引言 学习目标 欢迎来到 BMS 学习系统 模块 5- 乙型肝炎治疗药物的竞争性市场为我们提供了关于慢性乙型肝炎药物市场的全面认识 此外, 本模块还对博路定未来的潜在竞争对手作了描述 本模块分为 7 个单元 在进一步学习前, 请阅读所列的学习目标 完成本模块的学习后, 你应该能够 : 对慢性乙型肝炎

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1 模块 5- 乙型肝炎治疗药物的竞争性市场 1

2 引言 学习目标 欢迎来到 BMS 学习系统 模块 5- 乙型肝炎治疗药物的竞争性市场为我们提供了关于慢性乙型肝炎药物市场的全面认识 此外, 本模块还对博路定未来的潜在竞争对手作了描述 本模块分为 7 个单元 在进一步学习前, 请阅读所列的学习目标 完成本模块的学习后, 你应该能够 : 对慢性乙型肝炎治疗相关的问题进行讨论, 而这些问题在对博路定进行市场定位时都是必须考虑的 对慢性乙型肝炎的药物市场的发展历史进行描述, 并对新技术和新治疗策略如何影响市场进行讨论 讨论慢性乙型肝炎治疗中影响聚乙二醇干扰素 α-2a 使用的问题 对拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定和替诺福韦可能影响医生的处方决定的产品特征进行讨论 了解博路定未来可能的竞争对手 在以下方面论述拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 替诺福韦延胡索酸酯 : 药代动力学 适应症 疗效 安全性特征 用法用量 描述各种已评估的慢性乙型肝炎联合治疗 第 1 单元慢性乙型肝炎治疗药物 : 历史发展和当前市场 : 学习目标 本单元将对治疗慢性乙型肝炎药物的市场加以概述, 包括定位博路定时必须考虑的因素 本单元还将讨论影响处方的乙型肝炎药物市场关键问题 本单元将进一步讨论治疗策略的演变以及博路定未来的潜在竞争对手 2

3 完成本单元的学习后, 你应该能够 : 对慢性乙型肝炎治疗相关的问题进行讨论, 而这些问题在对博路定进行市场定位时都是必须考虑的 对新技术和新治疗策略如何影响市场进行描述 对慢性乙型肝炎市场的发展历史进行描述 讨论慢性乙型肝炎治疗中影响聚乙二醇干扰素 α-2a 使用的问题 对拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定和替诺福韦可能影响医生的处方决定的产品特征进行讨论 了解博路定未来可能的竞争对手 慢性乙型肝炎治疗 : 市场总览 很多慢性乙型肝炎 (CHB) 的患者尚未得到治疗, 或者未得到足够的治疗 其中一个原因是由于这些患者缺乏能够做出诊断的症状 再者就是许多患者因为怕遭受 乙型肝炎 社会歧视而不去就医 在博路定推出之前, 大家也意识到治疗乙肝的方法有限, 这可能也是导致治疗率低的一个原因 至今, 被批准的慢性乙型肝炎治疗药物为免疫调节剂和核苷类药物 一些患者可能也会服用中药或保肝药 用来诊断和治疗慢性乙型肝炎的产品和技术在不断地发展进步, 而且关于患者应该接受治疗的理论也在不断的完善 其中包括以下的重要突破 :HBV_DNA 的检测, 乙型肝炎的基因型对于选择治疗策略的重要作用, 对于 ALT 水平正常的患者的治疗 HBV_DNA 水平的检测是慢乙肝感染临床研究的一个重要部分 很多博路定的 III 期临床研究采用分支 DNA 法 (bdna) 来检测 HBV_DNA 水平, 而另一些研究则采用了多聚酶链反应 ((PCR) 方法来检测 了解在博路定及其竞争产品的临床试验中所采用的检测方法及其 HB V_DNA 的 可检测 水平很重要 乙型肝炎病毒 (HBV) 基因型的种类也非常重要 乙型肝炎病毒总共有 7 种主要的基因型 (A 型到 G 型 ) 地中海人种为非 A 基因型, 其中以 D 型为最常见 [1] B C D 和 E 四种基因型通常最有可能发生突变, 这种突变最终会导致 HBeAg 表达的抑制, 从而发展成 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 [2] 乙型肝炎的基因型在未来乙肝的治疗中将发挥重要作用 目前的临床资料显示乙型肝炎的基因型可能会影响治疗的效果 例如,A 型和 B 型的患者接受干扰素 α-2b 治疗时的效果要好于 C 型和 D 型的患者 [3] 欧洲肝病学会治疗指南中建议, 患者 HBV_DNA 水平升高且 / 或血清 ALT 水平超过正常值上限 (ULN), 并且证实中度到重度肝组织学病变时即开始治疗 因此, 任何对该患者人群具有疗效的治疗便具有很强的竞争优势 美国肝病研究学会 (AASLD) 指南中也强调了肝组织活检的重要性, 特别是对那些未满足明确治疗标准的患者 HBV 感染患者 ALT 值升高接近正常值上限, 可能出现肝组织活检异常, 可以认为这些患者因肝病死亡的风险升高 [6] 3

4 慢性乙型肝炎治疗 : 药物市场的发展 干扰素 α-2b 是首先被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物 它是一种天然存在的蛋白质, 最早于 1957 年被发现 科学家们证实被病毒感染的细胞会分泌干扰素 [7] 干扰素通过抗病毒和免疫调节效应而发挥作用 见表 1 天然存在的干扰素有三种类型 :α β 和 γ α 型干扰素在治疗慢性乙型肝炎时是最有效的 ;β 型的效果较低 ; 而 γ 型则根本无此效果 [7] 干扰素已经被用来治疗多种疾病 例如,γ 型干扰素和 α 型干扰素被用来治疗一些癌症 ; 而 β 型干扰素则被用来治疗多发性硬化症 [9,10,11] 2005 年, 治疗慢性乙型肝炎的聚乙二醇干扰素 α-2a 上市 该化合物的半衰期较长 这使得给药方案较原来的干扰素有所改善 核苷 / 核苷酸类似物代表了慢性乙型肝炎治疗药物的第二次重大发展 核苷 / 核苷酸类似物抗病毒的功效是通过抑制 HBV_DNA 依赖性多聚酶来实现的, 而这种多聚酶对于病毒 DNA 的复制是必须的 可以通过阻断下列三种关键过程来抑制乙肝病毒的复制 :HBV_DNA 依赖性多聚酶的启动, 逆转录,DNA 依赖性 DNA 合成 [13] 博路定抑制所有这三个过程 [13] 第一个被批准用于慢性乙型肝炎治疗的核苷类似物是拉米夫定 它可以通过阻断病毒的逆转录和 DNA 依赖性 DNA 合成来抑制乙型肝炎病毒的复制 拉米夫定和其它抗病毒治疗药物一起用于 HIV 的联合治疗 对于成人, 和其它抗逆转录病毒药物联合使用治疗 HI V 时, 拉米夫定的推荐使用剂量为 300mg/ 天 当拉米夫定被用于治疗联合感染了乙型肝炎病毒的 HI V 患者时, 人们发现它同样具有抗乙型肝炎病毒的活性 通过随后进行的一个小样本的初步试验, 最终确定了拉米夫定治疗乙型肝炎的推荐剂量为 100mg/ 天 [14] 后来出现的贺维力 ( 阿德福韦酯 )10mg 是一种核苷酸类似物, 其于 2002 年进入美国市场,2003 年进入欧盟市场 阿德福韦酯通过阻止 datp 整合至病毒引物而抑制病毒负链的延长并避免引发逆转录 该药物仅适用于治疗成人慢性乙型肝炎 博路定 ( 恩替卡韦 ) 是一种核苷类似物, 分别于 2005 年和 2006 年被批准在美国和欧洲上市 该药是慢性乙型肝炎治疗所取得的一大进展 欧盟委员会于 2007 年批准该药物在欧洲以每日 600mg 的剂量用于慢性乙型肝炎的治疗 2006 年替比夫定在美国被批准上市, 其商品名为 Tyzeka 在 HBeAg 阴性和阳性患者的治疗中, 素比伏显示出比拉米夫定更好的疗效, 其对 HBeAg 阳性患者 HBV_DNA 水平的抑制效果优于阿德福韦 尽管素比夫的抗病毒疗效优于拉米夫定, 但其耐药率高于阿德福韦和博路定 [16] 另一种核苷酸类似物,Viread ( 替诺福韦延胡索酸酯 )300mg 分别于 2001 年和 2002 年被美国食品药品监督管理局 (FDA) 和 EMEA 批准用于 HIV 治疗 替诺福韦通常是 HIV-HBV 联合感染患者的抗病毒联合用药治疗组成部分之一 4

5 慢性乙型肝炎治疗 : 关键问题 评估临床试验的疗效结果时需考虑很多不同的因素 不同的实验室界定 正常 和 异常 的数值可能差异很大 分析 HBV_DNA 数据时, 还必须考虑各种因素 : 包括分支 DNA 检测 (bdna) 和多聚酶链反应 (PCR) 技术在内的 HBV_DNA 水平检测方法至今仍未很好的标准化 对于同一个样本, 采用组间和组内检测方法都会出现差异 一些慢性乙型肝炎患者的 HBV_DNA 水平会发生波动, 有时会降至 105 拷贝 / 毫升以下 一些较新的方法最低可以检测到的 HBV_DNA 最低水平为 100 拷贝 / 毫升, 但是这么低的 HBV_DNA 水平的临床意义尚未明了 具有不同灵敏度的 HBV_DNA 水平测定法可用于临床试验 例如, 在阿德福韦酯的两个关键的临床试验中, 采用的可检测水平为 400 拷贝 / 毫升 [20,21] 此外, 各种药物具有多种问题, 这在慢性乙肝治疗中会造成很大的担忧 α-2b 干扰素是第一个被批准用于慢性乙型感染治疗的药物, 其适应症还包括慢性丙肝 白血病 恶性黑色素瘤和其他肿瘤等其他疾病 由于该药必须通过皮下注射给药 ( 每周 3 次 ), 因此目前该药很少用于慢性乙型肝炎的治疗 [9] 而聚乙二醇 α-2a 干扰素 ( 派罗欣 ), 是第一个被批准用于治疗 HBeAg 阴性和阳性慢性乙型肝炎患者的聚乙二醇化 ( 干扰素 它同时具有抗病毒和免疫调节特性, 并且具有较长的半衰期 这使得其可通过每周一次的便捷方案给药 [22] 用于治疗 HBeAg 阳性和阴性慢性乙型肝炎患者, 其剂量为 180 微克, 每周一次, 连续用药 48 周 [22] 但是, 聚乙二醇干扰素 α-2a 可能会引起或加重严重神经精神疾病 自身免疫疾病 缺血性疾病和感染性疾病 [22] 出现下述情形的患者禁用该药 : 对 ( 干扰素过敏 严重肝功能不全 自身免疫性肝炎 失代偿性肝硬化 在孕期和哺乳期有严重心脏病病史, 此外对于新生儿和 3 岁以下儿童患者亦禁用 在对照研究中, 拉米夫定治疗 HBeAg(+) 患者 1 年后显著抑制了 HBV_DNA 水平, 使 ALT 水平恢复正常 引起 HBeAg 血清转换 [23] 一些评价拉米夫定疗效的研究表明治疗前的 ALT 水平是治疗应答的预测因子, 治疗前 ALT 水平高的患者其 HBeAg 血清转换要比那些 ALT 水平正常的患者高出很多 [14] 采用拉米夫定治疗的一大顾虑便是可能引起病毒耐药的风险 [18] 一旦发生这些突变, 乙型肝炎病毒就会对拉米夫定产生耐药而且可以继续进行复制 病毒学突破是指乙肝患者接受核苷类似物治疗时, 在治疗过程中 HBV DNA 水平比最低值升高超过 1 个 log 水平, 这通常是乙型肝炎复发的第一征兆 [18] 在拉米夫定停止治疗后, 一些患者可能出现复发, 甚至是在 HBeAg 血清转换之后 这种情况通常发生在治疗结束后 4 个月, 但最迟的复发也有可能在治疗结束后一年 [18] 因此, 在拉米夫定治疗结束后, 患者需要定期监测 5

