内容淋巴瘤合并 HBV 感染的流行病学淋巴瘤并 HBV 再激活的现状定义发生率危险因素临床表现和预后淋巴瘤并 HBV 感染的处理 HBV 感染的筛查 HBV 再激活的防治 HBV 感染的监测和随访

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牺莫
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1 淋巴瘤患者乙型肝炎病毒再激活的临床处理赵鸿北京大学第一医院感染疾病科

2 内容淋巴瘤合并 HBV 感染的流行病学淋巴瘤并 HBV 再激活的现状定义发生率危险因素临床表现和预后淋巴瘤并 HBV 感染的处理 HBV 感染的筛查 HBV 再激活的防治 HBV 感染的监测和随访

3 淋巴瘤合并 HBV 感染的流行病学 -- 全球 HBV 感染流行病学 20 亿人曾感染 HBV 15%~25% 最终将死于与 HBV 有关肝病慢性 HBV 感染者约 3.5~4 亿, 其中亚洲占 2/3 全球 60 亿人口每年全球死亡 75~100 万例, 占死因第 7 位 World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel New York: Oxford University Press; Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107

4 慢性乙型肝炎防治指南 (2010 年版 ). 中华肝脏病杂志, 2011, 19(1): Liang X, et al. Vaccine. 2009, 27: 淋巴瘤合并 HBV 感染的流行病学 -- 中国 HBsAg 阳性率分布 9.74% in % in 2006 年龄 HBsAg 阳性率 1~4 岁 0.96% 5~14 岁 2.42% 15~59 岁 8.57%

5 HBV 感染者中,NHL 发生率比普通人群高 2~3 倍 6 1.Marcucci F, et al. Haematologica, 2006, 91: Takai S, er al. Eur J Haematol, 2005, 74: Gisbea, et al. Rev Esp Enferm Dig, 2007, 90: Chen MH, et al. Ann Hematol, 2008, 87: 刘卫平, 等. 中华血液病杂志, 2011, 32: Marcucci F, et al. Am J Blood Res, 2012, 2: 淋巴瘤合并 HBV 感染的流行病学 NHL 患者的 HBsAg 阳性率明显高于普通人群普通人群 NHL 患者 1 意大利 2.80% 8.50% (B-NHL) 2 日本 1.20% 7.30% 3 韩国 14% 中国 7.18% 23.50% % 5

6 淋巴瘤合并 HBV 感染的流行病学 --NHL 患者中 HBcAb 阳性率明显高于普通人群 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 50.10% 47.90% 39.80% 34.10% 11.60% 7.18% HBsAg 阳性率 HBsAb 阳性率 HBcAb 阳性率 NHL(405 例 ) 普通人群 (82078 例 ) 刘卫平, 等. 中华血液病杂志, 2011, 32:

7 淋巴瘤合并 HBV 感染的流行病学 --B 细胞 NHL 患者,HBsAg 阳性率明显较高 HBsAb 明显较低 1.Wang F, et al. Cancer. 2007, 109: 刘卫平, 等. 中华血液病杂志, 2011, 32:

8 淋巴瘤并 HBV 再激活的定义 1.HBsAg 阳性患者, 符合下列任一条件 : 血清 HBV DNA 由不可测变为可测或超过基线水平 1 log l0; HBeAg 阴性患者血清 HBeAg 转阳 2.HBsAg 阴性 / 抗 -HBc 阳性患者, 符合下列任一条件 : 血清 HBV DNA 由不可测变为可测 ; 血清 HBsAg 转阳中华医学会血液学分会, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中华医学会肝病学分会. 中国淋巴瘤合并 HBV 感染患者管理专家共识. 中华血液学杂志. 2013,34:

