第二十九章 抗病毒药的临床应用 作者 : 文爱东 单位 : 空军军医大学

第二十九章 抗病毒药的临床应用 作者 : 文爱东 单位 : 空军军医大学

目录 第一节概述 第二节常用抗病毒药物 第三节抗肝炎病毒药物 第四节抗艾滋病病毒药物

重点难点 熟悉 常用抗病毒药物品种 常用抗肝炎病毒药物品种 了解 抗病毒药物的作用机制 分类 常用抗艾滋病病毒药物分类

第一节 概述

病毒性感染疾病 水痘 肝炎 艾滋病 SARS 埃博拉 带状疱疹

流行性疾病 慢性感染 艾滋病潜伏感染 流行性感冒普通感冒麻疹腮腺炎脊髓灰质炎病毒性肝炎 乙型肝炎丙型肝炎艾滋病 疱疹性角膜炎 性病疱疹病毒

病毒的繁殖过程 吸附并穿入 宿主细胞 脱壳 装配成熟 核酸与蛋白质的合成 增殖复制 释放

抗病毒药物的作用机制 阻止病毒穿入或脱壳 : 金刚烷胺等 阻碍病毒生物合成 : 碘苷 吗啉胍 阿昔洛韦等 产生增强宿主抗病毒能力的物质 : 干扰素等

抗病毒药物的分类 核苷类似物 非核苷类似物 生物抗病毒药 广谱抗病毒药物 抗艾滋病病毒药物 抗单纯疱疹病毒药 抗艾滋病毒药 抗流感病毒药 抗疱疹和乳头瘤 广谱抗病毒药 天然及生物工程 α β γ 干扰素

第二节 常用抗病毒药物

一 抗流感病毒药物 ( 一 ) 金刚烷胺 (amantadine) 和金刚乙胺 ( rimantadine) 金刚烷胺为对称的三环癸烷, 能选择性 抑制 M 2 蛋白, 干扰病毒进入细胞以及病 毒装配, 从而抑制病毒的复制过程 金刚乙胺是金刚烷胺的 α- 甲基衍生物, 具有相似药效, 抗流感病毒 A 的活性 比金刚烷胺强 4~10 倍, 但副作用小

临床应用及评价 应在发病后 24~48h 内服用, 否则疗效差或无效 在甲型流感流行期服用本品可防止 50%~90% 接触者发病 预防用药成人每日口服 100mg, 服用整个流行期 ( 通常 4~8 周 ) 不良反应与防治 一般耐受性良好, 无严重的肝 肾和造血系统的毒性 常见的不良反应有中枢神经系统和胃肠道反应, 包括焦虑 头晕 失眠 共济失调和食欲缺乏等 停药后不良反应多可立即消失

( 二 ) 奥司他韦 (oseltamivir) 前体药物 ; 活性代谢产物是强效的选择性的甲型和乙型流感 ; 病毒神经氨酸酶抑制剂 ; 对人的 NA 的抑制作用远低于对流感病毒的作用

临床应用及评价 最好在发病 36 小时内服用 青少年 (13 岁以上 ) 和成人口服奥司他韦 75mg/d, 连续 10 天可预防流感 口服奥司他韦 75mg,2 次 /d, 连续 5 天可使症状减轻, 病程缩短 不良反应与防治 不良反应发生率为 5%~10% 最常见的为恶心 呕吐, 其次为失眠 头痛和腹痛 症状为一过性, 常发生于初次用药 绝大多数患者不影响继续治疗

( 三 ) 扎那米韦 (zanamivir) 作用机制和临床应用与奥司他韦相同 ; 临床用制剂为喷雾吸入的粉剂 ; 偶有引起支气管痉挛 慢性阻塞性肺病加重并伴肺水肿的报道

