-) 阴转率达 通过 4-3 治疗可以显著改善肝脏组织学情况 预防肝硬化和降低肝细胞 ( 癌的发生 但是 43- 禁用于肝硬化失代偿者 且不良反应较多 耐受性差 并需注射给药 价格昂贵 使其应用受到一定程度的限制 核苷 酸 类药物!! 复制比较特殊 需要经过 -) 中间体这一逆转录过程

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1 第 期 年 月!"#!# $%# 专家论坛 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势 汪茂荣 中国人民解放军第八一医院全军肝病中心 江苏南京 摘要 抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的最根本的治疗 干扰素和各种核苷 酸 类药物是目前用于治疗 感染的主要药物 已在临床广泛推广应用 近年 免疫调节药物 新的靶点抗 药物 基因治疗也不断发展 成为 抗病毒治疗新的发展方向 本文就各类 抗病毒药物研究发展加以阐述 以加深对抗病毒治疗的认识 明确发展趋势和研究方向 关键词 慢性乙型肝炎 抗病毒治疗 发展趋势中图分类号 ( 文献标志码 ) 文章编号 ***+!"""!#,)-. /"% 01$"$%0)*$$"#0)-"%%%" $#%&'$& &'%$"'%$($)'%$'*&'!+,%!&,$''(-#&'%+%!&$&./&,"!( '.$&$"!0/$% *$&"$&'1-.%/0(&,"&,$"$",$'!&#**/&!*!./"$'!%.%/0(&'$%0'$&'1-.%/0($&.0&'%$1 $%&."!*&''%&.#&'($%',"%.'."!*&'!+,/%%&'$&'1-.%/0(&!%.%'! %!*'!'$$%&(!+'(.%/0($&..&'+'%($%,.%,'!&$&.."!*&''&.&,# '%,%!&,$''(- $&'%$"'%$."!*&''&.&, 乙型肝炎病毒 "$1$ 感染呈世界流行 全球有 亿人曾感染过 其中 2( 亿人为慢性 感染者 慢性乙型肝炎!%! "$ 若不经过积极的治疗 可发展成为 肝硬化及肝癌 严重威胁人民的健康 在人体细胞内建立慢性感染状态并持续复制 导致病情的不断进展 因此 慢性乙型肝炎抗病毒治疗是最根本的治疗 目前我国的 慢性乙型肝炎防治指南 认 为 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒 以干扰素和核苷 酸 类药物为代表的两类抗病毒药不断发展 目前已有干扰素 聚乙二醇干扰素 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 替诺福韦等药物被 3) 批准上市 随着科学的迅猛发展 针对不同靶点的抗 药物将不断出现 新型核苷 ()*+,-.-/+!!+)**)0111,+*)+*)+**) 收稿日期 修回日期 作者简介 汪茂荣 男 汉族 主任医师 教授 硕士生导师 研究方向 主要从事病毒性肝炎 重症肝病的基础与临床研究 &'"#'"%"%'"#!' 酸 类药物 免疫调节剂 病毒侵入抑制剂 -) 转录抑制剂 治疗性疫苗等将成为接下来抗 治疗研究的方向 本文就现有 抗病毒治疗的药物及将来发展趋势加以论述 ) 干扰素 ( 4-3 是最早被批准用于治疗 的药物 自 年以来在多个国家推广应用 被公认为是治疗慢性乙型肝炎的有效抗病毒药物 ( 年聚乙二醇化干扰素上市 通过聚乙二醇包括 4-3 可以延长 4-3 在体内的半衰期 进一步提高抗病毒治疗疗效 43- 抗病毒的分子机制始于 43- 与其受体结合 引发细胞膜上的信号传导 级联式激活细胞内酶 各种反应元件与转式激活因子相互作用 诱导产生抗病毒蛋白 43- 抗 另一个作用是免疫调节 通过激活巨噬细胞 活化 -5 细胞 促进细胞 / 抗原的表达 可以持久抑制病毒的复制 4-3 临床应用时间较久 资料丰富 疗程相对较短 国内外多项研究结果显示 4-3 治疗可使!"#$%!%&'"#'"'"#!%