6 阿德福韦酯 : 关键问题 阿德福韦酯是一种核苷酸类似物, 其分别于 2002 年和 2003 年被 FDA 和欧盟委员会批准上市 [15,24] 该药适于治疗代偿性肝病 且处于活动性病毒复制或者失代偿肝病的慢性乙型肝炎成人患者 [15] 在肝功能代偿期的慢性乙型肝炎患者中开展的临床研究中, 与安慰剂相比, 使用阿德福韦酯的患者组织学得到改善,HBV_DNA 水平显著降低并且更多患者的 ALT 水平恢复正常 [15] 但是, 对初治患者, 阿德福韦抑制 HBV_DNA 的能力要低于其他核苷或核苷酸药物 [17,25,26] 研究表明, 阿德福韦对拉米夫定治疗后发生 YMDD 变异的患者有效 [15] 阿德福韦酯与肾毒性有关, 其特征是一些患者出现血清肌酐升高和血清磷降低 由于该药可能会造成肾损害, 所有患者在接受阿德福韦酯治疗过程中都应监测肾功能 研究还注意到阿德福韦酯的一些安全性问题, 包括 : 患者在停止阿德福韦酯治疗后出现肝炎严重恶化 长期使用阿德福韦酯治疗过程中, 有肾功能不全风险或有潜在肾功能不全的患者可能出现肾功能损害 乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大 替比夫定是另一种核苷类似物, 其于 2006 经 FDA 批准在美国上市 ( 商品名为素比伏 ), 适用于治疗肝功能代偿 并且有病毒复制证据 ALT 持续升高 经组织学检查证实具有活动性炎症和 / 或纤维化的慢性成人乙型肝炎 [27] 在一项关键性 III 期临床试验中, 患者对替比夫定的治疗应答优于拉米夫定 [16,27] 不论患者基线特征如何, 大多数接受替比夫定治疗的患者对治疗表现出组织学 病毒学 生化和血清学应答 [27] 对于失代偿性肝硬化患者, 替比夫定不适用 [27] 已观察到拉米夫定和替比夫定有交叉耐药 [27] HBeAg 阴性患者病毒学反弹率在治疗的第一年为 2.2%, 而第二年则升高到 8.6%[16,28] 在 HBeAg 阳性患者中, 发生率则从第一年的 5% 升高到第二年的 21.6%[16, 28] 替比夫定治疗还与以下不良反应事件有关 : 慢性乙型肝炎的严重急性恶化 这在已停止替比夫定治疗的患者中亦有报告 乳酸性酸中毒有时候甚至具有致命性, 通常与重度脂肪性肝肿大有关 [27] 还报告到有些患者使用替比夫定治疗后发生肌病和肌痛的病例 [27, 28] 替比夫定和聚乙二醇干扰素 a-2a 联合用药时, 发生周围神经病变的风险增加 [27, 28] 替诺福韦是一种核苷酸类似物, 与阿德福韦结构相似, 已用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用, 治疗 HIV 感染 [25] 2008 年, 欧洲委员会和 FDA 批准替诺福韦用于治疗成人慢性乙型肝炎 [25] 在 HBeAg 阳性和阴性患者中开展的 III 期临床试验表明, 在治疗 48 周时, 接受替诺福韦治疗的患者, 其病毒抑制效果优于阿德福韦 [29,30] 91%HBeAg 阴性患者和 79%HBeAg 阳性患者在经过 72 周的治疗后, 其 HBV_DNA 达到不可测的水平 [31,32] 该研究两个药物组出现组织学改善和 ALT 复常的患者数量近似 [29,30] 6

7 HBeAg 阳性患者治疗应持续到出现 HBeAg 血清转换并且在抗 HBe 出现至少 6 个月后 [6] HBeAg 阴性患者的治疗应持续到 HBsAg 清除 替诺福韦酯的一些安全性问题已予以考虑 比如患者在替诺福韦治疗 4-8 周后出现治疗中慢性乙型肝炎恶化 患者在治疗停止后也可发生慢性乙型肝炎的急性恶化 还可能发生通常与肝脂肪变性相关的乳酸性酸中毒 具有肾功能不全风险或者原有肾功能不全的患者具有潜在的肾功能损害风险 在治疗开始前和治疗过程中, 应监测患者的肌酐清除率和血清磷水平 慢性乙型肝炎治疗 : 未来的竞争对手 由于慢性乙型肝炎在未来的许多年内仍将是一个重要的公共健康问题, 因此可以预见未来会有许多竞争对手进入这个市场 这些正在研究中的药品大部分是核苷 / 核苷酸类似物, 包括表 2 所罗列的那些 除了这些正在研究的药品,HIV 治疗药物恩曲他滨 ( 一种核苷类似物 ) 和替诺福韦的联合制剂,Truvada 目前在适应症之外也用于治疗慢性乙型肝炎 其它聚乙二醇形式的干扰素 α 也有可能在将来进入慢性乙型肝炎治疗市场, 包括佩乐能, 它现在仅在欧盟被批准用于治疗丙型肝炎 中国国家食品药品监督管理局于 2008 年批准佩乐能 可用于治疗慢性乙型肝炎患者 [39] 其他上市的免疫调节剂包括胸腺肽 α1 这是 SciClone 公司在一些国家上市的一种免疫刺激剂, 其商品名为日达仙 [40] 目前, 胸腺肽 α1 在一些亚洲 南美和欧洲国家被批准用于治疗慢性乙型肝炎, 在有些国家还被批准用于治疗丙肝和肝细胞肝癌 它还作为疫苗佐剂用于乙肝治疗 [40] HIV1 和 HCV 治疗的临床经验表明, 联合用药比单药更为有效 对慢性乙型肝炎的联合用药作了评价, 但是目前为止, 仍尚未证明联合用药比一线单独用药更有效 一些临床研究表明, 使用聚乙二醇 α-2b/ 拉米夫定联合治疗的患者在治疗期间其病毒可以被更好地抑制 但是这些研究还表明联合用药并未使 HBeAg 血清转换率提高 耐药发生率降低, 也没有使停止治疗后持续抑制病毒增加 联合治疗会增加治疗的整体费用, 而且还必须考虑到因多种药物的毒性叠加以及药物间的相互作用而引起的不良事件 单元总结 : 要点 拉米夫定最初被批准用于治疗 HIV, 随后被批准用于治疗慢性乙型肝炎 贺维力 ( 阿德福韦酯 ), 核苷酸类似物, 分别于 2002 年和 2003 年进入美国和欧盟市场 博路定 ( 恩替卡韦 ), 核苷类似物, 分别于 2005 年和 2006 年进入美国和欧盟市场 在核苷初治患者中开展的为期 5 年的研究显示博路定的耐药率很低 素比伏 ( 替比夫定 ), 核苷类似物, 于 2007 年进入欧盟和美国市场 Viread ( 替诺福韦 ), 核苷酸类似物, 于 2008 年进入欧盟市场 7

8 干扰素 α-2a 对许多患者疗效较低 不良事件的发生率较高, 并且需要通过皮下注射给药 拉米夫定和替比夫定的病毒耐药发生率较高, 降低治疗效果 在核苷 / 核苷酸初治的患者中, 与其他核苷或核苷酸相比, 阿德福韦表现出较低的 HBV_DNA 抑制率 在一些患者中已报告到与阿德福韦和替诺福韦酯用药相关的肾毒性 核苷或核苷酸药物用于治疗慢乙肝的最佳治疗时间尚未明确 许多的核苷 / 核苷酸类似物正在进行它们的 II 期或 III 期临床试验 一些新型的免疫调节剂在未来可能被投放市场, 其中包括一种免疫刺激剂 胸腺素 α1 联合治疗的方法现在正处于研究阶段 一些小型研究表明, 采用干扰素 α-2b/ 拉米夫定联合治疗并未显示出比单药治疗更好的效果 联合治疗会增加治疗的整体费用, 而且还必须考虑到由于药物间相互作用而可能出现的不良事件 联合用药最可能被用作一线单药治疗失败后的补救治疗 第 2 单元贺普丁 ( 拉米夫定 ): 学习目标 本单元讲述了拉米夫定的关键性产品特征 ( 其中包括病毒耐药 ), 还将讨论拉米夫定的疗效 药代动力学 安全性和给药剂量 在进一步学习前, 请阅读所列的学习目标 完成本单元的学习后, 你应该能够 : 在以下方面论述拉米夫定 : 药代动力学 适应症 疗效 安全性特征 用法用量 拉米夫定 : 药代动力学 在健康受试者和乙型肝炎患者中, 拉米夫定均被迅速吸收 单次口服剂量给药后约 1 小时达到 Cmax[23] 在乙型肝炎患者中每天一次每次给药 5mg 至 600mg 剂量范围内, 拉米夫定显示线性药代动力学 [23] 成人患者口服拉米夫定的生物利用度通常在 80 到 85% 之间 [23] 市场上的剂型有片剂和液体制剂 两种剂型均可在餐前或餐后给药 拉米夫定与血浆蛋白的结合率低, 平均清除半衰 8