( 四 ) 利巴韦林 (ribavirin,rbv) 磷酸化后抑制多种酶 阻断鸟苷单磷酸的合成 抑制多种 RNA DNA 病毒的复制

临床应用及评价 气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒肺炎 静滴或口服治疗拉沙热或流行性出血热 ( 具肾病综合征或肺炎表现者 ) 适用于血清 HCV RNA 阳性 抗 HCV 阳性和 ALT 增高的慢性丙型肝炎和代偿期肝硬化,HCV 感染进行肝移植的患者 不良反应与防治 长期大量应用可引起血管外溶血 骨髓抑制 ( 可逆 ) 可有头痛 乏力 失眠等 偶有胃肠道出血 血清胆红素增加 血清铁和血尿酸增高

二 抗疱疹病毒药物 ( 一 ) 阿昔洛韦 (acyclovir,acv) 和伐昔洛韦 (Valaciclovir) 水解后 伐昔洛韦 ( 前体药 ) 阿昔洛韦 阿昔洛韦为人工合成的鸟嘌呤核苷酸类似物 被特异性胸苷激酶磷酸化, 抑制疱疹病毒 DNA 多聚酶并掺入病毒 DNA 中, 抑制病毒 DNA 合成 对单纯疱疹病毒 Ⅰ 型和 Ⅱ 型作用最强, 对带状疱疹病毒的作用则较差, 对 EB 病毒亦有一定作用, 对巨细胞病毒仅高浓度时具有抑制作用

临床应用及评价 阿昔洛韦是治疗单纯疱疹病毒 (HSV) 的首选药 口服伐昔洛韦可用于初发或复发性外生殖器单纯感染, 免疫缺陷者 HSV 皮肤黏膜病,HSV 所致复发性口唇疱疹 不良反应与防治 不良反应较少, 偶有发热 头痛 皮疹等, 停药后迅速消失 口服可引起恶心 呕吐 腹泻等 静脉给药可引起静脉炎 局部疼痛 暂时性 ALT 增高 肾功能减退者慎用

( 二 ) 喷昔洛韦 (penciclovir) 与泛昔洛韦 (famciclovir) 去乙酰化和氧化 泛昔洛韦 ( 前体药 ) 喷昔洛韦 喷昔洛韦是无环核苷鸟苷类化合似物, 抗疱疹病毒作用强度与阿昔洛韦相似 对于耐阿昔洛韦的病毒株以及某些膦甲酸钠耐药株可能有作用 可引起头痛 恶心 呕吐 腹泻 乏力 皮肤瘙痒等不良反应

( 三 ) 更昔洛韦 (ganciclovir) 与缬更昔洛韦 (valganciclovir) 水解 缬更昔洛韦 ( 前体药 ) 更昔洛韦 更昔洛韦是去氧鸟苷类化合物, 比阿昔洛韦侧链上多一个羟甲基 最大特点为对巨细胞病毒 (CMV) 有强大抑制作用 与阿昔洛韦不同, 更昔洛韦仅发挥抑制 ( 而非阻断 ) 病毒复制的作用

不良反应与防治 毒性大 常见的不良反应有 : 骨髓抑制作用, 约 40% 的患者中性粒细胞减低 中枢神经系统症状, 如头痛 精神错乱, 偶可引起昏迷 抽搐等, 发生率约 5% 其他, 如皮疹 药物热 肝功能异常 恶心 呕吐等

( 四 ) 膦甲酸钠 (foscarnet,phosphonoformate,pfa) 与病毒的 RNA 多聚酶的焦磷酸盐解离部位结合, 因而抑制病毒生长 也可非竞争性地抑制反转录病毒 对水痘疱疹病毒, 甲型流感 乙型肝炎 CMV HIV 等病毒均有抑制作用 对许多耐更昔洛韦的 CMV 毒株和耐阿昔洛韦的单纯疱疹和带状疱疹病毒株仍具抑制作用

临床应用及评价 疗效与更昔洛韦类似 ; 对更昔洛韦耐药的患者可采用膦甲酸钠与更昔洛韦联合治疗 ; 应注意本品不可与两性霉素 B 或环孢素合用, 以免增加肾毒性 不良反应与防治 肾毒性是最主要的不良反应, 治疗中应密切观察肾功能和电解质 头痛 震颤 易激惹 幻觉 抽搐等神经系统症状 发热 恶心 呕吐 肝功能异常等 引起的骨髓抑制程度通常较更昔洛韦轻