9 淋巴瘤并 HBV 再激活的定义美国肝病学会 1 HBsAg 阳性者 :HBVDNA 基线 2log10 或 HBVDNA 100IU/ml HBsAg 阴性者 : 血清 HBsAg 阳转,HBVDNA(+)/(-); 或血清 HBVDNA 阳性日本,2012 年 2 HBsAg 阳性者 :HBV DNA 超过基线水平 10 倍或血清 HBeAg 阴性者 HBeAg 转阳 ; HBsAg 阴性者 : 血清 HBsAg 转阳 ; 基线 HBV DNA 不可测者 : 血清 HBV DNA 可测到 1. Hepatology, Keam B, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2011, 9:

10 淋巴瘤合并 HBV 再激活的发生率 HBsAg 阳性的淋巴瘤患者接受化疗时的 HBV 再激活率为 21%~60%; HBsAg 阴性的淋巴瘤患者,HBV 再激活的发病率多为小样本临床报道,2% ~ 25%; 使用 CD20 单克隆抗体 - 利妥昔单抗者,HBV 再激活的发生率可高达 70%, 所造成的病死率为 13% Ji D, et al. Eur J Haematol, 2010, 85: Yeo W, et al. Clin Oncol, 2009, 27: Chen XQ, et al. Med Oncol, 2012, 29:

11 淋巴瘤并 HBV 再激活的危险因素宿主因素年轻男性免疫抑制状态 ( 化疗免疫抑制剂 HIV 系统疾病等 ) 未进行 HBV 筛查, 或没有进行疫苗接种病毒因素 HBsAg 阳性 HBeAg 阳性 HBeAg + 者 HBV-DNA > 2000 IU/ml 或 HBeAg 者 HBV DNA> 20,000 IU/mL PreC 或 BCP 变异化疗药物疗程及免疫抑制程度含大剂量糖皮质激素利妥昔单抗 (Rituximab 美罗华 ) Alempuzumab 抗病毒药物应用的时间 Kawsar HI, et al. Clin Adv Hematol Oncol 2012;10: 370-8

12 淋巴瘤并 HBV 再激活的危险因素 Yeo W, et al. Hepatology, 2006, 43: 中国淋巴瘤合并 HBV 感染患者管理专家共识. 中华血液学杂志. 2013,34:

13 淋巴瘤并 HBV 再激活的危险因素糖皮质激素增加 HBV 再激活发生率 HBV DNA (ng/ 百万细胞 /48h) rs) 类固醇浓度 Chou,1992

14 淋巴瘤并 HBV 再激活的危险因素 -- 糖皮质激素增加 HBV 再激活发生率累积 HBV 再活动的的患者比例 100% 80% 60% 40% 20% 0% 环磷酰胺 + 足叶乙甙 + 表阿霉素 + 强的松 (n=25) p < 0.03 环磷酰胺 + 足叶乙甙 + 表阿霉素 (n=24) 开始化疗后的时间 Cheng,2003

15 淋巴瘤并 HBV 再激活的危险因素 --Rituximab 显著增加 HBV 再激活发生率弥漫大 B 淋巴瘤 HBsAg-/HBcAb+ 患者采用 CHOP 或者 CHOP-R 治疗, Proportion of Anti-HBc Positive, HBsAg-Negative Patients (%) HBsAg Reverse Seroconversion HBV-Related Death CHOP (n = 25) CHOP-R (n = 21) 5 Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

16 Rituximab 致 HBV 再激活 -- 发生得晚但严重发生再激活的 5 例患者 1 例在化疗的第五次疗程 3 例发生时间的中位值 : 停止 rituximab 后 98 天 ALT 峰值的中位值 :809 U/L ( ) 胆红素峰值的中位值 :65 µmol/l (19-249) rituximab 发生 HBV 再激活的危险因素男性 HBsAb- 或者滴度低老年患者 Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

17 淋巴瘤并 HBV 再激活危险因素 Kusumoto S, et al. Int J Hematol, 2009; 90:13-23.

