慢性丙型肝炎的治疗进展

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玑路
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1 慢性丙型肝炎抗病治疗中国医科大学附属盛京医院感染科窦晓光

2 慢性丙型肝炎抗病毒治疗 Where We Are Today? 慢性丙型肝炎抗病毒治疗取得巨大成功正在开发新药和新的治疗方法 PEG-IFN/RBV 是抗病毒的标准治疗 (SOC) SOC 未来仍将是抗病毒治疗的 Backbone 根据 RVR 和 EVR 对 SVR 的高预测性 RGT 治疗的个体化疗程 SOC 适合初治患者和复发再治疗的患者

3 慢性丙型肝炎治疗里程 Refinement phase Empiric phase 经验治疗精致治疗病毒动力学合理剂量和疗程特殊人群无应答者 STAT-C phase 特异性靶向抗病毒治疗

4 抗病毒治疗对象血清 HCV RNA 阳性的丙型肝炎患者 ALT 正常或轻度升高 HCV RNA 阳性者感染时年龄 <40 岁做肝活检 >40 岁立即治疗

5 早期抗病毒治疗的重要性疾病进展的速度与年龄密切相关 RR > 肝硬化 < 慢性丙型肝炎的患者治疗越早越好感染时间 (yrs)

6 早期抗病毒治疗的重要性 SVR 率与治疗时患者的年龄密切相关 Calculated SVR Rate (%) Age (Completed Life-years) 慢性丙型肝炎的患者治疗越早越好

7 治疗应答的定义标准治疗 :PEG-IFN 联合 RBV, 疗程 24~48 周, 并在整个疗程中坚持足量的 PEG-IFN 和 RBV 治愈标准 ( 完全应答,SVR): 即治疗结束随访 6 月后, 患者的 HCV RNA 仍为阴性

8 治疗应答的定义反跳 : 治疗期间 HCV RNA 由阴转阳复发 : 治疗结束时 HCV RNA 阴性, 停药随访期 HCV RNA 转阳性

9 慢性丙型肝炎抗病毒治疗慢性丙型肝炎标准治疗策略基因 1 型 PEG-IFNα+ RBV mg/ 天 HCV 基因型检测基因 2/3 型 PEG-IFNα+ RBV800 mg/ 天 12 周 HCV RNA 转阴 cevr 治疗 48 周第 12 周定量检测 EVR 12 周 HCV RNA 下降 2 log pevr 治疗 72 周 HCV RNA 下降 <2 log 非 EVR 改变治疗策略第 4 周定量检测 RVR RVR 非 RVR 治疗 24 周治疗 48 周

10 PEG-IFN+ 利巴韦林治疗结果 SVR (%) IFN a-2b a + 利巴韦林 PEG-IFN a-a 2a+ 利巴韦林 x 10 6 拷贝 /ml >2 x 10 6 拷贝 /ml x 10 6 拷贝 /ml >2 x 10 6 拷贝 /ml 基因 1 型基因 2/3 型 Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347(13):

11 治疗中 ALT 升高在治疗中 ALT 持续在低水平波动, 多为 IFN 治疗的正常反应 HCV RNA 阴转后,ALT 正常后再度升高, 应注意隐匿性 HBV 感染台湾的研究结果显示在 HBV DNA 检测不到的隐匿 HBV 肝炎重叠 HCV 感染者中, 经过 PEG-IFN 联合 RBV 治疗后, 在取得 SVR 的患者中, 有 1/3 出现乙型肝炎的在活动, 应该特别引起重视

12 治疗中 ALT 升高台湾的研究结果显示在 HBV DNA 检测不到的隐匿 HBV 肝炎重叠 HCV 感染者中, 经过 PEG-IFN 联合 RBV 治疗后, 在取得 SVR 的患者中, 有 1/3 出现乙型肝炎的在活动, 应该特别引起重视 Liu Easl presentation

13 RGT 个体化治疗策略 RGT-Response Response Guide Therapy 应答指导的治疗 RGT- 对已经开始干扰素抗病毒治疗患者评价和管理

14 RGT 个体化治疗策略指导慢性丙肝患者个体化治疗精确的预测治疗转归提高难治性患者的 SVR 率

15 治疗中病毒应答存在个体化差异病毒载量 RVR = 快速病毒学应答 cevr= 完全早期病毒学应答 pevr= 部分早期病毒学应答无应答 pevr HCV RNA 下降值 (IU/mL ml)>2 log 10 cevr HCV RNA 阴性 (<50 IU/mL ml) RVR 时间 ( 周 )

16 病毒动力学变化指导的临床治疗慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展 RVR:HCV RNA 阴性持续 44 周 HCV RNA (IU/mL) cevr:hcv RNA 阴性持续 36 周延迟应答 : HCV RNA 阴性持续 24 周 HCV RNA 阴性 (<50 IU/mL) 0 周 4 周 12 周 24 周 48 周 (EOT) 治疗时间 ( 周 )