第三节 抗肝炎病毒药物

一 干扰素 ( 一 )α 干扰素抗病毒治疗适应证 1. 治疗慢性乙型肝炎的指征 HBV 复制 :HBeAg 阳性者 HBV DNA 10 5 拷贝 /ml HBeAg 阴性者 HBV DNA 10 4 拷贝 /ml 血清 ALT 异常 :ALT 持续升高 2ULN 但 10ULN 2. 治疗慢性丙型肝炎的指征 血清 HCV RNA(+); PR 方案 : 聚乙二醇化干扰素 + 利巴韦林

IFN + + TH + + Tc MHC I NK _ cccdna 前基因 mrna mrna 细胞核 逆转录酶 负链 DNA 细胞膜 干扰素抗病毒机制示意图 HBV 颗粒

( 二 )α 干扰素抗病毒治疗禁忌证 血清总胆红素 >2 倍正常值上限 ; 失代偿期肝硬化 ; 自身免疫性疾病 ; 伴严重感染 视网膜病变 心力衰竭 慢阻肺等基础疾病

( 三 )α 干扰素抗病毒治疗剂量及疗程 用法 : 普通干扰素每次 3~5mU, 每周 3 次, 皮下或肌肉注射, 疗程 1 年 长效干扰素 (PEG 干扰素 ) 每周 1 次, 疗程 1 年 治疗丙型肝炎时联合利巴韦林, 疗程 24~48 周

( 四 )α 干扰素抗病毒治疗的不良反应 流感样综合征, 通常在注射后 2~4h 发生 骨髓抑制, 表现为粒细胞及血小板计数减少 神经精神症状, 如焦虑 抑郁 兴奋 易怒 精神病 失眠 轻度皮疹 脱发 出现少见的不良反应如癫痫 肾病综合征 间质性肺炎和心律失常等时, 应停药观察 诱发自身免疫性疾病, 如甲状腺炎 血小板减少性紫癜 溶血性贫血 风湿性关节炎 Ⅰ 型糖尿病等

二 核苷 ( 酸 ) 类似物抗病毒药 ( 一 ) 核苷 ( 酸 ) 类似物仅用于乙型肝炎的抗病毒治疗 核苷类似物 核苷酸类似物 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 阿德福韦酯 替诺福韦

( 二 ) 核苷 ( 酸 ) 类似物抗病毒机制 作用于 HBV 的聚合酶区, 通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷, 终止链的延长, 从而抑制病毒复制

拉米夫定抗病毒机制示意图

常用核苷 ( 酸 ) 类似物抗肝炎病毒药作用位点 药物 作用位点 耐药位点 FDA 妊娠分级 拉米夫定 抑制 HBV 聚合酶 YMDD C 级 嵌入病毒 DNA 链 阿德福韦酯 竞争脱氧腺苷三磷酸 rtn236t,rta181v C 级 抑制 HBV-DNA 多聚酶 恩替卡韦 竞争三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷 LAM 交叉耐药可能 C 级 抑制 HBV-DNA 多聚酶 替比夫定 竞争胸腺嘧啶 -5 - 三磷酸盐 LAM 交叉耐药可能 B 级 抑制 HBV-DNA 多聚酶 替诺福韦 竞争 5 - 三磷酸脱氧腺苷酸 目前未发现病毒耐药 B 级

常用核苷 ( 酸 ) 类似物抗肝炎病毒药服药时间 药物 生物利用度 食物影响 服药时间 拉米夫定 80%~85% 延缓吸收, 不改变生物利用度 饭前或饭后口服均可 阿德福韦酯 59% 无 饭前或饭后口服均可 恩替卡韦 100%( 片 ) 延缓吸收, 降低生物利用度 空腹服用 ( 餐前或餐后至少 2h) 替比夫定 68% 无 饭前或饭后口服均可 替诺福韦 25% 与食物同服时生物利用度可增大约 40% 与食物同服

