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1 中国食品药品检定研究院 抗病毒药物质量分析 化药所化药室 National 中国食品药品检定研究院 Institutes for Food and Drug Control

2 主要内容 抗病毒药物的基本状况 抗病毒药物分类 抗病毒药物临床应用现状 抗病毒药物质量分析 总结与思考 题目 4

3 一 抗病毒药物基本状况 流感病毒 HIV 病毒 在人类传染病中, 病毒性感染高达 60%-65%

4 二 抗病毒药物临床应用现状 抗病毒药物的分类研发分布情况 抗病毒药物研发工作的重点集中于人类免疫缺陷病毒 肝炎病毒和流感病毒 Thomson Reuters Cortellis

5 1. 艾滋病 二 抗病毒药物临床应用现状 概况 由人类免疫缺陷病毒感染产生 截止 2012 年, 世界上有 3500 万人感染 到 2014 年底, 中国艾滋病患者达到 49.7 万 常用鸡尾酒疗法 国家免费治疗的一 二线药物 替诺福韦 / 齐多夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦 / 奈韦拉平 替诺福韦 / 齐多夫定 + 拉米夫定 + 洛匹那韦 / 利托那韦 其它药物 恩曲他滨, 埃替格韦, 替拉那韦, 茚地那 韦, 沙奎那韦, 利托那韦等

6 2. 病毒性肝炎 二 抗病毒药物现状 不同类型肝炎病毒引起肝病 甲型 乙型 (HBV) 丙型 (HCV) 丁型 戊型 约有 9300 万乙肝病毒感染者 药物 : 干扰素 富马酸替诺福韦酯 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦等 1000 万丙肝病毒感染者 药物 : 特拉匹韦 波西普韦 索非布韦 2015 年版 中国慢性乙型肝炎防治指南 和 丙型肝炎防治指南

7 3. 病毒性流感 二 抗病毒药物现状 由多种流感病毒 ( 甲 乙 丙型 ) 引起流感流行 起因 突然暴发 迅速扩散 变异快 特点 奥司他韦 扎那米韦 金刚烷胺, 金刚乙胺等 常用药物

8 三 抗病毒药物质量分析 全国各级药检所尤其是省所在抗病毒药物国家评价性抽验中做了 大量的研究工作, 为我国抗病毒药物控制做出了富有成效的贡献 探索性研究 法定标准检验 评价性抽验 法定标准检验 探索性研究

9 1. 法定标准检验 药品质量是在逐渐提高, 固体制剂较液体更安全 年国家评价性抽验 抗病毒类药物 : 涉及 9 个活性成分,20 个制剂 按法定标准检验, 合格率为 100% 的剂型为 12 个 质量良好的品种 7 个 质量一般的品种 2 个 现行标准中国药典 2010 年版与国外药典相比 例 : 阿昔洛韦口服制剂 已知杂质 鸟嘌呤 单个未知杂质 美国药典 2.0 % 不得过 0.5% 2010 年版 1.0 % /

10 08-14 年抗病毒药物国抽概况 NO 品种名称年 剂型年抗病毒药物评价性抽验概况分类与适应症承担单位抽验年份 1 利巴韦林注射剂 颗粒剂 核苷类, 用于呼吸道 片剂 利巴韦林注射剂, 颗粒剂, 片剂 合胞病毒治疗 2 阿昔洛韦注射用粉针剂核苷类, 用于单纯疱 阿昔洛韦片剂, 分散片, 胶囊, 颗粒 疹病毒治疗 新疆所 2008 新疆所 2011 湖北院 2009 湖北院 2011 阿昔洛韦滴眼剂江西所 金刚烷胺颗粒剂 片剂三环胺类, 用于 A 型流 感病毒感染治疗 ; 抗震 颤麻痹药 宁夏所 2010

11 08-14 年抗病毒药物国抽概况 NO. 品种名称剂型分类与适应症承担单位抽验年份 4 奈韦拉平片剂非核苷类, 用于 HIV-1 安徽所 2011 感染治疗 5 司他夫定胶囊用于 HIV 感染治疗上海所 更昔洛韦 ( 钠 ) 注射剂用于 HIV 感染治疗湖北院 拉米夫定片剂用于乙型肝炎感染治 阿德福韦酯片剂 胶囊 剂 疗 核苷类, 用于乙肝 艾滋病感染治疗 总后 扎那米韦吸入粉雾剂甲型流感引起的流行 中检院 2013 性感冒治疗