2 -) 阴转率达 通过 4-3 治疗可以显著改善肝脏组织学情况 预防肝硬化和降低肝细胞 ( 癌的发生 但是 43- 禁用于肝硬化失代偿者 且不良反应较多 耐受性差 并需注射给药 价格昂贵 使其应用受到一定程度的限制 核苷 酸 类药物!! 复制比较特殊 需要经过 -) 中间体这一逆转录过程 核苷 酸 类药物则是通过抑制病毒复制的聚合酶 逆转录酶 活性 从而达到抑制 7 -) 复制的作用 +) 拉米夫定 $ 拉米夫定的活性形式为三磷酸拉米夫定 是 8 竞争性抑制剂 可以抑制病毒逆转录酶活性 而终止病毒 -) 链的 * 延长 多项研究表明 长期使用拉米夫定可以减轻肝脏炎症 降低肝纤维化和肝硬化发生率 对明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者可延缓疾病进展 降低肝功能失代偿及肝癌的发生率 对失代偿期肝硬化患者可改善肝功能 延长生存期 但是长期应用拉米夫定可出现病毒耐药 尤其是 9/ 变异 其发生率逐 年增高 + 阿德福韦酯 $2 阿德福韦酯是一种无环腺膘呤核苷单磷酸 它只要二磷酸化即可与 )8 相竞争 抑制病毒的 -) 逆转录酶 并能渗入 -) 链的延长 抑制病毒复制 国内 外随机 双盲临床研究结果表明 对慢性乙型肝炎患者能够明显抑制 -) 复制 促进 )08 复常 改善肝组织炎症坏死和纤维化 阿德福韦酯对 9/ 变异株亦敏感 对发生拉米夫定耐药的患者 加用阿德福韦酯可有效抑制 -) +, 恩替卡韦 &2 恩替卡韦是戊环脱氧鸟嘌呤核苷 最初用于治疗单纯疱疹病毒感染 后发现该药具有很强的抗 作用 三磷酸恩替卡韦是其活性形式 恩替卡韦在肝细胞内对 复制的起始 逆转录和 -) 正链合成等过程均有明显 + 抑制作用 恩替卡韦治疗 +* 周 ) 阳性慢性乙型肝炎的 -) 转阴率为 76)08 复常率 *6 肝组织改善者为 76 ( 而 ) 阴性患者分别为 67*6 和 76 由于 &8 抑制病毒速度快 口服吸收良好 生物利用度高 耐药屏障高 在核苷初治患者中 &8 治疗 ( 年累计基因型耐药发生率仅为 26 ( +3 替比夫定 4& 替比夫定是脱氧胸腺嘧啶核苷 活化形式为其三磷酸盐 能抑制 7* -) 正链的合成 并使复制终止 研究表明 经 过 ( 周的治疗 ) 阳性和阴性患者的 -) 转阴率分别为 26 和 **26)08 复常率分别为 7726 和 耐药发生率分别为 (26 和 26 在抗病毒及临床疗效方面均优于拉米夫定 替比夫定的总体不良事件发生率和其他核苷类药物相似 但治疗 ( 周和 周时发生明显肌酸激酶!"% :%"$5 升高者分别为 72(6 和 替诺福韦 & 替诺福韦与阿德福韦酯相似 也是一种腺膘呤核苷酸类药物 已在欧美等国上市 国内正在进行 期临床验证 目前研究 结果提示 替诺福韦抑制 的作用明显优于阿德福韦酯 持续应用替诺福韦 年时 76 以上的患者 -) 维持阴性 且未发现耐药变异 +. 克来夫定 克来夫定是一种嘧啶类核苷类药物 由韩国 :"% 公司和美国 "'"$ $ 公司合作开发 于 年 月已在韩国上市 前期研究表明该药可以强效 持久抑制 复制 特别对 ) 阴性的慢性乙肝患者的病毒抑制效果 好 但在 年 "'"$$ 公司认为该药的安全性 尤其是 5 增高不确定 退出了该药的临床研究 并终止了该药在北美的 ;) 临床研究 因此该药能否在中国上市还不确定 +6 恩曲他滨 恩曲他滨治疗慢性乙型肝炎 +* 周 可使患者的组织学 病毒学 生化指标明显改善 但是在治疗过程中 较易出现耐药变异株 并且在停药后可能引起病毒复发 因此恩曲他滨是否有 治疗乙肝的作用有待进一步探讨和研究, 免疫调节药物 7#2"! 在 持续感染过程中 宿主和病毒之间的免疫作用不可忽视 免疫调节药物除了干扰素外 近年研究较多的是各种治疗性疫苗 胸腺衍生物等 各种免疫调节治疗在理论上可行 但在实际临床中的疗效有待近一步的研究,) 胸腺因子 胸腺肽 '$% 主要活性成份是胸腺肽 8 由一种由 * 个氨基酸组成的寡肽 82' 每周 次皮下注射 疗程 个月 )08 正常率 2+6 -) 清除率 (6) 清除 率 2*6 且药物反应轻微 并有后延作用 8 和 43- 联合对初次治疗病例或对 43- 治疗失败病例再次治疗都能显著提高治疗效应 8 和核苷 酸 类药物联合对免疫耐受或病毒高载量的病例治疗 效果显著 然而 我国和美国的食品和药物监督局尚未批准 8 为独立的抗 药 只能作为难治!"#$%!%&'"#'"'"#!%