( 三 ) 核苷 ( 酸 ) 类似物药物选择 拉米夫定 (lamivudine): 每日 100mg, 耐受性良好, 随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil ): 每日 10mg, 在较大剂量时有一定肾毒性, 应定期监测血清肌酐和血磷, 其耐药发生率较低 恩替卡韦 ( entecavir ): 每日 0.5 mg, 发生 YMDD 变异者每日 1mg, 对初治患者治疗 1 年时耐药发生率为 0 替比夫定 ( telbivudine ) : 每日 600 mg, 具有良好的安全性和耐受性

( 四 ) 抗病毒治疗疗程 治疗疗程根据患者情况而定 : HBeAg 阳性 CHB:HBV DNA 低于检测下限 ALT 复常 HBeAg 血清转换后继续巩固治疗至少 3 年 HBeAg 阴性 CHB: HBsAg 消失且 HBV DNA 低于检测下限继续巩固治疗 1 年半 肝硬化患者 : 需长期应用 无论在治疗中还是治疗结束时都不宜减量给药

三 直接抗病毒药物 (directly acting antivirals, DAAs) 1. 以 DAAs 为基础的抗病毒方案包括 1 个 DAA 联合 PR( 聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林 ), DAA 联合利巴韦林, 以及不同 DAA 联合或复合制剂 2. 可以涵盖几乎所有类型的 HCV 现症感染者的治疗, 尤其适用于 PR 治疗后复发或是对 PR 应答不佳的患者 3. 包括非结构蛋白 (non-structural, NS)3/4A 蛋白酶抑制剂 NS5B 聚合酶抑制剂和 NS5A 抑制剂

2015 年美国 欧盟及部分亚太国家批准上市的治疗丙型肝炎药物 类别药物规格剂量 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 simeprevir 150 mg, 胶囊 1 粒,1 次 /d( 早上服用 ) NS3/4A 蛋白酶抑制剂 asunaprevir 100 mg, 胶囊 1 粒,2 次 /d( 早晚服用 ) NS5A 抑制剂 daclatasvir 30 mg 或 60 mg, 片剂 1 片,1 次 /d( 早上服用 ) NS5B 聚合酶核苷类似物抑制剂 sofosbuvir 400 mg, 片剂 1 片,1 次 /d( 早上服用 ) NS5B 聚合酶核苷类似物抑制剂 sofosbuvir /ledipasvir 400 mg sofosbuvir,90 1 片,1 次 /d( 早上服用 ) /NS5A 蛋白抑制剂 mg ledipasvir, 片剂 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 / NS5A 抑制剂 paritaprevir / ombitasvir / 75mg paritaprevir, 2 片,1 次 /d( 早上服用 ) /CYP3A4 强力抑制剂 ritonavir 12.5mg imbitasvir, 50mg ritonavir, 片剂 NS5B 聚合酶非核苷类似物抑制剂 dasabuvir 250 mg, 片剂 1 片,2 次 /d( 早晚服用 )

( 一 ) 西咪匹韦作用机制和适应证 1. 抑制 HCV NS3/4A 蛋白酶的蛋白分解活性, 阻止病毒 RNA 的复制 2. 西咪匹韦作为组合抗病毒治疗方案的一个组分, 与索非布韦联用治疗 HCV 基因型 1 型患者 ( 无肝硬化或者代偿期肝硬化 ), 与聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林联用治疗 HCV 基因型 1 或 4 型患者 ( 无肝硬化或者代偿期肝硬化 )

( 二 ) 西咪匹韦不良反应 已报道与胺碘酮和索非布韦联合治疗时出现严重的症状性心动过缓 与聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林或与索非布韦联合治疗的患者肝功能失代偿和肝衰竭风险增加 使用西咪匹韦联合治疗期间观察到皮疹 光敏感等不良反应

( 三 ) 索非布韦作用机制和适应证 1. 一种核苷酸前药, 通过 NS5B 聚合酶可掺入至 HCV RNA, 在复制期间致链终止, 阻止病毒 RNA 的复制 2. 与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗慢性丙型肝炎病毒基因型 1 或 4 型患者 ( 无肝硬化或代偿期肝硬化 ), 与利巴韦林联用治疗 HCV 基因型 2 或 3 型患者 ( 无肝硬化或代偿期肝硬化 )