9 期从 5 小时至 7 小时不等 [23] 给药后, 拉米夫定多数以原型从尿中清除, 仅有少量被代谢 拉米夫定可用于诸如肝肾损害患者的一些特殊人群 拉米夫定在特殊人群中的药代动力学有时会改变 在肾功能不全的患者中, 曲线下面积 (AUC) Cmax 和半衰期增加, 清除率降低 因此, 在肌酐清除率小于 50ml/ 分钟的患者中必须减少拉米夫定的用药剂量 肝功能不全的患者中药代动力学并不受影响, 不需要调整用药剂量 伴随衰老出现的正常肾功能减退对拉米夫定治疗没有显著的临床影响 拉米夫定 : 适应症 拉米夫定适用于患有代偿性肝病 有活动性乙型肝炎病毒复制证据 ALT 水平持续升高并且有活动性肝脏炎症 / 纤维化的组织学证据的慢性乙型肝炎成人患者的治疗 [23] 更高剂量的拉米夫定, 被用于与其它抗逆转录病毒药物联合治疗 HIV[42] 拉米夫定 : 疗效 在安慰剂对照临床研究中,HBeAg 阳性患者使用拉米夫定治疗 1 年 : 34 57% 的患者 HBV_DNA 得到抑制 40 72% 的患者 ALT 水平复常 16 18% 的患者发生 HBeAg 血清转换 38 52% 的患者获得组织学改善 肝硬化进展减少用拉米夫定治疗 1 年未发生 HBeAg 血清转换的 HBeAg 患者, 再用拉米夫定治疗 2 年后也获得改善 该临床试验中没有 YMDD 突变的患者肝脏炎症 (71%) 和桥接纤维化 (63%) 都观察到改善 [23] 这些改善的发生率高于在 YMDD 突变的患者 [23] 从第一年到第五年, 确认有 YMDD 突变的拉夫米定治疗患者比例逐年上升, 分别为 23% 46%,55% 71% 和 65%[43] 这些临床试验中的患者必须满足如下条件 [44]: 血清乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性持续至少 6 个月 有乙型肝炎病毒复制处于活动期的证据 ( 乙型肝炎病毒复制处于活性期被定义为 : 存在血清 HBeAg 和血清 HBV_DNA) ALT 持续升高和 / 或肝脏活检显示慢性炎症在成人患者中开展的拉米夫定研究中有三项设立安慰 剂对照组, 表 3 对这些研究的设计作了描述 这三项临床研究的主要疗效指标是组织学应答和 HBeAg 血清转换率, 见表 4 所述 9

10 拉米夫定 : 疗效 接受拉米夫定治疗的患者在第 52 周时发生组织学应答改善高于接受安慰剂治疗的患者 如图 1 所示, 在 3 项研究中, 接受拉米夫定治疗的所有患者有超过一半的患者发生组织学改善, 而接受安慰剂治疗的患者仅有 25% 发生组织学改善 [44] 如图 2 所示, 在 3 项试验中, 接受拉米夫定 100mg 治疗的患者在第 52 周时有 15% 至 17% 发生 HBeAg 血清转换, 而接受安慰剂治疗的患者仅有 4% 至 13% 发生 HBeAg 血清转换 在成人患者中进行的拉米夫定的研究将血清 ALT 水平的复常作为次要疗效指标 在所有 3 项试验中, 接受拉米夫定治疗的患者血清 ALT 水平复常高于接受安慰剂治疗的患者 [44] 与拉米夫定治疗相关的一个重要因素是病毒耐药性, 这通常在病毒遗传物质出现变异时发生 在拉米夫定临床试验中, 出现 YMDD 突变从而降低对拉米夫定治疗的应答很常见 在成人患者中开展的四项研究中, 拉米夫定的给药方案是每天一次, 每次 100mg 治疗持续 52 周的患者中 24% 发生 YMDD 突变 [44] 在接受拉米夫定治疗的儿童患者中获得相似的研究结果 接受拉米夫定治疗持续 52 周的患者中共有 19% 的患者发生 YMDD 突变 [44] 在成人和儿童的研究中,YMDD 突变的出现与第 52 周时治疗效果的降低相关 [44] 拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物, 因此其疗效通过与安慰剂比较进行测定 在后来的临床研究中, 拉米夫定被用作恩替卡韦和替比夫定临床试验的对照药物 替比夫定在用于 HBeAg 阳性患者治疗时, 表现出比拉米夫定更好的治疗应答 而这种差异在 HBeAg 阴性患者中并不显著 [27] 与拉米夫定相比, 博路定对肝组织学改善和 HBV_DNA 的抑制效果更为显著 [56] 拉米夫定 : 安全性特征 先前被证实对拉米夫定中任何成分过敏的患者禁用该药 随着治疗时间延长, 对拉米夫定敏感性降低 (YMDD) 的 HBV 变异株被发现 [23] 中止治疗或者治疗无效的患者出现肝炎恶化的临床和实验室证据, 主要表现为血清 ALT 升高和 HBV_DNA 再次出现 在拉米夫定治疗过程中, 必须定期对患者监测 由于这些患者的肝功能处于代偿和失代偿的分界线上, 中止拉米夫定治疗后肝炎重新开始活动或者治疗期间无效都可能导致严重甚至致命性肝功能失代偿 因为贺普丁 中所含拉米夫定的剂量低于治疗 HIV 感染的剂量, 如果感染 HIV 但并未确诊或未接受治疗的患者使用拉米夫定进行治疗, 则可能会迅速引起 HIV 耐药性, 这是因为给药剂量不足并且缺乏其他针对 HIV 的联合治疗药物 [23] 在下列人群中还未进行拉米夫定的安全性和疗效的研究 [23]: 2 岁以下的患者 青少年患者 合并丙肝或丁肝的乙型肝炎病毒感染患者 10

11 此外, 在妊娠妇女中未进行相关研究, 拉米夫定对垂直传播的作用也没有进行研究 [23] 表 5 显示了与拉米夫定相关的各种警告 拉米夫定 : 不良事件 在慢性乙型肝炎患者的临床研究中, 拉米夫定的耐受性良好 最常报告的不良事件包括乏力和疲劳 呼吸道感染 喉咙和扁桃体不适 头痛 腹部不适和疼痛 恶心 呕吐和腹泻 [23] 表 6 根据临床试验数据和拉米夫定上市后的使用情况, 总结其它不良事件的发生率 [23] 已报告到在采用核苷类似物联合治疗的 HIV 患者中发生乳酸性酸中毒的不良事件 乳酸性酸中毒有时具有致命性, 且通常与严重肝肿大和肝脂肪变性有关 [23] 在接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者中极少报告乳酸性酸中毒 [23] 在停止拉米夫定治疗后随访 16 周的患者, 观察到治疗后其 ALT 水平升高的频率高于接受安慰剂治疗的患者 [23] 图 3 对 52 周时中止拉米夫定治疗的患者和同一个研究中始终接受安慰剂治疗的患者在 52 周和 68 周期间的 ALT 水平作了比较 [23] 拉米夫定 : 用法用量 用拉米夫定治疗成人慢性乙型肝炎的推荐口服剂量为 100mg/ 天 [23] 在一项长达 5 年的研究中, 患者对拉米夫定显示了较好的耐受性, 但是病毒突变率每年有所增加 [23] 贺普丁 有 100mg 片剂和 5 mg/ml 口服液两种剂型 贺普丁 中拉米夫定的剂型和剂量不适合治疗乙型肝炎病毒和 HIV 合并感染的患者 同样地, 如表 7 所示, 需调整肾功能损伤成人患者的拉米夫定用药剂量 由于临床数据有限, 建议勿用于儿童 单元总结 : 要点 拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物 它与较高的 YMDD 病毒突变发生率有关, 该突变会使疗效降低 ;YMDD 突变使得后续治疗选择受限 患者可对拉米夫定的吸收迅速, 其口服单剂量拉米夫定后约 1 小时达到血浆浓度峰值 (Cmax) 它呈现线性药代动力学 片剂和口服溶液有相似的药代动力学和生物利用度, 能够交换使用 它适用于有证据表明乙肝病毒复制活跃且有活动性肝脏炎症的慢性乙型肝炎患者的治疗 在组织学应答 HBeAg 血清转换和 ALT 水平复常方面, 拉米夫定比安慰剂更加有效 YMDD 突变很常见, 这会导致疗效降低并使治疗周期延长 在停止治疗后有患者出现疾病恶化的情况 11

12 接受拉米夫定治疗的患者在治疗结束后发生 ALT 水平升高的频率高于接受安慰剂治疗的患者 市场上的剂型为片剂和口服溶液 建议成人口服剂量为 :100 mg/ 天 在肾功能损伤的患者中必须调整用药剂量 第 3 单元贺维力 ( 阿德福韦酯 ) 本单元叙述了阿德福韦酯的关键性特征, 包括药代动力学 疗效 安全性和用法用量 在进一步学习前, 请阅读所列的学习目标 完成本单元的学习之后, 你应该能够 : 论述阿德福韦酯的 : 药代动力学 适应症 疗效 安全性特性 用法用量 阿德福韦酯 : 药代动力学 贺维力 ( 阿德福韦酯 ) 是一种核苷酸类似物 它于 2002 年和 2003 年分别被 FDA 及 EMEA 批准上市 阿德福韦酯的药代动力学情况在健康人中与慢性乙型肝炎患者中相似 [46] 该药的生物利用度为 59%, 给药后平均 1.75 小时达到 Cmax[15] 阿德福韦酯可在餐前或餐后给药 [15] 该药的血浆蛋白结合率小于 4%[15] 清除半衰期为 7.22 小时 [15] 阿德福韦酯可在餐前或餐后给药 [15] 口服阿德福韦酯后, 该前体药物迅速被代谢为活性阿德福韦化合物 [15] 给药剂量的 45% 将在 24 小时内从尿中以阿德福韦被回收 [15] 如表 8 所示, 阿德福韦酯在男性和女性体内的药代动力学情况相似 没有足够的数据说明不同种族对阿德福韦酯的影响, 并且没有在儿童和老年人中进行研究 [15] 那些中度或者重度肾功能损伤 患晚期肾脏疾病和需要接受血液透析的患者的 Cmax AUC 和半衰期增加 [46] 建议在这些患者中调整阿德福韦酯的给药间隔时间 在肝功能损伤的患者中没有观察到药代动力学的明显改变 [15] 12