12 08-14 年抗病毒药物按标准检验情况 NO. 品种名称剂型 1 2 利巴韦林 (2008) 利巴韦林 (2011) 阿昔洛韦 (2009) 阿昔洛韦 (2011) 阿昔洛韦 (2014) 注射剂 颗 粒剂 片剂 注射剂 颗 批次 891 粒剂 片剂 380 注射用粉针 剂 片剂, 分散 片, 胶囊剂, 颗粒剂 涉及企业涉及文号不合格批数不合格项 127 (27.6%) 162(22.4%) 7( 注射剂 ) 137 (30.2%) 151(26.5%) 4( 注射剂 ) 1( 片剂 ) 可见异物, 装 量 可见异物, 细 菌内毒素, 含 (43.6%) 20(46.5%) 22 性状 澄清度 (56.3) 53(52.4%) 0 滴眼剂 (41.7%) 15(40.5%) 12 微生物限度 量

13 08-14 年抗病毒药物按标准检验情况 NO. 品种名称剂型 3 金刚烷胺 颗粒剂 片 剂 批次 涉及企业涉及文号不合格不合格项 (25.4%) 17(25.0%) 8( 颗粒剂 ) 含量测定 4 奈韦拉平片剂 16 3(33.3%) 3(33.3%) 0 5 司他夫定胶囊 16 2(28.6%) 2(18.2%) 0 6 更昔洛韦 ( 钠 ) 7 拉米夫定片剂 8 阿德福韦酯 注射剂 (31.3%) 53(22.3%) 6( 注射剂 ) 片剂 胶囊 剂 (94.1%) 17(94.4%) 0 9 扎那米韦吸入粉雾剂 1 1(100%) 1(100%) 0 含量测定, 澄清度

14 法定检验中发现的问题 - 可见异物 利巴韦林注射液 (2 次抽验, 均存在可见异物不合格情况 ) 2008 年 2011 年 可能原因 : 05 版药典可见异物检查标准提高后, 部分生产厂家工艺未及时改进 在药品生产 贮运过程中不符合 GMP GSP 要求有关 可见异物的产生主要在灌封及灭菌步骤 国产安瓿瓶均为低硼硅, 质量参差不一, 在灌封及灭菌过程中部分安瓿瓶爆瓶, 玻璃屑易脱落带入可见异物

15 法定检验中发现的问题 - 含量 利巴韦林片含量测定 ( 同一家企业 ) % % % 含量 % % 95.00% 90.00% 85.00% 80.00% 年 2011 年 提醒该企业关注投料情况, 加强监管

16 法定检验中发现的问题 - 说明书不确切 探索性研究发现的问题 不可忽视儿童用药安全! 应综合考虑利巴韦林用于儿童的利弊

17 2. 探索性研究 探索性研究取得的成绩 探索性研究发现的问题

18 处方工艺问题 注射用制剂 - 配伍 探索性研究发现的问题 更昔洛韦葡萄糖注射液 - 湖北院 样品名称 杂质个数 更昔洛韦葡萄糖溶液 (121 /15min 灭 更昔洛韦葡萄糖注射液稳定性较注射用更昔洛韦差菌 ) 更昔洛韦葡萄糖溶液 (121 /30min 灭 菌 ) 更昔洛韦不适宜与葡萄糖配伍 最大杂质杂质含量 (%) 更昔洛韦葡萄糖溶液 ( 未灭菌 ) 更昔洛韦葡萄糖溶液 (100 /30min 灭菌 ) 更昔洛韦葡萄糖溶液 (116 /40min 灭菌 ) 更昔洛韦注射液 (121 /30min 灭菌 )

19 处方工艺问题 滴眼剂 - 配伍问题 探索性研究发现的问题 抑菌剂种类 常用抑菌浓度 (%) 硫柳汞 有效抑菌浓度 (%) 0.001~ 阿昔洛韦滴眼液 - 江西所 最适 ph 7~8 抗菌种类 革兰阳性菌 ( 最强活性 ), 革兰阴性菌 酵母菌 ( 中等活性 ) 禁忌配伍成分 与含巯基化合物 强酸 强碱 强氧化剂 氯化钠溶液 重金属盐不相容 ; 依地酸和焦亚硫酸钠降低其抗菌效力 避免接触材料 易被聚乙烯包装材料吸附 羟苯乙酯 0.03~ ~0.15 3~9.5, 抑菌效力随 ph 值升高而降低 革兰阳性菌 酵母菌霉菌 ( 中等活性 ) 阴离子或非离子表面活性剂 甲基纤维素 聚乙烯吡啶酮降低其抗菌效力 ; 与碱及铁盐不相容 阿昔洛韦滴眼液 ph 值 不应同时使用硫柳汞和氯化钠阿昔洛韦不宜使用羟苯乙酯抑菌剂