( 四 ) 索非布韦 (sofosbuvir) 不良反应 与胺碘酮联合使用时有严重的症状性心动过缓 与利巴韦林联用观察到最常见不良事件 ( 发生率至少 20%) 是疲乏和头痛 与聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林联用观察到最常见不良事件 ( 发生率至少 20%) 是疲乏 头痛 恶心 失眠和贫血

( 五 ) 达卡他韦 (daclatasvir) 作用机制和适应证 1. 编码的非结构蛋白 NS5A 的抑制剂, 结合至 NS5A 的 N- 端, 抑制病毒 RNA 复制和病毒组装两方面 2. 与索非布韦联合 ( 有或无利巴韦林 ) 对慢性丙型病毒肝炎基因型 1 或 3 感染者的治疗

( 五 ) 达卡他韦 (daclatasvir) 不良反应 与索非布韦和胺碘酮联合治疗时出现严重的症状性心动过缓 与索非布韦联用观察到最常见不良反应 ( 10%) 是头痛和疲乏 与索非布韦和利巴韦林联用观察到最常见不良反应 ( 10%) 是头痛 贫血 疲乏和恶心

第四节 抗艾滋病病毒药物

临床药理学 第 6 版 常用抗艾滋病病毒药物分类及作用机制 NRTIs 核苷类反转录酶抑制剂 NNRTIs 非核苷类反转录酶抑制剂 PIs 蛋白酶抑制剂 integrase inhibitors 整合酶抑制剂 dusion inhibitors 融合抑制剂 CCR5 受体拮抗剂 通过整合到新合成的 DNA 而抑制逆转录酶 通过直接抑制逆转录酶而阻扰其功能 通过抑制蛋白酶活性, 使 HIV 在被感染的细胞中只会产生不成熟的 不具感染性的病毒颗粒 通过抑制整合酶活性使病毒 DNA 不能与感染细胞 DNA 相整合 通过抑制病毒结合 溶解 进入到宿主细胞 通过药物与 T 细胞表面上 CCR5 受体结合而阻断病毒吸附到宿主细胞

临床药理学 第 6 版 核苷类反转录酶抑制剂 (NRTIs) 单药 : 单 齐多夫定 (AZT)* 拉米夫定 (3TC) * 替诺福韦 (TDF) * 阿巴卡韦 (ABC) * 司他夫定 (d4t) 恩曲他滨 (FTC) 合剂 : 双汰芝 (AZT +3TC) * 三协维 (AZT + 3TC +ABC) Epzicom(ABC+3TC) Complera(TDF + RPV + FTC) Truvada(TDF + FTC) 合 注 : 黑色为我国主要推荐使用的抗病毒药物 ; 标注 * 的药物目前由国家免费提供司他夫定 (d4t) 已在世界卫生组织指南中明确指出不再使用, 我国指南推荐逐步替换该药物的应用 去羟肌苷 (DDI) 在我国指南中也将逐渐淘汰其使用

临床药理学 第 6 版 我国主要推荐使用的 NRTIs 药品名称 ( 缩写 ) 剂型 剂量推荐 血清 / 细胞内半衰期 不良反应 替诺福韦 (TDF) 300 mg 片剂 150, 200, 250 mg 片剂 40 mg/g 口服粉剂 300 mg,1 次 /d 无需同餐服用口服粉剂勿与液体混合 17h/>60h 肾功能不全 Fanconi 综合征 远端肾小管病变 骨质疏松 骨密度下降 乏力, 头痛 恶心 呕吐 胃肠胀气 齐多夫定 (AZT) 100 mg 胶囊 300 mg 片剂 10 mg/ml 口服液 10 mg/ml 静脉 300 mg, 2 次 /d 无需与餐同服 1.1h/7h 骨髓抑制 : 贫血或中性粒细胞减少 恶心 呕吐 头痛 失眠 乏力 乳酸酸中毒或严重肝肿大伴肝脂肪变性 ( 很少发生, 但可能危及生命 ) 高脂血症 胰岛素抵抗 / 糖尿病 肌病 脂肪萎缩 阿巴卡韦 (ABC) 300 mg 片剂 20 mg/ml 口服液 300 mg,2 次 /d 或 600mg,1 次 /d 无需同餐服用 1.5h/12~26h 超敏反应 : 发热 恶心 呕吐 腹泻 腹痛 不适 乏力 呼吸系统症状等 HLA-B5701 阳性的 HIV 感染者超敏反应风险高 曾出现超敏反应者不推荐再次使用 拉米夫定 (3TC) 150 mg 和 300 mg 片剂 10 mg/ml 口服液 150 mg,2 次 /d 或 300 mg,1 次 /d 无需同餐服用 5~7h/18~22h 不良反应较小 HBV 合并 HIV 感染者停用 3TC 有可能出现肝炎急性加重

