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伴滢雷
5 years ago
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1 S017 新药项目简介 1 新药名称: 治疗艾滋病的 1 类生物制品 vmip 2 注册分类: 治疗用生物制品 1 类 3 目前研究阶段: 已获得临床试验批件 4 适应症: 艾滋病 5 产品主要特点: 目前市场上的抗艾滋病药物主要是相关酶类的抑制剂, 主要有 : 1) 逆转录酶抑制剂 (Reverse Transcriptase Inhibitors,RTIs): 包括核苷类逆转录酶抑制剂 (NPTI) 和非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 代表药物有拉米夫定 (Lamivudine, 3TC ) 阿巴卡韦(Abacavir, ABC ) 泰诺福韦 (Tenofovir) 双肽芝(Combivir, AZT + 3TC) Trivizir (AZT +3TC+ ABC) 等药物 ; 2) 蛋白酶抑制剂 (Protease Inhibitors, PTs): 代表药物有奈非那韦 (nelfinavir) 安普那韦(amprenavir) 吲哚那韦(indina- vir) 罗品那韦 (lopinavir) 利托那韦(ritonavir) 等目前无论是 HIV/ 艾滋病的治疗用药或预防用药基本都是这些酶抑制剂的各种组合, 由于这些药物都存在干扰人体正常酶类代谢毒副作用较大和容易产生病毒耐药性等缺点, 所以人类要战胜艾滋病, 急需要新型机制的抗病毒药物近年来国外有新的 HIV 进入抑制剂被批准上市, 如 :T20( 罗氏公

2 司 ) Maraviroc( 美国辉瑞公司 ) 等, 临床应用显示治疗效果较好但是价格昂贵, 国内尚无法大量使用截至目前, 我国已有 5 种治疗艾滋病的国产药物正式获得批准生产这 5 种药物是 : 齐多夫定司他夫定去羟肌苷奈韦拉平茚地那韦, 其中前 3 种是核苷逆转录酶抑制剂, 奈韦拉平属于非核苷逆转录酶抑制剂, 茚地那韦属于蛋白酶抑制剂它们可以组成 4 套国际公认的鸡尾酒疗法方案用来治疗艾滋病, 即齐多夫定 + 去羟肌苷 + 奈韦拉平去羟肌苷 + 司他夫定 + 奈韦拉平齐多夫定 + 去羟肌苷 + 茚地那韦司他夫定 + 去羟肌苷 + 茚地那韦国内这 5 个品种均为仿制国外专利已到期的药物, 较之新一代艾滋病药物已无优势, 在国内研制疗效确切毒副作用小且具有自主知识产权的艾滋病治疗药物的意义重大近年来, 国际上将治疗 HIV 药物分为 HIV 复制抑制剂进入抑制剂和融合抑制剂三大类, 其中进入抑制剂的研究已成为新一代 ( 第四代 ) 抗 HIV 药物研究的重点本项目研究的病毒巨噬细胞炎症蛋白 ( viral macrophage inflammatory protein,vmip), 是人疱疹病毒 8 编码的 K4 基因编码的蛋白, 它与人 MIP-1α 具有高度同源性, 能有效封闭 HIV 的共受体 CCR5 和 CXCR4 ( 见图 ), 阻断病毒进入靶细胞, 称为 HIV 进入抑制剂 vmip 能够广谱结合 CCR1 CCR3 CCR5 和 CXCR4 等多种趋化因子受体, 几

乎包含了所有的 HIV 辅受体, 所以 vmip 理论上比其他的进入抑制剂有更大的优势, 是一种广谱的抗 HIV 药物本项目的临床前研究证明 vmip 对猴的艾滋病模型具有明显治疗作用, 而且 vmip 对 " 鸡尾酒 " 疗法的耐药病毒株仍有作用该项目已完成临床前研究并获得临床批件 (2004L04866), 并已完成 I 期和 IIa 期临床试验 I 期临床研究结果显示 vmip

3 乎包含了所有的 HIV 辅受体, 所以 vmip 理论上比其他的进入抑制剂有更大的优势, 是一种广谱的抗 HIV 药物本项目的临床前研究证明 vmip 对猴的艾滋病模型具有明显治疗作用, 而且 vmip 对 " 鸡尾酒 " 疗法的耐药病毒株仍有作用该项目已完成临床前研究并获得临床批件 (2004L04866), 并已完成 I 期和 IIa 期临床试验 I 期临床研究结果显示 vmip 临床人体耐受性好, 应用安全 ;vmip 人体药效学探索性 (IIa 期 ) 研究, 发现 vmip 对 15 例 AIDS 病者具有明显减低病毒载量和提升 CD4/CD8 比值帮助恢复免疫功能作用, 尤其在另外 5 例联合用药的晚期 AIDS 病人 ( 并发多种感染 ) 具有明显疗效该研究内容已申请了 4 项国家发明专利 ( 其中 2 项已获授权,2 项处于实审阶段 ), 是具有自主知识产权的国家生物 I 类抗艾滋病新药, 与目前国际上流行的对抗艾滋病的 " 鸡尾酒 " 疗法相比, 疗效明显, 副作用小, 处于国际领先的地位 6 主要研究结果简介: 1 药物机理研究在孙晗笑教授的带领下, 该课题组已进行了近十年的病毒巨噬细胞炎症