3 汪茂荣 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势 病例的辅助药物, 乙肝蛋白疫苗 由闻玉梅院士带领研发的抗原 抗体免疫原性复合物疫苗 是一种由酵母来源的乙肝表面抗原 $) 和健康人来源的抗表面抗原 "%$ 免疫球蛋白形成的复合物组成 简称 94 中文名乙克 期的临床研究结果显示 治疗组和对照组在治疗结束 + 周 时 -) 下降水平 ) 转阴率均无显著性差异 但在随访结束 ++ 周 时 治疗组在 ) 转阴率方面有显著性差异,, 表位多肽疫苗 第三军医大学将破伤风 8 表位 一个 80 表位和 细胞表位共价连接成免疫原 希望该疫苗能引发 特异性 0) ) 80 免疫反应和治疗 感染 目前已完成 期临床研究 具体疗效有待进一步的观察,3 其他乙肝疫苗 国外的乙肝治疗性疫苗大多也停留在实验室或 期临床研究阶段 迄今还没有治疗性疫苗被批准上市 这些疫苗主要是蛋白疫苗 -) 疫苗和 8 细胞表位肽疫苗等 + 3 其他 7#2 抑制剂 3+)7#2 侵入抑制剂 感染的第一步是与肝细胞表面特定区域相结合 通过某种机制进入肝细胞内 属包膜病毒 侵入的过程首先是 表面蛋白与肝细胞表面受体相互作用的过程 吸附抑制剂正是通过这个环节而阻止 的侵入 感染 +* ' 是一种源于 表面蛋白的多肽 包含 # 结构域 - 末端第 +* 位共 +7 个氨基酸 在第 位的甘氨酸处被豆蔻酰化 该多肽与 ". 细胞短时间孵育后 可使 的感染率大大降低 而预孵育 ( '% 则能够达到几乎完全抑 ( 制 感染的效果 而对于已感染 的细胞 它并不起作用 用荧光染料标记该多肽 发现其能结合在细胞膜上 因此 该多肽是一种潜在的 侵入抑制剂 对肝细胞表面的受体研究发现 当使用肝素酶 或者黏多糖阻滞剂去除 ". 细胞系表面的酸性糖类结构后 病毒颗粒不能与肝细胞有 效结合 并且结合位点显著减少 因此对肝细胞膜表面的某些特异性受体位点进行干预 也是将来阻止 感染的途径之一 3+'$ 转录抑制剂 赛菊宁黄质是从台湾柳杉中提取的一种活性成分 它可以抑制病毒的复制 而一种名为 * 的赛菊宁黄质类似物 具有抗 活 性作用 7 该化合物可抑制肝细胞核转录因子 胎球蛋白因子和前 启动增强子 的结合 从而抑制 启动子的活性 引起病毒复制的抑制 体外实验发现 * 对拉米夫定的耐药突变株也同样有效 这种在 -) 转录水平调节病毒复制的机制是比较独特的 有待于进一步的开发和应用 3, 核衣壳抑制剂 核壳蛋白不仅作为病毒结构蛋白 还涉及 复制中的许多重要功能 包括核心装配 提供 -) 链成熟的信号 与外膜相互作用合成病毒颗粒等 "++ 是一种杂芳环取代的二氢嘧啶类 ) 化合物 研究表明该类化合物能够结合到核心蛋白上 阻止核衣壳组装 从而抑制 复制 ) 与核心蛋白的结合具有可逆性和病毒的种属选择性 仅对 有效 而对 无效 且 * 活性是拉米夫定的 倍 "++ 具有口服给药 吸收快 高度特异性抗病毒活性 药理和毒理背景明确等优势 因此这类化合物或许会成为抗 的新选择 5 基因治疗 基因治疗是近年新兴的一项生物医学技术 将治疗性基因导入靶细胞以纠正原基因的缺陷或者发挥治疗作用 从而达到治疗疾病目的 主要有翻译寡核苷酸 核糖核酸酶 反义 -) 等技术 的基因 治疗已开展许多重大研究 % 等将针对 短发夹 -)$-) 载体转染.( 细胞后 发现其可以特异性抑制 -) 的复制 并且可抑 制 $) 和 ) 的表达 /$ 等动物研究也发现 化学修饰后的 $-) 可以特异性抑制小鼠体内的 -) 且随药物剂量增大 -) 水平逐渐下降 但这些研究大多数仍处于基础实验研究阶段 基因治疗在稳定性 药物毒性 耐药性等问题尚不确定 其临床应用需要慎重. 对抗病毒治疗的认识.) 抗病毒治疗目标 过去由于检测手段的限制 判断抗病毒治疗疗效主要以 ) 抗 转换或斑点杂交法检测 -) 是否阴性为目标 事实上 即使达到这两个目标 多数患者肝内 仍未完全清除 少量病毒仍可能对人体引起危害 仍有可能演变为肝硬化及肝癌 # 建议将抗病毒治疗的目标定为 $) 消失或 $) 抗 $ 转换 对慢性乙型肝炎经过抗病毒治疗后 $) 抗 $ 转换的患者进行跟踪随访后发现 只要患者体!"#$%!%&'"#'"'"#!%

