4%) 頭 痛 20 (9%) 12 (13%) 5 (5%) 傳 染 43 (20%) 14 (15%) 19 (20%) 疼 痛 18 (8%) 3 (3%) 9 (10%) 腹 部 疼 痛 9 (4%) 1 (1%) 6 (6%) 背 部 疼 痛 10 (5%) 5 (5%) 5 (5%) 消 化 系 統 51 (24%) 26 (28%) 16 (17%) 腹 瀉 13 (6%) 8 (9%) 2 (2%) 消 化 不 良 6 (3%) 5 (5%) 4 (4%) 噁 心 14 (7%) 11 (12%) 2 (2%) 嘔 吐 7 (3%) 5 (5%) 0 新 陳 代 謝 和 營 養 系 統 37 (17%) 18 (20%) 13 (14%) 血 糖 過 高 症 8 (4%) 6 (7%) 6 (6%) 肌 肉 與 骨 骼 系 統 19 (9%) 9 (10%) 17 (18%) 肌 痛 6 (3%) 5 (5%) 8 (9%) 皮 膚 和 附 屬 物 38 (18%) 19 (21%) 11 (12%) 搔 癢 14 (7%) 7 (8%) 3 (3%) 發 疹 11 (5%) 11 (12%) 3 (3%) 注 意 : 每 一 格 中 的 百 分 比 是 以 總 病 患 個 數 計 算 請 一 併 參 閱 緩 釋 劑 型 niacin 與 lovastatin 產 品 的 完 整 仿 單 說 明 以 下 不 良 反 應 是 發 生 於 臨 床 試 驗 期 間 或 常 規 臨 床 病 患 使 用 niacin lovastatin 或 其 他 HMG-CoA reductase inhibitors 治 療 時 曾 有 報 告 的 事 件, 但 不 是 針 對 使 用 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 必 然 的 情 況 全 身 性 : 胸 痛 腹 部 疼 痛 水 腫 發 冷 抑 鬱 心 血 管 : 心 房 纖 維 性 顫 動 心 跳 過 速 心 悸 和 其 他 心 律 不 整 直 立 性 / 姿 勢 性 低 血 21

22 壓 低 血 壓 昏 厥 眼 睛 : 毒 性 弱 視 黃 斑 囊 樣 水 腫 眼 肌 麻 痺 眼 刺 激 視 力 模 糊 白 內 障 惡 化 胃 腸 : 活 化 性 的 消 化 性 潰 瘍 消 化 不 良 嘔 吐 食 慾 缺 乏 症 便 秘 胃 腸 氣 脹 胰 臟 炎 肝 炎 肝 臟 脂 肪 變 異 黃 疸 和 罕 見 的 硬 化 猛 爆 性 肝 壞 死 及 肝 腫 瘤 噯 氣 致 死 與 非 致 死 之 肝 衰 竭 代 謝 : 痛 風 葡 萄 糖 耐 受 度 降 低 肌 肉 與 骨 骼 : 肌 肉 痙 攣 肌 肉 病 變 橫 紋 肌 溶 解 關 節 痛 肌 痛 神 經 : 頭 昏 眼 花 失 眠 症 口 乾 皮 膚 感 覺 異 常 焦 慮 顫 抖 暈 眩 周 邊 神 經 病 變 精 神 疾 病 某 些 腦 神 經 異 常 神 經 緊 張 燒 灼 感 / 皮 膚 有 燒 灼 感 周 邊 神 經 麻 痺 精 神 : 憂 鬱 皮 膚 : 色 素 沉 著 黑 棘 皮 症 蕁 麻 疹 禿 頭 症 皮 膚 乾 燥 冒 汗 和 多 樣 化 的 皮 膚 變 異 ( 如 : 小 瘤 變 色 黏 液 膜 乾 燥 毛 髮 / 指 甲 變 異 ) 囊 皰 性 皮 疹 丘 疹 樣 塊 狀 紅 疹 呼 吸 : 呼 吸 困 難 鼻 炎 泌 尿 生 殖 器 : 男 性 女 乳 症 性 慾 喪 失 勃 起 障 礙 過 敏 反 應 : 只 有 少 數 的 明 顯 過 敏 併 發 症 曾 被 報 告, 包 含 一 或 多 種 以 下 特 徵 : 嚴 重 過 敏 性 反 應 血 管 性 水 腫 舌 頭 水 腫 喉 頭 水 腫 臉 部 水 腫 週 邊 水 腫 喉 頭 痙 攣 似 紅 斑 性 狼 瘡 症 狀 風 濕 性 多 發 性 肌 痛 症 血 管 炎 紫 斑 症 血 小 板 減 少 症 白 血 球 減 少 症 溶 血 性 貧 血 陽 性 ANA ESR 增 加 嗜 伊 紅 血 球 過 多 關 節 炎 關 節 痛 蕁 麻 疹 無 力 光 敏 感 發 燒 發 冷 臉 潮 紅 抑 鬱 呼 吸 困 難 中 毒 性 表 皮 壞 死 症 多 形 性 紅 斑 包 括 Stevens-Johnson 