现状缺乏大突破不乏小进展

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泽农
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1 首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科钱素云

2 现状缺乏大突破不乏小进展

3 引起小儿肺炎的常见病毒单纯疱疹病毒麻疹病毒呼吸道合胞病毒病毒腺病毒流感病毒巨细胞病毒

4 常规治疗利巴韦林奥司他韦扎那米韦抗病毒药金刚烷胺金刚乙胺阿昔洛韦更昔洛韦常规治疗干扰素机械通气对症支持治疗糖皮质激素丙种球蛋白

5 关于抗病毒药物均是病毒抑制剂不能直接杀灭病毒, 否则将损伤宿主细胞作用是抑制病毒繁殖, 使宿主的免疫系统能抵御病毒的侵袭, 修复被损伤的组织多数抗病毒药物对宿主细胞也有毒性

6 一呼吸道合胞病毒 (RSV) 肺炎常见新生儿和婴幼儿感染多感染后不会产生持久性免疫人类宿主会遭受终生感染和反复感染

7 儿童呼吸道感染疾病主要由病毒引起 a 主要为一般感染和混合感染两种形式 b 其中呼吸道合胞病毒为最常见的病毒 N=2066 例 [1] 刘春艳等. 中华儿科杂志. 2013, 4, 51(4):

8 一 RSV 肺炎治疗用药 : 利巴韦林预防用药 : 帕利珠单抗

9 一 RSV 肺炎 -- 利巴韦林利巴韦林是嘌呤核苷类广谱抗病毒药雾化吸入治疗 RSV 比静脉注射更有效其血中浓度与气溶吸入的时间长短有关方法 : 20 mg/ml, 持续给药 12h/d, 疗程 3-7 天 60 mg/ml, 给药 2h/ 次,tid, 疗程 3-7 天

10 雾化生物利用度高常见副作用 : 咳嗽呼吸困难乏力头痛失眠恶心及神经性厌食静脉多用于反复肺炎所致肺顺应性较差的患者常见副作用 : 溶血性贫血白细胞减少症及高胆红素血症口服生物利用度较差, 但方便服用常见副作用 : 溶血性贫血恶心 Shah JN, Chemaly RF (2011) Management of RSV infections in adult recipients of hematopoieticstem cell transplantation. Blood 117:

11 一 RSV 肺炎 -- 利巴韦林有研究表明, 儿童服用利巴韦林对 RSV 感染后的机械通气时间住院时间及死亡率无明显的统计学差异, 因此, APP( 美国儿科学会 ) 不推荐利巴韦林常规用于小儿抗病毒治疗 Ventre K, Randolph A (2004) Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children. Cochrane Database Syst Rev CD

12 RSV 感染预防 -- 帕利珠单抗帕利珠单抗 (Palivizumab Synagis ) 由阿斯利康和雅培公司合作开发是一种 RSV 特异性的单克隆 IgG 抗体, 能够直接作用于 RSV 表面的 F 糖蛋白,F 糖蛋白主要负责病毒进入细胞及病毒的 RNA 插入细胞并表达合胞体 1998 年, 帕利珠单抗被批准用于 2 岁以内具有高风险的患儿预防 RSV 感染也是目前唯一被批准用于 RSV 的预防用药

13 RSV 感染的高危因素 PICNIC:Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada Marcello Lanari, Silvia Vandini, et al. The Use of Humanized Monoclonal Antibodies for the Prevention of Respiratory Syncytial Virus Infection. Clinical and Developmental Immunology Volume 2013.

14 RSV 感染预防 -- 帕利珠单抗两个随机对照试验评估了帕利珠单抗的有效性试验一 : 研究对象 :2 岁以内患有慢性肺疾病的婴幼儿控制变量 :6 个月内给予供氧支气管扩张药利尿剂或皮质类固醇激素治疗试验结果 : 使用帕利珠单抗后, 减少了 55% 的 RSV 感染所致的住院率 The Impact-RSV Study Group (1998) Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics 102:

15 RSV 感染预防 -- 帕利珠单抗试验二 : 研究对象 : 严重血流动力学异常的先天性心脏病患儿研究结果 : 帕利珠单抗能够减少 43% 的 RSV 感染患儿的住院率但帕利珠单抗对 RSV 感染后的死亡率并无明显的改变 Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC et al (2003) Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr 143:

16 RSV 感染预防 -- 帕利珠单抗帕利珠单抗的治疗费用非常高该药物的成本效益非常具有吸引力, 达到了 11,000~21,000 美元每个生命质量年使用方法 : 每 30 天肌注或静脉注射 15mg/kg

17 RSV 预防 -- 莫维珠单抗 (Motavizumab) 莫维珠单抗由阿斯利康公司开发与 RSV 的亲和力更强, 能够给予上呼吸道更好的保护目前该药正处于 Ⅰ 期临床阶段诺华公司正在研发口服制剂 RSV604

18 二流感病毒肺炎流感是由流感 A 或 B 型病毒引起的急性呼吸道疾病, 有高危因素的患者易合并并发症, 严重时可致死亡感染新型的重组流感病毒后可导致严重并发症, 有潜在的广泛流行和高致死性的可能, 如 2004 年 A 型 H5N1 禽流感的爆发,2009 年 A 型 H1N1 猪流感的爆发

19 预防用药流感疫苗预防及治疗治疗用药神经氨酸酶抑制剂奥司他韦扎那米韦帕拉米韦 M2 抑制剂金刚烷胺金刚乙胺

20 有严重基础疾病或有流感合并症高危因素的患者, 症状出现的 48 小时内应予抗病毒治疗 Lucia Marzoratti & Hernán A. Iannella &Victoria Fernández Gómez & Sandra B. Figueroa. Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Influenza Pneumonia. Curr Infect Dis Rep (2012) 14:

21 神经氨酸酶抑制剂 (neuraminidase inhibitors, NI) NI 是唾液酸类似物抑制 A B 型流感病毒表面的神经氨酸酶, 干扰病毒从感染的细胞中释放对 A B 型流感病毒均有效奥司他韦 : 仅能口服,48 小时内用药效果好, 已有耐药扎那米韦 : 仅能雾化帕拉米韦 : 静脉注射

22 2009 年 H1N1 流感流行时 CDC 推荐使用奥司他韦和扎那米韦治疗以及预防流感的普遍流行有研究表明, 人感染禽流感病毒 H7N9 后, 即使使用奥司他韦治疗, 死亡率仍超过 30% Center for Disease Control and Prevention. Drug susceptibility of Swine origin Influenza A (H1N1) Viruses, April European Centre for Disease Prevention and Control Rapid risk assessment. Human infection with avian influenza A viruses, China. 24 February Stockholm: ECDC; 2014.

23 二流感病毒肺炎 -- 扎那米韦扎那米韦对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行有高度特异性对流感 A 型病毒特异, 对 B 型病毒作用较弱不良反应 : 轻度或中度哮喘患者可引起支气管痉挛头痛腹泄恶心呕吐眩晕等发生率低于 2%, 多为轻度反应

24 二流感病毒肺炎 -- 扎那米韦适用人群 :12 岁以上用法 : 吸入给药一次 5 mg, 每日两次, 间隔约 12 h 连用 5 d

25 二流感病毒肺炎 -- 帕拉米韦新型抗流感 V 药物, 对甲和乙型流感有效 2000 年由澳大利亚 Babu 教授研制成功中国 2011 年完成所有临床研究 2013 年 4 月 6 日, 为应对人感染 H7N9 禽流感疫情,FDA 批准中国自主研发的新药帕拉米韦注射液上市

26 二流感病毒肺炎 -- 帕拉米韦临床试验以奥司他韦为对照药疗效和不良反应与奥司他韦无显著性差异适用人群流感重症患者无法接受吸入或口服治疗者对奥司他韦产生耐药的患者

27 二流感病毒肺炎 -- 帕拉米韦儿童建议 :10mg/kg, 一次给药也可根据病情, 给药 1~5 天单次最大剂量为 600mg 用药方法参考了亚洲的儿童研究数据结果