13 阿德福韦酯 : 适应症 阿德福韦酯适用于治疗处于病毒复制活动期 或者血清转氨酶 (ALT) 持续升高 或者组织学显示有活动性肝脏疾病的成人慢性乙型肝炎患者 [15] 阿德福韦酯还适用于治疗患有失代偿肝病的慢性乙型肝炎成人患者 [15] 阿德福韦酯 : 疗效 阿德福韦酯的关键研究包括 [15]: HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者 对拉米夫定耐药的代偿期或失代偿肝病患者 肝移植前和肝移植后的患者或合并感染 HIV 的患者在阿德福韦酯的关键试验中有一小部分的患者 ALT 水平正常 [20,21] 在对 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者进行的两项独立研究中对阿德福韦酯进行了评估, 如表 9 所示 [20, 21] 两项研究中的主要疗效指标都为第 48 周时的组织学改善, 组织学改善被定义为 Knodell 炎性坏死评分降低至少 2 分, 并且 Knodell 纤维化评分没有恶化 [20, 21] 如图 4 所示, 在两项研究中接受阿德福韦酯治疗的患者组织学改善的比例更高 在第 48 周时的 Isha k 纤维化评分也有相似的结果 如图 5 显示, 在两项研究中接受阿德福韦酯治疗的患者较接受安慰剂治疗的患者更易获得组织学改善 在研究 437 和 438 中进行的实验室检验包括 HBV_DNA ALT 水平检验 [20,21,46] 在研究 437 中还检测了 HBeAg 血清转换情况 [20,46] 两项研究中均使用实验性多聚酶链反应 (PCR) 检测 HBV_DNA 水平, 最低检测限为 400 拷贝 /ml 大部分患者的 ALT 水平高于正常值上限 [20,21] 表 10 显示了使用阿德福韦酯和安慰剂治疗的患者第 48 周时实验室检测指标的改善情况 在两项研究中, 持续治疗至 72 周能够保持在第 48 周时的 HBV_DNA 抑制 [20,46] 在研究 437 中也观察到 ALT 复常的患者比例升高 [20,46] 阿德福韦酯 : 疗效 阿德福韦注册研究是最后一项安慰剂对照的慢性乙肝注册研究 在两项对 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者的研究中, 对阿德福韦的长期疗效和安全性进行了长达 5 年的研究 [ 47,48] 阿德福韦治疗组均保持了 ALT 复常率, 与第 48 周的 ALT 复常率相当 HBV_DNA 水平保持了第 48 周时观察到的水平下降 此外,5 年中观察到 HBeAg 血清转换率略微增加 在对 467 名移植前或移植后的慢性乙型肝炎患者进行的非对照开放性试验中评估了阿德福韦酯 所有患者在基线时均有乙型肝炎拉米夫定耐药的证据 [15] 该试验的结果显示, 不论病毒突变类型,HBV_DNA 下降幅度相似 [15] HBV_DNA 通过实 13

14 验室 PCR 检测进行测定 [46] 在对拉米夫定耐药的患者中进行了独立研究 研究 461 是一项在 59 名显示拉米夫定耐药证据的慢性乙型肝炎患者中进行的双盲 活性对照研究 [15] 该研究中的所有患者被随机分配到以下几组 : 每天一次每次 10 mg 阿德福韦酯 每天一次每次 10 mg 阿德福韦酯联合 100 mg 拉米夫定 每天一次每次 100 mg 拉米夫定应用实验室 PCR 方法检测 HBV DNA 水平 [46] 48 周时接受阿德福韦酯治疗的患者 HBV DNA 的平均下降水平为 4.00±1.41log10 拷贝 /ml, 而接受联合治疗的患者 HBV_DNA 的平均下降幅度为 3.46±1.10log10 拷贝 /ml[15] 接受拉米夫定单药治疗的患者 HBV_DNA 水平降低 0.31±0.93 log10 拷贝 /ml[46] 尚未确定这些数据的临床意义 [15] 在多项临床研究中, 对从阿德福韦治疗的患者中分离的 HBV 分离毒株进行了基因型耐药分析 但进行耐药监测时, 在 HBV 多聚酶基因中发现了 rtn236t 及 rta181v 这两个新的位点突变, 这两个位点突变导致了阿德福韦酯的临床耐药 在接受阿德福韦治疗的核苷初治的 HBeAg 阴性患者中, 第 和 240 周发生与阿德福韦有关的耐药突变的累计发生率分别为 0 % 3 % 11 % 18 % 和 29%[15] 在核苷初治的 HBeAg 阳性患者中, 在 的中位治疗时间, 与阿德福韦有关的耐药突变的发生率分别为 3 % 17 % [15] 阿德福韦酯 : 安全性特性 阿德福韦酯禁用于既往对产品中任何成分过敏的患者 [15] 使用阿德福韦酯治疗可能会引起肾功能损害 其特点为延迟发生的血清肌酐逐渐升高和血清磷水平降低 [46] 在肾功能正常的患者中发生肾损害的危险性较低 [15] 然而, 所有的患者在治疗过程中必须接受肾功能监测, 那些在基线时即存在肾功能不全的患者可能需要调整用药剂量 [15] 除此之外, 患者在阿德福韦酯治疗期间和停止治疗之后报告过自发性肝炎恶化 [15] 在阿德福韦酯的临床试验中, 治疗停止后, 多达 2 5% 的患者发生病情加剧 [46] 因此, 患者在停止治疗后应进行几个月的密切监测 [15] 这些病情加剧一般发生在无 HBeAg 血清转换的情况下, 并表现为 ALT 水平升高以及重新出现病毒复制 [46] 晚期肝病或肝硬化患者发生肝功能失代偿的危险性更高 [15] 阿德福韦酯在合并感染 HIV 的慢性乙型肝炎患者中的安全性和疗效数据有限 [15] 目前, 没有证据表明阿德福韦酯治疗导致 H IV 逆转录酶中出现与阿德福韦有关的耐药突变 [15] 表 11 描述了与阿德福韦酯有关的注意事项 14

15 阿德福韦酯 : 安全性特性 阿德福韦酯与已知会影响肾功能的药物联合给药时, 应密切监测患者的不良事件, 因为可能会发生药物间相互作用 表 12 描述了与阿德福韦酯有关的药物间相互作用 阿德福韦治疗伴有各种不良事件 研究 437 和 438 在 522 名患者中评价了阿德福韦酯引起不良事件的情况 表 13 中列出了所有与治疗相关的不良事件 ( 定义为常见或十分常见不良事件 ) 接受阿德福韦酯治疗达 48 周的患者中共计有 20% 的患者 ALT 水平升高 5X 正常值上限 (ULN) 这低于安慰剂组的 41%[46] 在针对肝脏移植之前和之后患者的开放研究中, 多数患者在基线的时候都有一定程度的肾功能不全, 或者在接受治疗过程中出现其他导致肾功能紊乱的危险性因素 治疗第 48 周时, 这些患者中有 16% 发生血清肌酐增加 0.5 mg/dl, 治疗第 96 周时为 31%[46] 此外, 第 48 周时, 有 4% 的患者血清磷水平降低, 第 96 周时为 6% [46] 在这些患者中有 1% 的患者由于肾脏的原因停止治疗 [46] 贺维力 剂型为 10mg 片剂 对于肾功能正常的患者, 推荐剂量为每天一次每次 10mg, 可在餐前或餐后服用 [15] 处方资料中并没有确定最佳治疗期 [15] 如表 14 所示, 在肾功能不全的患者中使用阿德福韦酯治疗的给药间隔时间必须延长 单元小结 : 要点 阿德福韦酯是一种核苷酸类似物, 于 2002 年在美国及 2003 年在欧洲被批准用于治疗乙型肝炎 在肾功能不全的患者中使用该药时必须慎重 生物利用度为 59%, 给药后平均 1.75 小时达到 Cmax 它有一个 7.22 小时半衰期 阿德福韦酯是一种药物前体, 服药后它能够迅速地代谢为阿德福韦活性产物 本品适用于处于病毒复制活跃 血清转氨酶 (ALT 或 AST) 持续升高或肝脏组织 学提示有活动性病变的慢性乙型肝炎成人患者的治疗 它还适用于治疗患有失代偿肝病的成人患者 阿德福韦对以下患者显示出疗效 :HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者肝移植前和肝移植后的患者有拉米夫定耐药证据的患者与对照组的核苷 ( 酸 ) 类药物相比, 阿德福韦显示出较差的 HBV DNA 抑制 治疗的最佳治疗期尚不明确 HBV 多聚酶中发现两个导致阿德福韦耐药的突变 :rtn236t 和 rta181v 使用阿德福韦酯治疗达 240 周的 HBeAg 阴性患者中, 发生于阿德福韦有关的耐药突变的累计发 生率为 29 % 在停止治疗后有发生病情加重的报道 使用阿德福韦酯治疗可能会导致肾毒性, 特别是在肾功能不全或有肾功能不全风险的患者中 15

16 阿德福韦酯剂型为 10 mg 片剂 对于肾功能正常的患者, 推荐剂量为每天一次每次 10 mg 在肾功能不全的患者中使用阿德福韦酯治疗的给药间隔时间必须延长 第 4 单元素比伏 ( 替比夫定 ) 本单元回顾了替比夫定的主要特点, 包括药代动力学 疗效 安全性和剂量 在进一步学习前, 请阅读列出的学习目标 完成本单元的学习后, 您应能够 : 在以下方面就替比夫定进行论述 : 药代动力学 适应症 疗效 安全性特性 用法用量 替比夫定 : 药代动力学 替比夫定是胸腺嘧啶核苷类似物, 于 2006 年获 FDA 批准,2007 年获欧盟委员会批准 在健康受试者和慢性乙肝患者中评估了替比夫定的药代动力学 其药代动力学在两种人群中相似 [27] 替比夫定在口服给予 600 mg 单剂量后在血浆中达到的血浆浓度峰值 (Cmax) 为 3.2 ± 1.1 μg/ml, 这发生在给药后中位 3.0 小时 [27] 体外试验表明, 替比夫定与血浆蛋白结合率低, 为 3.3%[27] 替比夫定伴食物给药时吸收和暴露不受影响, 替比夫定的血浆分布随着 41.8 ±11.8 小时的终末半衰期下降 [27] 替比夫定的主要排泄机制为通过肾滤过, 单次 600 mg 口服剂量后, 约 42% 的剂量在 7 天内从尿液中收回 [27] 替比夫定的药代动力学不受种族和性别的影响, 且未在儿童和老人中进行试验 表 15 概述了在特殊人群中的药代动力学 替比夫定 : 适应症 替比夫定适用于治疗病毒复制活跃, 血清转氨酶 (ALT) 持续升高及肝脏组织学显示有活动性炎症和 / 或纤维化证据的代偿期慢性乙型肝炎成人患者 [27] 替比夫定不适用于失代偿肝硬化患者, 因为尚没有疗效和安全性数据 [27] 16