17 RGT 策略基因 1 型患者 12 周时 HCV RNA 下降 <2.0 log (128/569) 22% pevr 无 RVR,12 周时 HCV RNA 下降 >2.0 log, 但仍为 (+) (111/569) 20% RVR 4 周时 HCV RNA( ) (90/569) 16% (240/569) 42% cevr 无 RVR,12 周时 HCV RNA 为 ( ) SVR 率 (%) 周下降 <2.0 log 27 pevr 68 cevr 87 RVR 1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster Roche data on

18 RGT 策略基因 2/3 型患者 4 周时 HCV RNA (+) (105/215) 34% RVR,LVL 4 周时 HCV RNA ( ), 且为低病毒载量 ( IU/mL) (141/150) : 24% (229/260) 42% RVR,HVL 4 周时 HCV RNA ( ), 且为高病毒载量 (> IU/mL) SVR 率 (%) 4 周 HCV RNA 转阴 (RVR) 可以达到很高的 SVR 率周时 HCV RNA (+) 88 RVR, HVL 94 RVR, LVL 1. Data from ACCELERATE and Roche data on

19 慢性丙型肝炎抗病毒治疗 RGT 指导的慢性丙型肝炎治疗策略 The early HCV RNA clears, the shorter the treatment required start 周 12-16wk:Gt2/3 LVL with RVR 24wk: Gt1 LVL with RVR Gt2/3 without RVR 48wk: Gt1 standard 72Wk:Gt1 slow respond

20 难治性丙型肝炎定义适用于标准治疗的患者初始治疗无应答治疗后复发不能耐受标准治疗者目的在于 : 找出可能成为难治的因素制定个体化的治疗方案和疗程减少难治性丙型肝炎患者的数量

21 难治性丙型肝炎定义 ( 新 ) 治疗前定义 HBV/HCV HIV/HCV 重叠感染者 ; 基因 1 型伴高病毒载量者 ; 肥胖者 (BMI>=40); 基因 1 型伴有胰岛素抵抗者 ; 肝硬化患者

22 难治性丙型肝炎定义 ( 新 ) 治疗中定义标准治疗无应答者 ; 延迟应答者 ; 基因 1 型 + 高病毒载量且无 RVR

23 难治性丙型肝炎定义 ( 新 ) 治疗后定义复发患者 ; 不能耐受标准药物治疗者 ( 干扰素或利巴韦林 )

24 难治性患者的治疗病毒学应答缓慢不佳 (pevr( pevr/pvr) 和无应答患者 : 延长疗程, 加大剂量或者采用新的化合物 SVR: 5% No EVR 20% 延长疗程 SVR: 27% pevr 22% 加大剂量三联治疗

25 基因 1 型延迟应答者延长疗程至 72 周周 Berg et al. 有基因 1 型利巴韦林 800 mg 48 周周 RVR Ferenci et al. 基因 1/4 型利巴韦林 1000/1200 mg 48 周 72 周 72 周随即分组无应答 72 周 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390

26 基因 1 型延迟应答者延长疗程至 72 周 SVR (%) % 48 周 72 周 46% 52% 69% n= Berg et al 利巴韦林 800 mg/ 天 Ferenci et al 利巴韦林 1000/1200 mg/ 天

27 基因 1 型延迟应答者延长疗程至 72 周 (2b) 361 例基因 1 型初治患者 (Peg-IFNα2b1.5g/kg+RBV mg) 延迟应答 112 例 (31%): 48 周 72 周随即分组 B.Pearlman.Hepatology,2007,46(6):

28 基因 1 型延迟应答者延长疗程至 72 周 (2b) 周 72 周 Response rate (%) ETR SVR Relapes rate

29 高剂量诱导治疗筛查患者 (n=950, 2:1:1:2) A B C D 360 µg Peg-IFNa2a 180 µg + 利巴韦林 1000/1200 mg Peg-IFNa2a 360 µg 180 µg + 利巴韦林 1000/1200 mg 随访 Peg-IFNa2a 180 µg 随访 + 利巴韦林 1000/1200 mg 随访 Peg-IFNa2a 180 µg 随访 + 利巴韦林 1000/1200 mg 随机化分组 (n=950, 2:1:1:2) 研究时间 ( 周 ) 96

30 高剂量诱导治疗病毒学应答 (%) % 18% 35% 30% 46% 38% EVR* SVR** Peg-IFNa2a180μg/ 周 + RBV(n=28) Peg-IFNa2a270μg/ 周 + RBV(n=20) Peg-IFNa2a360μg/ 周 + RBV (n=24) Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522

31 难治性患者的治疗选择新型干扰素白蛋白 IFN 重组 IFN+ 药物载体释放系统 -BL883/Locteron Omega IFN- 通过泵稳定释放药物

32 治疗失败再治疗策略 12 weeks Retest quantitative HCV RNA 24 weeks HCV RNA decreased > 2 logs vs baseline Repeat HCV RNA HCV RNA not decreased 2 logs Change to CIFN + RBV 48 weeks HCV RNA undetectable End of Treatment HCV RNA detectable Change to PEG-IFN + RBV Change to Maintenance IFN 72 weeks 6 Month Follow-up Adapted from: Davis GL, et al. Hepatology. 2003;38: Protocols Stop Rx Watch and Wait