28 M2 抑制剂 -- 金刚烷胺 M2 抑制剂的作用靶点为 A 型流感病毒的 M2 蛋白只对 A 型流感病毒有效优点 : 中枢神经系统副作用少耐药率高, 目前较少应用 Keyser LA, Karl M, Nafziger AN, et al. Comparison of central nervous system adverse effects of amantadine and rimantadine used as sequential prophylaxis of influenza A in elderly nursing home patients. Arch Intern Med. 2000;160:

29 流感病毒的耐药性在儿童中使用神经氨酸酶抑制剂治疗流感时, 耐药率高达 18%, 其中最早的在治疗第 4 天出现了药物抵抗病毒耐药的出现主要是由于病毒基因的突变, 其中 A 型流感病毒 H3N2 最常见的突变为 Arg292Lys,H1N1 最常见的突变为 H274Y, 这些突变降低了病毒对药物的敏感性 2009 年 CDC 数据, 多数新型 A 型 H1N1 流感病毒对 NI 敏感, 几乎所有的菌株对金刚烷胺都有耐药性 Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: a descriptive study. Lancet. 2004;364(9436): Hurt AC, Holien JK, Parker MW, et al. Oseltamivir resistance and the H274Y neuraminidase mutation in seasonal, pandemic and highly pathogenic influenza viruses. Drugs. 2009;69(18): Hayden FG, de Jong MD. Emerging influenza antiviral resistance threats. J Infect Dis. 2011;203:6 10.

30 预防流感最好的方法是每年免疫接种流感疫苗, 但对于高危患者而言神经氨酸酶抑制剂是化学预防和治疗的首选 Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Prevention and control of influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011, 60: Lucia Marzoratti, Hernán A. Iannella, Victoria Fernández Gómez, Sandra B. Figueroa. Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Influenza Pneumonia. Curr Infect Dis Rep, 2012; 14:

31 特异性抗病毒血浆 --- 禽流感

32 未确诊前

33 确诊后

35 三巨细胞病毒 (CMV) 肺炎 CMV 是一种常见的导致急性下呼吸道感染的病原体, 尤其是免疫功能不全的患者, 死亡率较高更昔洛韦是第一个被批准用于 CMV 疾病的药物, 目前仍是治疗 CMV 疾病的一线用药更昔洛韦为开环核苷类抗病毒药物, 通过竞争性抑制 DNA 聚合酶, 终止病毒 DNA 延伸诱导治疗 :5mg/kg, Q12h,2-3 周维持治疗 : 5mg/kg, qd,5-7 天 Zampoli M, Morrow MB, Hsiao NY, et al: Prevalence and outcome of cytomegalovirus-associated pneumonia in relation to Human immunodeficiency Virus infection. Pediatr Infect Dis J 2011, 30: Razonable, R.R., Emery, V.C., Management of CMV infection and disease in transplant patients [consensus article IHMF management recommendations]. Herpes 11,

36 虽有研究表明更昔洛韦可产生严重的肝毒性, 但 Thanh Thi Mai Doan 等的研究表明更昔洛韦的肝毒性是轻微的暂时的, 治疗小儿巨细胞病毒感染所致的重症肺炎安全有效治疗前治疗第 14 天 Biron KK: Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res 2006, 71: Thanh Thi Mai Doan,et al.effect of ganciclovir for the treatment of severe cytomegalovirus-associated pneumonia in children without a specific immunocompromised state. BMC Infectious Diseases 2013, 13:

37 三巨细胞病毒 (CMV) 肺炎免疫治疗 CMV-Ig+ 更昔洛韦联合治疗的存活率 30%-70% 较单用更昔洛韦提高

38 四腺病毒肺炎高发年龄 6 个月 -2 岁 DNA 病毒,3 型 7 型和 11 型多见目前尚无特异的抗腺病毒药物, 可考虑选用 : 1 利巴韦林 10-15mg/(kg d), 口服或静滴 2 干扰素 100 万 U/ 次,1 次 / 天, 肌肉注射 3 更昔洛韦 5mg/kg, 2 次 / 天,7-14 天