併 發 症 皮 肌 炎 其 他 : 偏 頭 痛 在 上 市 後 報 告, 曾 有 與 使 用 statin 類 藥 物 有 關 的 罕 見 認 知 障 礙 ( 如, 失 憶 健 忘 健 忘 症 記 憶 受 損 意 識 混 亂 ) 所 有 statin 類 藥 物 都 曾 通 報 此 類 認 知 功 能 障 礙 問 題 通 報 內 容 通 常 並 不 嚴 重, 且 停 用 statin 類 藥 物 後 便 復 原, 症 狀 發 生 的 時 間 (1 天 至 數 年 ) 與 緩 解 的 時 間 ( 中 位 數 為 3 週 ) 也 各 不 相 同 臨 床 實 驗 室 試 驗 異 常 - 生 化 數 據 升 高 血 清 中 的 轉 胺 酶 ( 參 考 警 告 肝 功 能 障 礙 ) CPK 和 空 腹 血 糖, 並 降 低 磷 含 量 Niacin 長 效 釋 放 錠 劑 和 些 微 升 高 的 LDH 尿 酸 總 膽 紅 素 和 澱 粉 酵 素 有 關 和 / 或 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 和 升 高 的 鹼 性 磷 酸 酶 γ- 谷 氨 酰 轉 移 酶 (γ-glutamyl transpeptidase) 和 膽 紅 素 及 甲 狀 腺 功 能 異 常 有 關 - 血 液 學 緩 釋 劑 型 niacin 錠 劑 和 些 微 降 低 的 血 小 板 數 量 及 延 長 PT 有 關 ( 參 考 警 告 ) - 藥 物 濫 用 和 依 賴 Niacin 和 lovastatin 兩 者 均 非 麻 醉 藥 品 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 在 人 類 中 並 無 已 知 的 成 癮 現 象 - 過 量 在 人 類 中 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 嚴 重 過 量 的 資 訊 是 有 限 的 由 於 需 要 進 一 步 試 驗 觀 察, 目 前 並 沒 有 處 理 特 殊 的 緩 釋 劑 型 niacin/lovastatin 複 方 錠 劑 過 量 劑 量 的 準 則 可 以 建 議 一 旦 發 生 劑 量 過 量 時, 病 患 應 給 與 仔 細 的 監 測 與 觀 察 並 給 予 支 持 性 治 療 22

23 Niacin Niacin 在 大 鼠 皮 下 注 射 的 LD 50 為 5g/kg 嚴 重 niacin 藥 物 過 量 的 徵 兆 和 症 狀 預 期 受 其 藥 理 學 作 用 影 響, 其 中 包 括 : 嚴 重 的 臉 潮 紅 噁 心 / 嘔 吐 腹 瀉 消 化 不 良 頭 昏 眼 花 暈 厥 低 血 壓 可 能 的 心 律 不 整 和 臨 床 實 驗 室 試 驗 異 常 尚 無 資 訊 顯 示 血 液 透 析 對 於 niacin 能 夠 有 效 地 清 除 給 予 小 鼠 口 服 lovastatin 藥 物 後 所 觀 察 到 中 間 致 死 劑 量 為 >15g/m 2 五 位 健 康 的 自 願 受 試 者 接 受 高 達 200 mg 的 lovastatin 單 一 劑 量 並 沒 有 發 生 臨 床 嚴 重 不 良 反 應 曾 有 少 數 偶 然 的 藥 物 過 量 報 告 ; 沒 有 病 患 有 任 何 特 殊 症 狀, 而 且 所 有 病 患 皆 恢 復 正 常 並 無 後 遺 症 發 生 攝 取 藥 物 最 大 劑 量 為 5 到 6 克 對 於 血 液 透 析 能 否 有 效 地 清 除 人 體 內 和 其 代 謝 物, 到 目 前 為 止 仍 然 未 知 儲 存 方 式 儲 存 於 25 C 以 下 架 儲 期 2 年 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 包 裝 2~1000 錠 鋁 箔 盒 裝 塑 膠 瓶 裝 委 託 者 東 生 華 製 藥 股 份 有 限 公 司 臺 北 市 南 港 區 園 區 街 3 之 1 號 3 樓 之 1 服 務 電 話 製 造 廠 健 亞 生 物 科 技 股 份 有 限 公 司 新 竹 縣 湖 口 鄉 新 竹 工 業 區 工 業 一 路 一 號 23