临床科研设计

Size: px

Start display at page:

Download "临床科研设计"

栾黏方
6 years ago
Views:

1 慢性乙型肝炎防治指南治疗部分 2 参加此部分修订的专家 : 李兰娟院士, 斯崇文教授, 翁心华教授, 徐道振教授, 张玲霞教授, 王贵强教授 1

2 抗病毒治疗的一般适应证 (1) HBV DNA 10 5 拷贝 /ml (HBeAg 阴性者为 10 4 拷贝 /ml); (2) ALT 2 ULN; 如用干扰素治疗,ALT 应 10 ULN, 血总胆红素水平应 <2 ULN; (3) 如 ALT <2 ULN, 但肝组织学显示 Knodell HAI 4, 或 G2 炎症坏死或 S2 纤维化具有 (1) 并有 (2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗 2

3 抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准者, 应监测病情变化, 如持续 HBV DNA 阳性, 且 ALT 异常, 也应考虑抗病毒治疗 (III) 此外, 对年龄较大 (>40 岁 ) 的慢乙肝患者, 应该更加密切随访, 必要时肝活检明确炎症和纤维化, 积极给予抗病毒治疗 (II) (Chu and Liaw, J Viral Hepatitis 2007;14:147) 3

4 40 岁以上出现 HBeAg 血清转换者肝 40 岁以上进展快硬化发生率明显增加 Chu CM and Liaw YF. J Viral Hepat Mar;14(3):

5 抗病毒治疗的一般适应证应注意排除由药物酒精和其他因素所致的 ALT 升高也应排除因应用降酶药物后 ALT 暂时性正常若随访过程中尽管 ALT 在正常水平, 但较之前增加, 或有疾病进展的提示如脾脏逐渐增大等, 建议行肝组织学检查, 根据病理结果决定是否需要抗病毒治疗 5

6 慢乙肝抗病毒治疗药物拉米夫定 PegIFN-α 2a PegIFN-α 2b IFN-α 2b 阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定 USFDA SFDA 克立夫定替诺福韦恩曲他滨帕拉德福韦 6

7 α 干扰素治疗慢性乙型肝炎普通 α 干扰素聚乙二醇干扰素 α-2a (40kDa) 聚乙二醇干扰素 α-2b (12kDa) 7

8 台湾对 233 例普通干扰素治疗的慢性乙型肝炎平均随访 6.8 年, 和 233 例没有应用干扰素治疗的对照组比较,HBeAg 血清转换发生率分别为 74.6% 和 51.7% (P=0.031),HBsAg 清除率分别为 3% 和 0.4% (P=0.03), 肝硬化发生率分别为 17.8% 和 33.7% (P=0.041), 肝细胞癌发生率分别为 2.7% 和 12.5% (P=0.011),HBeAg 血清转换和基因 B 型是长期预后的独立预测因素 (1) Lin SM, Yu ML, Lee CM, Chien RN, Sheen IS, Chu CM, Liaw YF. J Hepatol Jan;46(1):

9 干扰素治疗后可有效降低肝硬化发生率 11 年随访结果 50 Cumulative incidence of cirrhosis (%) Untreated control IFN months 33.7% p= % Nonseroconverters in control group p=0.031 vs p=0.023 vs Nonseroconverters in IFN group Seroconverters in control group Seroconverters in IFN group months 45.3% 21.6% 13.5% 10.4% Lin et al. J Hepatol

10 干扰素治疗后可有效降低 HCC 发生率 11 年随访结果 Cumulative incidence of HCC (%) Untreated control p=0.011 IFN Control: cirrhosis IFN: cirrhosis --- Control: no cirrhosis IFN: no cirrhosis 0 (months ) 144 p= months months Lin et al. J Hepatol