20 处方工艺问题 - 晶型 探索性研究发现的问题 已知抗病毒药物中较多品种存在多晶型现象 品种 利巴韦林 可能存在的晶型 晶 A 型 晶 B 型 晶 C 型 晶 D 型 阿昔洛韦无水多晶型物 ( 不稳型和稳定型 ) 奈韦拉平司他夫定拉米夫定阿德福韦酯 亚稳定非溶剂化晶型 Ⅰ IV 型等 Two monotropically related forms and one hydrate of stavudine 晶型 Ⅰ Ⅱ 无水物 ( 晶型 1) 二水合物 ( 晶型 2) 甲醇化物 ( 晶型 3) 富马酸盐 ( 晶型 4) 晶型 E 草酸盐等 关注优势晶型

21 探索性研究发现的问题与安全性 有效性相关的问题 溶出行为 盐酸金刚烷胺片 宁夏所 装置转速溶出介质体积温度 桨法 75rpm 水 900mL 37±0.5 现行检查标准 : 崩解试验新建 : 溶出条件发现各企业样品溶出行为上的差异

22 探索性研究发现的问题与安全性 有效性相关的问题 溶出行为 阿德福韦酯 总后所 装置转速溶出介质体积温度 桨法 50rpm 0.01mol/L 盐酸 500mL 37±0.5 片剂 胶囊剂

23 与安全性 有效性相关的问题 溶出行为阿昔洛韦片 湖北院 装置 转速 溶出介质 体积 温度 桨法 50rpm 水 900mL 37±0.5 日本橙皮书

24 与安全性 有效性相关的问题 溶出行为 固体口服制剂 溶出行为 有效性 探索性研究发现的问题 品种 剂型 BCS 分类 金刚烷胺 利巴韦林 阿昔洛韦 颗粒剂片剂 颗粒剂片剂 片剂分散片胶囊颗粒 转速 / 流速 rpm dpm ml/min 装置 篮法 桨 法 流通池法 往复筒法 种类 介质 浓度 ph 值 体积 溶出行为 奈韦拉平片剂 2 司他夫定胶囊 3 拉米夫定片剂 3 阿德福韦酯 片剂胶囊剂 3 粒径 晶型 溶解性 原料药 制粒 共沉淀 包衣 制剂工艺 填充剂 增溶剂 其他 处方

25 多标准现象 探索性研究发现的问题 奈韦拉平片 ( 安徽所 ) 各标准比较 项目 WS1-(X Z YBH YBH USP32 单个杂质 单个杂质 有关物质 单个杂质 0.2% 总杂质不得过 0.5% 总杂质不得过 0.5% 0.5% 总杂质不得过 0.1% 总杂质不得过 1.0% 0.2% 溶出度 HPLC 限度 80 % UV 限度 80 % UV 限度 80 % HPLC 限度 75 % 含量测定 HPLC 95.0%-105.0% UV 95.0%-105.0% HPLC 95.0%-105.0% HPLC 90.0%-110.0%

26 多标准现象 探索性研究发现的问题 阿德福韦酯片 ( 总后所 ) 各有关物质标准比较 标准编号有关物质单酯二聚物单杂总杂 YBH C8 柱,260nm,0.5mg/ml 2.5% 3.0% YBH YBH 总杂 :C18 柱,260nm,1mg/ml; 单酯 :CN 柱,260nm,1mg/ml 阿德福韦酯各企业现行标准有关物质检查比较 1.0% 1.0%, YBH C18 柱,260nm, 梯度,1mg/ml 1.0% YBH C8 柱,210nm,1mg/ml 2.0% 0.5% 2.0% Mono-POM YBH 同含量测定项下, 梯度洗脱 2.5% PMEA(3.0%)/ N6- 新戊酰 (1%) 6.0% YBH 照含量测定,0.4mg/ml 2.0% 0.3% 其他总杂 (1%) YBH C18,260nm,0.4m/ml 1.0% 其它总杂 (0.5%) YBH 氨基柱,260nm,1mg/ml 0.2% 1.0% 其他总杂 (2.0%) YBH 同含量测定,0.15mg/ml 2.0% 0.2% (0.5%) YBH 同含量测定,0.25mg/ml 总杂 (3%) YBH 同含量测定, 2.0% 0.5% 其他总杂 (1.0%) YBH 同含量测定,0.5mg/ml 1.5% 其他总杂 (1.0%) YBH 同含量测定,0.1mg/ml 2.5% 其他总杂 (3.0%) YBH 同含量测定,0.5mg/ml 2.5% 0.8% 总杂 (3.5%) YBH 同含量测定,0.4mg/ml 1.0% 其他总杂 (0.5%) YBH 苯基柱,261nm 1.0% 0.5% 其他总杂 (2.0%)