4 蛋白 (vmip) 研究病毒巨噬细胞炎症蛋白 (vmip), 是人疱疹病毒 8 编码的 K4 基因编码的蛋白, 它与人 MIP-1α 具有高度同源性, 能有效封闭 HIV 的共受体 CCR5 和 CXCR4, 阻断病毒进入靶细胞, 称为 HIV 进入抑制剂 vmip 能够广谱结合 CCR1,CCR3,CCR5 和 CXCR4 等多种趋化因子受体, 几乎包含了所有的 HIV 辅受体所以 vmip 理论上比其他的进入抑制剂有更大的优势, 是一种广谱的抗 HIV 药物本课题组的研究证明 vmip 对猴的艾滋病模型具有明显治疗作用, 副作用小此抗艾滋病项目于 2003 年以及 2004 年分别获得 2 项国家发明专利授权, 并已顺利完成 vmip 的 IIa 期临床研究此方面研究对于趋化因子 / 受体拮抗剂的研究打下良好的相关基础 2 I 期临床研究 (1) 健康人体耐受性试验研究 : 选择 40 名健康成年人, 用区组随机化设计方法, 将受试者随机分为 4ug 8ug 12ug 16ug 20ug 和 25ug 单次给药组及 16ug/kg/ 日和 20ug/kg/ 日连续给药组 (qd 30d) 观察各组用药后的临床症状生命体征, 检查心电图血尿常规肝肾功能和凝血功能等进行实验室检查并严密观察记录试验期间发生的不良事件结果表明 : 健康志愿者单次静脉注射给药后 h 受试者的生命体征及实验室检查等各项指标均在正常范围内, 发生与药物无关的不良事件 1 例, 表现为嗜睡乏力, 于给药 3 天自行恢复连续给药耐受性试验结果显示, 用药后第 1 天第 4 天第 8 天及第 10 天受试者的生命体征和实验室检查等各项指标均在正常值范围内, 发生与药物无关的不良事件 2 例, 其中 1

5 例为扁桃体炎, 经用抗生素治疗后痊愈 ; 另 1 例表现为乏力, 休息 2h 后自行恢复结论 : 注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白, 单次给药, 每次 4.0ug/kg 到 25ug/kg 静脉注射 ; 连续给药, 每次 16ug/kg 到 20ug/kg 静脉注射, 每天 1 次, 使用 30 天是安全的推荐 Ⅱ 期临床试验的剂量为每天 16ug/kg 到 20ug/kg 静脉注射 (2) 人体 vmip 的药物动力学研究 : 人体 vmip 单次给药以及连续给药的药物动力学研究根据耐受性试验研究结果, 确定单次给药药代动力学研究所用药物剂量为高中低三个剂量受试者按平行设计静脉注射低, 中, 高剂量的注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白受试者于给药前一天入 Ⅰ 期病房试验于早晨 8 时左右开始, 按规定剂量注射注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白分别于给药前, 给药后 5min,20min,40min,1h,1.5h,2h,3h, 4h,6h,8h,12h,24h,48h,72h 于上肢静脉取血 5ml, 离心分离血清后, 标本置 -20 冰箱, 测血药浓度连续给药药代动力学试验试验目的是评价给予健康志愿者连续注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白 7 天的药代动力学特点受试者于从前一日晚 8 时入住 Ⅰ 期临床试验病房试验于晨 8 时左右开始, 按规定剂量注射注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白, 连续给药 7 天第一天采血, 分别于给药前, 给药后 5min,20min,40min,1h,1.5h,2h,3h,4h,6h,8h,12h,24h,48h, 72h 于上肢静脉取血 5ml, 离心分离血清后, 标本置 -20 冰箱待测血药浓