临床药理学 第 6 版 非核苷类反转录酶抑制剂 单药 : 奈韦拉平 (NVP) 依非韦伦 (EFV) 依曲韦林 (ETR) 利匹韦林 (RPV) 单 NNRTIs 合剂 : Complera(RPV with TDF + FTC) 合 注 : 黑色为我国主要推荐使用的抗病毒药物

临床药理学 第 6 版 我国主要推荐使用的 NNRTIs 药品名称 ( 缩写 ) 剂型剂量推荐血清 / 细胞内半衰期不良反应 依非韦伦 (EFV) 50,200 mg 胶囊 600 mg 片剂 600 mg,1 次 /d, 睡前服用空腹服用以减少副反应 40~55h 皮疹 (26%) 中枢神经系统症状 ( 中重度 19.4%) 转氨酶水平增高,ALT 或 AST 升高到正常上限 5 倍以上 (3%) 高脂血症 猴子产生致畸, 人类孕期前三个月可能致畸 奈韦拉平 (NVP) 200 mg 片剂 10 mg/ml 口服液 400 mg XR 缓释片剂 200 mg,1 次 /d,14 天 ( 导入期 ); 然后, 200 mg,2 次 /d 或 400 mg (Viramune XR 片剂 ),1 次 /d, 无需同餐服用 如停药超过 7 天, 应重复导入期轻至中度皮疹者, 可延长导入期至皮疹消失, 但不要超过 28 天 25~30h 皮疹, 包括 Stevens-Johnson 综合征 (50%) 症状性肝炎 ( 包括致死性肝坏死 ) 曾有报告

临床药理学 第 6 版 蛋白酶抑制剂 (PIs) 单药 : 第一代 : 沙奎那韦 (SQV) 利托那韦 (RTV) 奈非那韦 (NFV) 第二代 : 阿扎那韦 (ATV) 达茹那韦 (DRV) Tipranavir(TPV) 单 PIs 合剂 : 洛匹那韦 / 利托那韦 (LPV/r, 克力芝 ) 合 注 : 黑色为我国主要推荐使用的抗病毒药物

临床药理学 第 6 版 我国主要推荐使用的 PIs 药品名称 ( 缩写 ) 剂型 剂量推荐 血清 / 细胞内半衰期 不良反应 洛匹那韦 / 利托那韦 ( 进口 ) (LPV/r) 阿扎那韦 (ATV) 片剂 : LPV 200 mg +RTV 50 mg, 或 LPV 100 mg +RTV 25 mg 口服液 : 每 5 ml 含 LPV 400 mg +RTV 100 mg 口服液含 42% 酒精 100mg 150mg 200mg 300mg 胶囊 LPV/r 400 mg/100 mg 每日 2 次或 LPV/r 800 mg/200 mg 每日 1 次每日 1 次剂量不推荐使用于超过 3 个以上 LPV 相关突变者, 孕妇, 或正在服用 EFV, NVP, FPV,NFV, 卡马西平, 苯妥英或苯巴比妥患者 ; 与 EFV 或 NVP 合用 :LPV/r 500 mg/125 mg 片剂每日 2 5~6h 次 ( 使用 2 片 LPV/r 200 mg/50 mg 片剂 +1 片 LPV/r 100 mg/25 mg 片剂 ) 或 LPV/r 533 mg/133 mg 口服液每日 2 次片剂 : 无需同餐服用口服液与食物同服初治 HIV 感染者 :300mgATV+100mgRTV, 每日一次初治 HIV 感染者若与 EFV 联用 : 400mgATV+100mgRTV, 每日一次 ( 该联合方案不推荐用于经治感染者 ) 和食物同服能增加生物利用度, 但避免与抑酸剂同时服用 胃肠不耐受 恶心 呕吐 腹泻 胰腺炎 衰弱 高脂血症 ( 尤其甘油三酯 ) 血清转氨酶升高 高血糖 胰岛素抵抗 / 糖尿病 脂肪异常分布 对血友病 HIV 感染者可能增加出血频率 PR 间期延长 可引起间接高胆红素升高 有些 HIV 感染者可引起 PR 间期延长 高血糖 脂肪分布不均 胆石病, 肾石病 转氨酶升高