11 国际多中心随机对照临床试验显示, 用聚乙二醇化干扰素 α-2a (PegIFN-α2a) (Mr=40 103) 治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 (87% 为亚洲人 ) 48 周并停药随访 24 周, HBeAg 血清学转换率为 32%[46, 47], 到停药随访 48 周,83% 保持 HBeAg 血清学转换, 总的 HBeAg 血清学转换率 43%, 同时发现治疗应答在基因型 B 和 C 间没有显著性差异 (2) HBeAg 阴性患者 (60% 为亚洲人 ) 治疗 48 周后随访 24 周,HBV DNA <2 104 拷贝 /ml 的患者为 43%[48], 随访 48 周时为 42%,HBsAg 消失率在随访 24 周时为 3%, 停药随访至 3 年时增加至 8%(3) Marcellin P, Brunetto M, Bonino F, et al. Gastroenterology

12 亚太地区一项 II 期临床研究显示 (1), 每周 1 次 PegIFN-α2a (Mr=40 103) 治疗 24 周, 随访 24 周时的 HBeAg 血清学转换率高于普通 IFN-α (32%:25%,P<0.05)[49] 亚太地区应用 PegIFN-α2b (Mr=12 103) 联合拉米夫定治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 52 周, 停药后随访 24 周,HBeAg 血清转换率为 36%, 优于单用拉米夫定组 (14%) 一项欧洲的研究显示 (2), 应用 PegIFN-α2b (Mr=12 103) 治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 52 周, 停药后随访 26 周,HBeAg 消失率为 36%, HBeAg 血清转换率为 29%,HBsAg 消失率为 7% 1. Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. Ann Intern Med. 2005;15142(4): Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:

13 干扰素抗病毒疗效的预测因素 (1) 治疗前高 ALT 水平 ; (2) HBV DNA< 拷贝 /ml; (3) 女性 ; (4) 病程短 ; (5) 非母婴传播 ; (6) 肝脏纤维化程度轻 ; (7) 对治疗的依从性好 ; (8) 无 HCV HDV 或 HIV 合并感染者 (9) 基因型治疗 12 周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要 ( 删除 ) 1.Brook MG, Hepatology,1989,10: van Nunen AB, et al. Gut Mar;52(3): Schiff ER.. Gut 1993; 119:

14 在 271 例 HBeAg 阳性慢乙肝应用聚乙二醇干扰素 2a 治疗研究中, 采用微粒子酶免疫技术动态定量检测 HBeAg 水平, 发现发生 HBeAg 血清转换者, 其水平持续下降并在随访 24 周时达到最低状态,HBeAg 水平变化可以预测其血清转换发生率, 其阴性预测值为 96%, 而 HBV DNA 水平对 HBeAg 血清转换的阴性预测值为 86% 同时发现, 延迟应答者 HBeAg 定量变化可以和无应答者相区别认为 HBeAg 定量动态变化在预测其血清转换发生方面优于 HBV DNA 的定量检测此外, 近来有研究发现, 在应用聚乙二醇干扰素 2a 治疗中, 定量检测 HBsAg 水平对治疗应答也有一定的预测作用 Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45: Keeffe EB, Dieterich DT, Steven HB, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006;4: Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Lancet. 2005;365: Fried MW, Piratvisuth T, Lau GGK, et al. Hepatology; 2008; 47:

15 HBeAg 水平对 PEG-2a 应答的预测 HBeAg 均值 (PEIU/ml) HBV DNA 均值 (log cp/ml) 第 24 周时 : HBeAg >100 U/mL: NPV 96% HBV DNA > 7 log: NPV 86% 第 24 周 HBeAg 比 HBV DNA 能更好地预测远期 HBeAg 血清转换率 15 Fried et al, Hepatology 2008

16 干扰素治疗期间定量检测 HBsAg 的意义 16

17 HBsAg 定量分析对干扰素治疗预测价值该研究中 386( 共 537) 例患者进行了 HBsAg 定量检测 Peg IFN 2a n= 127 Peg IFN 2a + LAM n=137 LAM n=122 HBsAg 定量分析 : 标本采用 Architect HBsAg 稀释液进行稀释 (Abbott 实验室 ; 稀释范围 IU/L) 17