17 替比夫定 : 疗效 两项研究已在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中进行了替比夫定安全性和疗效研究 [27] 这些研究为研究 007 和研究 018 如表 16 所示,007 研究或全球研究是一项在核苷初治的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙肝患者中比较替比夫定与拉米夫定的随机 双盲 III 期研究, 治疗期最多 104 周 [16,27] 而研究 018 是在 HBeAg 阳性患者中比较替比夫定和阿德福韦的随机 开放性试验 替比夫定与拉米夫定比较 : 研究 007 研究 007 是一项比较替比夫定与拉米夫定用于治疗 HBeAg 阳性和阴性慢性乙肝的 3 期研究 治疗应答的主要疗效终点为综合血清学终点, 要求 HBV_DNA 抑制到低于 5log10 拷贝 /ml, 加上血清 HBeAg 消失或 ALT 复常 该研究的主要疗效指标为包括组织学应答 血清 HBV_DNA 水平变化和 HBeAg 应答 [16] 如图 6 所示, 第 52 周时 HBeAg 阳性患者对替比夫定的治疗应答优于拉米夫定, 应答率为 75.2% 比 67.2 %[27] 52 周时,60% 替比夫定治疗患者达到 HBV_DNA 低于 300 拷贝 /ml, 而拉米夫定治疗患者为 40% HBeAg 阳性患者中, 替比夫定与拉米夫定的 HBeAg 血清转换和 ALT 复常相似 [16, 27] 在第 52 周与 104 周之间, 替比夫定治疗患者达到 HBV_DNA 不可测水平的比例从 60% 下降到 56%, 达到 A LT 复常的比例从 77% 下降到 70%[28] HBeAg 阴性患者中, 第 52 周时在治疗应答的主要研究终点方面, 替比夫定并不优于拉米夫定, 应答率为 75.2% 比 77.2%[16,27] 如图 7 所示, 在经过 52 周的治疗后, 替比夫定组 88% 的患者达到了 HBV_DNA 少于 300 拷贝 /ml, 而拉米夫定组为 71%; 该结果表明替比夫定具有统计学上显著的优势 HBeAg 阴性患者中, 替比夫定与拉米夫定的 ALT 复常率相似 [16, 27] 在 52 周和 104 周之间, 替比夫定治疗患者达到 HBV_DNA 不可测水平的比例从 88% 下降到 82%, 与 HBeAg 阳性患者中相似 白种人对该全球试验中所用的两种抗病毒药物的治疗应答均较低 ; 但白种患者人群十分有限 (n =98)[27] 全球研究中的组织学改善定义为 Knodell 炎性坏死评分改善至少 2 分且 Knodell 纤维化评分没有恶化 [16,27] 如表 17 中概述, 在 52 周时, 两个治疗组中替比夫定治疗的患者达到组织学改善的比例略高 [,27] 替比夫定与阿德福韦比较 : 研究 018 研究 018 中, 比较了 HBeAg 阳性患者中替比夫定与阿德福韦酯的抗病毒疗效, 并比较了从阿德福韦转换为替比夫定的效果 [17] 研究 018 是一项随机 对照 开放性试验, 其中 HBeAg 阳性慢性乙肝患者被随机分配为接受 52 周替比夫定或阿德福韦, 或接受 24 周阿德福韦, 研究的其余 28 周再接受替比夫定 [17] 该研究的主要疗效终点为 24 周时血清 HBV_DNA 下降, 并在 52 周时进行第二次比较 [1 7] 如图 8 所示, 在第 24 周时, 替比夫定组的平均 HBV_DNA 的下降幅度大于集合的阿德福韦组, 为 比 -4.97log 10 拷贝 /ml 第 52 周时, 替比夫定组合阿德福韦转为替比夫定组的平均残余 HBV_ 17

18 DNA 水平低于阿德福韦组, 为两组替比夫定组 3.0log10 拷贝 /ml 比 4.00log10 拷贝 /ml[17] 在第 24 周时由阿德福韦转为替比夫定的患者中,24 周后平均 HBV DNA 水平迅速下降约 1.4 log10 拷贝 /ml; 8 周内, 其 HBV_DNA 水平与持续给予替比夫定的患者水平相同 [17] 持续治疗组中三名替比夫定治疗者发生病毒学反弹 第 52 周时在这些患者中检测到标志性 M204I 替比夫定耐药突变 [17] 替比夫定 : 病毒耐药 在该全球研究中, 在第 48 周时 6%HBeAg 阳性和 2%HBeAg 阴性替比夫定治疗者中观察到病毒学反弹 ( 定义为从最低点增加 1 log10 或以上 )[16,27] 出现病毒学反弹的患者中,5% HBeAg 阳性及 2% HBeAg 阴性替比夫定治疗的患者出现可检测到的 HBV 耐药突变, 如图 9 所示 发现的主要耐药突变为单独 rtm204i 或结合 rtl80i/v[27] 对这些患者的血清样本的基因型分析显示, 与病毒学突变有关的突变仅为 rtm204i[27] HBeAg 阴性患者中第 104 周观察到的病毒学反弹率从第一年的 2.2% 增加到第二年的 8.6%[28] HBeAg 阳性患者中, 该比率从第 1 年的 5% 增加到第 2 年的 21.6%[28] HBV 核苷类似物中观察到交叉耐药 在体外试验中, 替比夫定对含有 rtm204i 突变以及 rtl180m+m204v 突变的拉米夫定耐药株无效 但替比夫定保持了对 rtm204v 单一突变体的野生型表型活性 [27,45] 替比夫定 : 安全性 替比夫定禁忌用曾对此产品的任何成分过敏的患者 [27] 严重的慢性乙肝急性加剧相对较为频繁, 特点为血清 ALT 暂时性升高 HBeAg 阳性患者中 ALT 复燃发生频率比 HBeAg 阴性患者更高 [27] 此外, 停止乙肝治疗的患者中也报告过此肝炎加剧 因此, 在停止乙肝治疗后, 应通过临床和实验室随访定期监测肝功能至少 6 个月 [27] 有时, 开始替比夫定治疗后几周到几个月, 报告过肌病和肌痛病例 [27] 应告知患者立即报告任何持续的肌肉酸痛 疼痛 触痛或无力, 且如果诊断为肌病, 应停止替比夫定治疗 [27] 同样, 如果怀疑或诊断为肌病, 应重新考虑治疗 [27] 偶尔发生有时候为致命性的乳酸性酸中毒, 且通常伴有重度脂肪性肝肿大加 良性消化性症状 ( 如恶心 呕吐和腹痛 ) 可能提示乳酸性酸中毒的发生 这些情况下, 应停止替比夫定治疗 [27] 肾脏排泄时替比夫定清除的主要途径 对于肌酐清除率 <50ml/ 分钟的患者 ( 包括正接受血液透析的患者 ), 建议调整给药间隔 表 18 列出与替比夫定有关的各种注意事项 替比夫定 : 安全性 替比夫定治疗与各种药物间相互作用有关 由于替比夫定主要通过肾脏清除, 服用影响肾功能的药物的同时, 服用替比夫定可能影响这两种药物的血药浓度 替比夫定 600mg, 每日一次, 联合皮下给予聚乙二醇干扰素 α-2a 180 毫克, 每周一次表明, 此联合方案与发生周围性神经病变的危 18

19 险增加有关 由于替比夫定不是细胞色素 P450(CYP450) 酶系统的底物 抑制剂或诱导剂 CYP450 介导的涉及替比夫定的药物相互作用的可能性很低 不良反应的评估主要根据全球研究 007, 在该研究中, 对 1367 名慢性肝炎患者进行了最多 104 周的评估 表 19 列出了所有治疗相关性不良事件 ( 定义为常见或不常见事件 )[27] 替比夫定的推荐剂量为每日一次, 每次 600mg, 餐前或餐后口服口服均可 [27] 处方资料中尚未确定治疗的最佳治疗期 [27] 肾功能损害且肌酐清除率小于 50mL/ 分钟的患者 ( 包括正接受血液透析的终末期肾病 (ESRD) 患者 ), 应按表 20 所述调整剂量 单元小结 : 要点 替比夫定是一种胸腺嘧啶核苷类似物, 于 2006 年被 FDA 及 2007 年被欧盟委员会批准用于治疗乙肝 在口服给予单剂量替比夫定后的血浆浓度峰值 (Cmax) 为 3.2 ± 1.1 g/ml 体外试验表明, 替比夫定与血浆蛋白结合率低 终末半衰期为 41.8±11.8 小时 替比夫定适用于治疗病毒复制活跃, 血清转氨酶 (ALT) 持续升高及肝脏组织学显示活动性病变的 代偿期慢性乙型肝炎成人患者 不适用于失代偿肝病患者的治疗 证实了替比夫定在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中的疗效 治疗的最佳治疗期不确定 在导致替比夫定耐药的 HBV 多聚酶基因中发现了一处突变 :rtm204i 104 周治疗后 21.6% HBeAg 阳性及 8.6%HBeAg 阴性患者中观察到与替比夫定耐药有关的病毒学反弹 停止治疗后报告过病情加剧 替比夫定治疗报告过周围性神经病变 肌痛和肌病 规格为 600 mg 片剂 有足够肾功能的患者的推荐剂量为 600 mg/ 天 对肾功能不全的患者必须延长给药间隔 第 5 单元替诺福韦延胡索酸酯 本单元叙述了替诺福韦酯的主要产品特征, 包括疗效 药代动力学 安全性和用法用量 在进一步学习前, 请阅读所列的学习目标 19