临床药理学 第 6 版 整合酶抑制剂 单药 : Dolutegravir (DTG) Elvitegravir(ELV) 拉替拉韦 (RAL) 合剂 : Stribild (EVG+cobi/TDF/FTC) 注 : 黑色为我国主要推荐使用的抗病毒药物, 红色为 2013 年美国上市的最新一代整合酶抑制剂

临床药理学 第 6 版 融合抑制剂和 CCR5 受体拮抗剂 融合抑制剂 : 注射用恩福韦地 (T20) CCR5 受体拮抗剂 : 马拉韦罗 (MVC)

临床药理学 第 6 版 2016 年 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 推荐的一线方案 推荐方案 : TDF( 或 AZT)+3TC+EFV( 或 NVP) 首选方案 : TDF+3TC+EFV 备选药物 : AZT NVP 使用方法 : 替诺福韦 :300mg,1 次 /d; 齐多夫定 :300mg,2 次 /d; 3TC:300mg, 1 次 /d ; 依非韦伦 :600mg, 1 次 /n ; 奈韦拉平 : 初治 2 周为诱导期,200mg, 1 次 /d, 之后 200mg, 2 次 /d

临床药理学 第 6 版 一线方案应用注意事项 1

临床药理学 第 6 版 一线方案应用注意事项 2 奈韦拉平 对以下人群应避免使用 : 基线 CD4 + T 淋巴细胞 400/mm 3 的男性和基线 CD4 + T 淋巴细胞计数 250/mm 3 的女性 ; 用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者 ; 过去 6 个月使用过单剂量奈韦拉平的患者, 开始新的抗病毒治疗. 在治疗最初的 2 周内, 奈韦拉平的诱导剂量为 200mg, 每日 1 次 ; 随后如果未见新的药疹同时 ALT 或 AST 水平未再升高, 可将剂量调至 200mg,2 次 /d 依非韦伦 由于依非韦伦有致畸的危险, 在妊娠的 13 周以内应慎用, 但在 妊娠中晚期 (13 周以后 ) 可以应用

临床药理学 第 6 版 案例 1: 患者, 男,30 岁, 体重 63kg, 体重指数 26.22 kg/m 2 主诉 : 发现肝功能受损 15 天 现病史 : 患者 15 天前无明显诱因出现进食后恶心 呕吐, 呕吐物为胆汁样黏液, 非喷射状, 于当地医院查肝功能 : 丙氨酸氨基转移酶 1405IU/L, 门冬氨酸氨基转移酶 653.2 IU/L, 白蛋白 42.2g/L, 总胆红素 25.8μmol/L, 直接胆红素 9.5μmol/L, 碱性磷酸酶 110.2U/L,γ- 谷氨酰转肽酶 97.7IU/L 血常规 凝血功能正常 肝炎十项示 : 表面抗原 (+),E 抗原 (+), 核心抗体 (+) 乙肝病毒 DNA>1.0*108 IU/ml 腹部超声示:1. 胆囊壁毛躁 ;2. 左肾小结石 ;3. 肝 胰 脾未见明显异常 入院辅助检查 : 肝功 :ALT 998.7IU/L,AST 337.5 IU/L, 白蛋白 38.6g/L,TBIL 30.7μmol/L,DBIL 15.4μmol/L,ALP 102.1 U/L,γ- 谷氨酰转肽酶 113.1 IU/L 凝血 : 凝血酶原时间 12.6s,PT 百分比活动度 72.6%, 国际标准化比值 1.09, 活化部分凝血活酶时间 31sec, 凝血酶时间 23.9s ; 纤维蛋白原 1.48g/L,D- 二聚体 0.25mg/L FEU 尿常规 : 胆红素 1+, 尿胆原 2+