27 多标准现象 探索性研究发现的问题 阿德福韦酯片 ( 总后所 ) 各溶出度标准比较 标准编号装置转速介质体积限度 YBH YBH YBH ml 75% YBH YBH rpm 0.1mol/L 盐酸 70% YBH ml 80% YBH 桨法 900ml 80% YBH % 500ml YBH mol/L 盐酸 80% YBH rpm 盐酸溶液 1000ml 75% YBH rpm 80% 900ml YBH rpm 70% YBH rpm 水 500ml 75% YBH rpm 900ml 70% YBH 篮法 50rpm 0.1mol/L 盐酸 600ml 80% YBH rpm 水 70% 500ml YBH rpm 0.1mol/L 盐酸 80%

28 多标准现象 探索性研究发现的问题 拉米夫定片 辽宁所 (2012) WS-802(X-588) YBH YBH YBH WS 1 -XG / 桨法 ;0.1mol/L 盐桨法 ;0.1mol/L 盐桨法 ;0.1mol/L 盐桨法 ;0.1mol/L 盐 溶出度 酸,50 转,30min, 酸,50 转,30min, 酸,50 转,30min, 酸,50 转,30min, UV 外标法 ; 限度 UV 外标法 ; 限度 UV 外标法 ; 限度 UV 外标法 ; 限度 85%; 85%; 85%; 85%; 崩解时限 控制 / / / / 对映异构体 / HPLC; β-cd 手性自身对照法, 限柱 ; 自身对照法 ; 度限度 0.1% 杂质限度拉米夫定酸 0.3%; 反拉米夫定 0.2%; 其它单杂 0.1%; 总杂 1.0% 相对保留时间 0.4 倍的最大杂质峰 0.3%; 相对保留时间 0.9 倍的杂质峰 0.2%; 其它单杂 0.1%; 总杂 1.0% 相对保留时间 0.4 倍的杂质峰 0.3%; 相对保留时间 0.9 倍 0.2%; 其它单杂 0.1%; 总杂 0.6% 自身对照法, 限度 相对保留时间 0.4 倍的杂质峰 0.3%; 相对保留时间 0.9 倍 0.2%; 其它单杂 0.1%; 总杂 0.6% 水杨酸按外标法, 其余按自身对照法 ; 相对保留时间 0.4( 拉米夫定酸 )0.3%; 相对保留时间 0.9 ( 反拉米夫定 ) 0.2%; 其它单杂 0.1%; 总杂 1.0%

29 多标准现象 探索性研究发现的问题 司他夫定胶囊 ( 上海所 ) 标准项目 WS-646(X-469) WS-709(X- 520)-2002(1) (2) YBH WS-968(X-72 2)-2002 JX 有关物质 胸腺嘧啶不得过 1.5%, 其他杂质总量不得过 0.5% 单个杂质量不得过 0.5%, 总杂不得过 2.0% 杂质总量不得过 1.0% 胸腺嘧啶不得过 1.0%, 其他杂质总量不得过 0.5% 胸腺嘧啶不得过 1.5%, 单个杂质量不得过 0.2%, 其他杂质总量不得过 2.0% 检查 水分 卡氏 - 费休尔法, 不得过 5.0% 卡氏 - 费休尔法, 不得过 3.5% 溶出度 桨法,100rpm, 篮法,100rpm, 以水 900ml,30 以水 900ml,30 min,80% min,80% 篮法,80rpm, / 以水 900ml, 45 min,75% 桨法,75rpm, 水 900ml,30 min, 80% 崩解时限控制 / / 应符合规定 / 含量测定 HPLC 法 ; 色谱条件各异 HPLC 法 ; 色谱条件各异 HPLC 法 ; 色谱条件各异 UV, HPLC 法 ; 色谱条件各异

30 标准不完善 探索性研究发现的问题 阿昔洛韦分散片整体质量控制较好, 药典中收载的片剂 胶囊 咀嚼片等中有鸟嘌呤限度检查, 未收载分散片剂型 标准仍有提升空间