20 完成本单元的学习后, 您应该能够在以下方面就替诺福韦酯进行论述 : 药代动力学 适应症 疗效 安全性 用法用量 替诺福韦延胡索酸酯 : 药代动力学 替诺福韦延胡索酸酯是一种的核苷酸类似物 它在患者体内快速被吸收, 并转化为其活性形式 替诺福韦 替诺福韦在空腹患者中的口服生物利用度约为 25%, 但替诺福韦酯餐后给药时, 利用度增加, 在 2 小时内达到 Cmax[25] 在 75 至 600mg 剂量范围内, 替诺福韦的药代动力学不依赖替诺福韦延胡索酸酯, 且在任何剂量水平均不受重复给药的影响 [25] 替诺福韦的血浆结合率低 平均清除半衰期为 12 至 18 小时, 且约 70% 至 80% 的剂量以原形排泄 [25] 替诺福韦可用于肝肾功能不全的患者 表 21 描述了替诺福韦在特殊人群的药代动力学 替诺福韦 : 适应症 替诺福韦适于与其它治疗 HIV 的抗逆转录病毒药物联用 [25] 在欧洲和美国, 替诺福韦于 2008 年被批准用于治疗慢性乙肝, 并适用于治疗病毒复制活跃 血清转氨酶 (ALT) 持续升高且肝脏组织学显示有活动性炎症和 / 或纤维化的代偿期慢性乙肝成人患者 [25] 替诺福韦 : 疗效研究 两项独立研究在患有代偿性肝病的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中评估了替诺福韦 [25] 该两项研究为研究 102 和研究 103 如表 22 所示, 研究 102 为一项在 HBeAg 阴性患者中比较替诺福韦 300 mg 与阿德福韦酯 10mg 的随机 48 周 双盲研究 而研究 103 为一项在 HBeAg 阳性患者中比较替诺福韦 300 mg 一日一次与阿德福韦酯 10mg 的随机 48 周双盲研究 两项研究的主要疗效终点均为完全应答, 定义为 HBV_DNA 水平低于 400 拷贝 /ml, 且 Knodell 炎性坏死评分下降 2 分或 2 分以上而且 Knodell 纤维化无恶化 [25] 如图 10 和图 11 所示, 在病毒学抑制方面, 替诺福韦比阿德福韦更为有效 HBeAg 阴性患者中,93% 经替诺福韦治疗的患者达到 HBV DNA 低 20

21 于 400 拷贝 /ml, 而经阿德福韦治疗的患者为 63% 同样, 在 HBeAg 阳性患者中, 明显更高比例的患者达到此终点, 分别为 76% 比 13% HBeAg 阳性 (69%) 和 HBeAg 阴性 (77%) 队列中, 经替诺福韦治疗的患者大部分均实现 ALT 复常 所有基线 ALT 正常的患者及 88% 基线 ALT 异常的患者达到低于 400 拷贝 /ml 的 HBV_DNA 抑制 [32] 其它研究终点包括入选研究 103 的 HBeAg 阳性患者中发生 HBsAg 消失或血清转换及 HBeAg 消失或血清转换 [25] 48 周时替诺福韦与阿德福韦在 HBeAg 消失或血清转换终点方面差异很小 根据研究 102 的设计, 前 48 周接受阿德福韦治疗的 HBeAg 阴性患者在 48 周时转换为替诺福韦治疗 图 12 显示这些患者对替诺福韦治疗应答良好,HBV_DNA 水平低于 400 拷贝 /ml 的患者比例从 48 周时的 63% 增加到第 9 6 周时的 88%[49] 这些结果表明与阿德福韦相比, 替诺福韦治疗慢性乙肝的更强效 由于患者停止治疗, 替诺福韦组中达到不可测病毒载量水平的比例从 48 周时的 93% 略降到 96 周时的 91%[49] 经过 48 周治疗, 替诺福韦和阿德福韦治疗组中 ALT 复常等其它指标的患者比例相似, 如图 13 所示 在转换为开放性替诺福韦治疗后, 这些比例仍保持稳定,79% 替诺福韦治疗的患者和 77% 阿德福韦治疗者实现 ALT 复常 [31] 替诺福韦 : 疗效研究 与研究设计 102 一致, 研究 103 中前 48 周接受阿德福韦治疗的 HBeAg 阳性患者在第 48 周也转换为替诺福韦治疗 [32] 图 14 显示经阿德福韦治疗的患者对替诺福韦治疗反应良好,HBV_DNA 水平低于 400 拷贝 /ml 的患者比例从第 48 周时的 13% 增加到 72 周时的 76%, 再到 96 周时的 78% 这些结果表明, 与阿德福韦相比, 替诺福韦治疗 HBeAg 阳性患者的更强效 [32] 图 15 显示, 经替诺福韦治疗的患者达到 ALT 复常的比例较高 转换为开放性替诺福韦治疗后, 与经 48 周阿德福韦治疗后转换为替诺福韦的患者相比, 接受了 96 周替诺福韦治疗的患者 ALT 复常率仍明显较高 第 96 周时, 替诺福韦转换组的平均 ALT 水平降至 39U/L, 而经持续替诺福韦治疗的患者为 35U/L[50] 继续替诺福韦治疗的患者中,HBeAg 消失率从第 48 周时的 22% 增加到第 64 周的 HBeAg, 再到 96 周时的 30%,HBeAg 血清转换率从第 48 周时的 21% 增加到 64 周时的 26%, 且第 96 周时仍为 26%[50] 替诺福韦 : 拉米夫定经治患者 研究 102 和 103 除入选了核苷类初治患者外, 还入选了少量的拉米夫定经治患者 对这些研究中的拉米夫定经治患者的分析表明, 其对替诺福韦治疗的应答与核苷类初治患者相近 如图 16 所示, 核苷类初治患者中 69% 观察到完全应答, 而既往经过拉米夫定治疗的患者为 73% 同样, 经过 48 周替诺福韦治疗后,90% 的核苷类初治和 88% 的拉米夫定经治患者达到 HBV_DNA 低于 400 拷贝 / ml [25] 在 HBeAg 阴性和 HBeAg 阳性患者中研究了替诺福韦的病毒耐药情况 评估了 HBeAg 阴性队列中 250 名患者和 HBeAg 阳性队列中 176 名患者的 HBV_DNA 多聚酶突变情况 [25] 对第 48 周时 HBV_DNA 超过 400 拷贝 /ml 的所有患者进行了评估 没有发现与替诺福韦延胡索酸酯耐药有关的序列改变 [25] 此处值得注意的重要事情是, 第 72 周时仍有病毒血症的患者在 72 周和 96 周之间增加了恩曲他滨治疗 研究 103 中,28 名患者在 72 周和 96 周之间增加了恩曲他滨治疗 [50] 而研究 102 中, 仅 2 名患者 21

22 在第 72 周和 96 周之间接受恩曲他滨治疗 [49] 一些研究表明, 阿德福韦与替诺福韦之间有一定程度的交叉耐药 [51] 替诺福韦 : 安全性 替诺福韦酯禁用于既往证明对其活性物质或任何成分过敏的患者 [25] 建议计算开始治疗的所有患者的肌酐清除率, 并且在第一年每四周及其后每三个月监测肾功能 对肌酐清除率低于 50ml/ 分钟的患者, 还建议只有在益处超过风险时才服用替诺福韦酯, 且有重度肾功能不全的患者不建议使用 如果一定需要用药, 则需调整剂量 [25] 使用替诺福韦可能导致肝炎加剧, 这一般发生在开始治疗后的 4-8 周 应密切监测肝硬化患者, 因为肝硬化加剧很可能导致肝功能失代偿 治疗结束后, 肝炎加剧与 HBV_DNA 重新出现有关, 建议停止治疗后应进行至少 6 个月的临床和实验室检查 [25] 替诺福韦酯与其它核苷类和核苷酸类药物的三联治疗导致 HIV 耐药的产生 在 HIV/HBV 合并感染的患者中, 替诺福韦酯应当仅作为适当的抗逆转录病毒联合治疗方案中的一部分 联合治疗中, 应警惕骨坏死和免疫再活化综合征 应告知患者, 如果出现骨坏死导致的关节问题, 应就医 应评估任何炎症症状 [25] 如果停止了替诺福韦酯治疗, 则应对患者进行密切监测, 因为已知停止治疗后发生过病情加剧 [25] 如果出现乳酸性酸中毒症状, 应停止治疗 [25] 核苷类似物治疗发生过通常与肝脂肪变性有关的乳酸性酸中毒 表 23 呈列了与替诺福韦有关的其它注意事项 替诺福韦 : 安全性 替诺福韦不应与任何其它已经含有替诺福韦酯的药物联合给药 这些药物包括 Truvada 或 Atripla 等产品 替诺福韦酯不影响常见的 CYP450 酶, 替诺福韦酯诱导这些酶的可能性较低 与影响肾功能的药物联合使用时, 建议密切监测不良事件 降低肾功能或通过转运蛋白 hoat 1 hoat 3 和 MRP4 与竞争性通过主动肾小管分泌的药物, 可能增加替诺福韦和 / 或联合给予的产品的血清浓度 不建议联合用药, 但如果不可避免, 应每周监测肾功能 同样, 不建议与表现出肾毒性的药物联合使用, 但如果不可避免, 应每周监测肾功能 不建议将阿德福韦酯与其它核苷 / 核苷酸类似物联合给药 与去羟肌苷联合给药导致去羟肌苷的全身暴露增加 40-60%, 这可能增加相关不良事件的风险 每日 400mg 的去羟肌苷和替诺福韦酯与 CD4 细胞计数下降有关,250mg 去羟肌苷与病毒学失败有关 虽然与其它抗感染药 抗逆转录病毒药及蛋白酶抑制剂联合使用时, 不建议调整剂量, 但可能发生不良事件, 包括肾脏疾病 建议密切监测肾功能 有很多与替诺福韦相关的不良反应, 如表 24 所示 其它与替诺福韦治疗相关的不良事件为 ALT 升高 2.6% 经替诺福韦酯治疗的患者发生 ALT 升高超过 10 倍正常值上限以及为基线的 2 倍或 2 倍以上, 而经阿德福韦治疗的患者为 1.9% 这一般与病毒载量下降 2 log10 拷贝 /ml 或以上有关 [25] 替诺福韦规格为 300mg 片剂 对肾功能正常的成人患者, 推荐剂量为每日一次, 每次 300 mg, 餐后服用 [25] 最佳治疗期尚不明确 但对 HBeAg 阳性患者,HBe 或 HBs 血清转换后应继续治疗至少 6-12 个月 [25] 22