18 Harrys A. Torres and Marta Davila. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012, 淋巴瘤并 HBV 再激活临床表现和预后血清 HBV DNA 水平升高 ALT 水平升高不同程度的肝细胞损伤, 严重者出现肝衰竭

19 淋巴瘤并 HBV 再激活临床表现和预后 HBsAg 阳性淋巴瘤患者, HBV 再激活常发生在化疗期间 ; HBsAg 阴性 / 抗 -HBc 阳性淋巴瘤患者,HBV 再激活常发生在停止化疗之后 ( 自末次化疗给药至肝炎发作的中位时间为 9.6 周 ; 发作最晚者为 8.5 个月 ) Harrys A. Torres and Marta Davila. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012, 中国淋巴瘤合并 HBV 感染患者管理专家共识. 中华血液学杂志. 2013,34:

20 淋巴瘤并 HBV 再激活临床表现和预后化疗肝衰竭死亡慢性肝炎肝硬化 HBV DNA ALT 急性肝炎免疫抑制疾病反弹恢复暴露后的时间 ( 周 ) 淋巴瘤免疫化疗 HBV 再激活预防和治疗中国专家共识. 临床肿瘤学杂志. 2013, 18:

21 淋巴瘤并 HBV 再激活临床表现和预后 HBV 再激活并继发肝炎 30 % 痊愈,22 % 缓解,1 % 发生肝硬化,7 % 未痊愈 ; 其中 31 % 发生重症肝炎 HBV 再激活相关病死率 :4 % ~89 % 影响淋巴瘤的治疗及患者预后化疗延迟中断或提前终止 :68%~71% (vs 19%~33%) 总体生存率降低 Harrys A. Torres and Marta Davila. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012,

22 筛查所有将要接受化疗 / 免疫抑制剂治疗的患者 M. Mandalà et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2013,87: 乙型肝炎血清标志物 (HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 和抗 -HBc) 和肝功能试验若患者血清 HBsAg 阳性和 ( 或 ) 抗 -HBc 阳性, 应进一步检测血清 HBV DNA 中国淋巴瘤合并 HBV 感染患者管理专家共识. 中华血液学杂志. 2013,34:

23 筛查所有将要接受化疗 / 免疫抑制剂治疗的患者 Incremental Cost for Screen Al ll vs Screen No one Threshold (0.2%) United States (0.42%) Australia (1.1%) Canada (1.26%) Population HBsAg Prevalence (%) Strategy Cost, $ 1-Yr Survival, % Screen all 31, Screen high risk 31, Screen none 31, Screen all dominates other strategies less costly, more effective Zurawska U, et al. ASCO Abstract 6059.

24 抗病毒治疗明显降低 HBV 再激活发生率 HBsAg Patients (%) On-demand group: start LAM if ALT > 1.5 x ULN Preemptive group: start LAM on Day 1 of CHOP 48 8 HBV Reactivation and Hepatitis Flare 36 0 HBV Reactivation and ALT >10 x ULN 20 0 HBV Reactivation and Jaundice Hsu C, et al. Hepatology. 2008;47:

25 抗病毒治疗明显降低 HBV 再激活发生率 HBsAg-positive patients with lymphoma treated with high-dose chemotherapy randomized to preemptive vs on-demand lamivudine Survival Free From Hepatitis Due to HBV Rea activation Pts at Risk, n Preemptive LAM On-demand LAM P =.002 by log-rank test Preemptive LAM On-demand LAM (if HBV DNA increased) Wk Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:

26 接受化疗和免疫抑制剂治疗者的处理对于因其他疾病而接受化疗免疫抑制剂治疗者, 应常规筛查 HBsAg; 若 HBsAg 阳性, 即使 HBV DNA 阴性和 ALT 正常, 也应在治疗前 1 周开始服用拉米夫定或其他核苷 ( 酸 ) 类似物核苷 ( 酸 ) 类似物停用后可能出现复发, 甚至病情恶化, 应予以高度重视干扰素有骨髓抑制作用, 应当避免选用中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2010 年版 ). 中华肝脏病杂志,2011,19:13-24.