6 度给药第 4-6 天, 每次早晨给药前给药后 5min 采血测定血药谷峰浓度最后一天, 分别于给药前, 给药后 5min,20min,40min,1h,1.5h,2h, 3h,4h,6h,8h,12h,24h,48h,72h 于上肢静脉取血 5ml, 离心分离血清后, 标本置 -20 冰箱, 测血药浓度采用 ELISA 竞争法测定血浆中 vmip 浓度利用 3P87 程序对数据进行药动学分析, 计算各药动学参数结果分析 : 本试验建立符合生物样品分析要求的 ELISA 方法, 不同浓度的 vmip 抗原标准品和 OD 值的回归曲线为 :Y= X vmip 在人体的主要药动学参数分别为 Cmax:( ±84.50) ng ml - 1 ; t 1/2 β : ( 1.5 ± 0.28 ) h ; AUC 0- : ( ± 40.70) ng h ml -1 t max:5.0 min 受试者在注射后 5min 血药浓度达到最高峰, 随后至注射后 24h 内有规律地不断下降 ; 血药浓度在注射后 24h~72h 内变化已不大, 已趋于稳定 3 IIa 期临床研究初步观察 vmip 对 AIDS 病期患者恢复免疫功能减低病毒载量的安全性和有效性共入组患者 15 例, 所有患者均经初筛和确认试验, 符合 AIDS 病期国家诊断标准其中男 8 例, 女 7 例合并 PCP 肺炎 5 例, 右眼视物模糊 1 例, 视野缺损 1 例, 带状疱疹 2 例, 散在瘙痒 1 例, 口腔粘膜霉菌感染 3 例, 颈部淋巴结肿大 1 例, 弓形虫脑病 1 例, 腹泻 4 例, 食欲不振 1 例, 长期发热 4 例尿常规及心电图检查未见异常所有患者按照方案规定, 使用 vmip 每次 20µg/Kg,

7 每日 1 次, 静脉注射, 连续 30 天结果分析 :(a)hiv-1 RNA 病毒载量分析 (copies/ml): 用药前病毒载量平均值为 ± , 用药后降低为 ± , 前后差异有统计学意义 (P<0.0001) (b) 细胞免疫功能变化分析 :CD4+ 均值治疗前后分别为 ±77.01 和 ±84.06,CD4+ 与 CD8+ 的比值治疗前后分别为 0.17±0.12 和 0.68±0.13, 前后差异有统计学意义 (P<0.05) (c) 治疗前后血常规变化 : 白细胞红细胞血红蛋白及血小板前后差异均无统计学意义 (P>0.05) (d) 安全性分析 : 试验过程中出现 1 例 1 件不良事件, 与试验药物很可能相关, 表现为轻度发热, 经暂停用药观察后症状消失疗后 15 例受试者的体温均值较治疗前降低, 差异有统计学意义 (P<0.05) 外, 其他生命体征均无异常变化, 尿常规肝肾功能心电图未出现与试验药物相关的异常变化, 提示本药用于临床是比较安全的研究结论 : 注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白 (vmip) 对 AIDS 病期患者, 可以明显减低病毒载量, 具有进一步临床研究价值 7 知识产权情况: 1 HHV8 的 MIP 同源物在防治艾滋病的药物中的应用, 专利号 : ZL , 已授权 ; 2 vmip 衍生物在防治艾滋病及炎性病变药物中的应用, 专利号 : ZL , 已授权 ; 3 vmip-ii 蛋白的固相合成方法, 申请号 : , 已公开 ;

8 4 一种表达 HSA-vMIP-Ⅱ 融合蛋白的酵母表达体系及其构建方法, 申请号 : , 已公开 8 拟进行的研究内容 1) 进行 vmip 的抗 HIV/ 艾滋病的 II-III 期临床研究, 同时开展联合用药研究 ; 2) 完成报生产工艺研究 9 项目优势我们研制的抗艾滋病新药 vmip 与国内外的抗艾药物相比, 具有以下的作用和成本的优势 : (1) vmip 是我们自主研发的项目, 符合当今此领域的研究发展动向 vmip 可单独用作 HIV 共受体的阻断剂, 也与其他药物联合应用因属小分子蛋白, 极少引起机体的免疫反应 (2) 根据食蟹猴艾滋病动物模型的体内药效学各项实验结果分析 :vmip 与目前国际上流行的对抗艾滋病所采取的鸡尾酒疗法相比, 具有封闭受体作用强无耐药的病毒株毒副作用小用药周期短等特点, 并对鸡尾酒疗法的耐药病毒株仍有作用 (3) 价格方面优势,vMIP 是基因工程产品, 生产成本低, 病人连续 2 个疗程的应用, 花费约为 2 5 千元, 远低于目前鸡尾酒疗法花费综合上述, 抗艾滋病新药物 vmip 作为一种新型的治疗药物, 具有明显的技术和成本优势, 属目前抗艾滋病药物中的领先产品, 具有极好的市场前

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