18 HBsAg 清除的患者比例 (%) 第 48 周 HBsAg 降低量对于第 3 年持久 HBsAg 清除的预测价值 % 11/26 RR = % CI P< % 5/172 >2 log 10 IU/mL <2 log 10 IU/mL 第 48 周时 HBsAg 自基线的降低量 18

19 HBsAg 清除的患者比例 (%) 第 48 周 HBsAg 水平对于第 3 年持久 HBsAg 清除的预测价值 % 12/23 <10 IU/mL RR = % CI P< 第 48 周 HBsAg 水平 2% 4/171 >10 IU/mL 19

20 干扰素不良反应及处理不良反应症状处理流感征候群头痛疲劳或乏力肌痛, 关节痛发热, 寒战骨髓抑制 ANC /L, PLT < /L ANC /L,PLT < /L ANC 明显降低者可在睡前注射 IFN α, 或同时服用非甾体类消炎镇痛药 IFNα 减量 ;1~2 周后复查, 如恢复, 则逐渐增加至原量停药可用 G-CSF GM-CSF 精神异常自身抗体产生抑郁最常见妄想症重度焦虑精神病抗甲状腺抗体, 抗核抗体, 抗胰岛素抗体治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察出现症状用抗抑郁药治疗症状严重者, 及时停药多数患者无明显临床表现, 临床症状严重者应停药其它肾脏损害心血管并发症视网膜病变停药听力下降和间质性肺炎必要时会同相关科室医师进一步诊治 Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:

21 核苷 ( 酸 ) 类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定 21

22 抗病毒治疗的推荐意见慢性 HBV 携带者和非活动性 HBsAg 携带者 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者肝移植急性乙肝和乙肝肝衰竭 HBV/HIV HBV/HCV 儿童妊娠 22

23 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗免疫抑制剂 ( 特别是肾上腺糖皮质激素 ) 治疗的 HBsAg 阳性者, 即使 HBV DNA 阴性和 ALT 正常, 也应在治疗前 1 周开始服用拉米夫定或其它核苷 ( 酸 ) 类似物, 化疗和免疫抑制剂治疗停止后, 至少再应用 12 周, 或应根据患者病情决定停药时间, (II-1, II-3) 对 HBsAg 阴性但抗 HBc 阳性患者, 在使用美罗华治疗中应密切监测 HBV DNA, 若阳转则及时加用抗病毒治疗核苷 ( 酸 ) 类似物停用后可出现复发, 甚至病情恶化, 应十分注意干扰素有骨髓抑制作用, 应当避免选用 Hui CK, Cheung WWW, Au WY, et al. Gastroenterology 2006;131:

24 HBV 感染相关疾病患者的肝移植拟接受肝移植手术的 HBV 感染相关疾病患者, 如 HBV DNA 可检测到, 应于肝移植术前 1~3 个月开始应用拉米夫定, 或其它核苷 ( 酸 ) 类似物口服术中无肝期加用 HBIG, 术后长期使用拉米夫定或其它核苷 ( 酸 ) 类似物和小剂量 HBIG ( 第 1 周每日 800 IU, 以后每月 800 IU 维持 ), 并根据抗 -HBs 水平调整 HBIG 剂量和用药间隔 ( 一般抗 -HBs 谷值浓度至少大于 100~150 miu/ml, 术后半年内最好大于 500 miu/ml) (II-1) 对于发生拉米夫定耐药者可加用阿德福韦酯联合治疗, 或换用恩替卡韦 1.0mg 治疗, 但需要监测耐药发生也可考虑拉米夫定 + 阿德福韦酯的联合预防 (II) 24