31 标准不完善 探索性研究发现的问题 扎那米韦粉雾剂 国内 国家药品标准 YBH , 进口药标准 JX 国外 国外药典未收载 项目进口药标准 JX 国家药品标准 YBH 水分不得过 6.0% 4.0%~6.0% 雾滴分布 ( 空气动力学粒径 ) 平均每泡吸入药物量应为 0.4~1.5mg 平均每胶囊吸入药物量应不少于 标示量的 10% 喷射剂量的含量均匀度 ( 递送剂量均一性 ) / 有

32 探索性研究取得的成绩 抗病毒药物中, 多标准或标准不完善的现象较为普遍 发现影响产品质量的关键参数 标准质量探索性研究 按现行标准检验

33 探索性研究取得的成绩统一标准, 促进产品质量提高 奈韦拉平片 安徽所 (2011) ChP2015 发现问题 各企业执行试行标准 有关物质 溶出度 含量测定标准条件不一 标准限度仍有提升空间 ChP2010 第二 三增补本 新增此品种 统一有关物质方法 统一含量测定方法 统一溶出度检查项选择更有区分力的溶出条件用 0.1mol/L 盐酸 -->ph2.0 磷酸盐缓冲液 进行了一系列探索性研究, 以全面完善产品标准

34 探索性研究取得的成绩通过标准修订, 促进产品质量提高 利巴韦林 新疆所 ( ) ChP2005 ChP2010 本品整体质量有所提高 ChP2015 有关物质检查项中未 对单个杂质进行控制, 仅控制总杂质 1.0% 完善有关物质的限度单个杂质 0.25%, 总杂 1.0% 收载

35 探索性研究取得的成绩通过标准修订, 促进产品质量提高 阿昔洛韦 湖北所 (2011) ChP 年国评结果 ChP2015 无有关物质检查项 样品检出 : 除鸟嘌呤外, 其他单一杂质达 0.5%, 杂质总量达 1.2% 符合 USP 对同品种的相关要求 提出标准修订意见 增订有关物质项 含鸟嘌呤不得过 0.7% 其他各杂质不得大于 1.0%

36 探索性研究取得的成绩通过标准修订, 促进产品质量提高 拉米夫定片 辽宁所 (2012) ChP 国评结果 ChP2010 第三增补 ChP2015 未收载 8 个批准文号 执行 5 个不同的检验标准 工艺杂质 4 个以上, 其中拉米夫定对映异构体具较强细胞毒性 高湿环境 货架期不稳定 提出标准修订意见 新增该品种 严格控制有关物质

37 探索性研究取得的成绩通过标准修订, 促进产品质量提高 阿德福韦酯片 总后所 (2013) 2013 国评结果 ChP2015 ChP2010 未收载 14 个批准文号 执行 13 个不同的检验标准 部分溶出条件不能客观反映产品质量 样品中检出合并二聚物, 而相应标准中未控制 提出标准修订意见 新增该品种 采用具区分力的溶出条件 严格控制有关物质 合并二聚物分布图

38 探索性研究取得的成绩通过标准修订, 促进产品质量提高 司他夫定胶囊 上海所 (2011) ChP2015 ChP 国评结果 未收载 11 个批准文号, 执行不同的检验标准 缺少旋光性 立体异构体 水分等的检查 含量的限度为 90.0%~ 110.0%, 低于美国药典标准 各企业溶出行为存在差异 各企业使用的囊壳及原辅料与国外有一定差距 提出标准修订意见 新增该品种 严格控制有关物质 统一溶出度检查 含量的限度从严为 95.0~105.0%

39 标准完善及建议 探索性研究取得的成绩 扎那米韦粉雾剂 递送剂量均一性 ( 喷射剂量含量均匀度 ) 2 粒胶囊, 多次吸入, 直至吸尽 递送剂量 标示量 (5mg) 1 粒胶囊, 单次吸入 空气动力学粒径 ( 雾滴分布 ) 多次吸入, 直至吸尽 单次吸入

40 五 总结与思考 提高药品质量保障用药安全 通过国家评价性抽验, 对上市后样品进行质量评价, 已经取得显著成果 : 发现产品可能存在的质量隐患 发现质量标准或检验方法存在的不足, 为标准进行统一或提高提供技术支持 发现企业在生产工艺 贮存及运输过程中可能存在的问题 为进一步改进工艺 提高质量提供指导 研究能够反映产品质量的具有区分力的溶出条件, 为国家正在开展的仿制药一致性评价提供技术保障

41 探索性研究 五 总结与思考

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Ó Ñ Ñ Ñ 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南 年更新版 中华实验和临床感染病杂志

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