4 + 内还存留少量共价闭合环状 -)!1"#%#!#$!!#"-)!!!-) 就可以再出现 复制 出现肝炎的复发 这说明血清 $) 抗 $ 转换也不能作为治疗的终点 我国最新的 慢性乙型肝炎防治指南 指出 治疗的目标是 最大限度地长期抑制 这是随着对 研究的深入 随着抗病毒药物的不断增多 对慢性乙肝治疗的目标也有了更深层次的认识 为了更好的达到这个目标 长期抗病毒治疗是唯一的选择. 治疗方案的选择 对抗 药物的选择要考虑以下几个因素 宿主因素 包括宿主免疫 疾病程度 并发症等 病毒因素 包括病毒载量 病毒准种情况 基因型等 药物因素 包括药理学活性 给药途径 耐药屏障等 经济因素 包括价格 成本效果等 目前市场上主要抗病毒药物是干扰素针剂和核苷类口服药这两大类 对于选择哪种抗病毒药物 笔者认为 如果患者较年轻 转氨酶水平较高 -) 水平中等复制 这样可以优先考虑干扰素治疗 若经济条件允许可考虑长效干扰素 希望通过干扰素有限的疗程达到治疗终点 而避免长期服药 而对于那些肝硬化的患者 特别是已经有腹水的或者消化道出血的患者 已经不能耐受干扰素 口服核苷 酸 类药物则是不可替代的 目前 美国指南更倾向于将强效 耐药屏障高的 &8 和 83 列入首选 由于核苷类药物单药治疗易导致耐药和应答不 佳 目前国内有专家认为 联合治疗是预防 处理耐药和应答不佳的重要策略 并推荐 一旦发生耐药 建议尽早加用无交叉耐药的另一种核苷酸类药物进行联合治疗 应答不佳者建议加用无交叉耐药位点的药物联合治疗 肝硬化 高病毒载量 合并 4 感染和肝移植患者建议初始联合治疗 经治疗复发患者再治时建议联合治疗 6 抗病毒治疗的发展趋势目前抗病毒药物虽然对 复制有明显的抑制作用 但由于!!!-) 难以清除 病毒耐药变异 机体的免疫耐受 与宿主细胞整合等原因 尚不能达到彻底清除 基因的目标 今后慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的发展趋势 高效低毒且生物利用度高的新型抗病毒药物的研制 提高宿主抗病毒的特异免疫功能 联合治疗 主要包括核苷类似物的联合 核苷类似物与干扰素的联合 核苷类似物与其他免疫调节剂如胸腺肽 疫苗等的联合 优化和个体化治疗进一步提高抗病毒治疗的应答反应 减少耐药和复发 参考文献 $&* %&,#$''(-%/(&+,'!&1&$'/%$"('!1 %$&.,"&,$",!&(/&,(#&0".+( *1# 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 # 慢性乙型肝炎防治指南 年版 # 中华肝脏病杂志 1+# 骆抗先 # 乙型肝炎基础与临床 # 第 版 # 北京 人民卫生出版社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姚光弼 王宝恩 # 崔振字 等 # 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎 年有效观察 # 中华内科杂志 +*1*7# $%,"&$&0%$'$"#.+!%.!3"+!%' '%$'*&'!+$''(-$&'0&1!(',%!&,$''(- #&0".+***1*# $%,"&$&0*'$"#!&01'%*++,$,$&. ($+'!+$.+!%.!3"+!%''%$'*&'!+$''(- $&'0&1!(',%!&,$''(-#$'!"!0 *+* 7(17(*# $*%',! 0$&! $&&''$"#!%(('$&,'! $.+!%,!*&.'"$*/.&$1$%('/.!++("$*1 /.&1%(('$&' $''( - $'&'(# $('%!&'%!"!0 7(++(1+(# +!/"* #&',$%$ & '%$'*&'!'!& +!%,%!&, $'(-#"& %!"*1# ($&0(*$&'$"#,!*$%(!&!+&',$% $&."$*/.&+!% -01!(',%!&,$''(-# &0".(+1# $!/$"!) '$"#&',$%%(/("$*/.& +!%$'&'(' -01&0$',%!&,$''(-# &0".(+1# 下转第 * 页!"#$%!%&'"#'"'"#!%