23 对于 HBeAg 阴性患者, 则应继续治疗直到 HBs 血清转换或丧失疗效 如果治疗超过 2 年, 患者应进行定期监测, 以确保他们仍使用适当的治疗治疗 [25] 由于没有其它药片规格, 对肾功能不全的患者, 建议延长给药间隔 这在表 25 中进行了详细描述 单元小结 : 要点 替诺福韦酯是被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物 它被快速吸收,Cmax 出现在给药后约 2 小时 替诺福韦的半衰期为 10 小时 其前药替诺福韦酯在给药后快速被代谢为替诺福韦 该药适用于伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎成人患者的治疗 替诺福韦对以下患者显示出疗效 : HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者 HIV/HBV 合并感染者, 但仅作为适当的抗逆转录病毒联合治疗方案的一部分 既往拉米夫定治疗的患者 正常和异常基线 ALT 水平的患者 最佳治疗期尚不明确 停止治疗后报告过疾病加剧 规格为 300 mg 片剂 肾功能不全的患者的建议剂量为 300 mg/ 天 肾功能不全的患者须延长给药间隔 干扰素 : 学习目标 本单元将叙述聚乙二醇干扰素 α-2a 的特点, 包括其关键疗效和安全性试验 在进一步学习前, 请阅读所列的学习目标 完成本单元的学习之后, 你应该能够论述聚乙二醇干扰素 α-2a 的 : - 药代动力学 - 适应症 - 疗效 - 安全性 - 用法用量 23

24 聚乙二醇干扰素 α-2a: 药代动力学 Intron A ( 干扰素 α-2b) 是首个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的免疫抑制剂 聚乙二醇干扰素 α-2a 由罗氏公司销售, 商品名为派罗欣, 是首个且唯一被 EMEA 批准用于治疗 HBeAg 阴性和阳性慢性乙型肝炎患者的聚乙二醇 α 干扰素 [22] 该药在皮下注射后容易吸收 吸收持久进行, 给药后 小时达到血清峰浓度 [22] 聚乙二醇干扰素 α-2a 的绝对生物利用度为 84%[22] 该药应通过腹部或大腿注射给药, 因为此方法获得的 AUC 比其它注射部位高约 %[22] 在人体中,180 微克 (μg) 聚乙二醇干扰素 α-2a 通过皮下注射给药后的终末半衰期为 小时 [22] 聚乙二醇干扰素 α-2a 半衰期相对较长, 可能反映该化合物的持续吸收以及其清除相 [22] 在慢性乙型肝炎患者中, 每周一次给药后, 聚乙二醇干扰素 α-2a 的血清浓度蓄积, 在 8 周后达到峰浓度 [22] 聚乙二醇干扰素 α-2a 可用于肾功能不全 肝功能不全和老年患者, 但在一些病例中, 需调整剂量 表 26 描述了聚乙二醇干扰素 α-2a 在特殊人群中的药代动力学 聚乙二醇干扰素 α-2a: 适应症 聚乙二醇干扰素 α-2a 适用于治疗病毒复制活跃 ALT 升高和组织学证实有肝脏炎症和 / 或纤维化且具有代偿期肝病的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎成人患者 [22] 该药还适用于治疗血清 H CV-RNA 检测阳性的慢性丙型肝炎成人患者, 包括代偿性肝硬化和 / 或合并感染 HIV 临床稳定期 [22] 聚乙二醇干扰素 α-2a: 疗效 在两项关键性临床试验中评估了聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的疗效 如表 27 所示, 研究 WV16240( 或研究 1) 是一项随机 部分双盲研究, 包括 HBVDNA 水平大于 5X10[5] 拷贝 /ml 血清 ALT 水平升高且过去 12 个月内的肝活检符合慢性乙肝诊断的 HBeAg 阳性患者 治疗比较了 [52]:180 微克聚乙二醇干扰素 α-2a 每周一次加口服安慰剂 每日一次,180 微克聚乙二醇干扰素 α-2a 加 100mg 拉米夫定 每日一次, 以及 100mg 拉米夫定 每日一次 研究 2( 或 WV16241) 是一项在亚洲和欧洲进行的随机 部分双盲 III 期研究, 如表 28 所示 本研究包括 HCV-RNA 水平大于 100,000 拷贝 /ml 血清 ALT 水平升高且过去 24 个月的肝活检符合慢性乙肝诊断且有明显的炎性坏死活动证据的 HBeAg 阴性及抗 HBe 抗体阳性的患者 [53] 治疗比较了 :[53]1 80 微克聚乙二醇干扰素 α-2a 每周一次加口服安慰剂 每日一次,180 微克聚乙二醇干扰素 α - 2a 加 100mg 拉米夫定 每日一次, 以及 100mg 拉米夫定 每日一次 两项研究的患者均接受 48 周治疗, 其后 24 周进行无治疗随访 [52,53] 图 17 显示了两组研究随访结束时的应答率 研究 1 的主要疗效终点为 HBeAg 血清转换, 定义为 HBeAg 消失且出现抗 HBe 抗体, 以及 HBV_DNA 水平低于 10 5 拷贝 /ml[52] 研究 2 的主要疗效终点为 HBV DNA 低于 2 x10 4 拷贝 /ml 及血清 ALT 水平复常 [53] 24

25 聚乙二醇干扰素 α-2a: 安全性特征 聚乙二醇干扰素 α-2a 禁用于对 α 干扰素及其它产品成分过敏的患者 该药还禁用于含有重度肝功能不全 自体免疫性肝炎 失代偿肝硬化 有重度心脏病史的患者以及新生儿和 3 岁以下儿童 妊娠期和哺乳期 妊娠妇女或其配偶妊娠的男性不应使用聚乙二醇干扰素 α-2a 联合利巴韦林 ( 适用于治疗丙肝 ) 治疗 聚乙二醇干扰素 α2a 治疗慢性乙肝常常导致病情加剧, 特点为 ALT 水平暂时性升高 [19] 如 ALT 水平升高呈进展性且尽管降低剂量临床上仍很显著, 或伴有直接胆红素升高, 应停止治疗 [22] 没有妊娠期间使用聚乙二醇干扰素 α-2a 的足够数据, 孕妇不应服用 [22] 正接受聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗的患者应采取有效的避孕措施 聚乙二醇干扰素 α-2a 在肝移植受体患者中的安全性和疗效尚不确定 [22] 目前尚没有有关聚乙二醇干扰素 α-2a 对驾车或操作机器能力的影响的研究 [22] 出现头昏 幻觉 嗜睡或疲劳的患者应注意避免驾驶或操作机器 表 29 描述了与聚乙二醇干扰素 α-2a 有关的各种警告和注意事项 聚乙二醇干扰素 α-2a: 安全性特征 干扰素与其它药物间的相互作用未经过充分评估, 但在关键性 III 期试验中没有聚乙二醇干扰素 α -2a 与拉米夫定间的药代动力学相互作用的证据 [22] 聚乙二醇干扰素 α-2a 与茶碱合用时应谨慎, 因为聚乙二醇干扰素 α-2a 会降低该药的清除率 应监测茶碱的血清浓度并做相应的剂量调整 [22] 聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗可能导致白细胞计数 中性粒细胞绝对计数及血小板计数下降 接受聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗的患者应在开始治疗时及治疗过程中定期进行一系列的临床和实验室检查, 这些检查包括 : 标准血液学检查 标准生化检查, 包括甲状腺功能 预先存在心脏异常的患者进行心电图检查 乙肝或丙肝患者应定期进行肝功能检查 基线眼科检查聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗中最常报告的事件的发生频率和严重程度与干扰素 α- 2a 相似 标准给药时, 最常报告的不良事件主要为轻度或中度, 并且无需调整剂量或停止治疗即可处理 [22 ] 表 30 概述了这些不良事件 规格为 135 微克或 180 微克聚乙二醇干扰素 α-2a 注射液 治疗 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙肝患者的推荐剂量为 180 微克, 每周一次, 持续 48 周 [22] 通过腹部或大腿皮下注射给药 如果在聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗期间发生重度不良反应或实验室检查异常, 通常剂量减少到 135 微克 每周一次就足够了 [22] 表 31 描述了对血液学疾病患者应进行的剂量调整 [22] 老年患者开始使用聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗时通常不需进行剂量调整 [22] 但对终末期肾病的患者, 建议的起始剂量为 135 毫克 [22] 不建议对未满 18 岁的患者使用聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗 [22] 25

26 单元总结 : 要点 派罗欣 是唯一被批准用于治疗慢性乙型肝炎的聚乙二醇干扰素 须小心选择患者进行治疗, 并进行监测 皮下给予 180 微克单剂量的聚乙二醇干扰素 α-2a 后 小时达到 Cmax 终末半衰期约为 小时 该药适用于治疗病毒复制活跃 ALT 升高和组织学证实有肝脏炎症和 / 或纤维化的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎成人患者 聚乙二醇干扰素 α-2a 在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中显示出疗效 该药可能产生很多不良事件, 如流感样症状 发热 头痛 疲劳和肌痛 有重度肝功能不全或失代偿性肝病的患者不应使用 其规格为皮下注射用溶液 成人推荐剂量为 180 微克, 每周一次, 持续 48 周 不建议儿童患者使用 肾功能不全患者须调整剂量 联合治疗 : 介绍 理想上, 联合使用的治疗药物应提供增强或协同的抗病毒效果, 并应降低耐药的出现 [6] 联合治疗的可能缺点为成本增加 毒性和药物相互作用增加 [6] 近几年对慢性乙型肝炎的多种联合治疗方案进行了评估 但迄今为止, 评估的联合治疗没有一种被证明优于单药治疗, 并且没有联合方案被批准用于治疗 [6] 核苷或核苷酸类似物联合治疗可能建立一种治疗方案, 其基因屏障高于单药治疗方案的任一种成分 目前评估的联合治疗大多数基于拉米夫定加一种药物 根据该原则, 联合治疗将很可能在单药治疗无效的患者中作为挽救治疗而发挥作用 联合治疗 : 聚乙二醇干扰素 α-2a 和拉米夫定 已开展了多个大型试验, 对聚乙二醇干扰素 α-2a 联合拉米夫定与拉米夫定单药治疗或干扰素 α 单药治疗进行比较 [6] 这些试验的共同结论为, 与拉米夫定单药治疗相比, 联合治疗产生的治疗过程中病毒抑制更高并且治疗停止后持续应答率更高 但与干扰素 α 单药治疗相比, 在治疗停止后持续病毒学应答方面没有差异, 如图 18 所示 [6,54] 此外, 与拉米夫定单药治疗相比, 联合治疗的拉米夫定耐药率较低, 但干扰素 α 单药治疗的患者没有发现拉米夫定耐药 [6,54] 26