39 干扰素干扰素是由多种细胞产生的可溶性糖蛋白, 可诱发细胞产生抗毒性, 进一步对 DNA RNA 病毒产生抑制性可改善病症缩短疗程, 并降低并发症的发生率干扰素经压缩雾化吸入后, 在机体内可直接沉降分布进入气管肺的各个组织程山兴. 干扰素治疗新生儿呼吸道合胞病毒肺炎 60 例临床分析 [J]. 航空航天医学杂志,2014,25(6): 谢明红等,α- 干扰素雾化吸入治疗毛细支气管炎的疗效 [J]. 华北煤炭医学院学报,2010,12(3): 傅强. 干扰素雾化治疗病毒性肺炎 30 例疗效观察 [J]. 中国医药指南,2013,11(8):

40 四腺病毒肺炎重症病例甲强龙 :2mg/kg,1-2 次 / 日,3-7 天丙球 :1g/kg,2 天减毒疫苗已经在美国部队中使用

41 四腺病毒肺炎重症腺病毒肺炎存活者有 14%-60% 可遗留不同程度的肺部后遗症, 如闭塞性细支气管炎单侧透明肺肺间质纤维化支气管扩张等早期发现早期干预是改善预后的关键刘秀云, 江载芳. 腺病毒肺炎后遗症的再认识 [J]. 临床儿科杂志,2009,27(1):91-93.

42 五麻疹肺炎发病人群主要是某些原因不能接种疫苗或因宗教信仰等拒绝接种疫苗的人无特效治疗综合治疗为主 ( 丙球, 机械通气等 ) Katz SL, Hinman AR. Summary and conclusions: measles elimination meeting, March J Infect Dis 2004;189(Suppl 1):S43 7. CDC. Measles-United States, January 4-April 2, MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report 2015;

43 六单纯疱疹病毒肺炎阿昔洛韦 : 对 Ⅰ Ⅱ 型单纯疱疹病毒作用最强综合治疗王瑜. 阿昔洛韦治疗小儿病毒性脑炎 28 例临床观察 [J]. 齐齐哈尔医学院学报,2011,32(1):59-60.

44 对症支持治疗机械通气中药对症支持治疗激素氨溴索丙种球蛋白

45 机械通气和 ECMO 与 ARDS 患者的治疗原则一致 Khan JY, Kerr SJ, Tometzki A et al (1995) Role of ECMO in the treatment of respiratory syncytial virus bronchiolitis: a collaborative report. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed73:F91 F94.

46 激素病毒性肺炎不推荐常规应用激素但激素可用于脓毒性休克合并肾上腺功能不全需要升压的患者重症腺病毒肺炎小剂量, 中短疗程 van Woensel JB, (2011) Dexamethasone in children mechanically ventilated for lower respiratory tract infection caused by respiratory syncytial virus: a randomized controlled trial.crit Care Med 39: Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Crit Care Med. 2008;36:

47 丙种球蛋白有研究表明, 使用 IVIG 的重症腺病毒肺炎患儿的持续发热时间住院时间机械通气时间均较未使用者明显缩短, 且胸腔积液肺不张等并发症的发生概率也明显降低蒲开彬, 黄英, 舒畅, 等. 静脉用丙种球蛋白辅助治疗儿童重症腺病毒肺炎回顾性分析 [J]. 临床儿科杂志,2014,32(5):

48 中药 2009 年 H1N1 和 2013 年 H7N9 流行时期, 中国政府推荐并批准了一些中草药的应用其中板蓝根金银花防风柴胡连翘柑橘紫苏都是用于预防和治疗流感方剂中的常见药物 MOH of PR China. Guidelines for Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza [updated 2013 May 2]. MOH of PR China. Guidelines for Management of Avian H7N9 Influenza Infection [updated 2013 May 2].

49 中医药治疗中医药辨证论治在流感防治中的作用是肯定的中西医结合治疗的临床探索会继续下去, 并逐步国际化

50 中医药治疗

51 1 占据病毒复制时的结合位点, 阻止蛋白质对 DNA/RNA 片段的包裹, 抑制病毒的复制 ; 2 抑制蛋白酶的酶切作用 ; 3 抑制病毒的释放 ; 病毒侵入病毒组装51 阻止病毒释放

52 52

53 有效的抗病毒药物好的疫苗合理的支持治疗治愈病毒性肺炎

54 Thanks for your attention!

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现状 缺乏大突破 不乏小进展

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