5 * 马云 路瑞平 # 妊娠对肺功能的影响 # 济宁医学院学报 *# 穆魁津 刘世琬 # 全国肺功能正常值汇编 # 第 版 # 北京 北京医科大学中国协和医科大学联合出版社 1*+# 彭志英 # 最新医学检查查询手册 # 第 版 # 北京 人民军医出版社 71*# + 孙碧雄 张洪熹 丁灵珠 等 # 最大呼气流量重复性研究 # 上海医学 7(((1(7# ( 孙世洁 李国富 李庆棣 等 # 健康正常人肺功能测定正常值的探讨 # 海军总医院院刊 17(# 谭伟坚 胡淑君 李敏然 等 # 妊娠各期肺通气功能与血气改变的初步观察 # 中国优生与遗传杂志 *+1(# 7 吴永会 张忠义 那常筠 等 # 国外肺通气功能指标预计值在我国北方地区的适应性 # 工业卫生与职业病 (1*# * 熊曙光 # 攀枝花市健康人群肺通气功能正常值探讨 # 职业卫生与病伤 *71*# 玄春山 周凯辉 王维先 等 # 长春市工人肺通气功能预计值研究 # 中国职业医学 ++1(# 姚磊 # 医学实用数据手册 # 第 版 # 北京 中国广播电视出版社 (*1# 张朝和 娄金萍 孙益 等 # 我省呼吸功能正常预计值及其应用价值 # 浙江省医学科学院学报 71# 张国海 # 武术套路运动对女大学生肺通气功能的影响 # 沈阳体育学院学报 +17# 张彦博 # 人与高原 # 第 版 # 西宁 青海人民出版社 1+# + 邹立海 李芳 高健 等 # 健康农民肺通气功能预计值公式探讨 # 济宁医学院学报 +7+1# ($%$4$%"%0 '$"#/&0+/&,'!&%+%&,$"1 /(&&(,".%&$&.$.!"(,&'(&!&04!&0 #1 %!*'%,$"/($&.,!*$%(!&'!'%!/"$'!&(#* (%%'$%.++1+# $%$4$%"%0 '$"#/&0+/&,'!&%+%&,$"1 /(&&(,".%&$&.$.!"(,&'(&!&04!&0 #%1.,'!&/$'!&(+!%"'(*!0%$,"/&0!"/*( #* (%%'$%.+1+(# 7$% $&& %'/% '$"#5.$'.(%!*'%,%+1 %&,$"/(+!%$./"'&(&!&04!&0$&.*",$'!&(!&,"&,$"/'"2$'!& #('*+1# *&0!&0#!%*$'$"/(!+/"*!&$%+/&,'!& '('&0&&($./"'(#&.((1(+# 陈文彬 # 诊断学 # 第 版 # 北京 人民卫生出版社 (((*1 ((# 朱蕾 # 临床肺功能 # 第 版 # 北京 人民卫生出版社 + 717# 阎崇年 # 中国市县大辞典 # 第 版 # 北京 中共中央党校出版社 1++# 颜宏 # 中华人民共和国气候图集 # 第 版 # 北京 气象出版社 1(# 赵济 # 中国地理 # 第 版 # 北京 高等教育出版社 ( 1# + 冯力 # 回归分析方法原理及 实际操作 # 第 版 # 北京 中国金融出版社 +1# ( 张超 # 计量地理学基础 # 第 版 # 北京 高等教育出版社 *1# 周士楷 # 卫生统计学 # 第 版 # 北京 人民卫生出版社 1# 7 宇传华 # 与统计分析 # 第 版 # 北京 电子工业出版社 7+1+# * 刘萍 葛淼 王欣 闫燕春 # 中国健康人心率正常参考值的地理分布规律 # 1(# 刘燕 葛淼 # 新生儿脐静脉血碱剩余正常参考值与地理环境的关系 # 1* # 上接第 + 页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李杨 王赛锋 王亚男 等 # 乙肝治疗性疫苗的研制和临床应用 # 生物技术通报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李兰娟 侯金林 # 核苷 酸 类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议 # 中华临床感染病杂志 +(1*#!"#$%!%&'"#'"'"#!%

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