27 联合治疗 : 拉米夫定和阿德福韦 一项试验在核苷类初治的 HBeAg 阳性慢性乙肝患者中评估了拉米夫定 / 阿德福韦联合治疗 该随机 双盲研究研究中,HBeAg 阳性患者接受拉米夫定每日 100 mg 单药治疗加安慰剂, 或拉米夫定 100 mg 加阿德福韦酯每日 10 mg 的联合治疗, 持续 104 周 第 52 周时, 两组结果相近,HBV DNA 抑制 ALT 复常或 HBeAg 消失没有差异 第 104 周的结果也相近, 单药治疗和联合治疗的中位血清 HBV DNA 较基线的改变分别为 比 单药治疗组第 100 周和 104 周 ALT 复常率为 34%, 联合治疗组为 45% 截至 104 周, 单药治疗组 20% 发生 HBeAg 血清转换, 而联合治疗患者为 13% 这些数据清楚地显示, 联合治疗没有增强或协同抗病毒效果 此外没有完全预防拉米夫定耐药发生 [6,55] 单元小结 : 要点 联合治疗的可能优点为增加耐药屏障以及可能增强或协同抗病毒效果 联合治疗的缺点为 : 成本增加 毒性和药物相互作用增加 与拉米夫定单药治疗相比, 聚乙二醇干扰素 / 拉米夫定联合治疗产生的治疗 过程中病毒抑制率更高并且治疗停止后持续应答率更高 与干扰素 α 单药治疗相比, 在治疗停止后持续病毒学应答方面没有差异 与干扰素 α 单药治疗的患者相比, 联合治疗的拉米夫定耐药率较低 第 52 周时, 对于阿德福韦 / 拉米夫定联合治疗, 单药治疗与联合治疗在 HBV_DNA 抑制 ALT 复常或 HBeAg 消失方面没有差异 单药治疗组第 100 周和 104 周的 ALT 复常率为 34%, 联合治疗组为 45% 该研究中联合治疗没有显示出任何增强或协同抗病毒效果 模块小结 : 要点 慢性乙型肝炎市场中的关键性发展主要针对两类药物 : 免疫调节剂和核苷类似物 干扰素 α-2b 是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物 干扰素 α-2b 通过皮下注射给药, 每周三次 干扰素 α-2b( 药代动力学得到改善 ) 被 EMEA 批准用于治疗 HBeAg 阴性和阳性慢性乙型肝炎患者 该药由罗氏以商品名派罗欣 销售 第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物为拉米夫定 27

28 该药最初是被批准用于治疗 HIV 拉米夫定之后被批准用于治疗慢性乙型肝炎, 以贺普丁 商品名销售 贺维力 ( 阿德福韦酯 ) 是一种核苷酸类似物, 于 2003 年进入欧盟市场 该药仅用于治疗慢性乙型肝炎 博路定代表了慢性乙型肝炎治疗中有潜力的治疗进展 素比伏 由诺华公司销售, 适用于治疗慢性乙型肝炎 替诺福韦由 Gilead 公司销售, 也用于联合其它药物治疗 HIV 感染 拉米夫定 贺普丁 ( 拉米夫定, 由葛兰素公司销售 ) 是第一个用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物 拉米夫定适用于乙型肝炎病毒复制活跃和有活动性肝炎证据的慢性乙型肝炎的治疗 拉米夫定禁用于既往证实对该产品的任何成分有临床上显著性过敏的患者 其规格有片剂和口服溶液 没有对妊娠妇女的研究, 且没有有关拉米夫定对垂直传播的影响的数据 服用本品的母亲在治疗期间不应哺乳 建议肾功能不全患者减少剂量 有 100 mg 片剂和 5 mg/ml 口服溶液两种规格 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎成人患者的推荐口服剂量为 100 mg/ 天 阿德福韦酯 阿德福韦酯 ( 核苷酸类似物 ) 对接受过拉米夫定的 YMDD 突变患者以及肝移植前和肝移植后的住院患者有效 阿德福韦的规格为 10 mg 片剂 阿德福韦酯适用于治疗病毒复制活跃 血清 ALT 持续升高及组织学证据显示有活动性肝病 患代偿期肝病的慢性乙肝成人患者 阿德福韦酯也适用于治疗患失代偿肝病的慢性乙型肝炎成人患者 观察到阿德福韦酯有多种安全性问题, 包括肾毒性 所有患者在治疗期间均应监测肾功能, 肾功能损害患者需进行剂量调整 肾功能充足的患者的推荐剂量为每日一次, 每次 10 mg, 餐前餐后均可服用 28

29 替比夫定 替比夫定是核苷类似物 替比夫定的规格为 600 mg 薄膜包衣片剂 该药对 HIV 没有活性, 但对乙型肝炎病毒和相关的嗜肝 DNA 病毒具有特异性 替比夫定不适用于治疗病毒复制活跃 血清 ALT 水平持续升高及组织学证据显示有活动性肝炎和 / 或纤维化 患代偿期肝病的慢性乙型肝炎成人患者 替比夫定禁用于既往证实对该产品任何成分过敏的患者 严重慢性乙型肝炎急性加剧的发生频率相对较高 对肌酐清除率 < 50 ml/ 分钟的患者, 建议调整给药间隔 替比夫定的推荐剂量为每日一次, 每次 600 mg( 一片 ) 餐前餐后口服均可 替诺福韦酯 替诺福韦酯是一种核苷酸类似物, 由 Gilead Sciences 销售, 规格为 300 mg 片剂 该药适用于治疗病毒复制活跃 血清 ALT 持续升高及组织学证据显示有活动性肝炎和 / 或纤维化 伴有代偿期肝病的慢性乙型肝炎成人患者 替诺福韦酯禁用于既往证实对其活性物质或其任何成分过敏的患者 建议患者在治疗过程中进行监测, 并且在停止治疗后继续监测 替诺福韦酯的推荐口服剂量为每日 300 mg 对肾功能不全患者, 建议延长给药间隔 干扰素 干扰素 α-2b 是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的免疫调节剂 由于该药必须通过皮下注射, 每周 3 次, 因此目前很少用于治疗慢性乙型肝炎 派罗欣 ( 聚乙二醇干扰素 α-2a) 聚乙二醇干扰素 α-2a 由罗氏销售, 商品名为派罗欣 该药为第一个且唯一被批准用于治疗 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的聚乙二醇 α 干扰素 聚乙二醇干扰素 α-2a 的剂型为注射液 聚乙二醇干扰素 α-2a 在皮下注射后容易被吸收 29

30 聚乙二醇干扰素 α-2a 适用于治疗病毒复制活跃 ALT 水平升高及组织学证实有肝炎和 / 或纤维化 伴有代偿性肝病的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎成人患者 聚乙二醇干扰素 α-2a 禁用于对 α 干扰素和其它产品成分过敏的患者 聚乙二醇干扰素 α-2a 还禁用于有重度肝功能不全 自体免疫性肝炎和失代偿肝硬化的患者 聚乙二醇干扰素 α-2a 与很多不良事件有关 有 135 微克或 180 微克聚乙二醇干扰素 α-2a 注射液两种规格 联合治疗 与单药治疗相比, 联合治疗中使用的治疗药物应提供增强或协同的抗病毒效果且 / 或应可降低或延缓耐药性 联合治疗的可能缺点为费用增加 毒性和药物相互作用增加 在过去几年里评估了多种慢性乙型肝炎联合治疗 与单药治疗相比, 慢性乙肝联合治疗未能显示其疗效且没有联合治疗被批准用于治疗 迄今为止, 评估的联合治疗大多数基于拉米夫定加一种药物 联合治疗将很可能在单药治疗无效的患者中作为挽救治疗而发挥作用 要点 许多慢性乙型肝炎患者并没有接受治疗 ; 由于市场上存在其他竞争性药物, 因此在评价博路定市场潜力的时候必须充分考虑到这一因素 干扰素 α-2b 是第一种被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物 但由于该药必须通过皮下注射的方式给药, 每周 3 次 使用拉米夫定治疗中的一个主要问题是会出现乙型肝炎病毒突变 在拉米夫定的临床试验中常出现病毒耐药的现象, 这种现象会导致患者对治疗的应答降低 在对照研究中,96 周治疗中拉米夫定显示出的 HBV DNA 抑制劣于博路定和替比夫定 拉米夫定的剂型和剂量不适合用于治疗乙型肝炎病毒和 HIV 合并感染的患者 在 HBeAg 阳性患者中阿德福韦酯 10 mg/ 天产生的组织学改善和 ALT 复常率高于安慰剂 在核苷初治患者的直接对照研究中, 与其它核苷和核苷酸药物比较, 阿德福韦显示的较低的 HBV DNA 抑制率 在移植前和移植后的患者中, 不论对任何类型的拉米夫定耐药, 阿德福韦产生的 HBV_DNA 降幅相似 30

31 HBV 多聚酶基因中发现两个新的保守位点突变 :rtn236t 和 rta181v 由于阿德福韦酯有肾毒性的可能, 因此所有接受该药治疗的患者都应进行肾功能监测 有肾功 能不全的患者需调整用药剂量 替比夫定 ( 一种核苷类似物 ) 于 2007 年在欧洲被批准用于治疗慢性乙型肝炎成人患者, 规格为 600 mg 薄膜包衣片剂 第 52 周时, 在 HBeAg 阳性患者中, 替比夫定产生的治疗应答高于拉米夫定 HBeAg 阴性患者 中, 替比夫定并不优于拉米夫定 基因型和表型分析发现 rtm204i 为替比夫定治疗中与病毒学反弹相关的关键耐药突变 开始使用替比夫定治疗后几周到几个月, 报告过肌病 肌痛和周围神经病变病例 替诺福韦酯是与阿德福韦结构相似的核苷酸类似物, 由 Gilead Sciences 销售, 规格为 300 mg 片剂 该药于 2008 年在欧洲被批准用于治疗慢性乙型肝炎 与阿德福韦酯相比,48 周时经替诺福韦治疗的患者达到 HBV DNA 水平下降的比例显著较高 阿德福韦治疗的患者在第 48 周时转换为替诺福韦酯, 到 72 周时达到 HBV_DNA 水平下降的患者 比例显著较高 第 48 周时, 替诺福韦酯在核苷酸初治或拉米夫定耐药患者中没有发生耐药 建议患者在治疗期间进行监测并在停止治疗后继续监测 干扰素 α( 普通或聚乙二醇化 ) 的主要理论优点为无耐药和免疫介导的 HBV 感染抑制的可能, 从而有机会获得治疗停止后持续的病毒学应答且在达到并维持不可测 HBV_DNA 水平的患者中有 可能获得 HBsAg 消失 副作用常见和皮下注射是干扰素 α 治疗的主要缺点 干扰素 α 禁用于患有 HBV 相关性失代偿肝硬化或自体免疫疾病的患者以及有未控制的重度压抑或精神病患者 迄今为止, 评估的联合治疗中没有一种被证明优于一线单药治疗, 且没有联合治疗被批准用于治疗 联合治疗将很可能在一线单药治疗无效的患者中作为挽救治疗而发挥作用 31