27 替诺福韦治疗乙型肝炎药物 IFN- 拉米夫定阿德福韦酯聚乙二醇干扰素 - 2a 恩替卡韦聚乙二醇干扰素 - 2b 替比夫定 USFD A SFDA

28 抗病毒治疗推荐意见拉米夫定 100 mg, 每日 1 次口服阿德福韦酯 10 mg, 每日 1 次口服恩替卡韦 0.5 mg/1.0 mg, 每晚临睡前 1 次口服替比夫定 600 mg, 每日 1 次口服乙肝病毒 HBV DNA 的降低幅度 HBV DNA Log 10 降幅 Copies/ml HBeAg 阳性 HBeAg 阴性

29 核苷 ( 酸 ) 类似物初治和经治患者 5 年的耐药率 80 Lamivudine 1 70% Adefovir 2 65% 耐药发发生率 (%) Entecavir (LAM- 耐药 ) 3 Entecavir ( 初治 ) 3 Telbivudine 4 24% 15% 12% 20% 42% 25% 11% 53% 40% 18% 29% 0 5% 0.1% 0% 2% 0.3% 0.4% 0.8% Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 1 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology.2003; 3 Colonno R et al.easl.2007; 4 Gane et al.easl.2006

30 淋巴瘤合并 HBV 感染者的抗病毒治疗药物选择 : 基线 HBV DNA>2000 1U/ml 和 / 或疗程 >12 个月选用高效低耐药的抗病毒药物, 如恩替卡韦对于基线 HBVDNA<2000 IU/ml 且疗程 12 个月的患者, 可选用拉米夫定替比夫定恩替卡韦替诺福韦酯等核苷 ( 酸 ) 类抗病毒药物抗病毒治疗开始时机对于 HBsAg 阳性患者, 原则上应尽早给予抗病毒治疗, 至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗 ; 对于 HBsAg 阴性 / 抗一 HBc 阳性患者, 若能保障患者对监测的依从性, 可以严密监测, 一旦 HBV DNA 水平可测则立即给予抗病毒治疗 ; 若不能严密监测, 原则上应尽早给予抗病毒治疗, 至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗中华医学会血液学分会, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中华医学会肝病学分会. 中国淋巴瘤合并 HBV 感染患者管理专家共识. 中华血液学杂志,2013,34(11),

31 淋巴瘤合并 HBV 感染者的抗病毒治疗排除由于淋巴瘤本身药物等其他原因所致的肝炎在活动性乙型肝炎得到有效控制情况下, 即 HBV DNA<2000 IU/ml 且 ALT<2 ULN, 才可启动可引起 HBV 再激活的高风险治疗方案疗程对于基线 HBV DNA 2000 IU/ml 的患者, 建议肝病科或传染病科医生根据最新慢性乙型肝炎相关指南决定停药时间, 对于基线 HBV<2000IU/ml 患者, 在完成化疗或免疫抑制治疗后, 抗病毒治疗应至少持续 6~12 个月对于高危人群, 如接受免疫化疗造血干细胞移植或伴有肝硬化的患者, 抗病毒治疗应至少持续 12 个月 ; 对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者, 则应维持抗病毒治疗中华医学会血液学分会, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中华医学会肝病学分会. 中国淋巴瘤合并 HBV 感染患者管理专家共识. 中华血液学杂志,2013,34(11),

32 淋巴瘤合并 HBV 感染患者的监测化疗期间, 所有患者应至少每个化疗周期检测 1 次乙型肝炎血清标志物 HBV DNA 和肝功能化疗结束后, 所有患者应至少每化疗结束后, 所有患者应至少每 3 个月检测 1 次乙型肝炎血清标志物 HBVDNA 和肝功能

33 淋巴瘤合并 HBV 感染的处理

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志

内容 淋巴瘤合并 HBV 感染的流行病学 淋巴瘤并 HBV 再激活的现状 定义 发生率 危险因素 临床表现和预后 淋巴瘤并 HBV 感染的处理 HBV 感染的筛查 HBV 再激活的防治 HBV 感染的监测和随访

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