33 PROVE 2: Telaprevir + PegIFN ± RBV 治疗初治的基因 1 型丙肝 Wk 12 Wk 24 Wk 36 Wk 48 Phase II Treatmentnaive patients infected with HCV genotype 1* (n = 323) Placebo + PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV mg QD (n = 82) Telaprevir 750 mg every 8 hrs + PegIFN alfa-2a + RBV (n = 81) Telaprevir 750 mg every 8 hrs + PegIFN alfa-2a + RBV (n = 82) Telaprevir 750 mg every 8 hrs + PegIFN alfa-2a (n = 78) PegIFN alfa-2a + RBV (n = 81) Follow-up Follow-up Follow-up Dusheiko G, et al. EASL Abstract. 58

34 PROVE 2: 第 4 周及第 12 周的 HCV RNA 转阴率 PegIFN/RBV 48w (n=82) TPV 12w + PegIFN/RBV 12w (n=82) TPV 12w + PegIFN/RBV 24w (n=81) TPV 12w + PegIFN 12w (n=78) Patients with undetectable HCV RNA (%) P =.001 P = P =.001 P = Week 4 (RVR) Week * HCV RNA < 10 IU/l Dusheiko G, et al. EASL Abstract. 58

35 PROVE 2: SVR (ITT) 慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展 SVR* (%) P =.01 P = P > Relapse, % (N) PegIFN/RBV 48w (n=82) * PegIFN/RBV48w arm SVR12 (12-weeks follow-up post-treatment) Dusheiko G, et al. EASL Abstract. 58 TPV 12w+ PegIFN/RBV 24w (n=81) TPV 12w+ PegIFN/RBV 12w (n=82) TPV 12w+ PegIFN 12w (n=78) 20 (45) 14 (56) 29 (63) 48 (46)

36 Boceprevir+Peg-IFNα2b+RBV 治疗基因 1 型慢性丙型肝炎初治患者慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展

37 SPRINT-1: 第 4 12 周的 HCV RNA 转阴率 Undetectable* HCV RNA, % PegIFN/RBV lead-in PegIFN/RBV + boceprevir (n = 103) 100 PegIFN/RBV + boceprevir (n = 107) 80 PegIFN/RBV (n = 104) Duration Boceprevir Rx (weeks) Total RX *HCV RNA <15 IU/mL Kwo, et al. EASL Abstract.995

38 SPRINT-1: SVR 慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展

39 SPRINT-1: SVR with RVR 慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展

40 SPRINT-1: SVR with EVR 慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展

41 SPRINT-1: SVR with EVR 慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展

42 诱导治疗 lead-in 的合理性确保稳定的血浓度 IFN 可以首先激活免疫系统降低 HCV 载量减少耐药的发生

43 丙肝未来治疗发展方向药物作用的靶点宿主免疫系统宿主细胞结构病毒结构 (STAT-C)

44 丙肝未来治疗发展方向 Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV (STAT-C) 酶抑制剂基因组根据 RNA 序列其它类 IFN 或 RBV 修饰物聚合酶 Polymerase 蛋白酶抑制剂 Protease RNA 干扰 RNA Intererence 免疫药物治疗性疫苗 HC Ig 单克隆抗体针对细胞因子药物 Cyclophilin Antagonists Nitazxoanide Celgosivir

45 STAT-C 特点更强大的抗病毒作用增加 SVR 初治患者可以缩短疗程提高难治患者 SVR

46 核苷类聚合酶抑制剂的特点取代天然核苷阻止 RNA 链的延伸抑制 RNA 起始合成和延长对所有基因型均有效高基因屏障

47 非核苷类聚合酶抑制剂的特点已经找到作用的靶点抑制 RNA 起始合成和延长 HCV 基因型或亚型依赖性有效性受天然聚合酶多态性的影响快速选择耐药株

48 蛋白酶抑制剂的特点干扰多肽的三价偶联可能还有额外靶点 HCV 基因型或亚型依赖性? 快速选择耐药株

49 未来慢性丙型肝炎治疗的展望新的治疗方法 IFN 无应答的机制研究基因型和表型耐药的检测

丙型肝炎治疗进展及临床-实验室沟通（南月敏） [兼容模式]

丙型肝炎治疗进展及临床-实验室沟通（南月敏） [兼容模式] 丙型肝炎诊疗进展实验室检查是临床诊疗的基石南月敏教授博士生导师河北省医学会肝病学分会河北医科大学第三医院中西医结合肝病科全球 HCV 感染状况 1.7 亿人感染 HCV(3%) 美洲 1310 万 (1.7%) 欧洲 890 万 (1.03%) 非洲 3190