临床药理学 第 6 版 体格检查 体温 : 36.5, 脉率 : 79 次 /min, 呼吸频率 : 19 次 /min, 血压 : 124/72mmHg; 全身皮肤 巩膜无黄染, 无腹壁静脉曲张, 无压痛及反跳痛,Murphy 征 阴性, 无移动性浊音, 双下肢无水肿 1. 急性肝功能受损 2. 慢性乙型病毒性肝炎

临床药理学 第 6 版 初始治疗方案 用药目的药物名称用法用量 抗病毒恩替卡韦片 0.5mg,1 次 /d, 口服 保肝 异甘草酸镁注射液 多烯磷脂酰胆碱注射液 200mg,1 次 /d, 静脉注射 20ml,1 次 /d, 静脉注射 利胆熊去氧胆酸胶囊 0.25g,2 次 /d, 口服

临床药理学 第 6 版 用药分析 抗病毒药物保肝药物利胆药物 患者入院前在外院查肝炎十项示 : 表面抗原 (+),E 抗原 (+), 核心抗体 (+ ) 乙肝病毒 DNA>1.0 10 8 IU/ml 符合 慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年版 ) 推荐的抗病毒治疗的适应证 我国及亚太 欧洲和美国肝病学会的慢性乙型肝炎诊疗共识或指南均推荐 : 核苷 ( 酸 ) 类似物初治患者优先选用恩替卡韦 替诺福韦 甘草酸制剂 : 非特异性抗炎作用, 不抑制免疫功能, 可改善肝功能 2016 年 甘草酸制剂肝病临床应用专家共识 : 可用于肝功能异常的病毒性肝炎患者, 也可与抗病毒药物联合应用于肝功能异常的慢乙肝和慢丙肝患者 多烯磷脂酰胆碱 : 肝细胞膜修复保护剂 增加膜完整性 稳定性和流动性, 恢复受损肝功能和酶活性, 调节肝脏能量代谢, 抑制肝细胞凋亡, 抗炎, 防治肝纤维化 熊去氧胆酸 : 促进胆汁分泌 ; 抑制疏水性胆酸的细胞毒作用 ; 抑制疏水性胆酸所诱导的细胞凋亡 ; 常用剂量 : 0.25g,2 次 /d, 口服

临床药理学 第 6 版 药学监护 01 恩替卡韦 :ALT 升高 疲劳 眩晕 恶心 腹痛 腹部不适 上腹痛 肝区不适 肌痛 失眠和风疹等 02 甘草酸制剂 : 引起低钾血症 血压升高 体液潴留等, 应监测血压和血清钾 钠浓度 03 多烯磷脂酰胆碱 : 不可与其他任何注射液混和注射, 辅料苯甲醇可导致极少数患者过敏 04 熊去氧胆酸 : 不良反应较少, 主要包括腹泻 胃肠道不适 体重增加 皮疹和瘙痒加重等

本章小结 病毒可引起流行性疾病 慢性感染和潜伏感染等 抗病毒药物作用于病毒繁殖的各个阶段, 包括 :1 阻止病毒穿入或脱壳 ;2 阻碍病毒生物合成 ;3 增强宿主抗病毒能力的物质 常用抗流感病毒药物 : 金刚烷胺 / 金刚乙胺 奥司他韦 扎那米韦 利巴韦林 常用抗疱疹病毒药物 : 阿昔洛韦 / 伐昔洛韦 喷昔洛韦 / 泛昔洛韦 更昔洛韦 / 缬更昔洛韦 膦甲酸钠 常用抗肝炎病毒药物 : 干扰素 核苷酸类似物 直接抗病毒药物等 抗艾滋病病毒药物 :NRTIs NNRTIs PIs 整合酶抑制剂 融合抑制剂和 CCR5 受体抑制剂

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