25 急性乙型肝炎和乙肝肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过, 因此不需要常规抗病毒治疗但对部分重度或迁延有重症倾向者应该给予抗病毒治疗 (III) HBV 感染所致的肝衰竭, 不论是急性亚急性还是慢加急性肝衰竭等, 只要 HBV DNA 可检出, 均应即时应用快速强效的核苷类似物抗病毒治疗 25

26 HBV 和 HIV 合并感染患者的治疗对符合抗病毒治疗适应症的患者应当实施治疗 (Ⅲ) 一过性或 ALT 升高 1~2 ULN 的患者建议肝活检 (Ⅱ-3) 对没有进行 HAART 治疗和近期不需要进行 HAART 治疗的患者, 可选用无抗 HIV 活性药物抗病毒治疗, 如干扰素 α 阿德福韦酯或恩替卡韦对需同时进行抗 HBV 和抗 HIV 治疗的患者, 应优先选用拉米夫定加替诺福韦或恩曲他滨加替诺福韦 (Ⅱ-3) 对于正在接受有效 HARRT 治疗的患者, 若 HARRT 方案中无抗 HBV 药物, 则可选用干扰素 α 阿德福韦酯或恩替卡韦治疗 (Ⅱ-3) 对于拉米夫定耐药患者, 应当加用替诺福韦或阿德福韦酯治疗 (Ⅲ) 当需要改变 HAART 方案时, 不应当中断抗 HBV 治疗, 除非患者已经获得 HBeAg 血清转换, 并完成了足够的巩固治疗时间 (Ⅱ-3) 26

27 HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势, 然后决定如何治疗如患者 HBV DNA 105 拷贝 /ml, 而 HCV RNA 测不到, 则应先治疗 HBV 感染对 HBV DNA 水平高并可检测到 HCV RNA 者, 应先用标准剂量聚乙二醇干扰素和病毒唑治疗 3 个月, 如 HBV DNA 无应答或升高, 可加用核苷 ( 酸 ) 类似物如恩替卡韦或阿德福韦酯 27

28 儿童患者 12 岁以上慢性乙型肝炎患儿, 其普通 IFN-α 治疗的适应证疗效及安全性与成人相似, 剂量为 3~6 MU/m 2, 最大剂量不超过 10 MU/m 2 (Ⅱ) 在知情同意的基础上, 也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I) 28

29 妊娠妇女的抗病毒治疗育龄期女性慢性乙型肝炎患者, 若有治疗适应症, 未妊娠者可应用干扰素或核苷 ( 酸 ) 类似物治疗, 并且在治疗期间不能妊娠在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者, 若使用拉米夫定治疗则可继续应用 (B 类抗病毒药?), 其它药物则需要终止妊娠或停用药物, 但要注意停药病情反弹妊娠妇女发生乙型肝炎活动, 是否可以应用拉米夫定治疗? 乙肝病毒感染孕妇若 HBV DNA 大于 10 9 拷贝 /ml, 可考虑自妊娠 32 周开始应用抗病毒治疗, 以减少母婴传播的风险 Buster, et al. The Netherlands Journal of Medicine. 2008; 66(7):

30 抗炎保肝治疗肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素, 因而如能有效抑制肝组织炎症, 有可能减少肝细胞破坏延缓肝纤维化的发展甘草酸制剂水飞蓟素类和双环醇等制剂活性成分比较明确, 有不同程度的抗炎抗氧化保护肝细胞膜及细胞器等作用, 临床应用可改善生化学指标 (Ⅱ- 2,II-3) 联苯双酯也可降低血清氨基转移酶特别是 ALT 水平 30

慢性乙肝治疗目标、策略及挑战

慢性乙肝治疗目标、策略及挑战慢性乙型肝炎抗病毒治疗的重要性与长期性河北医科大学第二医院消化科河北省消化病重点实验室河北省消化病研究所姜慧卿全球 HBV 流行分布慢性感染流行率 8% - High 2% - 8% - Intermediate